專利名稱：用作凝血酶抑制劑的新的吡啶－2－酮化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的藥學(xué)有效化合物，特別是本身是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的化合物，和/或代謝為胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶，尤其是凝血酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑的化合物，其作為藥物的應(yīng)用，含有它們的藥物組合物和其制備的合成途徑。
背景技術(shù)：
血液凝固是止血(即防止損傷血管的血液損失)和血栓形成(即血管內(nèi)血栓的形成，有時(shí)導(dǎo)致血管阻塞)兩者中的關(guān)鍵過(guò)程。
凝血是一系列復(fù)雜酶反應(yīng)的結(jié)果。此系列反應(yīng)中的最終步驟之一是酶原凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性酶凝血酶。
已知凝血酶在凝血中起核心作用。它激活血小板，導(dǎo)致血小板凝集，使血纖蛋白原轉(zhuǎn)化為血纖蛋白單體，它自發(fā)聚合為血纖蛋白聚合物，和激活因子XIII，它隨后與聚合物交聯(lián)以形成不可溶血纖蛋白。此外，凝血酶激活因子V，因子VIII和FXI，導(dǎo)致由凝血酶原″正性反饋″生成凝血酶。
通過(guò)抑制血小板的聚集和血纖蛋白的形成和交聯(lián)，凝血酶的有效抑制劑被認(rèn)為具有抗血栓形成活性。此外，抗血栓形成的活性被認(rèn)為是通過(guò)有效抑制正性反饋機(jī)制得以提高。實(shí)際上，S.Schulman等在N.Engl.JMed.349，1713-1721(2003)中已經(jīng)描述了凝血酶抑制劑在人體中的令人信服的抗血栓形成作用。
現(xiàn)有技術(shù)早期開發(fā)的凝血酶的低分子量抑制劑已經(jīng)由Claesson公開在Blood Coagul.Fibrinol.5，411(1994)中。
Bombck等(在J Clin.Lab.Invest.24，suppl.107，59(1969)中)報(bào)導(dǎo)基于位于血纖蛋白原Aα鏈切割位點(diǎn)周圍的氨基酸序列的凝血酶抑制劑。所討論的氨基酸序列中，這些作者指出三肽序列Phe-Va1-Arg(P9-P2-P1，此后稱作P3-P2-P1下列)應(yīng)是最有效的抑制劑。
在P1-位(例如含有氨基、脒基或胍基官能團(tuán)的基團(tuán))具有環(huán)狀或非環(huán)狀堿性基團(tuán)的基于肽基衍生物的凝血酶抑制劑公開在，例如，國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 93/11152，WO 93/18060，WO 94/29336，WO 95/23609，WO 95/35309，WO 96/03374，WO 96/25426，WO 96/31504，WO96/32110，WO 97/02284，WO 97/23499，WO 97/46577，WO 97/49404，WO 98/06740，WO 98/57932，WO 99/29664，WO00/35869，WO 00/42059，WO01/87879，WO 02/14270，WO 02/44145和WO 03/018551，歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?85 390，468 231，526 877，542 525，559 046和641 779，648 780，669 317和美國(guó)專利號(hào)4,346,078中。
基于P1-位的親電性酮類化合物的絲氨酸蛋白酶(例如凝血酶)抑制劑也已知，例如歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?95 212，362 002，364 344和530 167中公開的化合物。
基于精氨酸的C-末端硼酸衍生物(和其異硫脲類似物)的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑可以從歐洲專利申請(qǐng)?zhí)?93 881中獲知。
在分子的P2-位帶有苯基并且在P3-位具有環(huán)狀或非環(huán)狀基本基團(tuán)的非手性凝血酶抑制劑公開在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 94/20467，WO96/06832，WO 96/06849，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 98/01422和WO01/68605，以及在Bioorg Med.Chem.Lett.7，1283(1997)中。
國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 99/26920和WO 01/79155公開了在2-氨基酚和1，4-苯醌上的P2-位分別帶有基團(tuán)的凝血酶抑制劑。同樣地，酚基的化合物也公開在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O01/68605和WO 02/28825中。
凝血酶和其他胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的其他已知抑制劑基于(在分子的P2-位)的3-氨基-2-吡啶酮結(jié)構(gòu)單元。例如，基于3-氨基-2-吡啶酮，3-氨基-2-吡嗪酮，5-氨基-6-嘧啶酮，5-氨基-2，6-嘧啶酮和5-氨基-1，3，4-三嗪-6-酮的化合物公開在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 96/18644，WO97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO 99/26926，WO 00/73302，WO 00/75134，WO01/38323，WO01/04117，WO 01/70229，WO 01/79262，WO 02/057225，WO 02/064140和WO 03/29224，US專利號(hào)5,668,289和5,792,779，以及Bioorg.Med.Chem.Lett.8，817(1998)和J.Med.Chem.41，4466(1998)中。
基于2-氧代-3-氨基-取代的飽和氮雜雜環(huán)的凝血酶抑制劑公開在國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 95/35313中。最近，已經(jīng)公開了基于4-氨基-3-嗎啉酮的凝血酶抑制劑(參見J.Med.Chem.46，1165(2003))。
無(wú)一上述文獻(xiàn)公開或提示基于(在P2-位)1-氨基-2-吡啶酮或1-氨基-2-哌啶酮結(jié)構(gòu)單元的化合物。
此外，仍然需要胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的有效抑制劑，例如凝血酶。還需要具有適宜藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)的化合物。此類化合物應(yīng)用作抗凝劑并且由此應(yīng)用在血栓形成和相關(guān)疾病的治療性處理中。

發(fā)明內(nèi)容
按照本發(fā)明，提供式I的化合物 其中虛線不存在或表示價(jià)鍵；A表示C(O)，S(O)2，C(O)O(在后者基團(tuán)中O部分連接于R1)，C(O)NH，S(O)2NH(后二個(gè)基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或C1-6亞烷基；R1表示(a)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素，CN，C3-10環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B1-C(O)-B2-R4i，芳基和Het1)，(b)C3-10環(huán)烷基或C4-10環(huán)烯基，其中后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，CN，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR46，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B3-C(O)-B4-R4i，芳基和Het2的取代基取代，
(c)芳基，或(d)Het3；R4a-R4i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其中后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基和Het5的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，條件是當(dāng)n是1或2時(shí)R4b不表示H；基團(tuán)-D-E-(a)當(dāng)虛線表示價(jià)鍵時(shí)，表示-C(R5a)＝C(R5b)-，或(b)當(dāng)虛線不存在時(shí)，表示-C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-；R5a和R5b獨(dú)立地表示H，鹵素，OH，C1-4烷基，(CH2)0-4O(C1-3烷基)(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)OH基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)F原子取代)；R6a，R6b，R7a和R7b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基；或R5a和R5b一起表示C2-4正亞烷基；或R6a和R6b之一，與R7a和R7b之一一起，表示C1-4正亞烷基；R2表示(a)H，(b)鹵素；(c)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基(其后四個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)與R3a一起，R2表示C2-3正亞烷基，T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代，或(e)與R3a和R3b一起，R2表示T2-[C(H)＝]，其中T2與和基團(tuán)R2相連的C-原子鍵合；R3a和R3b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，或(a)與R2一起，R3a表示C2-3正亞烷基，T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代，或(b)與R2一起，R3a和R3b表示T2-[C(H)＝]，其中T2鍵合于和基團(tuán)R2相連的C-原子；T1和T2獨(dú)立地表示O，S，N(H)或N(C1-4烷基)；G表示(a)-C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(b)-C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-， R9表示H或含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代；Q1表示O，NR10a，[N(H)]0-1C(O)-C0-2亞烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R10b)-；a表示0或1；Q2a表示 Q2b表示
L表示(a)C0-6亞烷基-Ra，(b)C0-2亞烷基-CH＝CH-C0-2亞烷基-Ra，(c)C0-2亞烷基-C≡C-C0-2亞烷基-Ra， 其中虛線表示任選的雙鍵，或 Ar表示苯基或萘基；Het表示含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元雜環(huán)基團(tuán)；R11a表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c)和S(O)0-2R12d的取代基；
R11b和R11c獨(dú)立地表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，S(O)0-2R12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；R12a-R12c獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)OH或N(R12e)R12f基團(tuán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；R12d在各種情況下獨(dú)立地表示，任選地被一個(gè)OH或N(R12e)R12f基團(tuán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基；R12e和R12f在各種情況下獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基；Ra至Rd獨(dú)立地表示
(g)HetX或Rb至Rd還可以表示H；Q3表示O，N(R10c)，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；Q4表示O，S或CH2；a表示0或1；Hetx表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，C1-6烷基和C1-6烷氧基的取代基取代(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；R13a-R13c獨(dú)立地表示(a)H，(b)CN，(c)NH2，(d)OR15或(e)C(O)OR16，R15表示(a)H，(b)C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代，或(d)C1-3烷基，其后一基團(tuán)任選地被氧間隔且被芳基或-O-芳基取代；R16表示(a)C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子間隔，或(b)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代，或(c)C1-3烷基，其后一基團(tuán)任選地被氧間隔和被芳基或-O-芳基取代；R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g獨(dú)立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代)，或R14a和R14b獨(dú)立地表示C(O)O-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，或R14c表示(a)被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)或(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原了取代)，或R14c和R14d一起表示任選地被O、S、N(H)或N(C1-4烷基)間隔和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的C3-6正亞烷基；各芳基獨(dú)立地表示C6-10碳環(huán)芳香基，該基團(tuán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het7的取代基取代)，(d)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het8的取代基取代)，(e)OR17a，(f)S(O)pR17b，(g)S(O)2N(R17c)(R17d)，(h)N(R17e)S(O)2R17f，(i)N(R17g)(R17h)，(j)B5-C(O)-B6-R17i，(k)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)，(l)Het9和(m)Si(R18a)(R18b)(R18c)；R17a-R17i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het10的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het11的取代基取代)，(d)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)或(e)Het12，條件當(dāng)p是1或2時(shí)R17b不表示H；Het1-Het12獨(dú)立地表示4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子，該雜環(huán)基團(tuán)可以包含1、2或3個(gè)環(huán)并且可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其后四個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Heta的取代基取代)，(d)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hetb的取代基取代)，
