專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑的3－氨基環(huán)戊烷甲酰胺類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)趨化因子受體、諸如CCR2的活性的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述的化合物對(duì)CCR2具有選擇性。例如，可以使用這些化合物治療與趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病，諸如炎性疾病、免疫疾病和癌癥。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞從血管遷移和轉(zhuǎn)運(yùn)入患病組織涉及啟動(dòng)正?？共⊙仔苑磻?yīng)。該過程也稱作白細(xì)胞募集反應(yīng)，它還涉及炎癥和自身免疫性疾病的發(fā)作和發(fā)展。這些疾病產(chǎn)生的病理情況來源于身體免疫系統(tǒng)對(duì)顯然正常組織的攻擊。因此，防止和阻斷白細(xì)胞募集至炎性疾病、代謝病、自身免疫性疾病和癌癥中的靶組織可成為治療介入的高度有效的手段。
涉及細(xì)胞免疫反應(yīng)的不同類型的白細(xì)胞包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞。在大部分情況中，單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為啟動(dòng)、協(xié)調(diào)和維持慢性炎癥反應(yīng)的白細(xì)胞類型，并且阻斷這些細(xì)胞進(jìn)入炎癥部位是理想的。淋巴細(xì)胞吸引單核細(xì)胞達(dá)到組織部位，它們與淋巴細(xì)胞共同導(dǎo)致發(fā)生在炎性疾病中的大部分實(shí)際組織損害。已知淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞浸潤可以導(dǎo)致廣泛的慢性自身免疫性疾病且還可以導(dǎo)致器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、哮喘、超敏性疾病、炎性腸病、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、結(jié)節(jié)病、特發(fā)性肺纖維化、皮肌炎、皮膚類天皰瘡和相關(guān)疾病(例如尋常天皰瘡(Pemphigus vulgaris)、落葉性天皰瘡(P.foliacious)、紅斑性天皰瘡(P.erythematosis))、腎小球腎炎、血管炎、肝炎、糖尿病、同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。
認(rèn)為白細(xì)胞離開血流、蓄積在炎癥部位并且啟動(dòng)疾病的過程具有至少三步，將它們描述為(1)滾動(dòng)；(2)活化/牢固粘著；和(3)跨內(nèi)皮遷移[Springer，T.A.，Nature 346425-433(1990)；Lawrence和Springer，Cell 65859-873(1991)；Butcher，E.C.，Cell671033-1036(1991)]。第二個(gè)步驟在分子水平上由化學(xué)引誘物受體介導(dǎo)。白細(xì)胞表面上的化學(xué)引誘物受體結(jié)合由明顯損害或感染部位上的細(xì)胞分泌的趨化細(xì)胞因子。受體結(jié)合活化白細(xì)胞，增加介導(dǎo)跨內(nèi)皮遷移的粘著分子的粘著性，并且促進(jìn)細(xì)胞定向遷移至趨化細(xì)胞因子源。
趨化細(xì)胞因子(白細(xì)胞化學(xué)引誘物/活化因子)也稱作趨化因子，也稱作互泌素(intercrine)和SIS細(xì)胞因子，它們?yōu)橐唤M分子量為6-15kDa的炎癥/免疫調(diào)節(jié)多肽因子，由炎癥部位上的各種細(xì)胞釋放，諸如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞(綜述在Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)和Rollins，Blood，90，909-928(1997)中)。此外，趨化因子描述在下列文獻(xiàn)中Oppenheim，J.J.等，Annu.Rev.Immunol.，9617-648(1991)；Schall和Bacon，Curr.Opin.Immunol.，6865-873(1994)；Baggiolini，M.等，和Adv.Immunol.，5597-179(1994)。趨化因子具有刺激定向細(xì)胞遷移，也稱作趨化性的過程的能力?？梢曰趦蓚€(gè)氨基末端半胱氨酸殘基是否緊密相鄰(CC族)或被一個(gè)氨基酸分隔開(CXC族)將趨化因子分成兩組主要的亞族。這些差異與兩個(gè)亞族構(gòu)成單獨(dú)的基因簇相關(guān)。在每個(gè)基因簇內(nèi)，趨化因子一般表現(xiàn)出25-60％的序列相似性。CXC趨化因子，諸如白細(xì)胞介素-8(IL-8)、中性白細(xì)胞-活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長刺激活性蛋白(MGSA)主要對(duì)中性白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞具有趨化性，而CC趨化因子，諸如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4，和MCP-5)和嗜酸細(xì)胞活化趨化因子(-1和-2)對(duì)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜酸性細(xì)胞、樹突細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞等細(xì)胞類型具有趨化性。還存在不屬于主要趨化因子亞族的趨化因子淋巴細(xì)胞趨化因子-1、淋巴細(xì)胞趨化因子-2(均為C趨化因子)；和fractalkine趨化分子(CXXXC趨化因子)。
MCP-1(也稱作MCAF(巨噬細(xì)胞趨化和活化因子的縮寫)或JE)為單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CC趨化因子并且導(dǎo)致單核細(xì)胞(例如，參見Valente，A.J.等，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.等，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.等，J.Immunol.，1989，142，1956；Rollins，B.J.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.等，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.等，J.Immunol.，1992，148，2423；Vaddi，K.等，J.Immunol.，1994，153，4721)、記憶T淋巴細(xì)胞(例如，參見Carr，M.W.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)、T淋巴細(xì)胞(例如，參見Loetscher，P.等，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055)和天然殺傷細(xì)胞(例如，參見Loetscher，P.等，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.等，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)細(xì)胞遷移和細(xì)胞粘附，并且介導(dǎo)嗜堿粒細(xì)胞的組胺釋放(例如，參見Alam，R.等，J.Clin.Invest.，1992，89，723；Bischoff，S.C.等，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.等，J.Exp.Med.，1992，175，489)。此外，在疾病中報(bào)導(dǎo)了MCP-1的高度表達(dá)，其中認(rèn)為單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞蓄積在疾病發(fā)生或發(fā)展中是重要的，諸如動(dòng)脈粥樣硬化(例如，參見Hayes，I.M.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M..等，Hum.Patol.，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如，參見Koch，A.E.等，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.等，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.等，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、腎炎(例如，參見Noris，M.等，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.等，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.等，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病(例如，參見Saitoh，A.等，J.Clin.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.等，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纖維化、肺結(jié)節(jié)病(例如，參見Sugiyama，Y.等，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如，參見Karina，M.等，J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.等，Am.J.Respir.CellMol.Biol.，1994，10，142)、多發(fā)性硬化(例如，參見McManus，C.等，J.Neuroimmunol.，1998，86，20)，牛皮癬(例如，參見Gillitzer，R.等，J.Invest.Dermatol.，1993，101，127)、炎性腸病(例如，參見Grimm，M.C.等，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reinecker，H.C.等，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如，參見Seino，Y.等，Cytokine，1995，7，301)、子宮內(nèi)膜異位(例如，參見Jolicoeur，C.等，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜內(nèi)粘連(例如，參見Zeyneloglu，H.B.等，Human Reproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(例如，參見Aurust，P.等，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝病(例如，參見Marra，F(xiàn).等，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(例如，參見Lahrtz，F(xiàn).等，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川畸病(例如，參見Wong，M.；等，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和膿毒癥(例如，參見Salkowski，C.A.；等，Infect.Immun.，1998，66，3569)。此外，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了抗-MCP-1抗體在下列疾病的動(dòng)物模型中表現(xiàn)出了抑制作用或治療作用類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如，參見Schimmer，R.C.等，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.等，J.Pathol.，1997，182，106)；多發(fā)性硬化(例如，參見Karpus，W.J.等，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)；腎炎(例如，參見Lloyd，C.M.等，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.等，F(xiàn)ASEB J.，1996，10，1418)；哮喘(例如，參見Gonzalo，J.-A.等，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.，J.Immunol.，1997，158，4398)；動(dòng)脈粥樣硬化(例如，參見Guzman，L.A.等，Circulation，1993，88(suppl.)，I-371)；遲發(fā)型超敏反應(yīng)(例如，參見Rand，M.L.等，Am.J.Pathol.，1996，148，855)；肺動(dòng)脈高壓(例如，參見Kimura，H.等，Lab.Invest.，1998，78，571)；和腹膜內(nèi)粘連(例如，參見Zeyneloglu，H.B.等，Am.J.Obstet.Gynecol.，1998，179，438)。還報(bào)導(dǎo)了MCP-1的肽拮抗劑MCP-1(9-76)在小鼠模型中抑制關(guān)節(jié)炎(參見Gong，J.-H.，J.Exp.，4ed.，1997，186，131)，并且在MCP-1-缺陷型小鼠中的研究已經(jīng)證實(shí)MCP-1主要用于體內(nèi)單核細(xì)胞募集(參見Lu，B.等，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.等，Moll.Cell，1998，2，275)。
肺慢性阻塞性疾病(COPD)在西方社會(huì)的死亡原因中排列為最常見的等級(jí)。將其定義為肺功能進(jìn)行性衰退，僅部分可通過支氣管擴(kuò)張藥逆轉(zhuǎn)。COPD的特征在于不同于在哮喘中觀察到的氣道或肺泡中的慢性炎癥，包括氣道壁、肺泡室和血管平滑肌中的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和/或肥大細(xì)胞數(shù)量增加。認(rèn)為與COPD相關(guān)的細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子(TNF)-α、干擾素(IFN)-γ、白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8和MCP-1。已知CCR2為MCP-1的受體且近期數(shù)據(jù)支持了MCP-1和CCR2直接或通過巨噬細(xì)胞在氣道重塑和炎癥中的作用。因此，CCR2拮抗劑為治療COPD的有吸引力的手段(De Boer，W.I.，Chest，2002，121，209S-218S)。
文獻(xiàn)指示趨化因子，諸如MCP-1和MIP-1α吸引單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞達(dá)到疾病部位并且介導(dǎo)其活化，且由此認(rèn)為與緊密涉及單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的疾病發(fā)生、發(fā)展和維持緊密相關(guān)，諸如動(dòng)脈粥樣硬化、糖尿病、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維化、心肌炎、肝炎、胰腺炎、結(jié)節(jié)病、克羅恩病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川畸病和膿毒病(例如，參見Rovin，B.H.等，Am.J.Kidney.Dis.，1998，31，1065；Lloyd，C.等，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.等，Allergy和Asthma Proc.，1998，19，121；Ransohoff，R.M.等，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.等，Inflammatory Bowel Diseases，1998，4，54)。
趨化因子結(jié)合屬于G-蛋白-偶聯(lián)的七-跨膜區(qū)蛋白族的特異性細(xì)胞表面受體(綜述在Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994)中)，它們稱作″趨化因子受體″。在結(jié)合其同源配體時(shí)，趨化因子受體通過相關(guān)三聚化G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，從而導(dǎo)致胞內(nèi)鈣濃度快速增加，細(xì)胞形狀改變，細(xì)胞粘附分子表達(dá)增加，脫粒和促進(jìn)細(xì)胞遷移等反應(yīng)。
已經(jīng)克隆了編碼特異性趨化因子受體的基因，并且已知這些受體為存在于各種白細(xì)胞群體上的G蛋白-偶聯(lián)的七-跨膜受體。迄今為止，已經(jīng)鑒定了至少6種CXC趨化因子受體(CXCR1-CXCR6)和9種CC趨化因子受體(CCR1-CCR8和CCR10)。例如，IL-8為CXCR1和CXCR2的配體，MIP-1α為CCR1和CCR5的配體，且MCP-1為CCR2A和CCR2B的配體(就參考文獻(xiàn)而言，例如，參見Holmes，W.E.等，Science 1991，253，1278-1280；Murphy P.M.等，Science，253，1280-1283；Neote，K.等，Cell，1993，72，415-425；Charo，I.F.等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.等，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，202，1156-1162；Combadier，C.等，TheJournal of Biological Chemistry，1995，270，16491-16494，Power，C.A.等，J.Biol.Chem.，1995，270，19495-19500；Samson，M.等，Biochemistry，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，AnnualReview of Immunology，1994，12，592-633)。據(jù)報(bào)導(dǎo)肺炎癥和肉芽腫(granuroma)形成在CCR1-缺陷小鼠中得到抑制(參見Gao，J.-L.等，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.等，J.Clin.Invest.，1997，100，2022)，并且巨噬細(xì)胞募集和粥樣硬化病變形成在CCR2-缺陷小鼠中降低(參見Boring，L.等，Nature，1998，394，894；Kuziel，W.A.等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.等，J.EXp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.等，J.Clin.Invest.，1997，100，2552)。
趨化因子受體也稱作導(dǎo)致病毒感染、例如HIV感染的病毒進(jìn)入的共同受體。逆轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)加工是設(shè)計(jì)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療劑用于對(duì)其進(jìn)行阻斷的病毒生活周期的經(jīng)典步驟。盡管認(rèn)為許多新藥可能有希望阻斷病毒進(jìn)入，但是目前還沒有HIV-1對(duì)其無法獲得抗性的活性劑。需要多個(gè)病毒復(fù)制循環(huán)才能產(chǎn)生形成這種抗性基礎(chǔ)的遺傳差異。復(fù)制受到最大限度的抑制的聯(lián)合療法保持了在使用其它活性劑時(shí)使用進(jìn)入抑制劑的基石。認(rèn)為靶向病毒進(jìn)入過程中的多個(gè)步驟具有協(xié)同作用的潛能(Starr-Spires等，Clin.Lab.Med.，2002，22(3)，681)。
HIV-1進(jìn)入CD4(+)細(xì)胞需要病毒包膜糖蛋白與CD4和共同受體、諸如趨化因子受體CCR5和CXCR4的依次相互作用。阻斷該過程的合理手段在于使用共同受體功能的小分子拮抗劑。TAK-779分子為起預(yù)防HIV-1感染的作用的CCR5的一種這類拮抗劑。TAK-779通過阻斷病毒表面糖蛋白gp120與CCR5的相互作用抑制HIV-1復(fù)制。CCR5上TAK-779的結(jié)合位點(diǎn)位于跨膜螺旋1、2、3和7之間形成的腔內(nèi)該受體胞外表面附近(Dragic等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000，97(10)，5639)。
認(rèn)為趨化因子受體CXCR4和CCR5分別用作進(jìn)入其宿主細(xì)胞的T細(xì)胞-向性(X4)和巨噬細(xì)胞-向性(R5)HIV-1菌株的共同受體。HIV-1的菌株在CD4淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上增殖需要CCR5共同受體在細(xì)胞表面上表達(dá)。缺乏CCR5的個(gè)體(CCR5 δ 32純合基因型)為表型正常和抗HIV-1感染的。病毒進(jìn)入可以受到CXCR4(CXC趨化因子SDF-1)和CCR5(CC趨化因子RANTES、MIP-1α和MIP-1β)的天然配體的抑制。與CCR5而不與CXCR4發(fā)生相互作用的第一種非肽化合物為季銨衍生物，稱作TAK-779，它也具有功效和可變的抗-HIV活性(De Clercq等，Antivir.Chem.Chemother.2001，12 Suppl.1，19。
SCH-C(SCH 351125)為通過CCR5共同受體的另一種HIV-1進(jìn)入的小分子抑制劑。一種肟-哌啶化合物SCH-C是作為在多受體結(jié)合和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)試驗(yàn)中確定的特異性CCR5拮抗劑。該化合物特異性抑制U-87星形神經(jīng)膠質(zhì)瘤中CCR5介導(dǎo)的HIV-1感染，但對(duì)表達(dá)CXCR4的細(xì)胞感染沒有作用(Strizki等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001，98(22)，12718或Tremblay等，Antimicrobial Agents和Chemotherapy，2002，46(5)，1336)。
與SCH-C在化學(xué)上相關(guān)的AD101也通過人CCR5抑制人免疫缺陷病毒1型(HIV-1)的進(jìn)入。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)AD101通過獼猴CCR5抑制HIV-1進(jìn)入，而SCH-C不能。在人與獼猴共同受體形式之間存在差異的8個(gè)殘基中，僅有一個(gè)，即甲硫氨酸-198可以導(dǎo)致獼猴CCR5對(duì)SCH-C的抑制作用不敏感。198為位于CCR5跨膜(TM)螺旋5中并且不位于涉及TM螺旋1、2、3和7中的殘基的AD101和SCH-C的上述確定的結(jié)合位點(diǎn)內(nèi)?；贑CR5中的氨基酸取代研究提示接近198位殘基的CCR5區(qū)可以影響該受體的構(gòu)象狀態(tài)(Billick等，2004，J.Virol.，78(8)，4134)。
調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的化合物的鑒定代表了用于治療與趨化因子受體活性相關(guān)的疾病的藥物活性劑研發(fā)要求的理想藥物設(shè)計(jì)手段。本發(fā)明的化合物有助于滿足這些和其它要求。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了通式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽或前體藥物，其中本文提供了構(gòu)成成員。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包括通式I化合物和藥物上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的方法，包括使所述的趨化因子受體接觸通式I的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療與患者趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病的方法，包括給予該患者治療有效量的通式I的化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了本文所述的化合物在療法中的應(yīng)用。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了本文所述的化合物在制備用于療法的藥物中的應(yīng)用。
詳細(xì)描述化合物本發(fā)明特別提供了通式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽或前體藥物，其中虛線表示任選的鍵；W為 V為N、NO或CR5；X為N，NO或CR2；Y is N、NO或CR3；Z為N、NO或CR4；其中X、Y和Z中不超過一個(gè)為NO；A為O、S、CRCRD；或NRF；RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；RC和RD各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基各自任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；RF為H、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10；R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；R7為H或任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、CO2H、CO2-(C1-6烷基)或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；R8和R8’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、COR10；其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R7和R8彼此形成橋連的C2-4亞烷基或形成5-7元環(huán)的-(C0-2烷基)-O-(C1-3烷基)-；或R8和R8’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；R9和R9’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、OCO10，其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R9和R9’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；或R8和R9與它們所連接的C原子一起形成稠合的3-7元環(huán)烷基或3-7元雜環(huán)烷基；R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH，C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H，和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3的取代基取代；R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H，和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R13和R14各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；R15和R16各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R15和R16與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)基；p為0或1；且條件是當(dāng)A為O且R8和R8’之一為H時(shí)，R8和R8’中的另一個(gè)不為C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基或OH。