(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)pR19b，(h)S(O)2N(R19c)(R19d)，(i)N(R19e)S(O)2R19f，(j)N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(O)-B8-R19i，(l)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)，(m)Hetc和(n)Si(R20a)(R20b)(R20c)；R19a-R19i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hetd的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hete的取代基取代)，(d)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)或(e)Hetf，條件是當(dāng)q是1或2時(shí)R19b不表示H；Heta-Hetf獨(dú)立地表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1-B8獨(dú)立地表示直接價(jià)鍵，O，S或NH；n，p和q獨(dú)立地表示0，1或2；R18a,R18b，R18c，R20a，R20b和R20c獨(dú)立地表示C1-6烷基或苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素或C1-4烷基取代)；除非另外說(shuō)明(i)烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞烷基和亞鏈烯基，以及烷氧基的烷基部分，可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，和(ii)環(huán)烷基和環(huán)烯基可含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且另外可以與一個(gè)或兩個(gè)苯基環(huán)稠合；或其藥學(xué)可接受衍生物，該化合物此后稱作″本發(fā)明的化合物″。
術(shù)語(yǔ)″藥學(xué)可接受衍生物″包括藥學(xué)可接受鹽(例如酸加成鹽)。
為了避免疑問(wèn)，除非另外說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)芳基，烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞烷基，亞鏈烯基和烷氧基的定義在該術(shù)語(yǔ)各次使用中如上所述。
當(dāng)在此使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)″鹵素″包括氟，氯，溴和碘。
雜環(huán)(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)在特性上可以完全飽和、部分不飽和、完全芳香性或部分芳香?？梢蕴峒暗碾s環(huán)(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基團(tuán)的值包括1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，苯并咪唑基，苯并[c]異唑烷基，苯并異唑基，苯并二烷基，苯并二氧雜環(huán)庚烷基，苯并二氧雜環(huán)戊烯，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并嗎啉基，2，1，3-苯并二唑基，苯并唑烷基，苯并唑基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并-噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，色滿基，色烯基，噌啉基，2，3-二氫苯并咪唑基，2，3-二氫苯并[b]呋喃基，1，3-二氫苯并-[c]呋喃基，1，3-二氫-2，1-苯并異唑基2，3-二氫吡咯并[2，3-b]-吡啶基，二烷基，呋喃基，六氫嘧啶基，乙內(nèi)酰脲基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，咪唑并[2，3-b]噻唑基，吲哚基，異喹啉基，異唑烷基，異唑基，馬來(lái)酰亞胺基，嗎啉基，萘并[1，2-b]呋喃基，二唑基，1，2-或1，3-嗪基，唑基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，吡啶酮基，嘧啶基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基，4，5，6，7-四氫苯并咪唑基，4，5，6，7-四氫苯并吡唑基，5，6，7，8-四氫苯并[e]嘧啶，四氫呋喃基，四氫吡喃基，3，4，5，6-四氫吡啶基，1，2，3，4-四氫嘧啶基，3，4，5，6-四氫嘧啶基，噻二唑基，噻唑烷基，噻唑基，噻吩基，噻吩并[5，1-c]-吡啶基，硫代色滿基，三唑基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基，呫噸基等。
可以提及的Het的值包括1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基，苯并咪唑基，苯并[c]異唑烷基，苯并異唑基，苯并[b]呋喃基，苯并吡唑基，苯并[e]嘧啶基，苯并噻唑基，苯并[b]噻吩基，苯并三唑基，2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑基，1，3-二氫-2，1-苯并異唑基，2，3-二氫吡咯并[2，3-b]吡啶基，呋喃基，2-亞氨基-六氫嘧啶基，咪唑基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，吲哚基，異喹啉基，異唑烷基，異作劇，1，2，4-二唑基，1，3，4-二唑基，1，2-嗪基，2-亞氨基-1，3-嗪烷基(oxazinanyl)，哌嗪基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡嗪基，吡啶基，嘧啶基，2-亞氨基-吡咯烷基，3-吡咯啉基，吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯并[5，1-b]吡啶基，吡咯并[2，3-c]吡啶基，吡咯基，喹啉基，4，5，6，7-四氫苯并咪唑基，4，5，6，7-四氫苯并吡唑基，5，6，7，8-四氫苯并[e]嘧啶，3，4，5，6-四氫吡啶基，3，4，5，6-四氫嘧啶基，2-亞氨基-噻唑烷基，噻唑基，噻吩基和噻吩并[5，1-c]-吡啶基。
可提及的Het1的值包括包括苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并[b]呋喃基，2，3-二氫苯并[b]呋喃基，吡啶基，嘧啶基和噻吩基。
可提及的Het3的值包括苯并二烷基，苯并[b]二氧雜環(huán)庚烯基，苯并二氧雜環(huán)戊烯基，苯并嗎啉基，2，1，3-苯并二唑基，2-氧代-苯并唑烷基，苯并吡唑基，2，1，3-苯并噻二唑基，苯并[b]噻吩基，2-氧代-色烯基，2，3-二氫苯并[b]呋喃基，1-氧代-1，3-二氫苯并[c]呋喃基，呋喃基，咪唑基，咪唑并[2，3-b]噻唑基，異喹啉基，異唑基，萘并[1，2-b]呋喃基，吡嗪基，吡唑基，吡啶基，吡啶酮基，吡咯基，喹啉基，環(huán)丁砜基，3-環(huán)丁烯砜基，2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫嘧啶基，噻唑基，噻吩基，1，3，4-三唑并[2，3-b]嘧啶基和呫噸基。
可以提及的Het9的值包括嗎啉基，1，3，4-二唑基，唑基和吡唑基。
可以提及的Het10的值包括異唑基，唑基和噻唑基。
可以提及的Hetc的值包括異唑基，嗎啉基，唑基，吡啶基，噻吩基和三唑基(例如1，3，4-三唑基)。
可以提及的Hetx的值包括二氫二唑基(例如4，5-二氫-1，2，4-二唑-3-基)，二唑基(例如1，2，4-二唑-3-基)，四唑基(例如三唑-1-基)和三唑基(例如1，2，4-三唑-1-基)。
雜環(huán)(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基團(tuán)上的取代基可以，如果適宜，位于包括雜原了的環(huán)系中的任何原子上.雜環(huán)(Het，Het1-Het12，Heta-Hetf和Hetx)基團(tuán)上的連接點(diǎn)可以經(jīng)過(guò)含雜原子(如果適宜)的環(huán)系中的任何原子，或可作為環(huán)系組成部分存在的任何稠合碳環(huán)上的原子。
為了避免疑惑，環(huán)烷基和環(huán)烯基可以是單環(huán)或，其中C-原子的數(shù)目允許的話，是二-或三-環(huán)(盡管優(yōu)選單環(huán)環(huán)烷基和環(huán)烯基)。此外，當(dāng)環(huán)烷基或環(huán)烯基稠合至兩個(gè)苯基時(shí)，該苯基還可以相互稠合(形成稠合三環(huán)系)。
式I的化合物可以出現(xiàn)互變異構(gòu)現(xiàn)象。所有互變異構(gòu)形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
式I的化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且由此可以具有光學(xué)和/或非對(duì)映異構(gòu)現(xiàn)象。非對(duì)映異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜或分級(jí)結(jié)晶?？梢酝ㄟ^(guò)用常規(guī)，例如分級(jí)結(jié)晶或HPLC的技術(shù)分離所述化合物的外消旋或其他混合物而分離各種立體異構(gòu)體。另外，可以通過(guò)適當(dāng)旋光起始原料在不產(chǎn)生外消旋或差向異構(gòu)現(xiàn)象的條件下反應(yīng)，或通過(guò)衍生反應(yīng)，例如與純手性酸反應(yīng)隨后通過(guò)常規(guī)方式(例如HPLC，硅膠色譜)分離非對(duì)映異構(gòu)體酯來(lái)制備所需光學(xué)異構(gòu)體。所有立體異構(gòu)體均包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
縮寫列于本說(shuō)明書的結(jié)尾。結(jié)構(gòu)片段中價(jià)鍵上的波折線表示那些片段的價(jià)鍵位置。
可以提及的式I的化合物包括其中有下述定義的那些化合物(1)R5a表示H，鹵素，OH，C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被C1-3烷氧基取代)或C1-4烷氧基；(2)R5b，R6a，R6b，R7a和R7b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基；(3)R2表示(a)H，(b)鹵素；(c)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基(其后四個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1- 4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)與R3a一起，R2表示C2-3正亞烷基或O-(C1-2正亞烷基)，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代并且其中后一基團(tuán)的O-原子鍵合至與R2基團(tuán)相連的C-原子；(4)R3a和R3b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基，或R3a，與R2一起，表示C2-3正亞烷基或O-(C1-2正亞烷基)，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代且其中后一基團(tuán)的O-原子鍵合至與R2基團(tuán)相連的C-原子；
(5)R11a表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基和C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)的取代基；(6)R11b和R11c獨(dú)立地表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；(7)R12a至R12c獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；(8)Ra至Rd獨(dú)立地表示
或Rb-Rd還可以表示H。
可以提及的式I的其他化合物包括其中有下述定義的那些化合物R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g獨(dú)立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代)，或R14c表示(a)被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)或
(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，或R14c和R14d一起表示任選地被O，S，N(H)或N(C1-4烷基)間隔和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的C3-6正亞烷基。
式I的化合物另外可以表示為式Ia和Ib的化合物， 其中R1，R2，R3a，R3b，R5a，R5b，R6a，R6b，R7a，R7b，A，G和L定義如上。
在這方面，本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得下面有關(guān)式I的化合物的優(yōu)選等同適用于(如果適宜的話)式Ia和Ib的化合物(一起或分開)。
G的優(yōu)選值包括(a)-C(O)N(R8a)-C0-3亞烷基-；(b)-C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-3亞烷基-；(c)-C(O)N(R8a)-C1-3亞烷基-Q1-；(d)-C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-；
當(dāng)G表示-C(O)N(R8a)-C0-3亞烷基-Q1-時(shí)，L的優(yōu)選值包括 當(dāng)G表示-C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-時(shí)， L的優(yōu)選值包括
優(yōu)選的式I化合物包括其中有下述定義的那些化合物(1)A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或C1-4亞烷基；(2)R1表示(a)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，CN，C3-8環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，C(O)R4i，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het1的取代基取代)，(b)C3-8環(huán)烷基或C4-8環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地稠合至一個(gè)或兩個(gè)苯基并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，C1-6烷基，C4-6環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het2的取代基取代；(c)芳基，或(d)Het3；(3)R4a-R4i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C4-6環(huán)烷基，C4-6環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-4烷基的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，條件是當(dāng)n是1或2時(shí)R4b不表示H；(4)R5a表示H，F(xiàn)，甲基或甲氧基；
(5)R5b表示H；(6)R6a和R6b均表示H，均表示甲基或同時(shí)表示F；(7)R7a和R7b均表示H；(8)R2表示H，鹵素，C1-4烷氧基或C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素(例如F)，OH或甲氧基的取代基取代)；(9)R3a和R3b獨(dú)立地表示H或F；(10)基團(tuán)G-L具有下列任意定義(a)C(O)N(R8a)-C0-6亞烷基-Ra，(b)C(O)N(R8a)-CH(C(O)R9)-C0-5亞烷基-Ra，(c)C(O)N(R8a)-C0-3亞烷基-CH＝CH-C0-2亞烷基-Ra，(d)C(O)N(R8a)-C0-3亞烷基-C≡C-C0-2亞烷基-Ra，

其中Q1a表示O，NR10a或[N(H)]0-1C(O)-C0-2亞烷基；(11)R9表示含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)和含有一個(gè)硫或氧原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；(12)Het表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或1-4個(gè)氮原子的5-或6-元單環(huán)，或8-、9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；(13)R11a表示H或1-3個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基(其后兩個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H，鹵素，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代(例如一個(gè)或多個(gè)選自后三個(gè)基團(tuán)的取代基))；(14)R11b表示H或1-3個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷基，C1-4烷氧基和＝O的取代基；(15)R11c表示H或1-3個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-4烷基，C1-4烷氧基(其后兩個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH和C1-2烷氧基的取代基取代)，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；(16)R12a-R12c獨(dú)立地表示H，C1-4烷基(任選地被一個(gè)N(R12e)R12f基團(tuán)取代)或C3-6環(huán)烷基(例如H，C1-4烷基或C3-6環(huán)烷基)；(17)Ra表示 (18)Rb表示
(a)H， (19)Rc和Rd獨(dú)立地表示
(d)Rd還可以表示H；(20)Q3表示O，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；(21)Q4表示O或S；(22)R15表示H，C1-6烷基，C3-6鏈烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被氧原子間隔)，C3-6環(huán)烷基或C1-2烷基(其后一基團(tuán)被芳基取代)；(23)R16表示C1-6烷基，C3-6鏈烯基，C3-6環(huán)烷基或被芳基取代的C1-2烷基；(24)R8a-R8c表示H或甲基；(25)R10a-R10c獨(dú)立地表示H或C1-3烷基(其后一基團(tuán)任選地被OH或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；(26)R14a表示C1-2烷基，C(O)O-C1-5烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被苯基取代)或H(例如H或C1-2烷基)；(27)R14b-R14g獨(dú)立地表示H或C1-2烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，但優(yōu)選未取代)，或R14c表示C4-6環(huán)烷基或C(O)O-C1-5烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被苯基取代)或R14c和R14d一起表示任選地被O間隔的C4-5正亞烷基；
(28)各芳基獨(dú)立地表示苯基或萘基，各個(gè)基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-8烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-2烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-2烷基和苯基的取代基取代)，(d)C3-6環(huán)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-4烷基的取代基取代，(e)OR17a，(f)SR17b，S(O)2R17b，(g)S(O)2N(H)R17c，(h)N(H)S(O)2R17f，(i)N(H)R17g，(j)C(O)R17i，C(O)OR17i，OC(O)R17i，C(O)N(H)R17i，N(H)C(O)R17i，N(H)C(O)OR17i，(k)苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，(l)Het9和(m)Si(CH3)3；(29)R17a-R17i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-2烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)和Het10(例如一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-2烷氧基和苯基的取代基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代))的取代基取代的C1-8烷基，(c)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基，(d)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的苯基或(e)Het12，條件是R17b不表示H；(30)Het1-Het12獨(dú)立地表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至13-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以包含1、2或3個(gè)環(huán)和可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-8烷基，C2-4鏈烯基，C2-4鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH和C1-2烷氧基的取代基取代)，(d)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基，(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)2R19b，(h)S(O)2N(H)R19c，(i)N(H)S(O)2R19f，(j)N(H)R19g，(j)C(O)R19i，C(O)OR19i，C(O)N(H)R19i，N(H)C(O)R19i，N(H)C(O)OR19i，(l)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和(m)Hetc；(31)R19a-R19i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-6烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-2烷氧基和苯基的取代基取代，(c)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-4烷基的取代基取代的C3-6環(huán)烷基，(d)任選地被鹵素取代的苯基，或(e)Hetf，條件是R19b不表示H；(32)Heta-Hetf獨(dú)立地表示含有一個(gè)氧或硫原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；(33)烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞烷基和亞鏈烯基，以及烷氧基的烷基部分可以被一個(gè)或多個(gè)Cl或，特別是F原子取代。
還優(yōu)選式I的化合物中R3a和R3b均采用相同的定義(即其中R5和R6均表示H，均表示F或均表示甲基，CH2F，CHF2或CF3的化合物)。
當(dāng)A表示C(O)或C(O)NH(在后一基團(tuán)中該NH部分連接于R1)時(shí)，優(yōu)選的式I的化合物還包括那些其中R1表示下列基團(tuán)的化合物(a)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，其中后三個(gè)基團(tuán)是(i)被一個(gè)選自C3-8環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，芳基和Het1的取代基取代，和(ii)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，CN，C4-6環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，S(O)2N(H)R4c，N(H)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，OC(O)R4i，C(O)OR4i，N(H)C(O)R4i，C(O)N(H)R4i，芳基和Het1的取代基取代；(b)C3-8環(huán)烷基或C4-8環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)是(i)稠合至一個(gè)或兩個(gè)苯基和任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C(O)OR4i的取代基取代，或(ii)被芳基取代和任選地進(jìn)一步被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代；(c)芳基；或(d)Het3，其中R4a-R4c，R4f-R4i芳基和Het1定義如上或如下。
當(dāng)A表示S(O)2時(shí)，優(yōu)選的式I的化合物還包括那些其中R1表示下列取代基的化合物(a)C1-3烷基或C2-3鏈烯基，其后二個(gè)基團(tuán)被芳基取代并且進(jìn)一步任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代；(b)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OR4a和S(O)2R4b的取代基取代的C1-6烷基；(c)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-4烷基的取代基取代的C3-6單環(huán)環(huán)烷基；(d)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-6烷基的取代基取代的C6-8雙環(huán)環(huán)烷基；(c)芳基；或(d)Het3，其中R4a和R4b定義如上或如下。
當(dāng)A表示C1-6亞烷基時(shí)，優(yōu)選的式I的化合物還包括那些其中R1表示下列取代基的化合物(a)C1-6烷基或C2-6鏈烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代；(b)C3-8環(huán)烷基或C4-8(例如C4-6)環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自鹵素，＝O，OH，C1-4烷基，O-C1-4烷基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素(例如F)原子取代)和芳基的取代基取代，或，特別是，(c)芳基(例如萘基或，特別是苯基)，或(d)Het3，(例如上述(b)-(d)中所列的任意一個(gè))。
更優(yōu)選的式I化合物包括那些其中基團(tuán)G-L采取上述(10)(a)，(c)，(d)，(e)，(g)，(h)，(i)，(k)，(l)，(m)，(o)和(p)中提供的優(yōu)選定義的化合物。
更優(yōu)選的式I的化合物特別包括其中有下述定義的化合物(1)A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或C1-3亞烷基；(2)R1表示(a)C1-5烷基，C2-4鏈烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C6-8雙環(huán)環(huán)烷基，C3-6單環(huán)環(huán)烷基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，C1-4烷基，C1-4烷氧基和苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)的取代基取代)，OR4a，SR4b，S(O)2R4b，C(O)R4i，OC(O)R4i，C(O)OR4i，芳基和Het1的取代基取代)，(b)C3-6環(huán)烷基或C4-8(例如C4-6)環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地稠合至一個(gè)或兩個(gè)苯基并且任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，C1-4烷基，OR4a，C(O)OR4i和苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代)的取代基取代，(c)芳基，或(d)Het3；(3)R4a-R4i獨(dú)立地在各種情況下表示，(a)H，(b)C1-6烷基，C2-4鏈烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基和苯基的取代基取代)，
(c)C4-6環(huán)烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-2烷基的取代基取代)或(d)苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C1- 4烷氧基的取代基取代)條件是R4b不表示H；(4)R2表示H，鹵素(例如Cl)或C1-3烷基(其后一基團(tuán)任選地被F取代)；(5)R3a和R3b均表示H或均表示F；(6)R5a表示H；(7)R6a和R6b均表示H；(8)基團(tuán)G-L具有下列任意定義(i)C(O)N(H)-C0-5亞烷基-Ra1，(ii)C(O)N(H)-C0-3亞烷基-CH＝CH-Ra2，(iii)C(O)N(H)-C1-3亞烷基-C≡C-CH2-Ra3，

其中Q1a定義如上；(9)Het表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原于的5-或6-元單環(huán)、8-元雙環(huán)或9-或10-元環(huán)稠合雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)(i)當(dāng)是5-或6-元環(huán)時(shí)，是完全芳香的，完全飽和或單不飽和的，(ii)當(dāng)是8-元環(huán)時(shí)，是完全芳香或，優(yōu)選完全飽和的，或(iii)當(dāng)是9-或10-元環(huán)時(shí)，是完全芳香或部分芳香的；(10)R11a表示H或1-3個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-3烷基和C1-3烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)H，鹵素，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c(例如一個(gè)或多個(gè)選自后三個(gè)基團(tuán)的取代基)的取代基取代)的取代基；(11)R11b表示一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素和C1-3烷基的取代基或，優(yōu)選，R11b表示H；(12)R11c表示H或1-3個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-3烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代)，＝O，＝NH和＝N-CN的取代基；
(13)R12a-R12c獨(dú)立地表示H，C1-3烷基(任選地被一個(gè)N(R12e)R12f基團(tuán)取代)或C3-5環(huán)烷基(例如H，C1-3烷基或C3-5環(huán)烷基)；(14)R12e和R12f獨(dú)立地表示H或C1-2烷基；(15)Ra1，Ra2和Ra3表示定義如上的Ra，但優(yōu)選獨(dú)立地表示 其中Q31表示O，C(O)或-CH＝N-和a表示0或，優(yōu)選1；(16)Rb表示(a)H，
(17)Rc表示 (18)Rd表示H， (19)R13a表示H，CN，NH2或OR15；