本發(fā)明特別提供了通式II的化合物 或其藥物上可接受的鹽或前體藥物，其中虛線表示任選的鍵；W為 X為N、NO或CR2；Y為N、NO或CR3；Z為N、NO或CR4；其中X、Y和Z中不超過一個(gè)為NO；A為O、S、CRCRD；或NRF；RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；RC和RD各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基各自任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；RF為H、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10；R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；R7為H或任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、CO2H、CO2-(C1-6烷基)或C1-3烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；R8和R8’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、COR10；其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R7和R8彼此形成橋連的C2-4亞烷基或形成5-7元環(huán)的-(C0-2烷基)-O-(C1-3烷基)-；或R8和R8’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；R9和R9’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、OCOR10，其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R9和R9’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；或R8和R9與它們所連接的C原子一起形成稠合的3-7元環(huán)烷基或3-7元雜環(huán)烷基；R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH，C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3的取代基取代；R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H，和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R13和R14各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；R15和R16各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R15和R16與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)基；
p為0或1；且條件是當(dāng)A為O且R8和R8’之一為H時(shí)，R8和R8’中的另一個(gè)不為C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基或OH。
在某些實(shí)施方案中，W為 在某些實(shí)施方案中，W為 在某些實(shí)施方案中，V為CR5。
在某些實(shí)施方案中，X為CR2。
在某些實(shí)施方案中，Y為CR3。
在某些實(shí)施方案中，Z為CR4。
在某些實(shí)施方案中，X為N。
在某些實(shí)施方案中，Z為N。
在某些實(shí)施方案中，X和Z均為N。
在某些實(shí)施方案中，X為CR2；Y為CR3；且Z為CR4。
在某些實(shí)施方案中，V為CR5，X為CR2；Y為CR3；且Z為CR4。
在某些實(shí)施方案中，V、X、Y和Z中不超過2個(gè)為N。
在某些實(shí)施方案中，V、X、Y和Z中至少2個(gè)不為N或NO。
在某些實(shí)施方案中，V、X、Y和Z中沒有1個(gè)為N或NO。
在某些實(shí)施方案中，V、X、Y和Z中的1個(gè)為N。
在某些實(shí)施方案中，V、X、Y和Z中的2個(gè)為N。
在某些實(shí)施方案中，A為O。
在某些實(shí)施方案中，A為CRCRD。
在某些實(shí)施方案中，A為CRCRD，RC和RD之一為OH或C1-6烷氧基，且RC和RD中的另一個(gè)為雜環(huán)基或碳環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基或碳環(huán)基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16。
在某些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH或C1-6烷氧基。
在某些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H或OH。
在某些實(shí)施方案中，RA、RA1、RB和RB1各自為H。
在某些實(shí)施方案中，R1為C1-6烷基、C1-6羥基烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、或雜環(huán)基(例如3-7元雜環(huán)烷基，諸如四氫呋喃基)。
在某些實(shí)施方案中，R1為-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)。
在某些實(shí)施方案中，R1為C1-6烷基。
在某些實(shí)施方案中，R1為丙-2-基。
在某些實(shí)施方案中，R5和R6之一不為H。
在某些實(shí)施方案中，R5和R6之一為C1-4鹵代烷基。
在某些實(shí)施方案中，R6為C1-4鹵代烷基。
在某些實(shí)施方案中，R6為CF3。
在某些實(shí)施方案中，R7為H。
在某些實(shí)施方案中，R8和R8’之一為H且另一個(gè)為C1-6烷基、C1-6烷基或鹵素。
在某些實(shí)施方案中，R8和R8’之一為H且另一個(gè)為C1-6烷基。
在某些實(shí)施方案中，R8和R8’之一為H且另一個(gè)為甲基或乙基。
在某些實(shí)施方案中，R9和R9’均為H。
在某些實(shí)施方案中，p為0。
在某些實(shí)施方案中，p為1。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ia 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ib、Ic或Id 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ie或If
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ig 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物具有通式Ih或Ii 在本說明書中不同位置處，以組和范圍的形式披露了本發(fā)明化合物的取代基。特別指定，本發(fā)明包括這類組合范圍中成員的各個(gè)和每種子組合。例如術(shù)語“C1-6烷基”特別用以各自披露甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
就變量出現(xiàn)一次以上的本發(fā)明化合物而言，每個(gè)變量可以為選自定義該變量的馬庫什基團(tuán)的不同部分。例如，如果描述了帶有2個(gè)同時(shí)存在于相同化合物上的R基團(tuán)的結(jié)構(gòu)；那么這2個(gè)R基團(tuán)可以代表選自對(duì)R定義的馬庫什基團(tuán)的不同部分。
進(jìn)一步理解，為清楚起見在上下文各實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的某些特征還可以以單一實(shí)施方案的組合形式提供。相反，為簡明起見在上下文單一實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的不同特征也可以單獨(dú)或以任意合適的子組合的形式提供。
本文所用的術(shù)語“烷基”的含義是指為直鏈或支鏈的飽和烴基。烷基的實(shí)例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如正-丙基和異丙基)、丁基(例如正-丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(例如正-戊基、異戊基、新戊基)等。烷基可以含有1-約20個(gè)，2-約20個(gè)，1-約10個(gè)，1-約8個(gè)，1-約6個(gè)，1-約4個(gè)或1-約3個(gè)碳原子。
本文所用的“亞烷基”指的是二價(jià)烷基。
本文所用的“C2-4亞烷基”指的是由2-4個(gè)碳原子組成的亞烷基。
本文所用的“鏈烯基”指的是帶有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的烷基。鏈烯基的實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、環(huán)己烯基等。
本文所用的“炔基”指的是帶有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烷基。炔基的實(shí)例包括乙炔基、丙炔基等。
本文所用的“鹵代烷基”指的是帶有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的烷基。鹵代烷基的實(shí)例包括CF3、C2F5、CHF2、CCl3、CHCl2、C2Cl5等。
本文所用的“芳基”指的是單環(huán)或多環(huán)(例如帶有2、3或4個(gè)稠合環(huán))芳族烴類，諸如，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、茚滿基、茚基等。在某些實(shí)施方案中，芳基帶有6-約20個(gè)碳原子。
本文所用的“碳環(huán)基”為飽和(即不含雙鍵或三鍵)或不飽和(即含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵)的環(huán)烴部分。碳環(huán)基可以為單-、多-(例如2、3或4個(gè)稠合環(huán))或螺環(huán)。碳環(huán)基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、1，3-環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基、降冰片基、降蒎基、norcarnyl、金剛烷基、苯基等。碳環(huán)基可以為芳族(例如“芳基”)或非-芳族(例如“環(huán)烷基”)的。在某些實(shí)施方案中，碳環(huán)基可以帶有約3-約30個(gè)，約3-約20個(gè)，約3-約10個(gè)或約3-約7個(gè)成環(huán)碳原子。
本文所用的“環(huán)烷基”指的是非-芳族碳環(huán)類，包括環(huán)狀的烷基、鏈烯基和炔基。環(huán)烷基可以包括單-或多環(huán)(例如帶有2、3或4個(gè)稠合環(huán))環(huán)系以及螺環(huán)系。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)己二烯基、環(huán)庚三烯基、降冰片基、降蒎基、norcarnyl、金剛烷基等。在環(huán)烷基的定義中還包括帶有一個(gè)或多個(gè)與環(huán)烷基環(huán)稠合的(即帶有與之共同具有的鍵)芳族環(huán)的部分，例如戊烷、戊烯、己烷等的苯并衍生物。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以帶有約3-約10個(gè)，約3個(gè)-約10個(gè)或約3個(gè)-約7個(gè)成環(huán)碳原子。在某些實(shí)施方案中，環(huán)烷基可以帶有0、1、2、3、4或5個(gè)雙鍵或三鍵。在另-個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)烷基的一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子可以被氧代或硫代基團(tuán)取代。
本文所用的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指的是飽和或不飽和環(huán)烴，其中該環(huán)烴的一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被雜原子取代，諸如O、S或N。雜環(huán)基可以為芳族(例如“雜芳基”)或非-芳族(例如“雜環(huán)烷基”)的。雜環(huán)基還可以相當(dāng)于氫化和部分氫化的雜芳基。雜環(huán)基可以包括單-或多環(huán)(例如帶有2、3或4個(gè)稠合環(huán))環(huán)系。雜環(huán)基可能的特征在于帶有3-14或3-7個(gè)成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基除含有至少一個(gè)雜原子外，還可以含有約1-約13，約2-約10或約2-約7個(gè)碳原子并且可以提供碳原子或雜原子連接。在另一個(gè)實(shí)施方案中，任意的成環(huán)碳或雜原子可以被氧化(例如帶有氧代或硫代取代基)或氮原子可以季銨化。雜環(huán)基的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二烷、哌啶基、吡咯烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等以及下文對(duì)“雜芳基”和“雜環(huán)烷基”所列的任意基團(tuán)。雜環(huán)的額外實(shí)例包括嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩嗪基、二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、3，6-二氫吡啶基、1，2，3，6-四氫吡啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻-二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基(thianthrenyl)、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基、八氫異喹啉基、二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、唑烷基、唑基、唑烷基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并-苯硫基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、菲啶基、十-氫喹啉基、2H，6H-1，5，2二噻嗪基、二氫苯并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氫吡喃基、色烯基、噌啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基和異唑基。雜環(huán)的其它實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷-1-基、2，5-二氫-1H-吡咯-1-基、哌啶-1基、哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、異喹啉-2-基、吡啶-1-基、3，6-二氫吡啶-1-基、2，3-二氫吲哚-1-基、1，3，4，9-四氫咔啉-2-基、噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基、3，4，10，10a-四氫-1H-吡唑并[1，2-a]吲哚-2-基、1，2，4，4a，5，6-六氫-吡唑并[1，2-a]喹啉-3-基、吡唑并[1，2-a]喹啉-3-基、二氮雜庚環(huán)-1-基、1，4，5，6-四氫-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、1，4，4a，5，6，10b-六氫-2H-苯并[f]異喹啉-3-基、3，3a，8，8a-四氫-1H-2-氮雜-環(huán)戊[a]茚-2-基和2，3，4，7-四氫-1H-吖庚因-1-基、氮雜庚環(huán)-1-基。
本文所用的“雜芳基”指的是帶有至少一個(gè)雜原子的環(huán)原子，諸如硫、氧或氮的芳族雜環(huán)。雜芳基包括單環(huán)和多環(huán)(例如帶有2、3或4個(gè)稠合環(huán))系。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基(furyl)(呋喃基(furanyl))、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、異噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氫吲哚基等。在某些實(shí)施方案中，雜芳基帶有1-約20個(gè)碳原子，且在其它實(shí)施方案中，帶有約3-約20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基含有3-約14個(gè)，3-約7個(gè)或5-6個(gè)成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜芳基帶有1-約4個(gè)，1-約3個(gè)或1-2個(gè)雜原子。
本文所用的“雜環(huán)烷基”指的是非-芳族雜環(huán)，包括環(huán)狀的烷基、鏈烯基和炔基，其中一個(gè)或多個(gè)成環(huán)碳原子被雜原子，諸如O、N或S原子取代?！半s環(huán)烷基”的實(shí)例包括嗎啉代、硫代嗎啉代、哌嗪基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯、苯并-1，4-二烷、吡啶基、吡咯烷基、異唑烷基、異噻唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基等。在雜環(huán)烷基的定義中還包括帶有一個(gè)或多個(gè)與非芳族雜環(huán)稠合(即帶有與之具有共同的鍵)的芳族環(huán)的部分，例如鄰苯二甲酰亞胺基、萘二甲酰亞胺基和雜環(huán)的苯并衍生物，諸如吲哚烯(indolene)和異吲哚烯基(isoindolene groups)。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基帶有1-約20個(gè)碳原子，且在其它實(shí)施方案中帶有約3-約20個(gè)碳原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有3-約14個(gè)，3-約7個(gè)或5-6個(gè)成環(huán)原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基帶有1-約4個(gè)，1-約3個(gè)或1-2個(gè)雜原子。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-3個(gè)雙鍵。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)烷基含有0-2雙鍵或三鍵。
本文所用的“螺環(huán)基”指的是與它所連接的額外環(huán)烷基或雜環(huán)烷基共有一個(gè)原子的3-14元環(huán)烷基或3-14元雜環(huán)烷基。
本文所用的“鹵素(halo)”或“鹵素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
本文所用的“烷氧基”指的是-O-烷基。烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正-丙氧基和異丙氧基)、叔丁氧基等。
本文所用的“硫代烷氧基”指的-S-烷基。
本文所用的“鹵代烷氧基”指的是-O-鹵代烷基。鹵代烷氧基的實(shí)例為OCF3。
本文所用的“碳環(huán)氧基”指的是-O-碳環(huán)基。
本文所用的“環(huán)烷氧基”指的是-O-環(huán)烷基。
本文所用的“碳環(huán)基烷基”指的是被碳環(huán)基取代的烷基。
本文所用的“芳烷基”或“芳基烷基”指的是被芳基取代的烷基。
本文所用的“環(huán)烷基烷基”指的是被環(huán)烷基取代的烷基。
本文所用的“雜環(huán)基烷基”指的是被雜碳環(huán)基取代的烷基部分。雜環(huán)基烷基的實(shí)例包括“雜芳基烷基”(被雜芳基取代的烷基)和“雜環(huán)烷基烷基”(被雜環(huán)烷基取代的烷基)。在某些實(shí)施方案中，雜環(huán)基烷基帶有3-24個(gè)碳原子與至少一個(gè)成環(huán)雜原子。
本文所用的“氧代”指的是＝O。
本文所述的化合物可以為不對(duì)稱的(例如帶有一個(gè)或多個(gè)立體中心)。除非另有說明，指的是所有的立體異構(gòu)體，諸如對(duì)映體和非對(duì)映體?？梢苑蛛x旋光或外消旋形式的含有不對(duì)稱取代的碳原子的本發(fā)明化合物。如何由旋光原料制備旋光形式的方法為本領(lǐng)域中公知的，諸如通過拆分外消旋混合物或通過立體選擇性合成。許多烯烴類、C＝雙鍵等的幾何異構(gòu)體也可以存在于本文所述的化合物中，并且本發(fā)明預(yù)期所有這類穩(wěn)定的異構(gòu)體。描述了本發(fā)明化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體并且可以將它們作為異構(gòu)體混合物或作為單獨(dú)的異構(gòu)體形式分離。
可以通過本領(lǐng)域中公知的大量方法拆分化合物的外消旋混合物。實(shí)例方法包括使用為旋光的成鹽有機(jī)酸的“手性拆分酸”進(jìn)行分級(jí)重結(jié)晶。用于分級(jí)重結(jié)晶法的合適的拆分試劑為例如旋光酸，諸如酒石酸、二乙酰基酒石酸、二苯甲?；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸或各種旋光樟腦磺酸、諸如β-樟腦磺酸的D和L形式。適合于分級(jí)重結(jié)晶法的其它拆分試劑包括α-甲基芐胺的立體異構(gòu)體純形式(例如S和R形式或非立體異構(gòu)體純形式)、2-苯基甘氨醇、去甲偽麻黃堿、麻黃堿、N-甲基麻黃堿、環(huán)己基乙胺、1，2-二氨基環(huán)己烷等。
還可以通過在填充了旋光拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?的柱上洗脫拆分外消旋混合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以確定合適的洗脫溶劑的組成。
本發(fā)明的化合物還包括互變體形式，諸如酮-烯醇互變異構(gòu)體。
本發(fā)明的化合物還可以包括出現(xiàn)在中間體或最終化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子數(shù)，但原子量不同的原子。例如，氫的同位素包括氚和氘。
本文所用的術(shù)語″藥物上可接受的″指的是在健全的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適用于接觸人和動(dòng)物組織，但沒有過度毒性、刺激性、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥的與合理的利益/風(fēng)險(xiǎn)比相匹配的那些化合物、物質(zhì)、組合物和/或劑型。
本發(fā)明還包括本文所述化合物的藥物上可接受的鹽。本文所用的″藥物上可接受的鹽″指的是披露化合物的衍生物，其中通過將存在的酸或堿部分轉(zhuǎn)化成其鹽形式修飾母體化合物。藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于堿性殘基，諸如胺類的無機(jī)酸或有機(jī)酸鹽；所需殘基，諸如羧酸的堿金屬或有機(jī)酸鹽等。本發(fā)明的藥物上可接受的鹽包括例如由無毒性無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的無毒性鹽或季銨鹽。可以通過常規(guī)化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成本發(fā)明的藥物上可接受的鹽。一般來說，可以通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量的合適的堿或酸在水或有機(jī)溶劑或它們兩者的混合物中反應(yīng)制備這類鹽；一般來說，優(yōu)選非水介質(zhì)，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的實(shí)例可以在Remington′sPharmaceutical Sciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)中找到，將這些文獻(xiàn)各自完整地引入本文作為參考。
本發(fā)明還包括本文所述化合物的前體藥物。本文所用的“前體藥物”指的是在對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給藥時(shí)釋放活性母體藥物的任何共價(jià)結(jié)合的載體?？梢酝ㄟ^修飾存在于化合物上的官能基團(tuán)制備前體藥物，按照這類方式以便以常規(guī)操作或在體內(nèi)將修飾物裂解成母體化合物。前體藥物包括化合物，其中在對(duì)哺乳動(dòng)物受試者給藥時(shí)，羥基、氨基、巰基或羧基與可分別裂解成游離羥基、氨基、巰基或羧基的任意基團(tuán)結(jié)合。前體藥物的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物上的醇和胺官能基團(tuán)的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。在T.Higuchi和V.Stella，″Pro-drugs as Novel Delivery Systems″A.C.S.Symposium Series的Vol.和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association和Pergamon Press，1987中討論了前體藥物的制備和應(yīng)用，將這兩篇文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
合成可以使用公知有機(jī)合成技術(shù)制備并且可以按照任意大量可能的合成途經(jīng)合成本發(fā)明的化合物，包括其鹽、水合物和溶劑合物。
可以在有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員易于選擇的合適的溶劑中進(jìn)行制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)。合適的溶劑可以基本上不與原料(反應(yīng)劑)、中間體或產(chǎn)物在進(jìn)行反應(yīng)的溫度下反應(yīng)，例如從溶劑冰凍溫度到溶劑沸騰溫度范圍的溫度?？梢栽谌軇┗蛞环N以上溶劑混合物中進(jìn)行指定的反應(yīng)。根據(jù)特定反應(yīng)步驟的不同，可以選擇用于特定反應(yīng)步驟的合適的溶劑。
本發(fā)明化合物的制備可以包括對(duì)各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。保護(hù)和脫保護(hù)的要求和合適的保護(hù)基的選擇易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。例如，保護(hù)基化學(xué)可以在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，NewYork(1999)中找到，將該文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
可以按照本領(lǐng)域公知的任意合適的方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。例如，可以通過分光光度法，諸如核磁共振光譜法(例如1H或13C)、紅外光譜法、分光光度測(cè)定法(例如UV-可見光)或質(zhì)譜法或通過色譜法，諸如高效液相色譜法(HPLC)或薄層色譜法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。例如，可以通過分光光度法監(jiān)測(cè)產(chǎn)物形成。
下文的方案1-13中提供了本發(fā)明化合物的典型合成途經(jīng)，其中所述通式的構(gòu)成成員如本文所定義。
可以使用方案1中所述的方案制備通式1-5的3-氨基戊烷羧酸。可以通過在DMF中用碘甲烷/碳酸鉀處理將商購的羧酸1-1轉(zhuǎn)化成酯，諸如甲酯。可以使用堿，諸如六甲基二硅氮化鋰(lithiumhexamethyldisilazide)(LHMDS)使所得酯1-2進(jìn)行使用鹵化物、諸如碘化物(R1I)的烷基化而提供烷基化產(chǎn)物1-3，其為順式與反式非對(duì)映體的混合物(4∶1之比)?？梢酝ㄟ^在將酯水解成酸后進(jìn)行結(jié)晶除去少量的反式對(duì)映體?？梢允褂么呋瘎T如Pd-C使所得對(duì)映體純的酸1-4進(jìn)行氫化而得到飽和的羧酸1-5。
方案1 可以使用方案2中概括的操作步驟制備通式2-5的環(huán)戊烷甲酸?？梢詫⑸藤彽?-氧代環(huán)戊烷甲酸2-1轉(zhuǎn)化成酯，諸如甲酯。可以通過在有酸性催化劑(catlyst)、諸如對(duì)甲苯磺酸存在下用原甲酸三甲酯處理來保護(hù)生成的酯2-2的酮。可以使用堿，諸如LHMDS進(jìn)行使用烷基碘(R1I)的生成的酮縮醇2-3的烷基化。使用堿，諸如LiOH、NaOH或KOH使烷基化酯2-4水解而得到通式2-5的羧酸。
方案2 使用方案3中所述的操作步驟制備哌嗪衍生物。使用碘化亞銅(I)和磷酸鉀使通式3-2的哌嗪衍生物與通式3-1的碘苯衍生物偶聯(lián)而得到中間體3-3。使用酸，諸如在二烷中的HCl或TFA除去Boc基團(tuán)而得到通式3-4的哌嗪衍生物。
方案3 或者，可以通過用通式4-2的哌嗪衍生物取代通式4-1的2-氯吡啶或2-氯嘧啶衍生物制備哌嗪衍生物(通式4-3)。
方案4 或者，可以使用方案5中解釋的順序制備哌嗪衍生物。可以通過用溴化異丙基鎂和碘處理將商購的3，5-二溴吡啶5-1轉(zhuǎn)化成3-溴-5-碘吡啶5-2?？梢允褂玫饣瘉嗐~(I)和磷酸鉀使所得碘與通式3-2的哌嗪衍生物偶聯(lián)。在使用溴化異丙基鎂和碘將所得中間體5-3的溴轉(zhuǎn)化成碘后，可以通過用Me3SiCF3/CuI/KF/DMF處理用三氟甲基取代碘而得到通式5-5的三氟甲基吡啶衍生物。使用酸，諸如在二烷中的HCl或TFA除去Boc而得到通式5-6的哌嗪衍生物。
方案5 可以如方案6中所示合成哌啶或四氫吡啶衍生物。用烷基鋰，諸如正-丁基鋰或叔丁基鋰使通式6-1的溴-或碘苯衍生物鋰化，隨后用通式6-2的酮衍生物猝滅而得到通式6-3的叔醇。在使用脫水劑，諸如亞硫酰氯/吡啶脫水后，可以通過使用催化劑，諸如Pd/碳?xì)浠€原所得烯烴。用酸，諸如在二烷中的HCl或TFA處理6-3、6-4和6-5而得到通式6-6、6-7和6-8的化合物。
方案6 或者，可以使用方案7中解釋的順序合成哌嗪或四氫吡啶衍生物?？梢酝ㄟ^用BrSiMe3處理將商購的通式4-1的2-氯吡啶或2-氯吡啶衍生物轉(zhuǎn)化成通式7-1的2-溴吡啶衍生物?？梢允褂门c方案6中所述相似的操作步驟由7-1獲得通式7-5和7-6的哌啶和四氫吡啶衍生物。
方案7 或者，可以如方案8中概括的合成哌啶或四氫吡啶衍生物?？梢酝ㄟ^硝化商購的5-三氟甲基吡啶-2-醇(8-1)獲得3-硝基-5-三氟甲基吡啶-2-醇。在將8-2上的羥基轉(zhuǎn)化成氯后，使用催化劑，諸如Pd/碳使所得氯化合物8-3進(jìn)行氫化而得到3-氨基-5-三氟甲基吡啶8-4。在有Cu(I)Br存在下使用NaNO2/HBr使8-4重氮化而得到3-溴-5-三氟甲基吡啶8-5。在方案6中所述的操作步驟后，可以將8-5轉(zhuǎn)化成通式8-9和8-10的哌啶或四氫吡啶衍生物。