(20)R13b表示H，NH2，OR15或C(O)OR16；(21)R13c表示H或OH；(22)R15表示H或C1-5烷基；(23)R16表示被芳基取代的C1-2烷基；(24)R10a表示H或C1-2烷基(其后一基團(tuán)任選地被OH取代)；(25)R14a表示H，甲基，C(O)O-C3-4烷基或C(O)OCH2-苯基(例如甲基或，優(yōu)選H)；(26)R14b-R14d和R14f-R14g獨(dú)立地表示甲基或，優(yōu)選H，或R14c表示被1-3個(gè)鹵素(例如F)原子取代的C1-2烷基，C4-5環(huán)烷基(例如環(huán)戊基)，C(O)O-C3-4烷基或C(O)OCH2-苯基(例如后三個(gè)基團(tuán)之一)，或R14c和R14d一起表示C4正亞烷基；(27)R14e表示H或，優(yōu)選甲基；(28)各芳基獨(dú)立地表示苯基或萘基，各基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)F，Cl，Br，(b)CN，(c)C1-6烷基，C2-3鏈烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，C(O)OH，C(O)OCH3和苯基的取代基取代)，(d)C3-5環(huán)烷基，(e)OR17a，(f)S-C1-2烷基，S(O)2-C1-2烷基(后兩個(gè)基團(tuán)的烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，(g)S(O)2NH2，S(O)2N(H)CH3，(h)N(H)S(O)2-C1-2烷基(后者基團(tuán)的烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，(i)NH2，N(H)C1-2烷基，(j)CHO，C(O)-C1-4烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)F或Cl原子取代)，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基，C(O)NH2，C(O)N(H)-C1-4烷基，N(H)C(O)-C1-4烷基，N(H)C(O)O-C1-4烷基，
(k)苯基(其后一基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自F、Cl和Br的取代基取代)，(l)Het9和(m)Si(CH3)3；(29)R17a表示(a)H(b)C1-5烷基，其任選地被苯基或一個(gè)或多個(gè)選自F、Cl和Het10的取代基取代(例如一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的取代基)(c)C3-5環(huán)烷基或(d)任選地被1-4個(gè)選自F，Cl和Br的取代基取代的苯基；(30)Het1表示含有1-3個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至10-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以含有1或2個(gè)環(huán)并且可以被1-3個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；(31)Het3表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至13-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以包括1、2或3個(gè)環(huán)和可以被1-4個(gè)選自下列的取代基取代(a)F，Cl，Br，(b)C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl和OH的取代基取代)，(c)C3-5環(huán)烷基，(d)＝O，(e)OH，O-C1-2烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F和Cl的取代基取代)，(g)S(O)2-C1-2烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，S(O)2-苯基(其后一基團(tuán)的苯基部分任選地被1-4個(gè)選自F，Cl，Br，甲基和甲氧基的取代基取代)，(h)S(O)2NH2，S(O)2N(H)-C1-2烷基，(i)N(H)S(O)2-C1-2烷基，(j)NH2，N(H)C1-2烷基，(j)C(O)-C1-4烷基，C(O)-苯基(其后一基團(tuán)的苯基部分任選地被1-4個(gè)選自F，Cl，Br，甲基和甲氧基的取代基取代)，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基，C(O)NH2，C(O)N(H)-C1-4烷基，N(H)C(O)-C1-4烷基，N(H)C(O)O-C1-4烷基，(l)苯基(其后一基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自F，Cl和Br的取代基取代)(m)Hetc；(32)Het9表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)取代基選自F，Cl，Br，C1-4烷基，＝O和OH的取代基取代；(33)Het10表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；(34)Hetc表示含有一個(gè)氧或硫原子(例如一個(gè)氧原子)和/或1-3個(gè)(例如1或2個(gè))氮原子作為雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基(例如一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br和甲基的取代基)的取代基取代。
Ra1的更優(yōu)選定義包括 其中R13a定義如上，但優(yōu)選表示OH，CN或NH2和Q31和R14e定義如上。
更優(yōu)選的Ra2和Ra3的定義包括-N(H)R14c，其中R14c表示C1-2烷基或，優(yōu)選H。
仍然更優(yōu)選的式I化合物包括那些其中基團(tuán)G-L具有下列任何定義的化合物。
(1)
其中aa表示0，1或2(例如2或，特別是1)；Rb定義如上，但具體表示四唑-1-基，H， (例如后三個(gè)基團(tuán)之一)，其中R13b定義如上，但特別表示NH2或，優(yōu)選，H；R14c定義如上，但特別表示任選地被1-3個(gè)F原子取代的C1-2烷基(例如CH2CF3)，H，環(huán)戊基或C(O)O-C3-4烷基(例如后三個(gè)基團(tuán)之一)；R11a定義如上，但，(i)當(dāng)Rb表示H時(shí)，R11a特別表示1-3個(gè)選自F，Cl，OH，甲基(其后一基團(tuán)任選地被OH或，特別是，C(O)N(R12b)R12c取代)和甲氧基(其后一基團(tuán)被C(O)N(H)R12b取代)的取代基取代，(ii)當(dāng)Rb表示-C(＝NR13b)NH2時(shí)，R11a特別表示一個(gè)或兩個(gè)選自F和OH的取代基，或優(yōu)選，R11a表示H，(iii)當(dāng)Rb表示-(CH2)0-3-N(H)R14c時(shí)，R14a特別表示H或一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl，OH，甲基，甲氧基和CF3(例如H或一個(gè)或兩個(gè)選自Cl，OH和甲基的取代基，或優(yōu)選，一個(gè)Cl取代基)的取代基。

其中Rc表示-C(＝NR13b)NH2或，特別是，-N(H)R14c，該基團(tuán)優(yōu)選連接于相對(duì)于CH2基團(tuán)連接點(diǎn)的4-位上；R13b和R14c定義如上，但優(yōu)選表示H。
其中Z1表示-CH2C≡C-，-CH＝CH-，C(O)CH2或，優(yōu)選，C(O)或-(CH2)ab-；當(dāng)Z1表示-CH2C≡C-，-CH＝CH-時(shí)，Het表示含有一個(gè)或，特別是兩個(gè)氮原子的5-元芳族雜環(huán)基團(tuán)；當(dāng)Z1表示C(O)CH2時(shí)，Het表示含有一個(gè)或，特別是兩個(gè)氮原子的6-元完全飽和雜環(huán)基團(tuán)；當(dāng)Z1表示C(O)時(shí)，Het表示含有兩個(gè)氮原子或，特別是一個(gè)氮原子的6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)；當(dāng)Z1表示-(CH2)ab-時(shí)，Het表示5-或6-元單環(huán)或9-或10-元環(huán)稠合雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)含有(a)硫原子，或(b)氮原子和，任選地一個(gè)或兩個(gè)另外的選自氮，氧和硫的雜原子，作為雜原子，該雜環(huán)基團(tuán)(i)當(dāng)是5-或6-元時(shí)，是完全芳香或完全飽和的，(ii)當(dāng)9-或10-元時(shí)，是完全芳香或部分芳香的；ab表示0-3，但優(yōu)選表示1或2或，當(dāng)Het是5-元時(shí)，還優(yōu)選表示3；Rd表示H，-C(＝NR13b)NH2或-N(H)R14c，但當(dāng)Het是5或10-元時(shí)，Rd特別表示-N(H)R14c；R11c定義如上，但優(yōu)選表示H或(I)當(dāng)Het是6-元和芳香(例如吡啶基)時(shí)，一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl，甲基和CH2OH的取代基，(II)當(dāng)Het是6-元和完全飽和的時(shí)，是甲基或＝NH取代基；R13b定義如上，但優(yōu)選表示H；
R14c定義如上，但優(yōu)選表示H或，但Het是6-元時(shí)，優(yōu)選表示甲基。
其中Q1a表示O或NR10a；R10a表示H，甲基或-CH2CH2OH；Het表示含有兩個(gè)氮原子或，優(yōu)選一個(gè)氮原子的6-元或10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)；Rd表示H或-N(H)R14c；R14c定義如上，但優(yōu)選表示H；R11c定義如上，但優(yōu)選表示H或，當(dāng)Het含有兩個(gè)氮原子時(shí)，表示Cl。
其中Q2a表示N或CH；ac表示0或1，但當(dāng)Q2a表示CH時(shí)，優(yōu)選表示1；Het表示含有兩個(gè)氮原子或，優(yōu)選一個(gè)氮原子(例如吡啶基團(tuán)，例如吡啶-4-基)的6-元芳族雜環(huán)基團(tuán)；Rd和R11c定義如上，但優(yōu)選表示H；
其中Z2和Z3獨(dú)立地表示H或F，但優(yōu)選Z2和Z3均表示H或同時(shí)表示F；Z4表示-(CH2)2C(O)-或，優(yōu)選-CH2C(O)-，-CH2O-，-CH2-C(H)＝N-或-C(H)＝N-；R13a定義如上，但優(yōu)選表示H。
本發(fā)明的特別優(yōu)選化合物是式Ic化合物 其中X1表示CH或N；當(dāng)X1表示CH時(shí)(a)Rx具有如同上述Rb的定義，和(b)Ry具有如同上述R11a的定義；當(dāng)X1表示N時(shí)(a)Rx具有如同上述Rd的定義，和(b)Ry具有如同上述R11c的定義；r表示1-3；和R1，R2，R3a，R3b，R11a，R11c，Rb，Rd和A定義如上，上述化合物在此后稱作″本發(fā)明的化合物″。
優(yōu)選的式Ic化合物包括那些其中有下述定義的化合物當(dāng)X1表示CH時(shí)，Rx表示四唑-1-基，H，(CH2)1-2N(H)R14c(例如CH2N(H)R14c)或
(例如后三個(gè)基團(tuán)中的任一基團(tuán))；當(dāng)X1表示N時(shí)，Rx表示H或-N(H)R14c；當(dāng)X1表示CH時(shí)，Ry表示H或1-3個(gè)選自鹵素，C1-2烷基，C1-2烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，OH，CH2OH和OCH2C(O)N(H)R12b(例如H或1-3個(gè)鹵素原子)的取代基；當(dāng)X1表示N時(shí)，Ry表示H或1-3個(gè)選自鹵素和C1-2烷基的取代基；R12b表示H或，優(yōu)選，任選地被N(CH3)2(例如乙基或(CH2)2-3N(CH3)2，特別是(CH2)3N(CH3)2)取代的C1-3烷基；r表示2或，特別是1。
特別優(yōu)選的式Ic化合物包括那些其中有下述定義的化合物A表示C(O)，S(O)2，C(O)NH(在后一基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或C1-3(例如C1-2)亞烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代(例如未取代))；R1表示(a)被苯基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C1-4烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)的取代基取代)取代的C1-3烷基，(b)苯基或萘基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自CN，鹵素，C1-4烷基，C1-4烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，O-苯基，O-CH2-Het10和Het9(例如一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，C1-4烷基和C1- 4烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)的取代基)的取代基取代，(c)含有氧或硫原子和/或1-3個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)(優(yōu)選芳香的)雜環(huán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自F，Cl，Br，＝O，OH，C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被OH取代)，C1- 4烷氧基，S(O)2-苯基，C(O)-苯基，苯基和Hetc(例如1-4個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基，例如1-4個(gè)選自F，Cl，Br和C1-4烷基的取代基)的取代基取代，(d)含有1-3個(gè)選自氧、氮和/或硫(例如兩個(gè)氧原子)的雜原了的9-或10-元雙環(huán)(優(yōu)選部分芳香)雜環(huán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代，(e)C1-5烷基，或
(f)C4-7環(huán)烷基或C5-7環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)甲基取代(例如R1表示上述(a)-(c)定義的基團(tuán))取代；Het9表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自F，Cl和甲基的取代基取代；Het10表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)、芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自F，Cl，甲基和甲氧基的取代基取代；Hetc表示含有氧或硫原子和/或或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)選自F，Cl，Br，C1-4烷基和C1-4烷氧基的取代基取代；R2表示H，甲基或鹵素(例如Cl)；R3a和R3b均表示H；當(dāng)X1表示CH和Rx表示H時(shí)，則Ry表示1-3個(gè)選自O(shè)H，甲基，CH2OH，OCH2C(O)N(H)R12b和鹵素(特別是1-3個(gè)鹵素原子(例如1-3個(gè)Cl原子，如連接在相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)連接點(diǎn)而言的2-和5-位的兩個(gè)Cl原子))的取代基；當(dāng)X1表示CH和Rx表示(CH2)1-2N(H)R14c時(shí)，則Ry表示H或，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素，C1-2烷基和C1-2烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)(并且特別Ry表示一個(gè)或兩個(gè)鹵素原子(例如一個(gè)或兩個(gè)Cl原子，如連接于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)的3-位的Cl原子))的取代基；當(dāng)X1表示CH和Rx表示四唑-1-基時(shí)，則Ry表示一個(gè)或兩個(gè)鹵素(例如Cl原子)或，優(yōu)選，H；當(dāng)X1表示CH和Rx表示 時(shí)，則Ry表示一個(gè)或兩個(gè)F原子或，優(yōu)選，H；
當(dāng)X1表示CH時(shí)，該基團(tuán) 如果存在，連接于相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的3-或，優(yōu)選4-位；當(dāng)X1表示CH時(shí)，基團(tuán)(CH2)1-2N(H)R14c，如果存在，連接于相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的5-位或，優(yōu)選6-位；當(dāng)X1表示CH時(shí)，四唑-1-基，如果存在，連接于相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的5-或，優(yōu)選6-位；R13b表示OH，OCH3或，優(yōu)選，C(O)OCH2-苯基或H；當(dāng)X1表示N和Rx表示H時(shí)，Ry表示H或，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素(例如F)和甲基的取代基；當(dāng)X1表示N和Rx表示-N(H)R14c時(shí)，Ry表示H或一個(gè)或兩個(gè)甲基(例如H或甲基)；R14c表示CH2CF3，H，環(huán)戊基或C(O)O-C4烷基(例如后三個(gè)基團(tuán)之一，例如C(O)O-C4烷基(例如C(O)O-叔丁基)或，優(yōu)選H)。
仍然更優(yōu)選式I的化合物包括那些其中有下述定義的化合物A表示C(O)，C(O)NH(在后一基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或，特別是S(O)2或C1-3(例如C1-2)亞烷基(其后一基團(tuán)任選地被兩個(gè)F原子偕-二取代(例如未取代))；R1表示(a)苯基取代的C1-2烷基(所述苯基任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl和Br的取代基取代)，或(b)苯基(后者基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br，CN，C1-3烷基，C1-3烷氧基(其后兩基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代(由此形成，例如C1-2烷基，CF3，C1-2烷氧基或OCF3))，O-苯基，O-CH2-Het10和Het9的取代基取代)(例如一個(gè)或多個(gè)選自F，Cl，Br，C1-3烷基(后者基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代(由此形成例如C1-2烷基或CF3))和C1-3烷氧基的取代基(例如C1-2烷氧基))，或
(c)萘基(例如1-萘基)，或(d)吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl，(N-)氧代，OH，C1-4烷基(例如甲基，該C1-4烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子或被OH取代)或，特別是C1-4烷氧基(例如叔丁氧基或甲氧基)或Hetc的取代基取代，(例如吡啶基(如吡啶-3-基)，其任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl，C1-2烷基或，特別是C1-2烷氧基的取代基取代)，(e)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl和C1-4烷基(例如甲基)的取代基取代的吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)；(f)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自F，Cl和甲基的取代基取代的吡嗪基(例如吡嗪-2-基)；(g)含有氧或硫原子和/或1-3個(gè)氮原子(例如咪唑基，異唑基，吡唑基，吡咯基，噻唑基，或噻吩基)作為雜原子的5-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)(例如1-3個(gè))選自F，Cl，C1-4烷基(例如甲基或乙基)，C1-4烷氧基(例如甲氧基)，S(O)2-苯基，C(O)-苯基，苯基，嗎啉基(例如嗎啉-4-基)，1，3，4-三唑基(例如1，3，4-三唑-1-基)，噻吩基(例如2-噻吩基)和吡啶基(例如吡啶-2-基)的取代基取代，(h)2，3-二氫苯并呋喃基，苯并嗎啉基，苯并二烷基，2，1，3-苯并二唑基，或，特別是苯并二氧雜環(huán)戊烯基或喹啉基，所有基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)(例如1-3)選自F，Cl，C1-2烷基和C1-2烷氧基的取代基取代，(i)C1-4烷基(例如異丙基或叔丁基)，或(j)環(huán)戊基，環(huán)己基或C7雙環(huán)環(huán)烯基(例如雙環(huán)并[2.2.1]庚烯，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被1-4個(gè)甲基取代，(例如R1表示如(a)-(d)定義或，特別是上述(a)-(c))；Het9表示含一個(gè)氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的6-元飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；Het10表示含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的的5-元單環(huán)芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被1-3個(gè)選自Cl和甲基的取代基取代；Hetc表示含有一個(gè)氧原子和/或一個(gè)或兩個(gè)氮原子作為雜原子的6-元飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代基取代；R2表示甲基；
X1表示CH或N(例如CH)；當(dāng)X1表示CH時(shí)，Rx表示 其連接于相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的4-位，或Rx還可以表示四唑-1-基或，特別是CH2N(H)R14c(其后二個(gè)基團(tuán)連接在相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的，例如6-位上)；當(dāng)X1表示CH和Ry表示1-3個(gè)選自O(shè)H，甲基，CH2OH，OCH2C(O)N(H)R12b和鹵素的取代基時(shí)，Rx還可以表示H；R13b表示C(O)OCH2-苯基或，優(yōu)選，H；R14c表示C(O)O-叔丁基或，特別是H，乙基，CH2CF3或環(huán)戊基(例如H或環(huán)戊基)。
式Ia的其他優(yōu)選化合物包括那些其中有下述定義的化合物A表示CH(CH3)CH2(在后一基團(tuán)中CH(CH3)單元連接于R1)或，特別是CH2，(CH2)2或CF2CH2(在后一基團(tuán)中CF2單元連接于R1)；R1表示(a)異丙基或叔丁基，(b)環(huán)戊基，環(huán)己基或雙環(huán)[2.2.1]庚-5-烯，(c)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素(例如F或Cl)，CN，甲基，CF3，甲氧基，OCF3，苯氧基，嗎啉-4-基或O-CH2-(2-氯噻唑-5-基)的取代基取代的苯基，(d)任選地被1-3個(gè)選自Cl，甲基和苯基的取代基取代的咪唑基，(e)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基，苯基和2-噻吩基的取代基取代的異唑基(例如異唑-3-基或異唑-4-基)，(f)任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的噻唑基(例如噻唑-5-基)，(g)任選地被Cl或吡啶基(例如吡啶-2-基)取代的噻吩基(例如噻吩-2-基)，(h)任選地被1-3個(gè)選自Cl，甲基，乙基，苯基和嗎啉-4-基的取代基取代的吡唑基(例如吡唑-4-基)，(i)任選地被1-3個(gè)選自甲基，S(O)2-苯基，C(O)苯基和1，3，4-三唑-1-基的取代基取代的吡咯基(例如吡咯-2-基或吡咯-3-基)，(j)任選地被OH，甲氧基或嗎啉-4-基取代的吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)，和任選地是N-氧化物的形式，(k)吡啶酮基(例如2-吡啶酮-3-基)，(l)吡嗪基(例如吡嗪-2-基)，(m)任選地被鹵素(例如Cl)取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基(例如5-苯并二氧雜環(huán)戊烯基)，(n)任選地被甲基取代的苯并嗎啉基(例如7-苯并嗎啉基)；(o)2，1，3-苯并二唑基(例如2，1，3-苯并二唑-5-基)，(p)2，3-二氫苯并呋喃基(例如2，3-二氫苯并呋喃-5-基)或(q)喹啉基(例如8-喹啉基)；基團(tuán) 表示 R0表示H，F(xiàn)，Cl，OH，甲基或，特別是四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c，Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F(xiàn)或，特別是Cl(例如(a)當(dāng)Ro表示H或Cl時(shí)，則Rm表示Cl；(b)當(dāng)Ro表示OH或甲基時(shí)，則Rm表示F或，特別是Cl；和(c)當(dāng)Ro表示四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c時(shí)，則
Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F(xiàn)或，最優(yōu)選Cl)；Rya表示H或，特別是甲基。
在更優(yōu)選的式Ic化合物的一個(gè)實(shí)施方式中，Rx表示 其連接于相對(duì)于(CH2)r基團(tuán)的連接點(diǎn)而言的4-位。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物還有式Id和Ie的化合物 其中s表示2-4；t表示1-3；u和v獨(dú)立地表示0-2，u和v之和是1或2；和R1，R2，R3a，R3b，R13a，R13b，R14a和R14b定義如上，該化合物在下文也稱作″本發(fā)明的化合物″。
優(yōu)選的式Id化合物包括那些其中有下述定義的化合物s表示3或特別是，2；
R13a和R14a均表示H。
優(yōu)選的式Ie化合物包括那些其中有下述定義的化合物t表示2或，特別是1；u和v均表示1；R13b和R14b均表示H。
為了避免疑慮，有關(guān)式Ic，Id和Ie的化合物的上述優(yōu)選定義，如果有關(guān)，也是式I化合物之等同基團(tuán)的優(yōu)選定義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括下面所述的實(shí)施例的化合物。
制備式I的化合物(包括式Ic，Id和Ie的化合物)可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)制備，例如如下所述。
按照本發(fā)明的另一方面，提供一種制備式I化合物的方法，它包括(a)對(duì)于其中基團(tuán)G表示下列的式I化合物(i)C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(ii)C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-，(iii)C(O)N(R8b)-C2-3亞炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，式II化合物，
其中虛線，R1，R2，R3a，R3b，A，D和E定義如上，與式III的化合物，H-Ga-LIII其中L定義如上和Ga表示(i)-N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(ii)-N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-，(iii)-N(R8b)-C2-3亞炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，和R8a，R8b，R8c，R9，Q1，Q2b和a如上文所定義，例如在偶聯(lián)劑(例如在DMF、EDC、DCC、HBTU、HATU、PyBOP或TBTU中的草酰氯)、適當(dāng)堿(例如吡啶、DMAP、TEA、2，4，6-三甲基吡啶或DIPEA)和適當(dāng)有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷、乙腈、EtOAc或DMF)的存在下進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；(b)對(duì)于式I的化合物，其中G表示
和L表示La，后者基團(tuán)表示上述定義的L，除了它不表示C0亞烷基-Ra之外，式IV化合物的環(huán)化反應(yīng) 其中虛線、R1、R2、R3a、R3b、A、D、E和La定義如上，例如環(huán)化反應(yīng)在高溫(例如60℃至回流)和適當(dāng)溶劑(例如吡啶、甲苯、1，4-二烷或THF)的存在下并任選地在適當(dāng)催化劑(例如(n-Bu)4NF，當(dāng)反應(yīng)溶劑是THF時(shí)可以特別使用)的存在下進(jìn)行；(c)對(duì)于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NH)NH2，-C(＝NNH2)NH2或-C(＝NOH)NH2的式I的化合物，式V的化合物， 其中Lb表示定義如上的L，除了Ra，Rb，Rc或Rd(如果適宜)被氰基或-C(＝NH)O-C1-4烷基代替之外，虛線，R1，R2，R3a，R3b，A，D，E和G定義如上，與適當(dāng)來(lái)源的氨、肼或羥胺(例如氨氣，乙酸銨，肼，肼一鹽酸鹽，羥胺或羥胺鹽酸鹽)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如如Tetrahedron Lett.40，7067(1999)中所述的條件)反應(yīng)，例如常溫(例如15-25℃)至高溫(例如60℃至回流)在適當(dāng)溶劑(例如乙醇)的存在下進(jìn)行；
(d)對(duì)于其中R13a，R13b或R13c表示H的式I的化合物，式I的相應(yīng)化合物的脫保護(hù)，其中R13a，R13b或R13c(如果適宜)表示C(O)O-CH2芳基(例如C(O)O-芐基)，例如脫保護(hù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在適當(dāng)催化劑(例如Pt/C或，特別是Pd/C)、適當(dāng)溶劑(例如醇例如乙醇或，特別是，甲醇)和任選的酸(例如HCl)的存在下進(jìn)行)；(e)對(duì)于其中R14c表示H的式I的化合物，式I的相應(yīng)化合物的脫保護(hù)，其中R14c表示C(O)O-C1-6烷基(例如C(O)O-叔丁基)，例如脫保護(hù)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如酸或堿水解，例如，對(duì)于其中R14c表示C(O)O-叔丁基的化合物的脫保護(hù)是，與HCl氣在適當(dāng)溶劑(例如醇如乙醇，或者特別是，甲醇)的存在下進(jìn)行，或與三氟乙酸在亞常溫(例如0-4℃)下反應(yīng)，任選地在適當(dāng)溶劑例如DCM的存在下進(jìn)行)；(f)式VI的化合物， 其中虛線，R2，R3a，R3b，A，D，E，G和L定義如上，與式VII的化合物的反應(yīng)，R1-A-Lg1VII其中Lg1表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵素，三氟甲磺酸或OH)和R1和A定義如上，例如該反應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在亞常溫下(例如0℃)在適當(dāng)堿(例如K2CO3或吡啶)和適當(dāng)溶劑(例如DCM)的存在下)進(jìn)行；(g)對(duì)于其中A表示C(O)NH的式I的化合物，定義如上的式VI的化合物與式VIII的化合物，R1-N＝C＝OVIII其中R1定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在常溫下(例如15-25℃)在適當(dāng)溶劑(例如DCM)的存在下)進(jìn)行；
(h)對(duì)于式I的化合物，其中A表示C1-6亞烷基，定義如上的式VI的化合物與式IX的化合物反應(yīng)，R1-C0-5亞烷基-CHOIX其中R1定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如適當(dāng)溶劑(例如乙醇)的存在下回流，隨后在還原劑(例如NaBH3CN)的存在下還原，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在常溫下(例如15-25℃)在適當(dāng)溶劑(例如乙醇)的存在下進(jìn)行；或(i)對(duì)于式I的化合物，其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NCN)NH2，其中Ra，Rb，Rc或Rd分別表示-C(＝NH)NH2的式I的相應(yīng)化合物與溴化氰反應(yīng)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在適當(dāng)堿(例如堿金屬烷氧化物如乙氧鈉)和適當(dāng)溶劑(例如低級(jí)烷基醇如乙醇)的存在下進(jìn)行。