方案8 可以如方案9中詳述的獲得四氫吡喃衍生物(其中R8為烷基；X為鹵素)?？梢允褂猛榛u，應(yīng)用堿，諸如LDA使商購的四氫吡喃酮9-1烷基化而得到通式9-2的四氫吡喃酮。可以通過使用還原劑，諸如三乙酰氧基硼氫化鈉，應(yīng)用氨基二苯基甲烷進(jìn)行還原氨基化，隨后使用催化劑，諸如氫氧化鈀進(jìn)行氫化將酮9-2轉(zhuǎn)化成通式9-4的胺。
方案9 可以使用方案10中所述的順序制備通式10-6的環(huán)己烷衍生物?？梢酝ㄟ^用丁基鋰處理使雜環(huán)11-1(RD-X；其中X為H或鹵素)鋰化，并且可以用1，4-環(huán)己酮一-亞乙基酮縮醇使所得陰離子猝滅而得到醇10-2。用酸水，諸如在水中的HCl處理10-2將酮縮醇轉(zhuǎn)化成酮。通過用LDA處理使所得酮10-3烷基化，隨后用烷基鹵，諸如R8I猝滅而得到通式10-4的環(huán)己酮衍生物。雜環(huán)上的取代基可以在鋰化前存在或可以在將縮醛10-2轉(zhuǎn)化成酮10-3前通過另一種鋰化引入雜環(huán)上的取代基?？梢匀绶桨?中所述將酮類10-4轉(zhuǎn)化成通式10-6的胺類。
方案10 可以使用方案11中所述的方法組合通式I的最終化合物?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)酰胺形成試劑，諸如BOP或PyBrop(偶聯(lián)試劑)使通式1-5的羧酸與通式11-1的胺縮合。在使用酸，諸如HCl或TFA除去Boc后，使用還原劑，諸如三乙酰氧基硼氫化鈉使所得胺11-3與通式11-4的酮進(jìn)行還原氨基化而得到通式11-5的最終化合物。
方案11 或者，可以按照方案12組合本發(fā)明的化合物。使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成法使通式2-5的羧酸與通式11-1的胺偶聯(lián)而得到通式12-1的酰胺。在使用酸水將酮縮醇轉(zhuǎn)化成酮后，使用還原劑，諸如三乙酰氧基硼氫化鈉使所得酮12-2與通式12-3的胺進(jìn)行還原氨基化而得到通式12-4的化合物。
方案12 方法在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以調(diào)節(jié)一種或多種趨化因子受體的活性。術(shù)語“調(diào)節(jié)”指的是增加或降低受體活性的能力。因此，本發(fā)明的化合物可以用于調(diào)節(jié)趨化因子受體的方法中，通過使所述受體接觸本文所述的化合物或組合物中的任意一種或多種來進(jìn)行。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以作為趨化因子受體抑制劑起作用。在額外的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可以用于調(diào)節(jié)需要調(diào)節(jié)受體的個(gè)體的趨化因子受體活性，通過給予調(diào)節(jié)量的通式I化合物來進(jìn)行。
本發(fā)明化合物結(jié)合和/或調(diào)節(jié)的趨化因子受體包括任意的趨化因子受體。在某些實(shí)施方案中，趨化因子受體屬于趨化因子受體的CC族，包括例如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10。在某些實(shí)施方案中，趨化因子受體為CCR2。
本發(fā)明的化合物可以為選擇性的。所謂“選擇性”指的是化合物與至少一種額外的趨化因子受體相比以分別具有較大親合力或功效結(jié)合或抑制趨化因子受體。
本發(fā)明的化合物可以為CCR2的選擇性抑制劑或結(jié)合劑，即本發(fā)明的化合物以比對(duì)另一種趨化因子受體更大的親合力或功效結(jié)合或抑制CCR2，所述的另一種趨化因子受體諸如CCR1、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CCR10中的至少一種。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)CCR2具有的結(jié)合或抑制選擇性超過了對(duì)CCR5的結(jié)合或抑制選擇性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)CCR2具有的結(jié)合或抑制選擇性超過了對(duì)CCR1的結(jié)合或抑制選擇性。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物對(duì)CCR2具有的結(jié)合或抑制選擇性超過了對(duì)任意其它CCR的結(jié)合或抑制選擇性。選擇性可以至少約為10-倍，至少約20-倍，至少約50-倍，至少約100-倍，至少約200-倍，至少約500-倍或至少約1000-倍?？梢园凑毡绢I(lǐng)域中的常規(guī)方法，諸如按照本文提供的試驗(yàn)測(cè)定結(jié)合親和性和抑制劑功效。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療個(gè)體(例如患者)趨化因子受體-相關(guān)疾病或障礙的方法，通過對(duì)需要這類治療的個(gè)體給予治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物來進(jìn)行。趨化因子受體-相關(guān)疾病可以包括直接或間接與趨化因子或趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的任意疾病、障礙或病癥。趨化因子或趨化因子受體-相關(guān)疾病還可以包括可以通過調(diào)節(jié)趨化因子受體活性預(yù)防、改善或治愈的任意疾病、障礙或病癥。
趨化因子或趨化因子受體-相關(guān)疾病、障礙或病癥的實(shí)例包括炎性疾病、代謝病、免疫病變和癌癥。在某些實(shí)施方案中，趨化因子受體-相關(guān)疾病為病毒感染，諸如HIV感染。炎性疾病的實(shí)例包括具有炎癥成分的疾病，諸如哮喘、季節(jié)性和全年性過敏性鼻炎、鼻竇炎、結(jié)膜炎、與年齡相關(guān)的黃斑退行性改變、食物過敏、鯖魚肉中毒、牛皮癬、蕁麻疹、瘙癢癥、濕疹、炎性腸病、血栓形成疾病、中耳炎、肝硬化、心臟病、阿爾茨海默氏病、膿毒病、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、II型糖尿病、代謝綜合征、多發(fā)性硬化、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、超敏反應(yīng)肺病、藥物造成的肺纖維化、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、中風(fēng)、急性神經(jīng)損傷、結(jié)節(jié)病、肝炎、子宮內(nèi)膜異位、神經(jīng)性疼痛、超敏感性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維化或與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化病、斯耶格倫綜合征、多發(fā)性肌炎或皮肌炎)等。免疫病變的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、青少年型糖尿?。荒I小球性腎炎、autoimmunethroiditis、器官移植排斥，包括同種異體移植物排斥和移植物抗宿主病。癌癥的實(shí)例包括癌癥，諸如乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等，其特征在于巨噬細(xì)胞(例如腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，TAMs)浸潤入腫瘤或患病組織。
本文所用的術(shù)語“接觸”指的是體外系統(tǒng)或體內(nèi)系統(tǒng)中的指定部分彼此接觸。例如，使趨化因子受體“接觸”本發(fā)明的化合物包括給予具有趨化因子受體的個(gè)體或患者、諸如人本發(fā)明的化合物，并且，例如將本發(fā)明的化合物導(dǎo)入含有細(xì)胞的樣品或含有趨化因子受體的純化制品。
本文所用的術(shù)語“個(gè)體”或“患者”可以互換使用，指的是任意動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其它嚙齒動(dòng)物、家兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類，且最優(yōu)選人。
本文所用的術(shù)語“治療有效量”指的是引起生物或藥物反應(yīng)的活性化合物或藥物活性劑的量，研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)生或其它臨床醫(yī)師認(rèn)為所述的生物或藥物反應(yīng)在組織、系統(tǒng)、動(dòng)物、個(gè)體或人體內(nèi)具有意義，包括如下中的一種或多種(1)預(yù)防疾??；例如，預(yù)防可能易感疾病、病癥或障礙，但尚未發(fā)生或展示出疾病病理情況或癥狀的個(gè)體的疾病、病癥或障礙(非限制性實(shí)例為預(yù)防超敏反應(yīng)肺病、藥物造成的肺纖維化、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、移植物抗宿主病和/或移植后的同種異體移植物排斥、病毒感染、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化；或預(yù)防過敏反應(yīng)，諸如特應(yīng)性皮炎、遲發(fā)型超敏反應(yīng)或季節(jié)性或終年性過敏性鼻炎)；(2)抑制疾病及其發(fā)展；例如，抑制發(fā)生或展示出疾病、病癥或障礙的病理情況或癥狀的個(gè)體的疾病、病癥或障礙(即阻止病理情況和/或癥狀進(jìn)一步發(fā)展)，諸如抑制超敏反應(yīng)肺病、藥物造成的肺纖維化、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡或牛皮癬中的炎癥或自身免疫反應(yīng)；或抑制粥樣硬化斑塊、阿爾茨海默氏病、黃斑變性發(fā)展或胰島素抵抗發(fā)展成糖尿病狀態(tài)；或抑制腫瘤生長或使病毒感染情況中的病毒載量保持穩(wěn)定；和(3)改善疾病；例如改善發(fā)生或展示出疾病、病癥或障礙的病理情況或癥狀的個(gè)體的疾病、病癥或障礙(即逆轉(zhuǎn)病理情況和/或癥狀)，諸如減輕超敏反應(yīng)肺病、藥物造成的肺纖維化、慢性阻塞性肺疾患(COPD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡或牛皮癬中的自身免疫反應(yīng)；或使與癌癥相關(guān)的腫瘤退縮或降低病毒感染情況中的病毒載量。
一種或多種額外的藥物活性劑，諸如，例如抗病毒藥、抗體、抗炎藥、胰島素促分泌素和致敏物、血清脂質(zhì)和脂質(zhì)-載體調(diào)節(jié)劑和/或免疫抑制劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合用于治療趨化因子受體-相關(guān)疾病、障礙或病癥?？梢詫⑦@些活性劑與本發(fā)明化合物合并在單一或連續(xù)劑型中，或可以將這些活性劑作為單獨(dú)的劑型同時(shí)或依次給藥。
與本發(fā)明化合物聯(lián)用所關(guān)注的合適的抗病毒藥可以包括核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTIs)、非-核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTIs)、蛋白酶抑制劑、進(jìn)入抑制劑、融合抑制劑、成熟抑制劑和其它抗病毒藥。
合適的NRTIs實(shí)例包括齊多夫定(AZT)；去羥肌苷(ddl)；扎西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4(也稱作β-L-D4C并且稱作β-L-2′，3′-雙脫氧(dicleoxy)-5-氟-胞苷(cytidene))；DAPD，((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán))；和洛德腺苷(FddA)。
典型的合適的NNRTIs包括奈韋拉平(BI-RG-587)；地拉韋啶(BHAP，U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；和(+)-紅厚殼屬植物提取物(calanolide)A(NSC-675451)和B。
典型的合適的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)；利托那韋(ABT-538)；茚地那韋(MK-639)；奈非那韋(nelfnavir)(AG-1343)；安潑那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；和AG-1 549。
其它抗病毒藥包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西、enfuvirtide、C-34、環(huán)三氮雜磺酰胺CADA、PA-457和Yissum ProjectNo.11607。
在某些實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用所各種的抗炎藥或止痛藥可以包括例如阿片制劑激動(dòng)劑類；脂氧合酶抑制劑，諸如5-脂氧合酶抑制劑；環(huán)加氧酶抑制劑，諸如環(huán)加氧酶-2抑制劑；白細(xì)胞介素抑制劑，諸如白細(xì)胞介素-1抑制劑；TNF抑制劑，諸如英夫利昔單抗、依那西普或阿達(dá)木單抗；NNMA拮抗劑；一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑；非類固醇性抗炎劑或抑制細(xì)胞因子的抗炎藥，例如，諸如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、ketodolac、嗎啡、萘普生、非那西丁、吡羅昔康、類固醇止痛藥、舒芬太尼、舒林酸(sunlindac)、替尼達(dá)普等。類似地，可以將本發(fā)明的化合物與如下藥物一起給藥疼痛緩解劑；增效劑，諸如咖啡因、H2-拮抗劑、二甲硅油、氫氧化鋁或氫氧化鎂；減充血?jiǎng)?，諸如去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑林、賽洛唑啉、丙己君或左旋-去氧麻黃堿；antfitussive，諸如可待因、氫可酮、卡拉美芬、托可拉斯或dextramethorphan；利尿劑；和鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜抗組胺藥。
在某些實(shí)施方案中，與本發(fā)明化合物聯(lián)用所關(guān)注的藥物活性劑可以包括但不限于(a)VLA-4拮抗劑，諸如描述在US 5,510,332、WO95/15973、WO96/01644、WO96/06108、WO96/20216、WO96/229661、WO96/31206、WO96/4078、WO97/030941、WO97/022897、WO98/426567、WO98/53814、WO98/53817、WO98/538185、WO98/54207和WO98/58902中的那些；(b)類固醇，諸如倍氯米松(beclornethasone)、甲潑尼龍(methylpi-ednisolone)、倍他米松(betarnethasone)、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，諸如環(huán)胞菌素、他克莫司、雷帕霉素(raparnycin)和其它FK506類免疫抑制劑；(d)抗組胺藥(HI-組胺拮抗劑)，諸如溴苯那敏(bromopheniramine)、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、異丙嗪、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏(pyrilarnine)、阿司咪唑(asternizole)、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、desearboethoxyloratadine等；(e)非類固醇類止喘藥，諸如特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林(isoethaiine)、沙丁胺醇、比托特羅、吡布特羅、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白細(xì)胞三烯拮抗劑(例如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑(例如齊留通、BAY-1005)；(f)非類固醇類抗炎藥(NSAIDs)，諸如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛(acernetacin)、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、雙氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋羅芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、fenarnic acid衍生物(氟芬那酸(flufenarnic acid)、甲氯芬那酸、甲滅酸(rnefenamicacid)、尼氟酸和tolfenarnic acid)、聯(lián)苯羧酸(biphenylearboxylicacid)衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(oxicarns)(伊索昔康(isoxicarn)、吡羅昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、芐哌立隆(bezpiperylon)、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(i)趨化因子受體，尤其是CXCR-4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5的其它拮抗劑；(j)降膽固醇藥，諸如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、sirrivastatin和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其它他汀類藥物)、多價(jià)螯合劑(考來烯胺和考來替泊)、煙酸、非諾貝酸衍生物(吉非貝齊、氯貝丁酯、非諾貝特和苯扎貝特)；和普羅布考；(k)抗炎生物制劑，諸如抗-TNF療法、抗-IL-1受體、CTLA-4Ig、抗-CD20和抗-VLA4抗體；(l)抗糖尿病藥，諸如胰島素、磺酰脲類、雙胍類(二甲雙胍)、U.-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和orlitazones(曲格列酮和吡格列酮)；(m)干擾素β制品(干擾素β-lo.、干擾素β-1P)；(n)其它化合物，諸如氨基水楊酸類；抗代謝物，諸如硫唑嘌呤和6-巰嘌呤和細(xì)胞毒性癌癥化療劑。本發(fā)明化合物與第二種活性組分的重量比可以改變并且取決于每種組分的有效劑量。
例如，CCR2拮抗劑可以與抗炎藥物活性劑聯(lián)合用于治療炎癥、代謝病、自身免疫性疾病、癌癥或病毒感染，以便與單獨(dú)的治療劑的反應(yīng)相比改善治療反應(yīng)，但不會(huì)加劇毒性作用。附加或協(xié)同作用是本發(fā)明CCR2拮抗劑與額外的活性劑聯(lián)用的理想結(jié)果。
藥物制劑與劑型當(dāng)作為藥物使用時(shí)，可以以藥物組合物的形式給予通式I的化合物?？梢园凑罩扑庮I(lǐng)域眾所周知的方式制備這些組合物，并且可以根據(jù)是需要局部治療還是全身治療和所治療的面積通過不同途徑給予它們。給藥可以為局部(包括眼和對(duì)粘膜給藥，包括鼻內(nèi)、陰道和直腸遞送)；肺部(例如通過吸入或吹入粉末或氣溶膠，包括使用噴霧器；氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、表皮和透皮)、口服或非腸道。非腸道給藥包括靜脈內(nèi)、皮下、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)或注射或輸注；或顱內(nèi)，例如鞘內(nèi)或心室內(nèi)給藥。非腸道給藥可以為一次性推注劑量形式，或例如可以通過連續(xù)灌注泵給藥。用于局部給藥的藥物組合物和制劑可以包括透皮貼劑、軟膏劑、洗劑、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體和粉末。常用的藥物載體、水、粉末或油基質(zhì)、增稠劑等可能是必要或需要的。涂敷的避孕套、手套等也可能是有用的。
本發(fā)明還包括藥物組合物，它們含有上述一種或多種通式I的化合物作為活性組分與一種或多種藥物上可接受的載體。在制備本發(fā)明組合物的過程中，一般將活性組分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或包封在諸如，例如膠囊、小藥囊、紙或其它容器形式的載體中。當(dāng)賦形劑用作稀釋劑時(shí)，它可以為固體、半固體或液體物質(zhì)，起活性組分的媒介物、載體或介質(zhì)的作用。因此，組合物可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、混懸液、乳劑、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或在液體介質(zhì)中)、含有例如達(dá)10％活性化合物重量的軟膏劑、軟和硬膠囊、栓劑、無菌可注射溶液和無菌包裝粉末的形式。
在制備制劑的過程中，可以將活性化合物粉碎成合適的顆粒大小，此后與其它組分合并。如果活性化合物基本上為不溶性的，那么可以將其粉碎成低于200目顆粒大小。如果活性化合物基本上為水溶性的，那么可以通過粉碎成在制劑中基本上均勻分布的顆粒大小來調(diào)整顆粒大小，例如約40目。
合適的賦形劑的某些實(shí)例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、糖漿和甲基纖維素。制劑還可以包括潤滑劑，諸如滑石粉、硬脂酸鎂和礦物油；濕潤劑；乳化劑和懸浮劑；防腐劑，諸如甲基-和丙基羥基-苯甲酸酯類；增甜劑；和矯味劑。可以將本發(fā)明的組合物配制成以使之在通過使用本領(lǐng)域公知的操作步驟對(duì)患者給藥后快速、持續(xù)或延遲釋放活性組分。
可以將組合物配制成單位劑型，各劑量含有約5-約1000mg(1g)，更通常的約為100-約500mg活性組分。術(shù)語″單位劑型″指的是適合于作為人體受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，各單位劑量含有為產(chǎn)生所需的治療作用而計(jì)算的預(yù)定量的活性物質(zhì)與合適的藥物賦形劑。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約5-約50mg活性組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解其可體現(xiàn)為含有約5-約10，約10-約15，約15-約20，約20-約25，約25-約30，約30-約35，約35-約40，約40-約45或約45-約50mg活性組分的化合物或組合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約50-約500mg活性組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解其可體現(xiàn)為含有約50-約75，約75-約100，約100-約125，約125-約150，約150-約175，約175-約200，約200-約225，約225-約250，約250-約275，約275-約300，約300-約325，約325-約350，約350-約375，約375-約400，約400-約425，約425-約450，約450-約475或約475-約500mg活性組分的化合物或組合物。
在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物或組合物含有約500-約1000mg活性組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解其可體現(xiàn)為含有約500-約550，約550-約600，約600-約650，約650-約700，約700-約750，約750-約800，約800-約850，約850-約900，約900-約950或約950-約1000mg活性組分的化合物或組合物。
活性化合物可以在寬劑量范圍內(nèi)有效并且一般以藥物有效量給藥。然而，可以理解化合物的實(shí)際給藥量通常由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況決定，包括所治療的疾病、選擇的給藥途徑、實(shí)際給予的化合物、個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重程度等。
為了制備固體組合物，諸如片劑，將主要活性組分與藥物賦形劑混合成含有本發(fā)明化合物的均勻混合物的固體預(yù)配制組合物。當(dāng)提及這些預(yù)配制組合物為均勻時(shí)，活性組分一般均勻地分散在整個(gè)組合物中，使得易于將該組合物再分成等效的單位劑型，諸如片劑、丸劑和膠囊。然后將這種固體預(yù)配制劑再分成含有例如0.1-約1000mg本發(fā)明活性組分的上述類型的單位劑型。
可以將本發(fā)明的片劑或丸劑包衣，否則就將它們混合成可提供延長作用優(yōu)點(diǎn)的劑型。例如，片劑或丸劑可以包括內(nèi)層劑量和外層劑量成分，后者為在前者上的外殼形式。兩種成分可以被腸溶層分隔來，腸溶層用于阻止在胃中崩解并且允許內(nèi)層成分完整地進(jìn)入十二指腸或延遲釋放。各種材料可以用于這類腸溶層或包衣層，這類材料包括大量聚合物酸和聚合物酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇和乙酸纖維素這類材料的混合物。
可以用于口服或通過注射給藥引入本發(fā)明化合物和組合物的液體形式包括水溶液、適當(dāng)矯味的糖漿劑、水或油混懸液和使用食用油，諸如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油矯味的乳劑以及酏劑和類似的藥物載體。
用于吸入或吹入的組合物包括在藥物上可接受的水或有機(jī)溶劑或其混合物中的溶液和混懸液以及粉末。液體或固體組合物可以含有如上所述合適的藥物上可接受的賦形劑。在某些實(shí)施方案中，通過口服或鼻呼吸途經(jīng)給予組合物以便產(chǎn)生局部或全身作用?？梢酝ㄟ^使用惰性氣體霧化組合物?？梢詮膰婌F裝置中直接吸入霧化溶液或可以使噴霧裝置與面罩塞條或間歇正壓呼吸機(jī)連接?？梢詮囊院线m方式遞送制劑的裝置中通過口腔或鼻給予溶液、混懸液或粉末組合物。
對(duì)患者給予的化合物或組合物的量根據(jù)給予何種藥物，給藥目的，諸如預(yù)防或治療，患者狀態(tài)、給藥方式等的不同而改變。在治療應(yīng)用中，可以對(duì)已經(jīng)患病的患者給予足以治愈或至少部分阻止疾病癥狀及其并發(fā)癥的用量的組合物。有效劑量取決于所治療的疾病情況以及參與的臨床醫(yī)師根據(jù)諸如疾病嚴(yán)重程度、患者年齡、體重和一般情況等這類因素的判斷。
對(duì)患者給予的組合物可以為上述藥物組合物形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)無菌技術(shù)對(duì)這些組合物滅菌或可以將它們進(jìn)行無菌過濾?？梢愿鶕?jù)應(yīng)用的不同包裝水溶液或?qū)⑵鋬龈桑渲性诮o藥前將凍干制劑與無菌含水載體合并。化合物制劑的pH一般在3-11，更優(yōu)選5-9，且最優(yōu)選7-8?？梢岳斫馍鲜鲑x形劑、載體或穩(wěn)定劑中某些的應(yīng)用導(dǎo)致形成藥用鹽。
本發(fā)明化合物的治療劑量可以根據(jù)例如進(jìn)行治療的具體應(yīng)用、化合物的給藥方式、患者的健康和狀況以及開據(jù)處方的臨床醫(yī)師的判斷的不同而改變。本發(fā)明化合物在藥物組合物中的比例或濃度可以根據(jù)許多因素而變化，包括劑量、化學(xué)特性(例如疏水性)和給藥途徑。例如，可以將本發(fā)明化合物配制成含有約0.1-約10％w/v化合物的含水生理緩沖溶液以便進(jìn)行非腸道給藥。某些典型劑量范圍約為1μg/kg-約1g/kg體重/天。在某些實(shí)施方案中，該劑量范圍約為0.01mg/kg-約100mg/kg體重/天。該劑量可能取決于諸如疾病或障礙的類型和發(fā)展程度、具體患者的總體健康狀況、所選擇的相對(duì)生物功效、賦形劑組成及其給藥途徑這樣的變量?？梢愿鶕?jù)來源于體外或動(dòng)物模型測(cè)試系統(tǒng)的劑量-反應(yīng)曲線外推有效劑量。
還可以將本發(fā)明的化合物與一種或多種額外的活性組分一起配制，所述的額外的活性組分可以包括任意藥物活性劑，諸如抗體、免疫抑制劑、抗炎藥、化療劑、降脂藥、升HDL活性劑、胰島素促分泌素或致敏物、用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物等。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)治療方案使用疾病變調(diào)劑(甲氨蝶呤、抗瘧藥、金、青霉胺、柳氮磺吡啶、氨苯砜、來氟米特或生物制品)以攻擊性方式治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者可以獲得可變程度的疾病控制，包括完全消退。這些臨床反應(yīng)與疾病活性的標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)分改善有關(guān)，特別是包括如下項(xiàng)的ACR標(biāo)準(zhǔn)疼痛、功能、觸痛關(guān)節(jié)的數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)量、患者的整體評(píng)價(jià)、臨床醫(yī)師的整體評(píng)價(jià)、炎癥的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量值(CRP和ESR)和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)性損傷的放射學(xué)評(píng)價(jià)。目前的調(diào)節(jié)疾病的藥物(DMARDs)需要持續(xù)給藥以便維持最佳有益性。長期給予這些活性劑與明顯的毒性和宿主防御受損相關(guān)。另外，患者通常變得難以用特定療法治療并且需要備選方案。由于這些原因，能夠允許標(biāo)準(zhǔn)DMARDs取消出的新的有效療法在臨床上可能是重要的發(fā)展。