式II的化合物可以通過(guò)式X的化合物的水解來(lái)制備， 其中虛線，R1，R2，R3a，R3b，A，D和E定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在堿金屬氫氧化物(例如LiOH或，特別是NaOH)和適當(dāng)溶劑(例如水，THF，甲醇或其混合物)的存在下)進(jìn)行。
式IV的化合物可以通過(guò)偶聯(lián)定義如上的式II化合物與式XI的化合物， 其中La定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如那些WO01/79262所述的，例如在常溫下(例如15-25℃)在偶聯(lián)劑(例如EDC)和適當(dāng)溶劑(例如DMF)的存在下)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，在某些情況下，式V的化合物與某些式I化合物(例如化合物，其中Rb，Rc或Rd表示H和R11a，R11b或R11c分別表示CN)相同。這方面，式V的化合物可以通過(guò)類似本文所述制備式I化合物的方法。
式VI的化合物可以通過(guò)還原式XII的化合物來(lái)制備， 其中虛線，R，R3a，R3b，D，E，G和L定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如通過(guò)與鋅金屬(例如鋅粉或鐵金屬粉)在適當(dāng)酸(例如乙酸或鹽酸)的存在下并且任選地在適當(dāng)溶劑(例如甲醇)的存在下反應(yīng))。
式VI的化合物另外可以通過(guò)式XIII的化合物， 其中虛線，R2，R3a，R3b，D，E，G和L定義如上，與O-(二苯基氧膦基)羥胺的反應(yīng)來(lái)制備，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在常溫下(例如15-25℃)在適當(dāng)堿(例如Cs2CO3)和適當(dāng)溶劑(例如DMF)的存在下)進(jìn)行。
式IX的化合物可以通過(guò)氧化式XIV的醇來(lái)制備，R1-C0-5亞烷基-CH2OHXIV其中R1定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，例如與PCC、草酰氯和DMSO(Swern氧化反應(yīng))或，特別是在適當(dāng)溶劑(例如DCM)的存在下Dess-Martin過(guò)碘化(periodinane)反應(yīng)。
式X的化合物可以通過(guò)式XV的化合物，
其中虛線，R2，R3a，R3b，D和E定義如上，與定義如上的式VII、VIII或IX的化合物反應(yīng)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如有關(guān)式I化合物的上述步驟(f)、(g)和(h)所述的條件)反應(yīng)來(lái)制備。
式XI的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。例如，式XI的化合物可以通過(guò)式XVI或XVII的化合物， 其中La定義如上，與羥胺或其酸加成鹽的反應(yīng)來(lái)制備，例如在有關(guān)式I化合物的方法步驟(c)所述條件下進(jìn)行。
式XII的化合物可以通過(guò)類似于式I和XIX的方法制備。
式XIII的化合物可以通過(guò)類似于式I和XX的方法制備。
式XIV的化合物可以通過(guò)式XVIII的羧酸，R1-C0-5亞烷基-C(O)OHXVIII其中R1定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下，如與LiAlH4或者特別是與硼烷在適當(dāng)溶劑(例如THF)的存在下還原來(lái)制備。
式XV的化合物可以通過(guò)式XIX的化合物， 其中虛線，R2，R3a，R3b，D和E定義如上，例如在式VI的化合物的制備中所述的上述條件下進(jìn)行還原來(lái)制備。
式XV的化合物還可以通過(guò)式XX的化合物， 其中虛線，R2，R3a，R3b，D和E定義如上，與O-(二苯基氧膦基)羥胺，例如在制備式VI化合物中所述的條件下進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制備。
式XIX的化合物可以通過(guò)定義如上的相應(yīng)式XX化合物，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下亞硝化，例如與亞硝化試劑反應(yīng)(例如亞硝酸，NOCl，N2O3，N2O4，或者特別是，亞硝酸C1-6烷基酯(例如亞硝酸叔丁酯))在適當(dāng)溶劑(例如乙醚)的存在下并任選地在適當(dāng)堿(例如吡啶)的存在下進(jìn)行。
式XX的化合物可以通過(guò)式XXI的化合物， 其中R2，R3a，R3b，D和E定義如上，在C1-4烷基醇的存在下，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如通過(guò)在適當(dāng)酸(例如HCl)和適當(dāng)溶劑(例如C1-4烷基醇(例如甲醇)、水或其混合物)的存在下酯化)酯化來(lái)制備。
可供選擇地，其中虛線不存在的式XX的化合物可以通過(guò)式XXII的化合物，
或其保護(hù)的衍生物，其中R2，R6a，R6b，R7a和R7b定義如上，與式XXIII的化合物， 其中Lg2表示適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如鹵素或OS(O)2R′，其中R′表示例如C1-4烷基，C1-4全氟烷基，苯基，甲苯甲?；蚱S基)和R3a和R3b定義如上，在適當(dāng)堿(例如金屬氫化物，或者特別是，金屬胺化物(例如二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰))的存在下反應(yīng)來(lái)制備，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在低溫(例如-78至-10℃))在適當(dāng)溶劑(例如THF)的存在下。
其中虛線表示價(jià)鍵的式XXI的化合物可以通過(guò)水解式XXIV的化合物來(lái)制備， 其中R2，R3a，R3b，R5a和R5b定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如通過(guò)在濃HBr下回流)。
其中虛線不存在的式XXI的化合物可以通過(guò)水解式XXV的化合物來(lái)制備
其中R2，R3a，R3b，R6a，R6b，R7a和R7b定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如關(guān)于其中虛線表示價(jià)鍵的式XXI的化合物上述的那些)。
式XXII的化合物可以通過(guò)式XXVI的化合物， 或其保護(hù)的衍生物，其中R2，R6a，R6b，R7a和R7b定義如上，用適當(dāng)?shù)难趸瘎?例如H2O2，(PhIO)n，Hg(OAc)2，或者特別是，RuO4，后一試劑可以通過(guò)氧化RuO2(例如用過(guò)量的NaIO4)來(lái)就地生成)，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下(例如在常溫下(例如15-25℃)在適當(dāng)溶劑(例如乙酸乙酯，水或其混合物)的存在下)氧化來(lái)制備。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，式XXVI的化合物向相應(yīng)的式XX化合物的轉(zhuǎn)化可能在任何或所有反應(yīng)步驟中需要對(duì)哌啶酮環(huán)系的N-H基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。此目的的適當(dāng)保護(hù)基包括芐氧基羰基和，特別是叔丁氧基羰基。在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下引入保護(hù)基并脫除。保護(hù)基一般可以在式XXVI的化合物轉(zhuǎn)化為XXII的化合物(例如通過(guò)在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下，XXVI的化合物與二碳酸叔丁酯反應(yīng))之前引入。另外，保護(hù)基一般可以再次在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如通過(guò)與三氟乙酸反應(yīng))脫除，生成式XX的化合物。
式XXIV的化合物可以通過(guò)式XXVII的化合物，
其中R2，R3a，R3b，R5a，R5b和Lg2定義如上，與適當(dāng)來(lái)源的氰離子(例如KCN)，例如在本領(lǐng)域熟知的條件下(例如在常溫下(例如15-25℃)在適當(dāng)溶劑(例如甲醇)的存在下)反應(yīng)來(lái)制備。
式XXV的化合物可以通過(guò)定義如上的式XXII的化合物，與式XXVIII的化合物反應(yīng)來(lái)制備， 其中R3a，R3b和Lg2定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如在制備式XX的化合物中所述的條件)。
其中Lg2表示鹵素的式XXVII的化合物可以通過(guò)鹵化式XXIX的化合物來(lái)制備， 其中R2，R3a，R3b，R5a和R5b定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如通過(guò)與三苯基膦和N-鹵代琥珀酰亞胺(例如NBS)在適當(dāng)溶劑(例如DCM)的存在下反應(yīng))。
其中R3a和R3b均表示H的式XXIX化合物可以通過(guò)還原式XXX的相應(yīng)化合物來(lái)制備，
其中R2，R5a和R5b定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如通過(guò)與硼氫化鈉在適當(dāng)溶劑(例如甲醇，THF或其混合物)的存在下反應(yīng))。
式XXX的化合物可以通過(guò)甲?；鄳?yīng)的式XXXI化合物來(lái)制備， 其中R2，R5a和R5b定義如上，例如在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的條件下(例如通過(guò)與適當(dāng)來(lái)源的甲酰基團(tuán)(例如DMF)在適當(dāng)堿(例如叔丁基鋰或三甲基苯基鋰(后一試劑可以通過(guò)叔丁基鋰和三甲基苯基溴就地形成))。
式III，VII，VIII，XVI，XVII，XVIII，XXIII，XXVI，XXVIII和XXX的化合物或者商購(gòu)，或者從文獻(xiàn)中獲知，或者可以通過(guò)類似于本文所述的方法獲得，或者通過(guò)常規(guī)合成方法按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)由容易獲得的起始原料利用適當(dāng)試劑和反應(yīng)條件來(lái)制備。在這方面，本發(fā)明所述的化合物還可以通過(guò)類似于上述現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)(并且特別是WO 94/20467，WO94/29336，WO 95/23609，WO 96/06832，WO 96/06849，WO 97/11693，WO 97/24135，WO 98/01422，WO01/68605，WO 99/26920，WO01/79155，WO01/68605，WO 96/18644，WO 97/01338，WO 97/30708，WO 98/16547，WO99/26926，WO 00/73302，WO01/04117，WO01/79262，WO 02/064140，WO 02/057225，WO 03/29224，US 5,668,289，US 5,792,779和WO95/35313)中所述的合成方法來(lái)獲得。
式I，II，IV，V，VI，X，XII，XIII，XV，XIX，XX，XXI，XXII，XXIV，XXV，XXVI，XXVII，XXIX，XXX和XXXI的化合物中的烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基上的取代基可以利用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化反應(yīng)按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)、由容易獲得的起始原料、使用適當(dāng)?shù)脑噭┖头磻?yīng)條件來(lái)引入和/或轉(zhuǎn)換。例如，羥基可以轉(zhuǎn)化為烷氧基，苯基可以鹵化得到鹵代苯基，鹵素可以被氰基代替等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解某些式I化合物中不同標(biāo)準(zhǔn)取代基或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換和轉(zhuǎn)化得到其他式I化合物。例如，羥基脒基可以還原為脒基。
式I的化合物可以從其反應(yīng)混合物利用常規(guī)技術(shù)分離。
按照本發(fā)明，式I的化合物的藥學(xué)可接受衍生物還包括″保護(hù)的″衍生物，和/或作為式I化合物的前藥的化合物。
可以用作式I化合物的前藥的可提及化合物包括式I的化合物，其中R13a，R13b或R13c不是H或R14c表示C(O)O-C1-6烷基，該基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子(例如其中R14c表示C(O)O-叔丁基的化合物)取代。
本發(fā)明的化合物可以具有互變異構(gòu)形式。所有互變異構(gòu)形式及其混合物包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢蕴峒暗奶囟ɑプ儺悩?gòu)形式包括那些與可存在Ra-Rd基團(tuán)的脒或胍官能團(tuán)中的雙鍵位置連接的化合物。
本發(fā)明的化合物還可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并由此可以存在光學(xué)和/或非對(duì)映異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體可以利用常規(guī)技術(shù)分離，例如色譜。不同立體異構(gòu)體可以通過(guò)該化合物的外消旋或其他混合物的分離，利用常規(guī)如HPLC技術(shù)來(lái)分開?；蛘咚韫鈱W(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)適當(dāng)?shù)男馄鹗荚显诓灰鹜庀虿钕虍悩?gòu)現(xiàn)象的條件下進(jìn)行反應(yīng)，或者通過(guò)衍生化反應(yīng)，例如與純手性酸反應(yīng)隨后通過(guò)常規(guī)方式分離非對(duì)映異構(gòu)衍生物(例如HPLC，硅膠色譜)。所有立體異構(gòu)體均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解在上下文所述的方法中中間體化合物的官能團(tuán)可能需要用保護(hù)基進(jìn)行保護(hù)。
需要保護(hù)的官能團(tuán)包括羥基，氨基和羧酸。適合羥基的保護(hù)基包括任選取代的和/或不飽和烷基(例如甲基，烯丙基，芐基或叔丁基)，三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氫吡喃基。適合的羧酸的保護(hù)基包括C1-6烷基或芐基酯。適合的氨基和脒基的保護(hù)基包括叔丁氧基羰基，芐氧基羰基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。脒基氮還可以用羥基或烷氧基保護(hù)，并且可以是一-或二保護(hù)的。
官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)可以在偶聯(lián)之前或之后，或者在上述路線的任何其他反應(yīng)之前或之后進(jìn)行。
保護(hù)基可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的技術(shù)和本文所述的技術(shù)脫除。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，為了以替代方式，和在某些情況下，以更方便的方式獲得本發(fā)明的化合物本文所述各個(gè)工藝步驟可以以不同順序進(jìn)行，和/或各個(gè)反應(yīng)可以在整個(gè)過(guò)程的不同階段進(jìn)行(即取代基可以加入不同于本文有關(guān)特定反應(yīng)提及的那些的中間體和/或?qū)ζ溥M(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化)。這可以不需要或者需要保護(hù)基。
所涉及的化學(xué)類型應(yīng)滿足保護(hù)基的需要和類型以及完成合成的順序。
保護(hù)基的應(yīng)用被充分描述在″Protective Groups in OrganicChemistry″，J W F McOmie編，Plenum Press(1973)，和″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″，第3版，T.W.Greene & P.G.M.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。
本發(fā)明化合物的保護(hù)衍生物可以利用標(biāo)準(zhǔn)脫保護(hù)技術(shù)在化學(xué)上轉(zhuǎn)化為本發(fā)明的化合物(例如氫化)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還理解某些式I的化合物(例如其中R13a，R13b或R13c不是H的化合物)還可以稱作其他式I化合物的″保護(hù)衍生物″(例如那些其中R13a，R13b或R13c表示H的化合物)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解某些式I的化合物在某些其他式I化合物的合成中用作中間體。一些上述中間體是新的。按照本發(fā)明的另一方面，提供了(a)式II的化合物，或其保護(hù)衍生物；(b)式IV化合物，或其保護(hù)衍生物；(c)式V的化合物，或其保護(hù)衍生物；(d)式VI的化合物，或其保護(hù)衍生物；(e)式X的化合物，或其保護(hù)衍生物；(f)式XII的化合物，或其保護(hù)衍生物；(g)式XV的化合物，或其保護(hù)衍生物；和(h)式XIX的化合物，或其保護(hù)衍生物。
醫(yī)藥和藥學(xué)應(yīng)用本發(fā)明的化合物可以具有所述的藥理學(xué)活性。然而，本發(fā)明的其他化合物(包括式I的化合物，其中R13a，R13b或R13c不是H或R14c表示C(O)O-叔丁基)不可能具有這樣的活性，但可以經(jīng)非腸道或口服給藥，和此后可以在體內(nèi)代謝形成藥理學(xué)活性的化合物(包括，但不限于，相應(yīng)的式I化合物，其中R13a，R13b，R13c或R14c表示H)。此類化合物(其還包括可能具有某些藥理學(xué)活性的化合物，但該活性明顯低于那些所代謝的″活性″化合物的活性)，由此可以稱作該活性化合物的″前藥″。
所以，本發(fā)明的化合物有效，因?yàn)樗鼈兙哂兴幚韺W(xué)活性，和/或經(jīng)口服或非腸道給藥后在體內(nèi)代謝形成具有藥理學(xué)活性的化合物。本發(fā)明的化合物因此稱作藥物。
按照本發(fā)明的另一方面，因此提供用作藥物的本發(fā)明的化合物。
特別是，本發(fā)明的化合物是凝血酶的有效抑制劑和/或(例如在前藥的情況下)在給藥之后代謝形成凝血酶的有效抑制劑，例如可以在下述試驗(yàn)中證實(shí)。
所謂″凝血酶抑制劑的前藥″，我們包括經(jīng)口服或非腸道給藥(參見，例如，下列的試驗(yàn)E)或，可供選擇地，在肝臟微粒體的存在下培養(yǎng)(參見，例如，下列試驗(yàn)F)后以實(shí)驗(yàn)上可檢測(cè)量并在預(yù)定時(shí)間(例如約1小時(shí))內(nèi)形成凝血酶抑制劑的化合物。
本發(fā)明的化合物由此期望適用于那些其中凝血酶的抑制是有益的病癥(參考臨床有關(guān)終點(diǎn)來(lái)測(cè)定，例如其中需要或希望抑制凝血酶的病癥，如血栓-栓塞，和/或需要抗凝療法的病癥)，包括下列治療和/或預(yù)防動(dòng)物(包括人體)的血液和/或組織中血栓形成和高凝血性。已知高凝血性可以導(dǎo)致血栓栓塞疾病。與高凝血性有關(guān)的疾病和血栓栓塞疾病通常稱作血栓形成傾向病癥。這些病癥包括，但不限于，遺傳性或獲得性活化蛋白C抗性，例如因子V-突變(因子V Leiden)，抗凝血酶III，蛋白C，蛋白S，肝素輔因子II的遺傳或獲得性缺損，和凝血因子的血漿水平升高的病癥，例如凝血酶原G20210A突變引起的。已知與高凝血性有關(guān)的其他病癥和血栓栓塞性疾病包括循環(huán)抗磷脂抗體(狼瘡抗凝劑)，高半胱氨酸(homocysteinemi)，肝素誘發(fā)的血小板減少癥和纖維蛋白溶解的缺損，以及凝血綜合征(例如散播性血管內(nèi)凝集(DIC))和一般性血管損傷(例如創(chuàng)傷或手術(shù)造成的)。另外，低機(jī)體活動(dòng)、低心輸出量或高齡被認(rèn)為提高血栓形成的危險(xiǎn)性并且高凝血性可能是導(dǎo)致危險(xiǎn)性升高的多種因素之一。這些病癥包括，但不限于，長(zhǎng)期臥床休息，長(zhǎng)期航空旅行，由于急性臨床疾病如心肌機(jī)能不全或呼吸機(jī)能不全的住院。伴隨血栓形成的危險(xiǎn)性提高和高凝血性是一種病因的其他病癥是妊娠和激素治療(例如雌激素)。
其中凝血酶的不良過(guò)量且無(wú)高凝血性征兆的病癥的治療，例如在神經(jīng)變性疾病例如阿爾茨海默氏病。
可以提及的特定疾病狀態(tài)包括治療和/或預(yù)防性處理靜脈血栓形成(例如深靜脈血栓形成，DVT)和肺栓塞，動(dòng)脈血栓形成(例如在心肌梗塞，不穩(wěn)定絞痛，基于血栓形成的中風(fēng)和外周動(dòng)脈血栓形成)，和前房纖維性顫動(dòng)過(guò)程中(例如非心瓣或房瓣纖維性顫動(dòng))前心房或透壁心肌梗塞后左心室常見的系統(tǒng)栓塞，或充血性心衰引起的；血栓溶解后再閉合(即血栓形成)的預(yù)防，經(jīng)皮穿腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀旁路手術(shù)；微型手術(shù)和一般性血管手術(shù)后的血栓形成的預(yù)防。
其他適應(yīng)癥包括治療和/或預(yù)防治療細(xì)菌、多重創(chuàng)傷、中毒或任何其他機(jī)理引起的散播性血管內(nèi)凝集的預(yù)防性處理；血液與機(jī)體內(nèi)的外來(lái)物表面例如血管移植物、血管移植物固定模、血管插管、醫(yī)學(xué)和生物修復(fù)閥或任何其他醫(yī)療器械接觸時(shí)的抗凝處理；和血液與機(jī)體外的醫(yī)療器械接觸時(shí)的抗凝處理，例如使用心肺機(jī)或血透析中的心血管手術(shù)過(guò)程中；自發(fā)和成人呼吸窘迫綜合征、輻射或化療治療后的肺纖維化、慢性阻塞性肺病、膿毒性休克、敗血癥、炎性反應(yīng)的治療和/或預(yù)防性處理，包括，但不限于，水腫，急性或慢性動(dòng)脈粥樣硬化例如冠狀動(dòng)脈疾病和動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成，心肌機(jī)能不全，腦動(dòng)脈疾病，腦梗塞，腦血栓形成，腦栓塞，外周動(dòng)脈疾病，局部缺血，絞痛(包括不穩(wěn)定性絞痛)，再灌注損傷，永久性穿腔成形術(shù)(PTA)后的再狹窄和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)。
本發(fā)明抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的化合物還可以有效治療胰腺炎。
本發(fā)明的化合物由此適用于這些疾病的治療和/或預(yù)防性處理。
按照本發(fā)明的另一方面，提供一種治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括施用治療有效量的本發(fā)明化合物給患有或易患該疾病的人。
本發(fā)明的化合物一般以藥學(xué)可接受劑型經(jīng)口服、靜脈內(nèi)、皮下、經(jīng)頰、直腸、透皮、經(jīng)鼻、氣管、支氣管、通過(guò)其他非腸道途徑或經(jīng)吸入給藥，采取含有本發(fā)明化合物的藥物制劑的形式，本發(fā)明化合物是游離堿，或者是藥學(xué)可接受無(wú)毒有機(jī)或無(wú)機(jī)酸加成鹽。
本發(fā)明化合物的優(yōu)選給藥途徑是口服。
根據(jù)被治療的病癥和患者和給藥途徑，該組合物可以以不同劑量給藥。
本發(fā)明的化合物還可以與任何具有不同作用機(jī)理的抗血栓形成藥物結(jié)合和/或聯(lián)合給藥，例如下列藥物的一種或多種抗凝未分級(jí)肝素，低分子量肝素，其他肝素衍生物，合成肝素衍生物(例如fondaparinux)，維生素K拮抗劑，非凝血酶的其他凝血因子(例如合成FXa，F(xiàn)VIIa和FIXa抑制劑和rNAPc2)的合成或生物技術(shù)抑制劑，抗血小板劑乙酰水楊酸，氯芐噻啶和clopidogrel；血栓烷受體和/或合成酶抑制劑；血纖蛋白原受體拮抗劑；前列腺環(huán)素模擬物；磷酸二酯酶抑制劑；ADP-受體(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗劑；和羧肽酶U(CPU或TAFIa)的抑制劑和纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)的抑制劑。
本發(fā)明的化合物可以進(jìn)一步與血栓溶解劑例如一種或多種組織纖溶酶原激活物(天然、重組或改性的)、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰纖溶酶原-鏈激酶激活物復(fù)合物(APSAC)、動(dòng)物唾液腺纖溶酶原激活物等結(jié)和和/或聯(lián)合給藥用于治療血栓疾病，特別是心肌梗塞。
按照本發(fā)明另一方面，由此提供含有與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混合的本發(fā)明化合物的藥物制劑。
本發(fā)明化合物在人體的治療性處理中的適當(dāng)日劑量在口服給藥時(shí)是約0.001-100mg/kg體重并且在非腸道給藥時(shí)是0.001-50mg/kg體重。
為避免疑慮，此處所用的術(shù)語(yǔ)″治療″包括治療和/或預(yù)防性處理。
本發(fā)明的化合物具有的優(yōu)點(diǎn)在于它們比現(xiàn)有技術(shù)已知的化合物可更有效，低毒，作用時(shí)間更長(zhǎng)，具有較寬范圍的活性，更加具有選擇性(例如抑制凝血酶而不是其他絲氨酸蛋白酶，特別是胰蛋白醇和那些參與淤血的)，效價(jià)更高，產(chǎn)生較小的副作用，更容易吸收，和/或具有更好的藥動(dòng)學(xué)性能(例如較高的口服生物利用度和/或較低的清除率)，和/或具有其他有效的藥理學(xué)、物理或化學(xué)性質(zhì)。
生物學(xué)試驗(yàn)可以采用下列試驗(yàn)方法。
試驗(yàn)A凝血酶凝固時(shí)間(TT)的測(cè)定抑制劑溶液(25μL)在血漿(25μL)中培養(yǎng)3分鐘。隨后加入存在于緩沖液中的人凝血酶(T 6769；Sigma Chem.Co或HematologicTechnologies)，pH 7.4(25μL，4.0NIH單位/mL)，并且在自動(dòng)設(shè)備中測(cè)定凝固時(shí)間(KC 10；Amelung)。
凝血酶凝固時(shí)間(TT)表示為絕對(duì)值(秒)以及無(wú)抑制劑的TT(TTo)與有抑制劑的TT(TTi)的比例。后述的比例(范圍1-0)相對(duì)于抑制劑的濃度(log變換)繪圖并且按照下述公式擬合為S形劑量-反應(yīng)曲線y＝a/[1+(x/IC50)s]其中a＝最大范圍，即1；s＝劑量-反應(yīng)曲線的斜率；和IC50＝是凝固時(shí)間兩倍的抑制劑的濃度。在PC中利用軟件程序GraFit Version 3進(jìn)行計(jì)算，設(shè)定公式等于0開始，規(guī)定終點(diǎn)＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。
試驗(yàn)B采用產(chǎn)色、機(jī)器人試驗(yàn)測(cè)定凝血酶抑制作用凝血酶抑制劑效價(jià)用產(chǎn)色底物法，在Plato 3300機(jī)器人微量平板處理器(Rosys AG，CH-8634 Hombrechtikon，瑞士)中，使用96孔半體積微量滴定平板(Costar，Cambridge，MA，USA；Cat No 3690)測(cè)定。將試驗(yàn)底物在DMSO(72μL)，0.1-1mmol/L中的儲(chǔ)備液連續(xù)1∶3(24+48μL)用DMSO稀釋得到10個(gè)不同濃度，它們作為樣本在試驗(yàn)中分析。2μL的試驗(yàn)樣本用124μL分析緩沖液稀釋，加入12μL在分析緩沖液中的產(chǎn)色底物溶液(S-2366，Chromogenix，Mlndal，瑞典)并且最后加入12μL在分析緩沖液中的α-凝血酶溶液(人α-凝血酶，Sigma Chemical Co.或Hematologic Technologies)，并且混和樣本。最終的分析濃度是試驗(yàn)物質(zhì)0.00068-133μmol/L，S-2366 0.30mmol/L，α-凝血酶0.020NIHU/mL。在37℃下培養(yǎng)40分鐘的線性吸光度增量用于計(jì)算試驗(yàn)樣本的抑制百分率，與無(wú)抑制劑的空白品比較。從對(duì)數(shù)濃度相對(duì)于％抑制曲線計(jì)算出IC50-自動(dòng)值，該值對(duì)應(yīng)于產(chǎn)生50％凝血酶活性抑制率時(shí)的抑制劑濃度。
試驗(yàn)C人凝血酶的抑制常數(shù)Ki的測(cè)定Ki-測(cè)定采用產(chǎn)色底物法，在37℃下在Cobas Bio離心分析儀上進(jìn)行(Roche，Basel，Switzerland)。在三個(gè)不同底物濃度下測(cè)定不同濃度試驗(yàn)化合物存在下培養(yǎng)人α-凝血酶后的殘余酶活性，并且根據(jù)405nm下吸光度的變化進(jìn)行測(cè)定。
試驗(yàn)化合物溶液(100μL，一般在含有BSA 10g/L的緩沖液或鹽水中)與200μL的人α-凝血酶(Sigma Chemical Co)在含有BSA(10g/L)的分析緩沖液中(0.05mol/L Tris-Cl pH 7.4，用NaCl調(diào)整離子強(qiáng)度為0.15)混和，和作為樣本在Cobas Bio.中分析。將60μL樣本與20μL的水加入到320μL在分析緩沖液中的底物S-2238(Chromogenix AB，Mlndal，瑞典)，和監(jiān)測(cè)吸光度的變化(ΔA/min)。S-2238的最終濃度為16，24和50μmol/L并且凝血酶是0.125NIH U/mL。
穩(wěn)態(tài)反應(yīng)率用于構(gòu)建Dixon曲線，即抑制劑濃度相對(duì)于1/(ΔA/min)的圖。為了可逆，競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不同底物濃度的數(shù)據(jù)點(diǎn)一般構(gòu)成直線，該直線截距為x＝-Ki。
試驗(yàn)D活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)的測(cè)定在合并的正常人含檸檬酸血漿與Stago生產(chǎn)的試劑PTTAutomated 5中測(cè)定APTT。將抑制劑加入到血漿(10μL抑制劑溶液至90μL血漿)并且用APTT試劑培養(yǎng)3分鐘，隨后加入100uL的氯化鈣溶液(0.025M)并利用凝集分析儀KC10(Amelung)按照試劑制造商的說(shuō)明測(cè)定APTT。
凝固時(shí)間表示為絕對(duì)值(秒)和無(wú)抑制劑的APTT(APTTo)與有抑制劑的APTT(APTTi)的比例。后述的比例(范圍1-0)相對(duì)于抑制劑的濃度(log變換)繪圖并且按照下述公式擬合為S形劑量-反應(yīng)曲線y＝a/[1+(x/IC50)s]其中a＝最大范圍，即1；s＝劑量-反應(yīng)曲線的斜率；和IC50＝是凝固時(shí)間兩倍的抑制劑的濃度。在PC中利用軟件程序GraFit Version 3進(jìn)行計(jì)算，設(shè)定公式等于0開始，規(guī)定終點(diǎn)＝1(Erithacus Software，RobinLeatherbarrow，Imperial College of Science，London，UK)。IC50APTT定義為使活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間成倍時(shí)人血漿中抑制劑的濃度。
試驗(yàn)E大鼠中的血漿清除率和口服生物利用度的測(cè)定在雌性Sprague Dawley大鼠中評(píng)估大鼠血漿清除率和口服生物利用度。將化合物溶解在水中或另一適當(dāng)載體中。為了測(cè)定血漿清除率，將所述的化合物以1-4mol/kg的劑量皮下(sc)或靜脈內(nèi)(iv)快速濃注給藥。給藥后以至多24小時(shí)的頻率間隔收集血液樣本。為了評(píng)估生物利用度，所述的化合物經(jīng)口服以10μmol/kg通過(guò)飼管給藥并且給藥后至多24小時(shí)頻繁收集血樣。將血液收集到肝素化管內(nèi)并且在30分鐘內(nèi)離心，為了分離出血細(xì)胞中的血漿。將血漿轉(zhuǎn)移到帶有螺旋蓋的塑料瓶?jī)?nèi)并在-20℃下儲(chǔ)存直至分析。分析之前，將血漿融化并將50μL血漿樣本用150μL的冷乙腈沉淀。樣本在4000rpm下離心20分鐘。將75μL的上清液用75μL的0.2％甲酸稀釋。取10μL體積的所得溶液用LC-MS/MS分析并用標(biāo)準(zhǔn)曲線測(cè)定凝血酶抑制劑的濃度。所有藥動(dòng)學(xué)計(jì)算是用計(jì)算機(jī)程序WinNonlinTMProfessional(Pharsight Corporation，California，USA)或等同的程序計(jì)算。血漿濃度-時(shí)間分布下的面積(AUC)用log/線性梯形規(guī)則(trapezoidal rule)評(píng)估并且外推至無(wú)限時(shí)間?；衔锏难獫{清除率(CL)隨后根據(jù)下式測(cè)定CL＝劑量(iv/sc)/AUC(iv/sc)。
口服生物利用度計(jì)算為F＝CL×AUC(po)/劑量(po)。