可以用抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)治療已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了疾病的臨床減輕并對(duì)如下療法具有明顯反應(yīng)的患者抗-TNF療法(英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗)、抗-IL-1療法(kinaret)或其它調(diào)節(jié)疾病的抗風(fēng)濕藥(DMARDs)、包括但不限于甲氨蝶呤、環(huán)胞菌素、金鹽、抗瘧藥、青霉胺或來氟米特，所述的抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)包括例如核酸(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗-CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文披露的化合物和本領(lǐng)域中公知的其它趨化因子受體抑制劑)。
在某些實(shí)施方案中，抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)?？梢砸悦刻觳怀^約500mgs的劑量口服q.d.或b.i.d給予CCR2拮抗劑?；颊呖梢詮钠淠壳暗寞煼▌┝恐型顺龌蚩梢詼p少該劑量并且可以在使用CCR2治療時(shí)得以維持。使用CCR2拮抗劑與其目前療法聯(lián)合對(duì)患者進(jìn)行治療，例如約1-約2天，此后停止或減少DMARD的劑量并且持續(xù)用CCR2拮抗劑治療。
使用CCR2拮抗劑取代傳統(tǒng)的DMARDS的優(yōu)點(diǎn)有很多。傳統(tǒng)的DMARDs存在嚴(yán)重的限制蓄積劑量的副作用，最常見的是對(duì)肝臟的損傷以及免疫抑制作用。預(yù)計(jì)CCR2拮抗作用具有改善的長期安全性并且沒有與傳統(tǒng)DMARDs相關(guān)的類似的免疫抑制易感性。另外，生物制品的半衰期一般為幾天或幾周，這在研究不良反應(yīng)時(shí)是一個(gè)問題。預(yù)計(jì)可口服生物利用CCR2拮抗劑的半衰期約為小時(shí)的數(shù)量級(jí)，由此與生物制劑相比，在不良反應(yīng)后持續(xù)接觸藥物的風(fēng)險(xiǎn)非常微小。此外，一般通過i.v.或s.c.給予目前的生物制劑(英夫利昔單抗、依那西普、阿達(dá)木單抗、kinaret)，從而要求醫(yī)生進(jìn)行給藥或患者自我注射。這會(huì)產(chǎn)生輸液反應(yīng)或注射部位反應(yīng)的可能性。使用口服給藥的CCR2拮抗劑可以避免這些問題。
糖尿病和胰島素抵抗治療方案2型糖尿病是西方社會(huì)中發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。在大部分患者中，該病的特征在于胰腺β-細(xì)胞機(jī)能障礙，并且伴隨有肝臟和周圍組織中的胰島素抵抗?；谂c疾病相關(guān)的基本機(jī)理，可以利用兩種一般類型的口服療法治療2型糖尿病胰島素促分泌素(磺酰脲類，諸如格列本脲)和胰島素致敏物(二甲雙胍和噻唑烷二酮類，諸如羅西格列酮)。已經(jīng)證實(shí)定向于這兩種機(jī)理的聯(lián)合療法可以控制該病的代謝缺陷并且在許多情況中表現(xiàn)出可改善對(duì)外源性胰島素給藥的需求，然而，胰島素抵抗通常隨時(shí)間而發(fā)展，導(dǎo)致對(duì)額外的胰島素補(bǔ)充的需求。此外，已經(jīng)證實(shí)稱作代謝綜合征的糖尿病前期狀態(tài)的特征在于葡萄糖耐量降低，特別是與肥胖相關(guān)。發(fā)生2型糖尿病的大部分患者從通過發(fā)生胰島素抵抗開始，當(dāng)這些患者不能再維持防止葡萄糖體內(nèi)穩(wěn)態(tài)缺失所必需的血胰島素過多程度時(shí)發(fā)生高血糖。胰島素抵抗成分的發(fā)作高度預(yù)測(cè)了疾病發(fā)作并且與發(fā)生2型糖尿病、高血壓和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。
葡萄糖耐量降低和從胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)發(fā)展成2型糖尿病的最有力的相關(guān)因素之一在于存在向心性肥胖。患有2型糖尿病的大部分患者為肥胖型的并且肥胖本身與胰島素抵抗相關(guān)。顯然向心性肥胖是發(fā)生導(dǎo)致2型糖尿病的胰島素抵抗的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，提示來自內(nèi)臟脂肪的信號(hào)促使了胰島素抵抗的發(fā)生并且發(fā)展成疾病。除分泌的蛋白質(zhì)因子外，肥胖還誘導(dǎo)細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其中骨髓來源的巨噬細(xì)胞蓄積在脂肪庫中，變成脂肪組織巨噬細(xì)胞。脂肪組織巨噬細(xì)胞蓄積在脂肪組織中的比例與肥胖成比例。組織浸潤巨噬細(xì)胞為已經(jīng)證實(shí)的可誘導(dǎo)脂肪細(xì)胞中的胰島素抵抗的許多炎性細(xì)胞因子的來源。
脂肪組織產(chǎn)生的MCP-1與肥胖成比例，提示其通過CCR2進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的活性還可能在巨噬細(xì)胞在脂肪組織中蓄積起重要作用。尚不了解MCP-1/CCR2相互作用是否直接導(dǎo)致單核細(xì)胞募集至脂肪組織，人的巨噬細(xì)胞募集至脂肪組織的減少是否直接導(dǎo)致促炎分子產(chǎn)生減少和促炎分子產(chǎn)生是否直接與胰島素抵抗相關(guān)。
可以用抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)治療表現(xiàn)出胰島素抵抗，即既可以為前驅(qū)糖尿病(血糖正常的)也可以為糖尿病(血糖過多的)的患者，所述的抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)包括例如核酸(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗-CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文披露的化合物和本領(lǐng)域中公知的其它趨化因子受體抑制劑)。在某些實(shí)施方案中，抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)?？梢砸悦刻觳怀^約500mgs的劑量口服q.d.或b.i.d給予CCR2拮抗劑。患者可以從其目前的療法劑量中退出或可以減少該劑量并且可以在使用CCR2治療時(shí)得以維持?；蛘撸珻CR2拮抗劑治療可以用于補(bǔ)充其目前療法以便提高它的功效或防止發(fā)展成進(jìn)一步的胰島素抵抗。
用CCR2拮抗劑取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)活性劑的優(yōu)點(diǎn)是很多的。例如，這類活性劑可以用于預(yù)防前驅(qū)糖尿病胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)發(fā)展成糖尿病狀態(tài)。這類活性劑可以減少或取代對(duì)使用附帶有毒性的胰島素致敏物的需求。這類活性劑還可以減少對(duì)需要外源性胰島素補(bǔ)充的需求或延長需要到補(bǔ)充外源性胰島素時(shí)的期限。
動(dòng)脈粥樣硬化治療方案動(dòng)脈粥樣硬化是特征在于脂肪物質(zhì)沉積在動(dòng)脈壁上的疾病。斑塊包括這類脂肪物質(zhì)、膽固醇、細(xì)胞廢物、鈣和構(gòu)成動(dòng)脈內(nèi)襯的其它物質(zhì)的沉積物。斑塊可以生長至足以明顯減少通過動(dòng)脈的血流的較大程度。然而，在包括變得不穩(wěn)定并且破裂時(shí)，更為明顯的損害發(fā)生。破裂的斑塊產(chǎn)生可形成阻斷血流或阻斷或輸送至身體其它部分的血塊。如果血塊阻塞了供給心臟的血管，那么它可以導(dǎo)致心臟病發(fā)作。如果血塊阻斷了供給腦的血管，那么它可以導(dǎo)致中風(fēng)。動(dòng)脈粥樣硬化是一種緩慢的復(fù)雜性疾病，它一般從兒童期開始并且通常在人生長至中老年時(shí)發(fā)展。
血液中的高水平膽固醇是冠心病的主要危險(xiǎn)因素。基于作為包括主要組成的膽固醇，通過減少循環(huán)膽固醇或通過升高攜帶膽固醇的高密度脂蛋白(HDL)來控制斑塊形成的發(fā)展。例如，可以通過使用或通過減少從食物中補(bǔ)充抑制循環(huán)膽固醇在肝臟中的合成來減少循環(huán)膽固醇。通過這些機(jī)制起作用的這類藥物可以包括用于降低高膽固醇水平的藥物膽汁酸吸收劑、脂蛋白合成抑制劑、膽固醇合成抑制劑和纖維酸(fibric acid)衍生物。另外，可以通過給予例如普羅布考(probuchol)或高劑量的煙酸來升高循環(huán)HDL。已經(jīng)證實(shí)解決多種機(jī)制的療法可以減緩疾病發(fā)展和發(fā)展成斑塊破裂。
動(dòng)脈粥樣硬化一般伴隨有細(xì)胞炎癥反應(yīng)，其中骨髓來源的巨噬細(xì)胞沿血管壁蓄積在脂肪條紋中，從而變成泡沫細(xì)胞。泡沫細(xì)胞為已經(jīng)證實(shí)可誘導(dǎo)斑塊發(fā)展的許多炎性細(xì)胞因子和可以促進(jìn)斑塊失去穩(wěn)定性的酶的來源。動(dòng)脈粥樣硬化組織還產(chǎn)生MCP-1，從而提示其通過CCR2進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)的活性還可能在作為在斑塊中的泡沫細(xì)胞的巨噬細(xì)胞蓄積中起重要作用。已經(jīng)證實(shí)CCR2-/-小鼠在作為高脂肪膳食或脂質(zhì)代謝中的遺傳改變結(jié)果產(chǎn)生的脂肪條紋中的巨噬細(xì)胞明顯減少。
可以用抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)治療表現(xiàn)出高循環(huán)膽固醇、低HDL或升高的循環(huán)CRP或通過成像證實(shí)存在血管壁斑塊或存在動(dòng)脈粥樣硬化的任意其它證據(jù)的患者，所述的抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)包括例如核酸(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗-CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文披露的化合物和本領(lǐng)域中公知的其它趨化因子受體抑制劑)。在某些實(shí)施方案中，抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)為小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)，諸如本發(fā)明的化合物?？梢砸悦刻觳怀^約500mgs的劑量口服q.d.或b.i.d給予CCR2拮抗劑?；颊呖梢詮钠淠壳暗寞煼▌┝恐型顺龌蚩梢詼p少該劑量并且可以在使用CCR2拮抗劑治療時(shí)得以維持?；蛘?，CCR2拮抗劑治療可以用于補(bǔ)充其目前療法以便提高例如它在預(yù)防斑塊發(fā)展、穩(wěn)定已經(jīng)形成的斑塊或誘導(dǎo)比例退化方面的功效。
用CCR2拮抗劑取代或補(bǔ)充傳統(tǒng)活性劑的優(yōu)點(diǎn)是很多的。例如，這類活性劑可以用于預(yù)防斑塊發(fā)展成具有與斑塊破裂相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)的不穩(wěn)定性階段。這類活性劑可以減少或取代對(duì)使用附帶有毒性的調(diào)節(jié)膽固醇的藥物或HDL升高藥物的需求，包括但不限于發(fā)紅、肝損傷和肌肉損傷，諸如肌病。這類活性劑還可以減少對(duì)需要手術(shù)以開放血管壁的需求或延長直到需要進(jìn)行該手術(shù)或直到需要使用抗凝劑來限制因潛在的斑塊破裂產(chǎn)生的損害的期限。
標(biāo)記的化合物和試驗(yàn)方法本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及熒光染料、自旋標(biāo)記、重金屬或放射性標(biāo)記的通式I化合物，它們不僅用于成像，而且用于體外和體內(nèi)測(cè)定，以便對(duì)組織樣品中、包括人的趨化因子受體定位和定量，并且用于通過標(biāo)記化合物的結(jié)合抑制鑒定趨化因子受體配體。因此，本發(fā)明包括含有這類標(biāo)記化合物的趨化因子受體測(cè)定。
本發(fā)明進(jìn)一步包括同位素標(biāo)記的通式I的化合物?！巴凰亍被颉胺派湫詷?biāo)記的”化合物為本發(fā)明的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有原子量或原子數(shù)不同于一般實(shí)際測(cè)定的(即天然存在的)原子量或原子數(shù)的原子替換或取代?？梢該饺氡景l(fā)明化合物的合適的放射性核素包括，但不限于2H(也書寫為D，氘)、3H(也書寫為T，氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。可以摻入本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物的放射性核素取決于該放射性標(biāo)記的化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外趨化因子受體標(biāo)記和競爭性試驗(yàn)而言，摻入3H、14C、82Br、125I、131I、35S或的化合物一般最為有用。就放射性成像應(yīng)用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般最為有用。
可以理解“放射性標(biāo)記的”或“標(biāo)記的化合物”為摻入至少一種放射性核素的化合物。在某些實(shí)施方案中，放射性核素選自3H、14C、125I、35S和82Br組成的組。
將放射性同位素?fù)饺胗袡C(jī)化合物的合成方法應(yīng)用于本發(fā)明的化合物并且為本領(lǐng)域眾所周知。
本發(fā)明的放射性標(biāo)記的化合物可以用于鑒定/評(píng)價(jià)化合物的篩選試驗(yàn)。一般而言，可以評(píng)價(jià)新合成或鑒定的化合物(即待測(cè)化合物)減少本發(fā)明放射性標(biāo)記的化合物與趨化因子受體的結(jié)合能力。因此，待測(cè)化合物與放射性標(biāo)記的化合物競爭性結(jié)合趨化因子受體的能力與其結(jié)合親和性直接相關(guān)。
試劑盒本發(fā)明還包括例如用于治療或預(yù)防趨化因子-相關(guān)疾病的藥物試劑盒，它包括一個(gè)或多個(gè)含有包括治療有效量的通式I化合物的藥物組合物的容器。如果需要，那么這類試劑盒可以進(jìn)一步包括各種常用藥物試劑盒成分中的一種或多種，諸如，例如含有一種或多種藥物上可接受的載體的容器、額外的容器等，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的。在該試劑盒中還可以包括表示所給予的成分的用量、給藥指南和/或混合所述成分的指南的可以為插頁或標(biāo)簽的技術(shù)說明書。
通過具體實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明。提供下列實(shí)施例是為了解釋目的，但并不以任何方式來限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員易于識(shí)別各種非關(guān)鍵性的參數(shù)，可以改變或修改它們而基本上可以產(chǎn)生相同的效果。
實(shí)施例實(shí)施例1 N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-9{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基]環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備步驟A-1 (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯向(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(10.0g，44mmol)在DMF(25mL)中的溶液中加入碳酸鉀(6.33g，45.8mmol)，隨后加入甲基碘(4.0mL，64mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物。用水將該溶液洗滌4次并且用鹽水洗滌1次，干燥(MgSO4)并且濃縮。在高度真空中將殘余物干燥過夜而得到標(biāo)題化合物(11g，99％)。C12H19NO4的MS計(jì)算值(M+H)+242；測(cè)定值142.1(M-Boc+H)+.1H NMR(CDCl3)δ5.86(m，2H)，4.90(m，1H)，4.80(m，1H)，3.72(s，3H)，3.50(m，1H)，2.51(m，1H)，1.86(m，1H)，1.42(s，9H)。
步驟A-2 (1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯在10分鐘內(nèi)向在-78℃下的六甲基二硅氮化鋰在THF(202mL)中的1.00M溶液中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(22.10g，91.59mmol)在THF(36.2mL)中的溶液。將該溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此后一次性加入異丙基碘(10.0mL，100mmol)。然后將該混合物轉(zhuǎn)移至讀數(shù)在-24℃下的冷藏箱內(nèi)并且保持過夜。用氯化銨水溶液使反應(yīng)猝滅并且用乙醚將所得溶液提取3次。用硫酸鈉干燥乙醚層并且在真空中蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法純化殘余物，用10％乙酸乙酯/己烷而洗脫得到標(biāo)題化合物(20.2g)。C15H25NO4的MS計(jì)算值(M+H)+284；測(cè)定值184.2(M-Boc+H)+。
步驟A-3 (1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向(1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(18.42g，65mmol)在THF(500mL)、甲醇(500mL)和水(100mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(5.00g，119mmol)。將該混合物加熱至回流過夜。18小時(shí)后，TLC顯示極微量的原料。在真空中除去有機(jī)溶劑并且用乙醚(200mL)提取水層以除去未反應(yīng)的原料。用濃HCl將水層酸化至pH＝4，同時(shí)在冰浴中冷卻。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。用MgSO4干燥提取物并且濃縮至得到固體(17g)。將該固體溶于熱乙酸乙酯(22mL)并且向溶液中加入己烷(550mL)。將該溶液緩慢冷卻至室溫，此后放入讀數(shù)在-22至-24℃下的冷藏箱內(nèi)。2天后，取出結(jié)晶并且在真空中蒸發(fā)濾液而得到所需產(chǎn)物，為白色泡沫固體(9.78g，56％)。C14H23NO4的MS計(jì)算值(M+H)+270；測(cè)定值170.1(M-Boc+H)+。
步驟A-4 (1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸向(1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(9.78g，36.3mmol)在乙醇(250mL)中的溶液中加入10％鈀/碳(550mg)。將該混合物在55psi下的氫氣中振搖過夜并且通過C鹽過濾。在真空中蒸發(fā)濾液而得到標(biāo)題化合物(9.45g，96％)。C14H25NO4的MS計(jì)算值(M+H)+272；測(cè)定值172.1(M-Boc+H)+。
步驟B [(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向(1S，3K)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(100mg，0.37mmol)、N-(3-三氟甲基)苯基哌嗪(85mg，0.37mmol)和三乙胺(0.1mL，0.74mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(160mg，0.37mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物并且用飽和NaHCO3洗滌。用EtOAc將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且用硅膠純化，用50％EtOAc/己烷-100％EtOAc洗脫而得到86mg(52％)所需產(chǎn)物。C25H36F3N3O3的MS計(jì)算值(M+H)484；測(cè)定值384.2(M-Boc+1)。
步驟C
(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺雙(三氟乙酸鹽)在室溫下用在二氯甲烷(3mL)中的三氟乙酸(3mL)將[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(82mg，0.18mmol)處理1小時(shí)。濃縮該混合物并且不經(jīng)純化用于下一步。C20H28F3N3O的MS計(jì)算值(M+H)383；測(cè)定值383.2。
步驟D N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺雙(三氟乙酸鹽)(98mg，0.16mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(0.044mL，0.48mmol)和三乙胺(0.067mL，0.48mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(68mg，0.32mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物并且用飽和Na2CO3洗滌。用EtOAc將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且用硅膠純化，用EtOAc-1％Et3N/EtOAc洗脫而得到63mg(84％)所需產(chǎn)物，將其通過HPLC進(jìn)一步純化而得到產(chǎn)物，為二TFA鹽。C25H36F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)468；測(cè)定值468.2。
實(shí)施例2N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
按照與對(duì)實(shí)施例1所述類似的方式，由N-(4-三氟甲基苯基)哌嗪為原料制備標(biāo)題化合物。C25H36F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)468；測(cè)定值468.2。
實(shí)施例3N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例1所述類似的方式，由N-(2-三氟甲基苯基)哌嗪為原料制備標(biāo)題化合物。C25H36F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)468；測(cè)定值468.2。
實(shí)施例4N-[(1R，3S)-3-({4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-3-異丙基環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例1所述類似的方式，由N-(3，5-雙三氟甲基苯基)哌嗪為原料制備標(biāo)題化合物。C26H35F6N3O2的MS計(jì)算值(M+H)536；測(cè)定值536.2。
實(shí)施例5N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮向在冰浴中冷卻的N，N-二異丙胺(3.8mL，27mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(17mL)。在攪拌15分鐘后，使溫度降至-78℃并且加入在THF(60mL)和六甲基磷酰胺(4mL，20mmol)中的四氫-4H-吡喃-4-酮(2.24g，22.4mmol)。將所得混合物在-78℃下攪拌30分鐘，此后加入甲基碘(7mL，100mmol)。將該反應(yīng)體系溫至0℃并且在0℃下持續(xù)攪拌1.5小時(shí)且在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。在冷卻回0℃后，用飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。用EtOAc將所得溶液提取3次。用MgSO4干燥合并的提取物并且在真空中濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(80％ 己烷/20％ EtOAc-50％ 己烷/50％ EtOAc)而得到所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ4.30-4.10(2H，m)，3.75-3.65(1H，m)，3.35-3.30(1H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.42-2.35(2H，m)，1.00(3H，d，J＝5Hz)。
步驟B
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺(80mg，0.2mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(71mg，0.62mmol)和三乙胺(0.12mL，0.83mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(130mg，0.62mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋該溶液。用NaHCO3和鹽水洗滌所得溶液，用MgSO4干燥并且濃縮。用硅膠純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，通過手性HPLC進(jìn)一步純化而得到4種異構(gòu)體。對(duì)4種異構(gòu)體而言，C26H38F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)482；測(cè)定值482.2。
實(shí)施例63-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 3-乙基四氫-4H-吡喃-4-酮使用與對(duì)3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)δ4.20-3.40(4H，m)，2.60-2.40(3H，m)，1.40-0.80(5H，m)。
步驟B
3-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺使用與對(duì)實(shí)施例5所述類似的方式制備標(biāo)題化合物。C27H40F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)496；測(cè)定值496.2。
實(shí)施例7N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-(甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 3-(甲氧基甲基)四氫-4H-吡喃-4-酮向在冰浴中冷卻的二異丙胺(6.1g，60mmol)在THF(100mL)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(37mL，60mmol)。將所得混合物冷卻至-78℃。向其中加入四氫-4H-吡喃-4-酮(5g，50mmol)，隨后加入六甲基三酰胺磷(10mL，55mmol)。10分鐘后，加入溴甲基甲基醚(25g，200mmol)在THF(50mL)中的溶液。在0℃下持續(xù)攪拌1小時(shí)并且在室溫下攪拌過夜。通過添加飽和氯化銨在水中的溶液使反應(yīng)猝滅。用乙醚將所得溶液提取3次。用MgSO4提取所得溶液并且濃縮。進(jìn)行硅膠快速色譜法，用20％乙醚/石油醚洗脫而得到所需產(chǎn)物(0.9g油狀物)。1H NMR(CDCl3)δ4.2(2H，m)，4.1(3H，s)，3.6-3.4(4H，m)，2.4-2.3(3H，m)。
步驟B
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-(甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺使用對(duì)實(shí)施例5所述的操作步驟，用(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺對(duì)3-(甲氧基甲基)四氫-4H-吡喃-4-酮進(jìn)行還原氨基化制備標(biāo)題化合物。C27H40F3N3O3的MS計(jì)算值(M+H)512；測(cè)定值512.2。
實(shí)施例8N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪將2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(2.0g，11mmol)、哌嗪(3g，30mmol)和三乙胺(3.1mL，22mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下加熱過夜并且在真空中濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(EtOAc-EtOAc/MeOH/Et3N＝9/1/0.5)而得到1.09g(43％)純產(chǎn)物。C10H12F3N3的MS計(jì)算值(M+H)232；測(cè)定值232.1。
步驟B
[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(145mg，0.627mmol)，(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(140mg，0.52mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(253mg，0.572mmol)，隨后加入三乙胺(0.156mL，1.12mmol)。在攪拌過夜后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物并且用飽和NaHCO3洗滌。用EtOAc將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且通過硅膠快速色譜法純化(20％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷)而得到0.15g所需產(chǎn)物。C24H35F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)485；測(cè)定值385.2(M-Boc+H)。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺在室溫下用4.0M HCl在1，4-二烷中的溶液(10mL)將[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.31mmol)處理1小時(shí)并且在減壓下濃縮至得到產(chǎn)物，將其不經(jīng)純化用于下一步。C19H27F3N4O的MS計(jì)算值(M+H)385；測(cè)定值385.2。
步驟DN-[(1R，3S)-3-異丙基-3-([4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(140mg，0.31mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(70mg，0.61mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(190mg，0.92mmol)。在攪拌過夜后，用EtOAc稀釋該反應(yīng)混合物并且用飽和NaHCO3洗滌。用EtOAc將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且通過硅膠快速色譜法純化(EtOAc-1％Et3N/EtOAc-5％Et3N/EtOAc)而得到101mg產(chǎn)物。通過手性HPLC進(jìn)一步分離產(chǎn)物而得到異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。C25H37F3N4O2的MS計(jì)算值(M+1)483；測(cè)定值483.2。
實(shí)施例93-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例8所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C26H39F3N4O2的MS計(jì)算值(M+1)497；測(cè)定值497.2。
實(shí)施例10N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A-1
3-溴-5-碘吡啶向3，5-二溴吡啶(48g，200mmol)在THF(200mL)中的溶液中加入2M氯化異丙基鎂在THF中的溶液(80mL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該溶液冷卻至-78℃。向其中加入預(yù)冷卻的碘(51g，200mmol)在THF(100mL)中的溶液。用乙醚稀釋該混合物并且用飽和氯化銨溶液、2M硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。用MgSO4干燥所得有機(jī)層，過濾并且濃縮。從乙醇中結(jié)晶而得到33.5g(58％)所需產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)δ8.75(1H，s)，8.60(1H，s)，8.20(1H，s)。
步驟A-2 4-(5-溴吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將在密封試管內(nèi)的3-溴-5-碘吡啶(13.0g，45.8mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(8.53g，45.8mmol)、碘化亞銅(I)(0.871g，4.57mmol)、K3PO4(19.46g，91.68mmol)、1，2-乙二醇(5.1mL，91mmol)在異丙醇(80mL)中的溶液在80℃下的油浴中加熱2天。在冷卻至室溫后，將該反應(yīng)混合物通過C鹽過濾。在真空中濃縮濾液。將殘余物溶于EtOAc并且用飽和NaHCO3，洗滌該溶液，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(20％EtOAc/己烷-30％EtOAc/己烷)而得到5.75g(37％)所需產(chǎn)物。C14H20BrN3O2的MS計(jì)算值(M+H)343；測(cè)定值342.0，344.0。
步驟A-3 4-(5-碘吡啶-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯向4-(3-溴苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.0g，5.9mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入2M氯化異丙基鎂在THF中的溶液(5mL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該溶液冷卻至-78℃。向其中加入預(yù)冷卻的碘(3.0g，12mmol)在THF(2mL)中的溶液。在-78℃下攪拌30分鐘并且在室溫下再攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和氯化銨溶液、2M硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(20％EtOAc/己烷-50％EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(1.40g)，純度為75％。C15H21IN2O2的MS計(jì)算值(M+H)390；測(cè)定值390.0。
步驟A-4 4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在緩慢振搖下和高度真空中用火焰加熱在燒瓶中的碘化亞銅(I)(0.49g，2.6mmol)和氟化鉀(0.15g，2.6mmol)，直到出現(xiàn)淡綠色。加入4-(3-碘苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.0mmol)和(三氟甲基)三甲基硅烷(0.37g，2.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液。將該棕色溶液在室溫下攪拌過夜。再加入(三氟甲基)三甲基硅烷(0.37g)。將該混合物在50℃下加熱過夜，用EtOAc稀釋并且用飽和氯化銨洗滌。用EtOAc將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且通過硅膠快速色譜法純化(20％-40％EtOAc/己烷)而得到120mg所需產(chǎn)物。C15H20F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)332；測(cè)定值332.1。
步驟A-5 1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪在室溫下用4.0M HCl在1，4-二烷中的溶液(7mL)將4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.24g，0.25mmol)處理1小時(shí)并且濃縮。將殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。C10H12F3N3的MS計(jì)算值(M+H)232；測(cè)定值232.1。
步驟B [(1R，3S)-3-異丙基-3-([4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向1-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪三鹽酸鹽(0.22g，0.23mmol)、(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(0.18g，0.66mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.338g，0.764mmol)，隨后加入三乙胺(0.22mL，1.6mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜并且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3洗滌該溶液，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(20％EtOAc/己烷-40％EtOAc/己烷)而得到0.19g(61％)所需產(chǎn)物。C24H35F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)485；測(cè)定值485.2。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺在室溫下用4.0M HCl在1，4-二烷中的溶液(5mL)將[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，0.14mmol)處理1小時(shí)。濃縮該混合物并且通過HPLC純化而得到35mg所需產(chǎn)物。C19H27F3N4O的MS計(jì)算值；(M+H)385；測(cè)定值385.1。
步驟D N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺三(三氟乙酸鹽)(25mg，0.034mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(11mg，0.10mmol)和三乙胺(0.024mL，0.17mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(22mg，0.10mmol)。將該混合物在室溫下和N2環(huán)境中攪拌過夜并且用EtOAc稀釋。用飽和NaHCO3洗滌所得溶液，干燥(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(EtOAc-EtOAc/MeOH/Et3N＝9∶1∶0.5)而得到14mg所需產(chǎn)物，為兩種異構(gòu)體的混合物。通過手性HPLC分離兩種異構(gòu)體而得到峰1和峰2。C25H37F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)483；測(cè)定值483.2。
實(shí)施例113-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例10所述類似的方式制備標(biāo)題化合物。C26H39F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)497；測(cè)定值497.2。
實(shí)施例12N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
步驟A {(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯在干燥的燒瓶中，將在N2環(huán)境中的(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(200mg，0.7mmol)和4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(160mg，0.81mmol)懸浮于二氯甲烷(4mL)中。加入三乙胺(0.22g，2.2mmol)，隨后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.36g，0.81mmol)。將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜并且通過添加飽和NaHCO3溶液猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(梯度0-45％B，在15分鐘內(nèi)。A瓶＝己烷，B瓶＝EtOAc)而得到234mg(80％)所需產(chǎn)物。C25H36N2O3的MS計(jì)算值(M+H)413；測(cè)定值413.2。
步驟B (1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊胺將{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}氨基甲酸叔丁酯(0.23g，0.56mmol)溶于1.0M HCl在乙醚中的溶液(4mL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，濃縮該溶液至得到無色油狀物(170mg)。C20H28N2O的MS計(jì)算值(M+H)313；測(cè)定值313.2。
步驟C N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊胺鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(43mg，0.43mmol)和三乙胺(0.070mL，0.50mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(91mg，0.43mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入飽和NaHCO3。用二氯甲烷將該溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(梯度0-15％B，在15分鐘內(nèi)。A瓶＝1％NH4OH/3％MeOH/EtOAc，B瓶＝1％NH4OH/MeOH)而得到所需化合物。C25H36N2O2的MS計(jì)算值(M+H)397；測(cè)定值397.2。
實(shí)施例13N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例12所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C26H38N2O2的MS計(jì)算值(M+H)411；測(cè)定值411.1。
實(shí)施例14N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
在N2環(huán)境中向N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺(22mg，0.055mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入鈀(10mg)(濕活性炭上10％干重)。將該反應(yīng)混合物在H2(1atm)環(huán)境中和室溫下攪拌過夜(22小時(shí))并且通過C鹽過濾。用二氯甲烷洗滌C鹽并且濃縮濾液而在凍干后得到20mg所需產(chǎn)物。C25H38N2O2的MS計(jì)算值(M+H)399；測(cè)定值399.2。
實(shí)施例151-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇的制備 步驟A-1 4-羥基-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯向在-78℃下冷卻的1-溴-2-(三氟甲基)苯(1.18g，5.24mmol)在THF(20mL)中的溶液中滴加1.60M正丁基鋰在己烷中的溶液(3.4mL)。在攪拌40分鐘后，加入4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(1.0g，5.0mmol)在THF(3mL)中的溶液并且將該溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)。用飽和氯化銨使反應(yīng)猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮至得到0.78g白色固體，將其不經(jīng)純化用于下一步反應(yīng)。C17H22F3NO3的MS計(jì)算值(M+H)346；測(cè)定值246.0(M-Boc+1)。
步驟A-2 4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇將4-羥基-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.40g，1.0mmol)溶于2.0M在乙醚中的HCl(5mL)。在室溫下攪拌過夜后，用乙醚稀釋該溶液。過濾白色固體并且用乙醚洗滌至得到170mg純產(chǎn)物。C12H14F3NO的MS計(jì)算值(M+H)246；測(cè)定值246.1。
步驟B [(1R，3S)-3-({4-羥基-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-3-異丙基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(150mg，0.55mmol)、4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇鹽酸鹽(170mg，0.60mmol)和三乙胺(0.17g，1.6mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷磷鎓六氟磷酸鹽(0.31g，0.60mmol)。攪拌2.5小時(shí)后，通過添加飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化用于下一步。C26H37F3N2O4的MS計(jì)算值(M+H)499；測(cè)定值499.2。
步驟C
1-{[(1S，3R)-3-氨基-1-異丙基環(huán)戊基]羰基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇向含有[(1R，3S)-3-({4-羥基-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基}羰基)-3-異丙基環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.27g，0.54mmol)的燒瓶中加入2.00M在乙醚中的HCl(5mL)并且將所得混合物攪拌3.5小時(shí)。濃縮該溶液至得到油狀物，將其不經(jīng)純化用于下一步反應(yīng)。C21H29F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)399；測(cè)定值399.2。
步驟D1-({(1S，3R)-1-異丙基-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]環(huán)戊基}羰基)-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇向1-{[(1S，3R)-3-氨基-1-異丙基環(huán)戊基]羰基}-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇鹽酸鹽(50mg，0.1mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(39mg，0.34mmol)和三乙胺(0.048mL，0.34mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(73mg，0.34mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入飽和NaHCO3溶液。用二氯甲烷將該溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-20％B，在15分鐘內(nèi)。A瓶＝1％NH4OH/2％MeOH/EtOAc，B瓶＝1％NH4OH/MeOH)而得到所需產(chǎn)物，為油狀物。C27H39F3N2O3的MS計(jì)算值(M+H)497；測(cè)定值497.2。
實(shí)施例161-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇的制備
使用與對(duì)實(shí)施例15所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C27H39F3N2O3的MS計(jì)算值(M+H)497；測(cè)定值497.2。
實(shí)施例17N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A-1 4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯向在冰浴中冷卻的4-羥基-4-[2-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.75g，2.2mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中緩慢加入亞硫酰氯(0.79mL，11mmol)并且將該混合物溫至室溫且攪拌過夜(17小時(shí))。用冰水使反應(yīng)猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-40％B，25分鐘內(nèi)。A瓶＝己烷，B瓶＝EtOAc)而得到209g所需產(chǎn)物，為固體。C17H20F3NO2的MS計(jì)算值(M+H)328；測(cè)定值228.0(M-Boc+H)。
步驟A-2 4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶向4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(200mg，0.61mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。在室溫下攪拌45分鐘后，將該溶液濃縮至得到油狀物。C12H12F3N的MS計(jì)算值(M+H)228；測(cè)定值228.1。
步驟B ((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-苯基-2-(三氟甲基)-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯向(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(115mg，0.424mmol)和4-[2-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶三氟乙酸鹽(152mg，0.445mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(0.21g，2.1mmol)，隨后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(210mg，0.47mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-50％B，15分鐘內(nèi)。A瓶＝己烷，B瓶＝EtOAc)而得到174mg所需產(chǎn)物，為白色固體。C26H35F3N2O3的MS計(jì)算值(M+H)481；測(cè)定值481.1。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊胺將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.00035mol)溶于2.0M HCl在乙醚中的溶液(2.2mL)。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將該溶液濃縮至得到144mg所需產(chǎn)物，為澄清油狀物。C21H27F3N2O的MS計(jì)算值(M+H)381；測(cè)定值381.1。
步驟D N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊胺鹽酸鹽(46mg，0.11mmol)、四氫-4H-吡喃-4-酮(33mg，0.33mmol)和三乙胺(0.054mL，0.39mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(70mg，0.33mmol)。在室溫下攪拌過夜后，加入飽和NaHCO3溶液。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-20％B，15分鐘內(nèi)。A瓶＝1％NH4OH/2％MeOH/EtOAc，B瓶＝1％NH4OH/MeOH)而得到所需產(chǎn)物。C26H35F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)465；測(cè)定值465.2。
實(shí)施例18N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例17所述類似的方式制備標(biāo)題化合物。C26H35F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)465；測(cè)定值465.2。
實(shí)施例19N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例17所述類似的方式制備標(biāo)題化合物。C27H37F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)479；測(cè)定值479.2。
實(shí)施例203-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例17所述類似的方式制備標(biāo)題化合物。C28H39F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)492；測(cè)定值492.2。
實(shí)施例21N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A-1
2-溴-4-(三氟甲基)吡啶將2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(2.70g，14.9mmol)和溴三甲基硅烷(3.90mL，29.6mmol)在丙腈(15.0mL)中的混合物在回流狀態(tài)下加熱22小時(shí)。將產(chǎn)物(極具揮發(fā)性)小心進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到4.07g(含有丙腈的)濃稠的淡棕色混懸液w/o，進(jìn)一步純化。C6H3BrF3N的LC-MS計(jì)算值(M+H)226.9；測(cè)定值225.9/227.8。
步驟A-2 4-羥基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯向在-78℃下冷卻的輕度渾濁的2-溴-4-(三氟甲基)吡啶(4.0g，14.2mmol)在干燥二氯甲烷(52.7mL)中的溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(9.65mL)。在-78℃下攪拌40分鐘后，滴加4-氧代-1-哌啶甲酸甲酯(2.59g，12.9mmol)在干燥二氯甲烷(10.0mL)中的溶液。將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌1小時(shí)并且用NH4Cl水溶液猝滅。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去THF。用二氯甲烷將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(30∶70 EtOAc/己烷)而得到2.63g(59％)所需產(chǎn)物，為棕色油狀物。C16H21F3N2O3的LC-MS計(jì)算值(M+H)347；測(cè)定值247.0(M-Boc+1)。
步驟A-3 4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯向在冰浴中冷卻的4-羥基-4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，2.31mmol)在吡啶(15.9mL)中的溶液中緩慢加入亞硫酰氯(0.84mL，12mmol)。將該混合物溫至室溫且攪拌過夜(17小時(shí))。用冰水使棕色反應(yīng)混合物猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-10％B，25分鐘內(nèi)。A瓶＝己烷，B瓶＝EtOAc)而得到404mg(53％)所需產(chǎn)物，為淡棕色油狀物。C16H19F3N2O2的LC-MS計(jì)算值(M+H)329；測(cè)定值273.1(M-tBu+1)。
步驟A-4 4-(三氟甲基)-1′，2′，3′，6′-四氫-2，4′-聯(lián)吡啶將4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(380.0mg，1.157mmol)溶于4M HCl在1，4-二烷中的溶液(12.0mL)而形成淡黃色澄清(然后變渾濁)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到389mg產(chǎn)物，為黃色樹膠。C11H11F3N2的LC-MS計(jì)算值(M+H)229；測(cè)定值229.1。
步驟B ((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯向(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(0.288g，1.06mmol)和4-(三氟甲基)-1′，2′，3′，6′-四氫-2，4′-聯(lián)吡啶二鹽酸鹽(0.320g，1.06mmol)在干燥二氯甲烷(11.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.592mL，4.25mmol)，隨后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.517g，1.17mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用NaHCO3和鹽水洗滌棕色反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(30∶70 EtOAc/己烷)而得到淡黃色固體產(chǎn)物265mg(52％)。C25H34F3N3O3的LC-MS計(jì)算值(M+H)482；測(cè)定值382.2(M-Boc+1)。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊胺將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(260.0mg，0.54mmol)溶于4M HCl在1，4-二烷中的溶液(6mL)而形成淡黃色澄清溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到300mg產(chǎn)物，為二-HCl鹽。用1M NaOH溶液處理該固體。用二氯甲烷將游離堿提取3次。干燥合并的提取物，過濾并且濃縮而得到194mg(94％)產(chǎn)物，為淡黃色樹膠。C20H26F3N3O的LC-MS計(jì)算值(M+H)382；測(cè)定值382.1。
步驟DN-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺在室溫下和N2環(huán)境中用三乙酰氧基硼氫化鈉(85mg，0.40mmol)處理(1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊胺(51mg，0.13mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(46mg，0.4mmol)和三乙胺(0.037mL，0.27mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液。用NaHCO3水溶液使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷稀釋。分離有機(jī)層并且用二氯甲烷將水層提取3次。用MgSO4干燥合并的提取物，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。使粗產(chǎn)物(90mg)通過短硅膠墊(30∶70 MeOH/EtOAc)。濃縮濾液并且通過手性HPLC分離而得到兩種異構(gòu)體第一種異構(gòu)體；第二種異構(gòu)體。就兩種異構(gòu)體而言，C26H36F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)480；測(cè)定值480.1。
實(shí)施例223-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用對(duì)實(shí)施例21所述類似的順序制備標(biāo)題化合物。就兩種異構(gòu)體而言，C27H38F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)494；測(cè)定值494.2。
實(shí)施例23N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A-1 3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇在室溫下將5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(10.0g，61.31mmol)加入到攪拌的濃硫酸(50.0mL)中。將所得澄清溶液放入冰水浴并且緩慢加入硝酸鉀(12.4g，123mmol)，同時(shí)將溫度維持在0℃。將所得混合物在65℃下加熱4小時(shí)，此后傾倒在冰上并且小心用50％NaOH(83mL)處理至pH＝8。用EtOAc將該水溶液提取3次。干燥合并的提取物，過濾并且濃縮至得到9.78(77％)粗產(chǎn)物(純度＞90％)，為黃色固體。通過與EtOAc一起研磨進(jìn)一步純化而得到8.40g純產(chǎn)物。C6H3F3N2O3的LC-MS計(jì)算值(M+H)209；測(cè)定值209.0。
步驟A-2 2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶向磷酰氯(2.0mL，21.2mmol)和喹啉(1.30mL，10.8mmol)的溶液中加入3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-醇(4.00g，18.3mmol)(95％純度)固體粉末。將所得深棕色混懸液加熱至回流4小時(shí)并且逐步變成極為渾濁的深棕色溶液。在冷卻至100℃后，將水(11mL)緩慢加入倒該混合物中，進(jìn)一步冷卻至室溫并且用Na2CO3小心中和。用EtOAc將所得溶液提取3次。合并提取物，用MgSO4干燥，過濾并且在真空中蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(EtOAc/己烷30∶70)而得到2.28g所需產(chǎn)物。
步驟A-3 5-(三氟甲基)吡啶-3-胺向在N2中的2-氯-3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶(1.25g，5.518mmol)在甲醇(25.0mL)中的溶液中加入鈀(1.17g，1.10mmol)(在濕活性炭上10％干重)。將該反應(yīng)混合物放在Parr儀上并且在50psi下氫化90分鐘。通過C鹽墊過濾出催化劑。濃縮濾液而得到粗產(chǎn)物(1.08g)，它為足夠純的(通過HPLC證實(shí)＞98％)，無需進(jìn)一步純化。C6H5F3N2的LC-MS計(jì)算值(M+H)163；測(cè)定值163.1。
步驟A-4 3-溴-5-(三氟甲基)吡啶在冰-水浴中將亞硝酸鈉(402mg，5.83mmol)在水(6.8mL)中的溶液緩慢加入到5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(947mg，5.55mmol)在溴化氫(48％水溶液，1.57mL)中的混懸液中。在攪拌10分鐘后，直接但并非緩慢地將所得橙色重氮溶液轉(zhuǎn)入攪拌的溴化亞銅(I)(876mg，6.11mmol)和溴化氫(48％水溶液，0.38mL)的混合物中。將所得棕色混合物在60℃下加熱1小時(shí)。在冷卻至室溫后，用二氯甲烷稀釋該混合物，用50％ NaOH(直到pH＝11)和水稀釋。用二氯甲烷反萃取水層。在真空中小心濃縮合并的有機(jī)提取物而得到粗產(chǎn)物，無需進(jìn)一步純化。
步驟A-5 4-羥基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯向在-78℃下3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(2.20g，30％純度，2.92mmol)在干燥二氯甲烷(15.0mL)中的輕度渾濁的溶液中加入1.6M正丁基鋰在己烷中的溶液(1.99mL)。在-78℃下攪拌30分鐘后，滴加4-氧代-1-哌啶甲酸叔丁酯(0.534g，2.65mmol)在干燥二氯甲烷(3.0mL)中的溶液。將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌1.5小時(shí)并且用NH4Cl水溶液猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的有機(jī)層，過濾并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化殘余物(50∶50 EtOAc/己烷)而得到330mg(25％)所需產(chǎn)物，為黃色油狀物。C16H21F3N2O3的LC-MS計(jì)算值(M+H)347；測(cè)定值247.1(M-Boc+1)。
步驟A-6 5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯向在冰浴中冷卻的4-羥基-4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(300mg，0.433mmol)在吡啶(3.00mL)中的溶液中加入亞硫酰氯(0.158mL，2.16mmol)。在室溫下攪拌過夜后(16小時(shí))，用冰水使棕色反應(yīng)混合物猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾并且濃縮。通過硅膠快速色譜法純化(0-20％B，35分鐘內(nèi)。A瓶＝己烷，B瓶＝EtOAc)而得到65mg(46％)所需產(chǎn)物，為淡黃色油狀物。C16H19F3N2O2的LC-MS計(jì)算值(M+H)329；測(cè)定值329.1。
步驟A-7 5-(三氟甲基)-1′，2′，3′，6′-四氫-3，4′-聯(lián)吡啶將5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.152mmol)溶于4M HCl在1，4-二烷中的溶液(2mL)而形成淡黃色澄清(然后變渾濁)溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到40.0mg(87％)產(chǎn)物，為黃色樹膠。C11H11F3N2的LC-MS計(jì)算值(M+H)229；測(cè)定值229.0。
步驟B ((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯向(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(40.0mg，0.147mmol)和5-(三氟甲基)-1′，2′，3′，6′-四氫-3，4′-聯(lián)吡啶二鹽酸鹽(44.4mg，0.147mmol)在干燥二氯甲烷(2.5mL)中的溶液中加入三乙胺(0.103mL，0.737mmol)，隨后加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(71.7mg，0.162mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用NaHCO3水溶液使反應(yīng)猝滅。用二氯甲烷將所得溶液提取3次。干燥合并的提取物，過濾，濃縮。通過硅膠柱純化殘余物(30∶70 EtOAc/己烷，然后梯度洗脫至50∶50 EtOAc/己烷)而得到淡黃色凝膠狀產(chǎn)物24mg(34％)。C25H34F3N3O3的LC-MS計(jì)算值(M+H)482；測(cè)定值382.0(M-Boc+1)。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊胺將((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)氨基甲酸叔丁酯(24.0mg，0.0498mmol)溶于4M HCl在1，4-二烷中的溶液(2.0mL)而形成淡黃色澄清溶液。在室溫下攪拌1小時(shí)后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物。用1MNaOH溶液處理殘余物并且用二氯甲烷將該溶液提取3次。干燥提取物，過濾并且濃縮而得到28mg產(chǎn)物，為淡黃色固體。C20H26F3N3O的LC-MS計(jì)算值(M+H)382；測(cè)定值382.1。
步驟DN-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊胺(9.0mg，0.024mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(8.1mg，0.071mmol)和三乙胺(0.0066mL，0.047mmol)在干燥二氯甲烷(2.0mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(15.0mg，0.071mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用NaHCO3水溶液使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷稀釋。分離有機(jī)層并且用二氯甲烷將水層提取3次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾并且在減壓下蒸發(fā)。通過硅膠柱純化粗產(chǎn)物(30∶70 MeOH/EtOAc)而得到純產(chǎn)物。C26H36F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)480；測(cè)定值480.1。
實(shí)施例243-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例23所述類似的順序制備標(biāo)題化合物。C27H38F3N3O2的MS計(jì)算值(M+H)494；測(cè)定值494.2。
實(shí)施例25N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 2-哌嗪-1-基-4-(三氟甲基)嘧啶在密封試管內(nèi)將2-氯-4-(三氟甲基)嘧啶(2.0g，11mmol)、哌嗪(2.8g，33mmol)和三乙胺(3.0mL，22mmol)在DMF(10mL)中的溶液在100℃下攪拌過夜。在除去大部分溶劑后，通過硅膠柱色譜法純化殘余物(EtOAc-EtOAc/MeOH/NEt39/1/0.5)而得到1.48g(56％)所需產(chǎn)物。C9H11F3N4的MS計(jì)算值(M+H)233；測(cè)定值233.1。
步驟B [(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向2-哌嗪-1-基-4-(三氟甲基)嘧啶(250mg，1.08mmol)、(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(300mg，1.1mmol)和三乙胺(0.45mL，3.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(520mg，1.2mmol)。在攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅。用EtOAc將所得溶液提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化(20％-40％ EtOAc/己烷)而得到290mg所需產(chǎn)物。C23H34F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)486；測(cè)定值386.1(M-Boc+1)。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺將[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.60mmol)溶于4.0MHCl在1，4-二烷中的溶液(10mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮該混合物至得到270mg所需產(chǎn)物。C18H26F3N5O的MS計(jì)算值(M+H)386；測(cè)定值386.1。
步驟D
N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(135.0mg，0.29mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(100mg，0.88mmol)和三乙胺(0.16mL，1.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(190mg，0.88mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅。用EtOAc將所得溶液提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮。通過硅膠快速色譜法純化殘余物(EtOAc-EtOAc/Et3N＝10∶0.1)而得到所需產(chǎn)物，為兩種異構(gòu)體混合物。通過手性HPLC分離兩種異構(gòu)體而得到異構(gòu)體1和異構(gòu)體2。C24H36F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)484；測(cè)定值484.1。
實(shí)施例263-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例25所述類似的順序制備標(biāo)題化合物。C25H38F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)498；測(cè)定值498.1。
實(shí)施例27N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
步驟A 1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪在密封的試管內(nèi)將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g，5.5mmol)、哌嗪(1.4g，16.0mmol)和三乙胺(1.5mL，11.0mmol)的溶液在DMF(10mL)中混合。將該混合物在100℃下加熱過夜。濃縮該反應(yīng)混合物并且進(jìn)行硅膠色譜(乙酸乙酯-EA/MeOH/Et3N＝9∶1∶0.5)而得到1.05g所需產(chǎn)物。C10H12F3N3的MS計(jì)算值(M+H)232.1；測(cè)定值232.1。
步驟B [(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(249mg，1.08mmol)、(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(300mg，1.10mmol)、三乙胺(0.45mL，3.2mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(524mg，1.18mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅。用EtOAc將所得溶液提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)并且濃縮。通過硅膠柱色譜法純化(20％EA/己烷-40％EA/己烷)而得到310mg所需產(chǎn)物，C24H36F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)485.3；測(cè)定值485.3。
步驟C
(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽將[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.62mmol)溶于4.0M HCl在1，4-二烷中的溶液(10mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮該溶液而得到260mg所需產(chǎn)物。C19H27F3N4O的MS計(jì)算值(M+H)385.2；測(cè)定值385.2。
步驟D N-[1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(120mg，0.26mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(75mg，0.66mmol)、三乙胺(0.15mL，1.0mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.17g，0.79mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用水稀釋該反應(yīng)混合物并且用乙酸乙酯提取3次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(乙酸乙酯-EtOAc/Et3N＝10∶0.1)而得到所需產(chǎn)物(100mg，79％)。C25H38F3N4O2的LCMS計(jì)算值(M+1)483.2；測(cè)定值483.2。
實(shí)施例28N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
步驟A 4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶將6-(三氟甲基)嘧啶-4-醇(5.0g，30.5mmol)、磷酰氯(3.41mL，36.6mmol)和喹啉(2.16mL，18.3mmol)在甲苯(50mL)中的溶液在100℃下攪拌5小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)體系并且用乙酸乙酯提取3次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(10％ EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(1.20g，21.6％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)9.21ppm(1H，s)，7.78(1H，s)。
步驟B 4-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)嘧啶將4-氯-6-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，5.48mmol)、哌嗪(2.36g，27.4mmol)和三乙胺(2.29mL，16.4mmol)在DMF(20mL)中的溶液在100℃下攪拌5小時(shí)。用水稀釋該反應(yīng)溶液并且用乙酸乙酯提取3次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(10％MeOH/5％Et3N/EtOAc)而得到所需產(chǎn)物(720mg，56.6％)。C9H12F3N4的LCMS計(jì)算值(M+1)233.1；測(cè)定值233.1。
步驟C 哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯將4-哌嗪-1-基-6-(三氟甲基)嘧啶(1.0g，4.31mmol)、(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(1.75g，6.46mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(2.86g，6.46mmol)和三乙胺(1.20mL，8.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在室溫下攪拌過夜。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，用了硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物而得到所需產(chǎn)物(800mg，38.3％)。C23H35F3N5O3的LCMS計(jì)算值(M+1)486.2；測(cè)定值486.2。
步驟D 將溶于4M在1，4-二烷中的HCl(10mL，40mmol)的[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(800mg，1.65mmol)的溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物而得到所需產(chǎn)物(0.6g，99％)。C18H27F3N5O的LCMS計(jì)算值(M+1)386.2；測(cè)定值386.2。
步驟E N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺(120mg，0.30mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(120mg，0.90mmol)和三乙胺(0.12mL，0.90mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.19g，0.90mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速色譜法純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為4種異構(gòu)體的混合物。就4種異構(gòu)體而言，C24H36F3N5O2的LCMS計(jì)算值(M+1)484.2；測(cè)定值484.2。
實(shí)施例29N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪將2-氯-6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(1.0g，5.11mmol)、哌嗪(1.32g，15.3mmol)和三乙胺(0.71mL，5.1mmol)的溶液在1，4-二烷(10mL)中混合。在100℃下攪拌5小時(shí)后，用水稀釋該反應(yīng)溶液并且用乙酸乙酯提取3次，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(10％MeOH/5％Et3N/EtOAc)而得到所需產(chǎn)物(880mg，70.2％)。C11H15F3N3的LCMS計(jì)算值(M+1)246.1；測(cè)定值246.1。
步驟B [(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向1-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(280mg，1.1mmol)、(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-異丙基環(huán)戊烷甲酸(460mg，1.7mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.60g，1.4mmol)，和三乙胺(0.20g，2.0mmol)。在攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物而得到所需產(chǎn)物(200mg，35.1％)。C25H37F3N4O3的LCMS計(jì)算值(M+1)499.3；測(cè)定值499.2。
步驟C (1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺將溶于4M在1，4-二烷中的HCl(10mL，40mmol)的[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.65mmol)的溶液在室溫下攪拌1小時(shí)。用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)體系，用飽和NaHCO3溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且在真空中濃縮而得到所需產(chǎn)物(0.15g，94％)。C20H30F3N4O的LCMS計(jì)算值(M+1)399.2；測(cè)定值399.2。
步驟D N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺(120mg，0.30mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(100mg，0.90mmol)和三乙胺(0.12mL，0.90mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.19g，0.90mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)混合物，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并且濃縮。通過快速色譜法純化殘余物而得到所需產(chǎn)物，為4種異構(gòu)體的混合物。就4種異構(gòu)體而言，C26H39F3N4O2的LCMS計(jì)算值(M+1)497.3；測(cè)定值497.2。
實(shí)施例30N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 在N2環(huán)境中向N-((1R，3S)-3-異丙基-3-[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺(12.0mg，0.026mmol)在甲醇(1.0mL)中的溶液中加入鈀(5.5mg)(在濕活性炭上10％干重)。在H2(1atm)環(huán)境中和室溫下將該反應(yīng)混合物攪拌過夜(22小時(shí))并且通過C鹽過濾。用二氯甲烷洗滌C鹽并且濃縮濾液而得到所需產(chǎn)物(11.9mg，99％)。C26H38F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)467.3；測(cè)定值467.2。
實(shí)施例31N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例30所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C27H39F3N2O2的MS計(jì)算值(M+H)481.3；測(cè)定值481.3。
實(shí)施例322-[(1R，3S)-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇雙(三氟乙酸鹽)的制備 步驟A (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯向在-78℃下攪拌的1.00M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃中的溶液(45mL)中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(5.0g，21mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液。將所得金色混合物溫至-28℃至-23℃(CCl4/干冰)并且攪拌30分鐘。將該反應(yīng)溶液冷卻至-78℃并且加入無水丙酮(1.8mL，25mmol)。在添加后，將該反應(yīng)混合物保持在CCl4/干冰浴中并且將其溫至室溫下過夜。用飽和NH4Cl使深色溶液猝滅并且用乙醚提取3次。干燥合并的提取物，過濾，濃縮。通過快速柱色譜法純化粗殘余物(EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(1.4g，22.6％)。
步驟B 甲基(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊烷甲酸甲酯在Parr燒瓶中將(4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(1.4g，4.7mmol)溶于乙醇(30mL)并且用N2凈化。加入10％鈀/碳(0.14g)并且將該混合物在50psi下的氮?dú)猸h(huán)境中振搖過夜。將該混合物通過C鹽過濾，用二氯甲烷洗滌并且濃縮至得到所需產(chǎn)物(1.06g，86％)。
步驟C (3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊烷甲酸向(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊烷甲酸甲酯(1.0g，3.3mmol)在四氫呋喃(30mL)、甲醇(30mL)和水(6mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.22g，5.3mmol)并且將該混合物回流過夜(110℃)。蒸發(fā)有機(jī)溶劑并且用乙醚將水層洗滌1次。然后用6N HCl將水層酸化至約pH 4并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物，過濾并且濃縮至得到所需產(chǎn)物(0.47g，49％)。
步驟D [3-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向在N2環(huán)境中的(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(1-羥基-1-甲基乙基)環(huán)戊烷甲酸(150mg，0.52mmol)和1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪(130mg，0.57mmol)在二氯甲烷(3mL)中的混懸液中加入三乙胺(0.16g，1.6mol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)磷鎓六氟磷酸鹽(0.25g，0.57mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3溶液使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾，濃縮并且通過快速柱色譜法純化而得到所需產(chǎn)物(76mg，29％)。
步驟E 2-[(1R，3S)-3-氨基-1-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇二鹽酸鹽將[(3R)-3-(1-羥基-1-甲基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.15mmol)與2.00M氯化氫在乙醚中的溶液(2mL)和四氫呋喃(1mL)混合。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將該反應(yīng)溶液濃縮至得到所需產(chǎn)物(70mg，98.7％)。C17H28F3N4O2的LCMS計(jì)算值(M+H)473.2；測(cè)定值473.2。
步驟F
2-[(1R，3S)-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇雙(三氟乙酸鹽)(鹽)向2-[(1R，3S)-3-氨基-1-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇二鹽酸鹽(80mg，0.16mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(54mg，0.47mmol)和三乙胺(88uL，0.63mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(99.8mg，0.47mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾，濃縮，通過色譜法純化且然后轉(zhuǎn)化成所需產(chǎn)物TFA鹽(33.6mg，29％)。C25H37F3N4O3的LCMS計(jì)算值(M+H)499.3；測(cè)定值499.3。
實(shí)施例332-[(1S，3R)-3-[(4R)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基-1-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇雙(三氟乙酸鹽)的制備 使用與對(duì)實(shí)施例32所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C24H36F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)500.3；測(cè)定值500.3。
實(shí)施例342-[(1S，3S)-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇雙(三氟乙酸鹽)(鹽) 使用與對(duì)實(shí)施例32所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C25H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)499.3；測(cè)定值499.3實(shí)施例35N-[(1S，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯在-78℃下和10分鐘內(nèi)向1.00M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃中的溶液(61.5mL，61.5mmol)中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(6.71g，27.8mmol)在四氫呋喃(10.0mL)中的溶液。將所得淡棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此后1次加入碘乙烷(2.67mL，33.4mmol)。然后將該混合物保持在-25℃下過夜。用飽和NH4Cl水溶液使反應(yīng)猝滅。分離有機(jī)層并且進(jìn)一步用乙醚將水層提取3次。然后用以上許多合并的有機(jī)層，用Na2SO4，干燥，過濾，濃縮并且通過快速柱色譜法純化而得到所需產(chǎn)物，為7∶1的順式/反式混合物(4.83g，65％)。C14H23NO4的MS計(jì)算值(M+H)170.2；測(cè)定值170.1(M+H-Boc)。
步驟B (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4.80g，17.8mmol))在四氫呋喃(100mL)、甲醇(100mL)和水(20mL)的混合物中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.2g，28.6mmol)并且將該混合物回流過夜。蒸發(fā)有機(jī)溶劑。然后用6N HCl將水層酸化至約pH 4并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物，過濾并且濃縮至得到順式/反式異構(gòu)體混合物(2.93g，順式/反式＝7∶1)，為淡黃色固體。將該固體溶于EtOAc(4.0mL)，通過加熱并且用己烷稀釋(100mL)而得到澄清溶液。在1小時(shí)內(nèi)將該溶液緩慢冷卻至室溫且然后維持在-25℃下過夜。使順式-異構(gòu)體結(jié)晶并且干燥至得到所需產(chǎn)物(1.40g，31％)，為白色固體。C13H21NO4的MS計(jì)算值(M+H)256.2.2；測(cè)定值156.1(M+H-Boc)。
步驟C (1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊烷甲酸向(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(1.38g，5.41mmol)在乙醇(40mL)中的溶液中加入10％鈀/碳(200mg)。將該混合物在50psi下的氫氣環(huán)境中振搖18小時(shí)并且通過C鹽過濾。在真空中蒸發(fā)濾液而得到所需產(chǎn)物(1.5g)。C13H23NO4的MS計(jì)算值(M+H)258.2；測(cè)定值158.1(M+H-Boc)。
步驟D
[(1S，3R)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯向在N2環(huán)境中的(1R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-乙基環(huán)戊烷甲酸(0.30g，1.2mmol)和1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪二鹽酸鹽(0.39g，1.3mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入三乙胺(0.65mL，4.7mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.663g，1.75mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的提取物(MgSO4)，過濾，濃縮并且通過快速柱色譜法純化而得到所需產(chǎn)物(400mg，72.9％)。C23H34F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)471.3；測(cè)定值371.2(M+H-Boc)。
步驟E (1S，3R)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽將[(1S，3R)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(0.39g，0.83mmol)溶于4M氯化氫在1，4-二烷中的溶液(3.1mL)并且將該溶液在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)反應(yīng)溶液而得到所需產(chǎn)物，為黃色粉末(0.36g，96％)。
步驟F
N-[1S，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1S，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(100mg，0.20mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(96mg，0.71mmol)和三乙胺(0.11mL，0.79mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(96mg，0.45mmol)。在室溫下攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾，濃縮，通過柱色譜法純化(NH4OH/MeOH/EtOAc)而得到所需產(chǎn)物(38mg，40％)。C24H35F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)469.3；測(cè)定值469.3。
實(shí)施例36(4R)-N-[(1R，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例35所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C23H34F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)470.3；測(cè)定值470.3。
實(shí)施例37N-[(1S，3S)-3-乙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺 使用與對(duì)實(shí)施例35所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C24H35F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)469.3；測(cè)定值469.3。
實(shí)施例38(4R)-N-[(1R，3S)-3-甲基-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺雙(三氟乙酸鹽)的制備 使用與對(duì)實(shí)施例35所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C22H32F3N5O2的MS計(jì)算值(M+H)456.3；測(cè)定值456.3。
實(shí)施例39(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A 1-碘-2-甲氧基乙烷向1-溴-2-甲氧基乙烷(2.0g，14mmol)在丙酮(40mL)中的溶液中加入碘化鈉(11g，72mmol)并且將所得溶液在N2環(huán)境中回流(70℃)3小時(shí)。冷卻該混合物并且過濾。在冷藏箱內(nèi)進(jìn)一步冷卻時(shí)，有額外的固體析出并且將它們過濾出來，此后濃縮至得到橙色殘余物。將殘余物溶于乙醚并且用Na2S2O3洗滌，產(chǎn)生接近無色的溶液。干燥該溶液(MgSO4)，過濾并且濃縮至得到黃色油狀物(1.8g，64％)。1H NMR(CDCl3)δ3.70-3.60(2H，t，J＝5Hz)，3.40(3H，s)，3.30-3.20(2H，t，J＝5Hz)。
步驟B (1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯向在-78℃下和N2環(huán)境中的1.00M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃中的溶液(9.1mL，9.1mmmol)中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(1.0g，4.1mmol)在四氫呋喃(2.0mL)中的溶液。將所得淡棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此后添加1-碘-2-甲氧基乙烷(0.93g，5.0mmol)在四氫呋喃(2.0mL)中的溶液。將所得混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，然后保持讀數(shù)在-20℃的冷藏箱內(nèi)過夜。用飽和氯化銨使反應(yīng)猝滅。分離各層并且用乙醚將水層提取提取3次。然后用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(硫酸鎂)，過濾并且通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(0.28g，23％)。C15H26NO5的LCMS計(jì)算值(M+H)300.2；測(cè)定值300.2。
步驟C (1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向攪拌的(1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(0.78g，2.6mmol)在四氫呋喃(1.5mL)、甲醇(15mL)和水(3.0mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.55g，13mmol)并且將所得橙色混合物在80℃下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑并且用6NHCl將該混合物酸化至pH約為4。然后用二氯甲烷將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾并且在真空中濃縮至得到所需產(chǎn)物，為油狀物(0.47g，63.2％)。C14H24NO5的LCMS計(jì)算值(M+H)286.2；測(cè)定值286.2。
步驟D (1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊烷甲酸向(1S，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊-2-烯-2-甲酸(1.56g，5.47mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入10％鈀/碳(150mg)。將該混合物在50psi下的氫氣環(huán)境中振搖過夜并且通過C鹽過濾。在真空中蒸發(fā)濾液而得到所需產(chǎn)物(1.57g，99.9％)。C14H26NO5的MS計(jì)算值(M+H)288.2；測(cè)定值188.2(M+H-Boc)。
步驟E [(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯將(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(2-甲氧基乙基)環(huán)戊烷甲酸(276.6mg，0.96mmol)、1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪二鹽酸鹽(322.0mg，1.06mmol)、三乙胺(0.54mL，3.85mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(547.6mg，1.44mmol)(HBTU)在干燥DMF(6.6mL)中混合并且將所得棕色溶液在室溫下和N2環(huán)境中攪拌3天。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并且用飽和Na2CO3洗滌。用CH2Cl2將水層提取4次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾，濃縮并且通過快速色譜法純化(EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(252mg，52％)。C24H36F3N4O4的MS計(jì)算值(M+H)501.3；測(cè)定值401.3(M+H-Boc)。
步驟F
(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽將[(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(252mg，0.503mmol)溶于2M氯化氫在乙醚中的溶液(8mL)并且在室溫下攪拌2小時(shí)。將該反應(yīng)溶液濃縮至得到所需產(chǎn)物，為黃色粉末(0.36g，96％)。C19H27F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)401.3；測(cè)定值401.3。
步驟G (4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(130.0mg，0.275mmol)、3-甲基(meyl)四氫-4H-吡喃-4-酮(94mg，0.824mmol)和三乙胺(0.153mL，1.10mmol)在干燥二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(174.6mg，0.824mmol)。在室溫下和N2環(huán)境中攪拌過夜后，用飽和NaHCO3使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾，濃縮，通過快速柱色譜法純化(MeOH/EtOAc)而得到所需產(chǎn)物(52mg，38％)。C25H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)499.3；測(cè)定值499.4。
實(shí)施例403-甲基-N-[(1S，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例27所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C24H36F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)500.3；測(cè)定值500.3。
實(shí)施例41(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 步驟A (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯在-78℃下向1.0M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃的溶液(36.7mL，36.7mmmol)中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4.00g，1.66mmol)在四氫呋喃(6.0mL)中的溶液。將所得淡棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此后1次加入(氯甲氧基)乙烷(1.88g，19.9mol)。將該混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)且然后讀數(shù)在-25℃下的冷藏箱內(nèi)保持過夜。然后用飽和NH4Cl(50mL)使反應(yīng)猝滅。分離有機(jī)層并且用CH2Cl2將水層提取3次。用以上洗滌合并的有機(jī)層，用Na2SO4干燥，過濾，濃縮并且通過快速色譜法純化(0-15％在己烷中的EtOAC)而得到所需產(chǎn)物(3.29g，66％)，基于反相HPLC分析為順式/反式(3∶2)混合物。C15H26NO5的MS計(jì)算值(M+H)300.2；測(cè)定值200.2(M+H-Boc)。
步驟B (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向攪拌的(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(3.25g，10.8mmol)在四氫呋喃(58.7mL)、甲醇(58.7mL)和水(12.6mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.731g，17.42mmol)。將該粉紅色混合物加熱至回流過夜。在真空中除去有機(jī)溶劑并且用乙醚將水層洗滌1次且然后用濃HCl緩慢酸化至pH達(dá)到4。用二氯甲烷將所得混懸液提取3次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾并且濃縮至得到所需產(chǎn)物，為順式/反式異構(gòu)體混合物(2.75g，89％)。C14H24NO5的MS計(jì)算值(M+H)286.2；測(cè)定值186.2(M+H-Boc)。
步驟C (1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊烷甲酸向(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(2.70g，9.46mmol)在乙醇(69.5mL)中的溶液中加入10％鈀/碳(350mg)。將該混合物在50psi下的氫氣環(huán)境中振搖18小時(shí)，通過C鹽過濾并且用二氯甲烷洗滌。濃縮濾液而得到所需產(chǎn)物(2.87g)。C14H26NO5的MS計(jì)算值(M+H)288.2；測(cè)定值188.2(M+H-Boc)。
步驟D [(3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯將(1S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-(乙氧基甲基)環(huán)戊烷甲酸(429.4mg，1.494mmol)、1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪二鹽酸鹽(500.0mg，1.644mmol)、三乙胺(0.833mL，5.98mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(850.3mg，2.242mol)(HBTU)在干DMF(10.2mL)中混合。將所得棕色溶液在室溫下和N2環(huán)境中攪拌過夜。用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并且用飽和Na2CO3洗滌。用CH2Cl2將水層提取4次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且通過快速色譜法純化而得到所需產(chǎn)物(304.4mg，40％)。C24H36F3N4O4的MS計(jì)算值(M+H)501.3；測(cè)定值501.3。
步驟E (1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽將[(3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(295mg，0.589mol)溶于2M氯化氫在乙醚中的溶液(10mL)。在室溫下攪拌過夜后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到所需產(chǎn)物(330mg)，為淡黃色固體。C19H28F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)401.3；測(cè)定值401.3。
步驟F
(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(100.0mg，0.211mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(72.3mg，0.634mmol)和三乙胺(0.118mL，0.845mmol)在干燥二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(134.3mg，0.634mmol)。在室溫下和N2環(huán)境中攪拌過夜后，用飽和NaHCO3水溶液使反應(yīng)猝滅并且用二氯甲烷稀釋。分離有機(jī)層并且用二氯甲烷將水層提取3次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，通過硅膠組合-快速系統(tǒng)(梯度，0-40％在EtOAc中的MeOH，12克柱)純化而得到所需產(chǎn)物(34mg，34％)。C25H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)499.3；測(cè)定值499.3。
實(shí)施例42(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-乙基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例41所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C26H39F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)513.3；測(cè)定值513.3。
實(shí)施例43(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
使用與對(duì)實(shí)施例41所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C24H36F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)500.3；測(cè)定值500.3。
實(shí)施例44(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(甲氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例41所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C24H35F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)485.3；測(cè)定值485.3。
實(shí)施例45(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(甲氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 使用與對(duì)實(shí)施例41所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C23H34F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)586.3；測(cè)定值586.3。
實(shí)施例46(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備
步驟A (3R)-3-碘四氫呋喃向(S)-(+)-3-羥基四氫呋喃(0.50g，5.7mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中依次加入三苯基膦(3.0g，11mmol)、1H-咪唑(0.75g，11mmol)和碘(2.9g，11mmol)。在N2環(huán)境中回流過夜后，用0.2MNa2S2O3(60mL)使反應(yīng)猝滅。分離有機(jī)層并且用二氯甲烷將水層提取3次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，過濾并且濃縮至得到濕的黃色固體。向該固體中加入戊烷(100mL)并且攪拌2小時(shí)。過濾出固體并且濃縮濾液而得到所需產(chǎn)物(970mg，79.4％)，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ4.30-3.85(5H，m)，2.50-2.20(2H，m)。
步驟B 甲基(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯向在-78℃下和N2環(huán)境中的1.00M六甲基二硅氮化鋰在四氫呋喃中的溶液(34.8mL，34.8mmol)中加入(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(4.0g，16mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。將所得棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，此后加入(3R)-3-碘四氫呋喃(3.75g，17.4mmol)在THF(3mL)中的溶液。將該混合物在-78℃下攪拌10分鐘，然后保持讀數(shù)在-25℃下的冷藏箱內(nèi)過夜。用飽和氯化銨使反應(yīng)猝滅，用乙醚提取3次。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)，過濾，濃縮并且通過快速柱色譜法純化(EtOAc/己烷)而得到所需產(chǎn)物(1.6g，31％)。C16H25NO5的MS計(jì)算值(M+H)312.2；測(cè)定值312.2。
步驟C (1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸向(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸甲酯(1.60g，5.14mmol)在四氫呋喃(27.8mL)、甲醇(27.8mL)和水(6.0mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(0.346g，8.25mmol)。將該粉紅色混合物加熱至回流18小時(shí)。在真空中除去有機(jī)溶劑并且用乙醚將水層洗滌1次，然后用6M HCl緩慢酸化至pH達(dá)到3-4。用CH2Cl2將所得混懸液提取3次。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾并且濃縮至得到產(chǎn)物，為2種順式/反式異構(gòu)體混合物(1.59g)，為淡黃色固體。C15H24NO5的MS計(jì)算值(M+H)298.2；測(cè)定值198.2(M+H-Boc)。
步驟D (1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊烷甲酸將(1R，4S)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊-2-烯-1-甲酸(0.79g，2.6mol)溶于乙醇(20.0mL)，脫氣-用N2凈化，隨后添加二氧化鉑(0.150g，0.528mol)。將該反應(yīng)混合物放入Parr儀并且在55psi H2下氫化18小時(shí)。將該混合物通過C鹽墊過濾，用MeOH洗滌，濃縮至得到所需產(chǎn)物(730mg，91.8％)。C15H26NO5的MS計(jì)算值(M+H)300.2；測(cè)定值200.2(M+H-Boc)。
步驟E [(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯將(1S，3R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-1-[(3R)-四氫呋喃-3-基]環(huán)戊烷甲酸(350.0mg，1.169mmol)、1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪二鹽酸鹽(391.1mg，1.286mmol)、三乙胺(0.652mL，4.68mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(665.1mg，1.754mol)(HBTU)在干DMF(8.0mL)中混合。在室溫下攪拌過夜后，用CH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物并且用飽和Na2CO3洗滌。用CH2Cl2將水層提取4次。干燥合并的有機(jī)層(MgSO4)，濃縮并且通過快速色譜法純化(組合-快速系統(tǒng)，0-50％在己烷中的EtOAc，梯度洗脫，40克柱)而得到所需產(chǎn)物(270mg，45％)。C25H36F3N4O4的MS計(jì)算值(M+H)513.3；測(cè)定值513.3。
步驟F (1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽將[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]氨基甲酸叔丁酯(260mg，0.51mmol)溶于2M氯化氫在乙醚中的溶液(8mL)。在室溫下攪拌過夜后，在真空中濃縮該反應(yīng)混合物而得到所需產(chǎn)物(290mg)，為淡黃色固體。C20H27F3N4O2的MS計(jì)算值(M+H)413.2；測(cè)定值413.0。
步驟G (4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺向(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊胺二鹽酸鹽(73.8mg，0.152mmol)、3-甲基四氫-4H-吡喃-4-酮(52.1mg，0.456mmol)和三乙胺(0.0848mL，0.608mmol)在干燥二氯甲烷(4.1mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(96.7mg，0.456mmol)。在室溫下和N2環(huán)境中攪拌后，用NaHCO3水溶液使反應(yīng)猝滅并且用CH2Cl2稀釋。分離有機(jī)層并且用CH2Cl2將水層提取3次。合并有機(jī)層，用MgSO4干燥，過濾，濃縮并且通過硅膠色譜法純化(組合-快速系統(tǒng)，0-40％在EtOAc中的MeOH，梯度，12克柱)而得到所需產(chǎn)物(9.1mg，12％)。C26H37F3N4O3的MS計(jì)算值(M+H)511.3；測(cè)定值511.3。
實(shí)施例47(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺的制備 按照與對(duì)實(shí)施例46所述類似的操作步驟制備標(biāo)題化合物。C25H36F3N5O3的MS計(jì)算值(M+H)512.3；測(cè)定值512.3。
實(shí)施例ACCR2體外試驗(yàn)可以使用合適的篩選(例如高流通量試驗(yàn))測(cè)定本發(fā)明新化合物拮抗趨化因子受體(例如CCR2)功能的能力。例如，在胞外酸化試驗(yàn)、鈣流通量試驗(yàn)、配體結(jié)合試驗(yàn)或趨化性試驗(yàn)中測(cè)試活性劑(例如，參見Hesselgesser等，J Biol.Chem.273(25)15687-15692(1998)；WO00/05265和WO 98/02151)。
在合適的試驗(yàn)中，使用可以分離或重組來源的CCR2蛋白，它具有至少一種哺乳動(dòng)物CCR2蛋白的特性、活性或功能特征。特異性可以為結(jié)合性(例如與配體或抑制劑結(jié)合)、信號(hào)傳導(dǎo)活性(例如哺乳動(dòng)物G蛋白活化、胞質(zhì)游離鈣[Ca++]i濃度的快速和瞬時(shí)增加的誘導(dǎo)、細(xì)胞反應(yīng)功能(例如白細(xì)胞刺激趨化性或炎癥介體釋放)等。
在結(jié)合試驗(yàn)實(shí)例中，將含有CCR2蛋白或其變體的組合物維持在適合于結(jié)合的條件下。使CCR2受體接觸測(cè)試化合物并且檢測(cè)或測(cè)定結(jié)合。
在基于細(xì)胞的試驗(yàn)的實(shí)例中，使用應(yīng)用具有編碼CCR2受體的核酸序列的載體或表達(dá)彈夾穩(wěn)定或短暫轉(zhuǎn)染的細(xì)胞。將細(xì)胞維持在適合于受體表達(dá)的條件下并且使其在適合于結(jié)合發(fā)生的條件下接觸活性劑?？梢允褂脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)檢測(cè)結(jié)合。例如，測(cè)定與合適的對(duì)照組相比的結(jié)合程度。此外，可以使用含有所述受體的細(xì)胞部分，諸如膜部分代替完整細(xì)胞。
結(jié)合的檢測(cè)或試驗(yàn)中的復(fù)合物形成可以直接或間接檢測(cè)。例如，可以使用合適的標(biāo)記(例如熒光標(biāo)記、同位素標(biāo)記、酶標(biāo)記等)標(biāo)記活性劑并且可以通過檢測(cè)該標(biāo)記測(cè)定結(jié)合?？梢酝ㄟ^競爭性或取代研究，使用未標(biāo)記的活性劑或配體作為競爭劑評(píng)價(jià)特異性和/或競爭性結(jié)合。
可以將本發(fā)明化合物的CCR2拮抗劑活性報(bào)導(dǎo)為受體結(jié)合試驗(yàn)中達(dá)到特異性結(jié)合50％抑制所需的抑制劑濃度(IC50值)，所述的試驗(yàn)使用125I-標(biāo)記的MCP-1作為配體和由正常人全血通過密度梯度離心制備的外周血單核細(xì)胞(PBMCs)。優(yōu)選將特異性結(jié)合定義為總體結(jié)合(例如濾器上的總cpm)減去非特異性結(jié)合。將非特異性結(jié)合定義為在有過量未標(biāo)記的競爭劑(例如MCP-1)存在下仍然檢測(cè)到的cpm的量。
實(shí)施例B結(jié)合試驗(yàn)在結(jié)合試驗(yàn)中將人PBMCs用于測(cè)試本發(fā)明化合物。例如，將200,000-500,000個(gè)細(xì)胞與0.1-0.2nM125I-標(biāo)記的MCP-1，與或不與未標(biāo)記的競爭劑(10nM MCP-1)或各種濃度的待測(cè)化合物一起溫育。通過合適的方法制備125I-標(biāo)記的MCP-1或它們購自商品供應(yīng)商(Perkin Elmer，Boston MA)。使結(jié)合反應(yīng)在室溫下和由1M HEPES pH7.2和0.1％BSA(牛血清清蛋白)組成的50-250μL結(jié)合緩沖液中進(jìn)行30分鐘。通過經(jīng)預(yù)浸入0.3％聚乙烯亞胺或磷酸緩沖鹽水(PBS)中的玻璃纖維濾膜(Perkin Elmer)快速過濾采集膜終止結(jié)合反應(yīng)。用含有0.5M NaCl或PBS的約600μL結(jié)合緩沖液沖洗濾器，然后干燥并且通過用γ計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)計(jì)數(shù)測(cè)定結(jié)合的放射性的量。
按照這種結(jié)合試驗(yàn)方案，本發(fā)明的化合物具有低于約3000nM的IC50值。
實(shí)施例C趨化性試驗(yàn)在修飾的Boyden Chamber(Neuro Probe)內(nèi)，使用外周血單核細(xì)胞在白細(xì)胞趨化性試驗(yàn)中測(cè)定本發(fā)明化合物拮抗CCR2功能的能力。將在不含血清的DMEM培養(yǎng)基(In Vitrogen)中的500,000個(gè)細(xì)胞與或不與所述抑制劑一起溫育并且溫至37℃。還預(yù)溫?zé)嶷吇?NeuroProbe)。將400μL溫?zé)岬?0nM MCP-1加熱至所有孔中的底部室內(nèi)，而陰性對(duì)照加入DMBM。將8微米膜濾膜(Neuro Probe)放在頂部并且用室蓋封閉。然后將細(xì)胞加入到室蓋中的孔中，這些孔與濾膜下的室孔連接。將整個(gè)室在37℃，5％CO2中溫育30分鐘。然后抽吸出細(xì)胞，打開室蓋并且緩慢除去濾膜。用PBS將濾膜頂部洗滌3次并且保持不接觸底部。將濾膜風(fēng)干并且用Wright Geimsa染色劑(Sigma)染色。通過顯微鏡檢查對(duì)濾膜進(jìn)行計(jì)數(shù)。陰性對(duì)照孔用作本底并且將其從所有值中扣除。通過將遷移至含有拮抗劑的孔中底部室的細(xì)胞數(shù)量與遷移至MCP-1對(duì)照孔中底部室的細(xì)胞數(shù)量進(jìn)行比較來確定拮抗劑功效。
根據(jù)該趨化性試驗(yàn)，本發(fā)明的化合物具有低于約3000nM的IC50值。
除本文所述的那些技術(shù)方案外，根據(jù)上述描述對(duì)本發(fā)明的各種變型對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。這類變型也屬于附批權(quán)利要求的范圍。將本申請(qǐng)中引述的每一參考文獻(xiàn)，包括專利、專利申請(qǐng)和公開文獻(xiàn)的全部內(nèi)容引入本文作為參考。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物 或其藥物上可接受的鹽或前體藥物，其中虛線表示任選的鍵；W為 V為N、NO或CR5；X為N、NO或CR2；Y為N、NO或CR3；Z為N、NO或CR4；其中X、Y和Z不超過一個(gè)為NO；A為O、S、CRCRD；或NRF；RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；RCu和RD各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、R10-SO2-R11、CN、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基各自任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；RF為H、OH、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基、碳環(huán)基烷基、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12，其中所述的C1-6烷基任選地被1-5個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、OH、C1-6烷氧基和C1-6鹵代烷基，且其中所述的雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)基烷基和碳環(huán)基烷基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R16；R1為C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6羥基烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-S-(C1-6烷基)、-(C0-6烷基)-(C3-7環(huán)烷基)-(C0-6烷基)、OH、OR10、SR10、COR11、CO2R10、CONR10R12、碳環(huán)基、雜環(huán)基、CN、NR10R12、NR10SO2R10、NR10COR10、NR10CO2R10、NR10CONR12、CR10R11CO2R10或CR10R11OCOR10；R2、R3、R4、R5和R6各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵代烷氧基、C1-6硫代烷氧基、NR10R12、NR10CO2R11；NR10CONR10R12、NR10SO2NR10R12、NR10-SO2-R11、雜環(huán)基、碳環(huán)基、碳環(huán)氧基、雜環(huán)氧基、CN、NO2、COR11、CONR10R12、CO2R10、NO2、SR10、SOR10、SO2R10；或SO2-NR10R12；R7為H或任選地被1-3個(gè)取代基取代的C1-6烷基，所述的取代基選自鹵素、OH、CO2H、CO2-(C1-6烷基)或C1-3烷氧基；R8和R8’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、OCOR10；其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R7和R8一起形成橋連的C2-4亞烷基或形成5-7元環(huán)的-(C0-2烷基)-O-(C1-3烷基)-；或R8和R8’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；R9和R9’各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、鹵素、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烷氧基、OH、CO2R10、OCOR10，其中所述的C1-6烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F、C1-3烷氧基、OH或CO2R10的取代基取代；或R9和R9’與它們所連接的碳原子一起形成3-7元螺環(huán)基；或R8和R9與它們所連接的C原子一起形成稠合的3-7元環(huán)烷基或3-7元雜環(huán)烷基；R10為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H，和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R11為H、OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基、芐基、苯基、芐氧基、苯氧基、C3-6環(huán)烷基或C3-6環(huán)烷氧基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3烷氧基、CO2H、CO2-(C1-6烷基)和CF3的取代基取代；R12為H、C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基，其中所述的C1-6烷基、芐基、苯基或C3-6環(huán)烷基任選地被1-3個(gè)選自鹵素、OH、C1-3烷基、C1-3鹵代烷基、C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、CO2H，和CO2-(C1-6烷基)的取代基取代；R13和R14各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；R15和R16各自獨(dú)立為H、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、芳基、環(huán)烷基、芳基烷基或環(huán)烷基烷基；或R15和R16與它們所連接的N原子一起形成4-6元雜環(huán)基；p為0或1；且條件是當(dāng)A為O且R8和R8’之一為H時(shí)，R8和R8’中的另一個(gè)不為C1-3烷氧基、C1-3鹵代烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基或OH。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為
3.權(quán)利要求1所述的化合物，其中W為
4.權(quán)利要求1所述的化合物，其中V為CR5。
5.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CR2。
6.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Y為CR3。
7.權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z為CR4。
8.權(quán)利要求1所述的化合物，其中X為CR2；Y為CR3；且Z為CR4。
9.權(quán)利要求1所述的化合物，其中V為CR5，X為CR2；Y為CR3；且Z為CR4。
10.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為O。
11.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為CRCRD。
12.權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為CRCRD，RC和RD之一為OH或C1-6烷氧基，且RC和RD中的另一個(gè)為雜環(huán)基或碳環(huán)基，其中所述的雜環(huán)基或碳環(huán)基任選地被1-4個(gè)取代基取代，所述的取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、鹵素、C1-4鹵代烷基、CN、NO2、OR13、SR13、C(O)R14、C(O)OR13、C(O)NR15R16、NR15R16、NR15CONHR16、NR15C(O)R14、NR15C(O)OR13、S(O)R14、S(O)2R14、S(O)NR15R16或SO2NR15R14。
13.權(quán)利要求1所述的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH、鹵素、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C1-6鹵代烷基、C1-6烷氧基或C1-6鹵代烷氧基。
14.權(quán)利要求1所述的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H、OH或C1-6烷氧基。
15.權(quán)利要求1所述的化合物，其中RA、RA1、RB和RB1各自獨(dú)立為H或OH。
16.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C1-6烷基、C1-6羥基烷基、-(C0-6烷基)-O-(C1-6烷基)或雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為C1-6烷基。
18.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為丙-2-基。
19.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6之一不為H。
20.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5和R6之一為C1-4鹵代烷基。
21.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為C1-4鹵代烷基。
22.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R6為CF3。
23.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R7為H。
24.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8和R8’之一為H且另一個(gè)為C1-6烷基、C1-6烷基或鹵素。
25.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8和R8’之一為H且另一個(gè)為C1-6烷基。
26.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R8和R8’之一為H且另一個(gè)為甲基或乙基。
27.權(quán)利要求1所述的化合物，其中R9和R9’均為H。
28.權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式Ia
29.權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式Ib、Ic或Id
30.權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式Ie或If
31.權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式Ig
32.權(quán)利要求1所述的化合物，具有通式Ih或Ii
33.權(quán)利要求1所述的化合物，選自N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-9{4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[2-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-({4-[3，5-雙(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)-3-異丙基環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[3-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-(甲氧基甲基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺；N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基)羰基]環(huán)戊基}-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-{(1R，3S)-3-異丙基-3-[(4-苯基哌啶-1-基)羰基]環(huán)戊基}四氫-2H-吡喃-4-胺；1-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇；1-[((1S，3R)-1-異丙基-3-{[3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基}環(huán)戊基)羰基]-4-[4-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-醇；N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[2-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氫吡啶-1(2H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[4-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-2，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；3-乙基-N-((1R，3S)-3-異丙基-3-{[5-(三氟甲基)-3′，6′-二氫-3，4′-聯(lián)吡啶-1′(2′H)-基]羰基}環(huán)戊基)四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；和3-乙基-N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-({4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基}羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[6-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1R，3S)-3-異丙基-3-(4-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；2-[(1R，3S)-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；2-[(1R，3S)-3-[(4R)-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基]氨基-1-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；2-[(1S，3S)-3-[(3-甲基四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]-1-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]丙-2-醇；N-[(1S，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)-3-乙基-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；N-[(1S，3S)-3-乙基-3-(4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)-3-甲基-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；3-甲基-N-[(1S，3S)-3-(2-甲氧基乙基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-乙基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-N-[(1R，3S)-3-(乙氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]-3-甲基四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(甲氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-(甲氧基甲基)-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；和(4R)-3-甲基-N-[(1R，3S)-3-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-3-(4-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌嗪-1-基羰基)環(huán)戊基]四氫-2H-吡喃-4-胺；或其藥物上可接受的鹽。
34.組合物，包括權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物和藥物上可接受的載體。
35.調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的方法，包括使所述的趨化因子受體接觸權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物。
36.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR2。
37.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的調(diào)節(jié)為抑制。
38.權(quán)利要求35所述的方法，其中所述的化合物為CCR2的選擇性抑制劑。
39.治療患者中與趨化因子受體表達(dá)或活性相關(guān)的疾病的方法，包括給予所述的患者治療有效量的權(quán)利要求1-33中任一項(xiàng)的化合物。
40.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的趨化因子受體為CCR2。
41.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的化合物為CCR2的選擇性抑制劑。
42.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的疾病為炎性疾病。
43.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的疾病為免疫障礙。
44.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、狼瘡、多發(fā)性硬化、神經(jīng)性疼痛、移植排斥、糖尿病或肥胖。
45.權(quán)利要求39所述的方法，其中所述的疾病為癌癥。
46.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述癌癥以與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞為特征。
47.權(quán)利要求45所述的方法，其中所述的癌癥為乳腺癌、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
48.權(quán)利要求39所述的方法，進(jìn)一步包括給予抗炎藥。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其中所述的抗炎藥為抗體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的化合物，它們?yōu)橼吇蜃邮荏w的調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物及其組合物可用于治療與趨化因子受體表達(dá)和/或活性相關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/445GK1976707SQ200580021461
公開日2007年6月6日 申請(qǐng)日期2005年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月28日
發(fā)明者薛楚標(biāo), 鄭長勝, 馮皓, M·夏, J·戈蘭恩, 曹敢峰, B·W·邁特卡夫 申請(qǐng)人:因賽特公司