血漿清除率以mL/min/kg計(jì)并且口服生物利用度表示為百分率(％)。
試驗(yàn)F體外穩(wěn)定性的測(cè)定由Sprague-Dawley大鼠和人肝臟樣本按照國(guó)內(nèi)SOPs制備肝臟微粒體。所述的化合物在37℃以在0.1mol/L磷酸鉀緩沖液pH 7.4中0.5mg/mL的總微粒體蛋白濃度、在輔因子NADPH(1.0mmol/L)的存在下培養(yǎng)。化合物的初始濃度為1.0umol/L。在開始培養(yǎng)后5個(gè)時(shí)間點(diǎn)0、7、15、20和30分鐘采集樣本。所收集樣本中的酶活性立刻通過(guò)加入等體積的含0.8％甲酸的乙腈來(lái)終止。各收集樣本中殘留的化合物的濃度通過(guò)LC-MS/MS測(cè)定。凝血酶抑制劑的消除率常數(shù)(k)計(jì)算為ln[凝血酶抑制劑]相對(duì)于培養(yǎng)時(shí)間(分鐘)的曲線的斜率。隨后用消除率常數(shù)計(jì)算凝血酶抑制劑的半衰期(T1/2)，其隨后用于計(jì)算肝臟微粒體中凝血酶抑制劑的內(nèi)在清除率，其為 試驗(yàn)G靜脈血栓形成模型血栓形成刺激是血管損傷和血流停滯。麻醉大鼠并且打開腹部。用勒除器在靜脈和套管四周得到一個(gè)腔靜脈上的部分閉合，從尾部到左腎靜脈，隨后除去該器械。將用FeCl3濕透的濾紙置于腔靜脈遠(yuǎn)端部分的外表面上。將腹腔填滿鹽水并且封閉。在試驗(yàn)結(jié)束時(shí)處死大鼠，除去腔靜脈，收獲血栓并且測(cè)定其重量。
通用試驗(yàn)詳述當(dāng)提及Prep-HPLC時(shí)，使用Waters Fraction Lynx Purification系統(tǒng)和ACE C85μm 21×100mm柱或Gilson HPLC系統(tǒng)和kromasil C810μm 21.2×250mm柱。Waters系統(tǒng)使用的流動(dòng)相是在100mM乙酸銨緩沖液中從5％乙腈開始至100％的梯度液。Gilson系統(tǒng)所用的梯度液是在100mM乙酸銨緩沖液中從0％乙腈開始至95％的梯度液。流速為25mL/分鐘。對(duì)于Waters系統(tǒng)，采用MS引發(fā)的餾分收集。對(duì)于GilsonHPLC系統(tǒng)，采用UV引發(fā)的餾分收集。
質(zhì)譜記錄在Micromass ZQ單一四極上或Micromass quattro micro上，兩者均配備有氣動(dòng)輔助電噴(electrospay)界面(LC-MS)。
試劑下列試劑用于下面的制備和實(shí)施例中。除非另外說(shuō)明，這些試劑分別可商購(gòu)。
目錄1(a)苯基甲磺酰氯(b)苯磺酰氯(c)4-甲氧基苯磺酰氯
(d)2-甲氧基-4-甲基苯磺酰氯(e)3，4-二氯苯磺酰氯(f)3-甲氧基苯磺酰氯(g)2，5-二甲基苯磺酰氯(h)萘-1-磺酰氯(i)2，4-二甲氧基苯磺酰氯(j)(4-氯苯基)甲磺酰氯(k)4-乙基苯磺酰氯(l)2，5-二甲基噻吩-3-磺酰氯(m)2，5-二氯苯磺酰氯(n)2-氯-6-甲基苯磺酰氯(o)4-氯-2-氟苯磺酰氯目錄2(a)苯基乙酸(b)鄰-甲苯基乙酸(c)(2，5-二甲基苯基)乙酸(d)(5-氟-2-甲基苯基)乙酸(e)(3-三氟甲基苯基)乙酸(f)(5-氯-2-氟苯基)乙酸目錄3(a)苯甲醛(b)3-甲氧基苯甲醛(c)3-吡啶甲醛(d)2-甲氧基煙堿醛(可按照J(rèn).Org.Chem.55，69(1990)獲得)目錄4(a)異丁醛(b)1-苯基-1H-吡唑-5-甲醛(carbaldehyde)，(c)2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-吡咯-3-甲醛，(d)4-苯甲?；?1-甲基-1H-吡咯-2-甲醛
(e)2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛(f)2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-甲醛(g)1，5-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛(h)1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-甲醛(i)3，5-二甲基-4-異唑甲醛(j)5-氯-2-苯基-3H-咪唑-4-甲醛(k)1，3-二氫-2，1，3-苯并二唑-5-甲醛(l)2-吡嗪甲醛(m)環(huán)戊烷甲醛(n)5-吡啶-2-基噻吩-2-甲醛(o)5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-甲醛，(p)6-氯胡椒醛(q)1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(r)環(huán)己烷甲醛(s)4-甲基-3，4-二氫-1，4-苯并嗪-7-甲醛(t)4-氰基苯甲醛(u)2-苯氧基苯甲醛(v)1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-甲醛，(w)5-甲基咪唑-4-甲醛(x)5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-甲醛(y)2-嗎啉-4-基-吡啶-3-甲醛(z)3，3-二甲基丁醛(aa)5-氯-2-噻吩甲醛(ab)2-氟-5-甲?；交?ac)5-甲基-3-苯基-4-異唑甲醛(ad)3-(三氟甲氧基)苯甲醛(ae)5-氯-2-氟苯甲醛(af)2-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(ag)2-氟-5-甲氧基苯甲醛(ah)2-嗎啉并苯甲醛(ai)1，3-二甲基-5-嗎啉代-1H-吡唑-4-甲醛(aj)8-喹啉甲醛
(ak)5-(2-噻吩基)-3-異唑甲醛(al)2-苯基丙醛(am)雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-2-甲醛(an)3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]苯甲醛(ao)3-甲基-5-苯基-4-異唑甲醛(ap)1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-甲醛目錄5(a)[(4-氨基甲基苯基)亞氨基甲基]氨基甲酸芐酯(可按照WO 94/29336所述獲得)(b)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述獲得)(c)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制備例3獲得)(d)(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 00/66557所述獲得)(e)C-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基)甲基胺(可按照WO 00/075134所述獲得)(f)(5-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述獲得)(g)(2-氨基甲基-4-氯芐基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/050056所述獲得)(h)[N，N′-二(叔丁氧基羰基)]2-氨基乙氧基胍(可按照WO99/55355所述獲得)(i)(5-氨基甲基-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 97/01338所述獲得)(j)[5-(氨基甲基)-4，6-二甲基吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(可按照WO97/01338所述獲得)(k)[2-(1H-四唑-1-基)芐基]胺(可按照WO 02/064211所述獲得)(l)5-(氨基甲基)-3，6-二甲基吡啶-2-胺(可按照WO 99/11267所述獲得)(m)[2-(氨基甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(可按照WO 02/057225所述獲得)(n)[5-氯-2-(1H-四唑-1-基)芐基]胺(可按照WO 02/064559所述獲得)(o)2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺(可按照WO97/30708所述獲得)(p){2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(可按照Bioorg.Med.Chem.Lett.，13，34773(2003)所述獲得)(q)[2-(氨基甲基)-4-氟芐基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制備例6獲得)(r)[2-(氨基甲基)-4-甲氧基芐基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制備例7獲得)(s)[2-(氨基甲基)-4-甲基芐基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制備例8獲得)(t)[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(可按照下面制備例9獲得)。
制備制備例1(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯(a)2-甲氯基-4-甲基-吡啶-3-甲醛該小標(biāo)題化合物是由2-甲氧基吡啶按照J(rèn) Org.Chem.55，69(1990)和Tetrahedron Lett.29，773(1988)中所述的方法制備。
(b)(2-甲氧基-4-甲基-吡啶-3-基)甲醇0℃下將硼氫化鈉(540mg，14.2mmol)加入到2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-甲醛(1.8g，12.9mmol；參見上述步驟(a))在THF和甲醇(30mL，1∶1)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。加入水(10mL)并且水層用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。將合并有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用快速色譜純化(SiO2，40％在己烷中的乙酸乙酯)得到該小標(biāo)題化合物(1.68g，85％)，其為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(s，3H)，3.68(br s，1H)，3.72(s，3H)，4.49(s，2H)，6.53(d，1H)，7.72(d，1H)(c)3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶將三苯基膦(2.35g，13.2mmol)和N-溴代琥珀酰亞胺(3.46g，13.2mmol)加入到(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-甲醇(1.35g，8.81mmol；參見上述步驟(b))在DCM(40mL)中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。加入水(20mL)，分離層和水層用DCM(3×20mL)萃取。合并有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，10％在己烷中的乙酸乙酯)得到該小標(biāo)題化合物(1.43g，75％)，其為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.38(s，3H)，4.00(s，3H)，4.58(s，2H)，6.74(d，1H)，7.98(d，1H)(d)(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙腈將氰化鉀(633mg，9.70mmol)加入到3-溴甲基-2-甲氧基-4-甲基吡啶(1.40g，6.48mmol；參見上述步驟(c))在甲醇(40mL)中的溶液內(nèi)并且將該溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑和殘余物在NaHCO3(飽和，10mL)的溶液和乙酸乙酯之間分配。水層用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。合并有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，25％在己烷中的乙酸乙酯)得到該小標(biāo)題化合物(0.95g，90％)，其為無(wú)色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(s，3H)，3.65(s，2H)，3.96(s，3H)，6.73(d，1H)，7.99(d，1H)(e)(4-甲基-2-氧代-12-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯將(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)乙腈(825mg，5.09mmol；參見上述步驟(d))溶解在HBr(37％，10mL)中并且將該溶液在100℃下加熱5小時(shí)并且在室溫下進(jìn)一步攪拌24小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑和所得羧酸直接用于下步。
將HCl(conc.，3mL)加入到粗酸(9.13g，50mmol)在甲醇(120mL)中的溶液內(nèi)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌10小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物通過(guò)蒸發(fā)在減壓下濃縮并且將殘余物溶解在DCM中并且用NaHCO3洗滌。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾并且蒸發(fā)溶劑得到該小標(biāo)題化合物(8.9g，97％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，3.56(s，2H)，3.60(s，3H)，6.07(d，1H)，7.15(d，1H)(f)(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯將碳酸銫(1.6g，11.6mmol)和鄰-(二苯基氧膦基)-羥胺(1.54g，6.62mmol；參見Synthesis 592(1988)和Tetrahedron Lett.23，3835(1982))加入到(4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯(0.60g，3.31mmol；參見上述步驟(e))在DMF(10mL)中的溶液內(nèi)。該懸浮液在室溫下攪拌18小時(shí)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(3％在乙酸乙酯中的甲醇)得到標(biāo)題化合物(380mg，60％)，其為黃色油。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.09(s，3H)，3.57(s，2H)，3.61(s，3H)，5.05(br d，2H)，5.96(d，1H)，7.37(d，1H)制備例2下列化合物(i)-(viii)是由制備例1的標(biāo)題化合物通過(guò)下列通用方法A制備。
下列化合物(ix)-(xiv)由制備例1的標(biāo)題化合物通過(guò)下列通用方法B制備。
除非另外說(shuō)明，下列化合物(xv)-(xviii)由制備例1的標(biāo)題化合物通過(guò)下列通用方法C制備。
通用方法A0℃下將特定磺酰氯(0.61mmol，1.2摩爾當(dāng)量；參見上述目錄1)和吡啶(125μL，120mg，1.53mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯(100mg，0.51mmol；參見上述制備例1)在DCM(4mL)中的溶液內(nèi)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌12小時(shí)。減壓下蒸發(fā)吡啶和溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，50-70％在己烷中的乙酸乙酯)得到下列(i)-(viii)的磺酰胺(62-92％)。
通用方法B步驟(i)0℃下將硼烷四氫呋喃復(fù)合物(1M溶液，1.5eq)加入到特定酸在THF(0.2M)中的攪拌溶液(1.0eq；參見上述目錄2)中。1小時(shí)內(nèi)使該溶液升至室溫并且繼續(xù)再攪拌1小時(shí)。0℃下小心加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)相，干燥和減壓下除去溶劑得到還原產(chǎn)物。無(wú)需進(jìn)一步純化就使用粗醇。
將該醇溶解在DCM(0.2M)中并將Dess-Martin過(guò)碘烷(periodinane)(1.5eq)加入到該溶液內(nèi)。攪拌所得懸浮液直至完全(0.5小時(shí)至過(guò)夜)。將己烷加入到該混合物中和將所得懸浮液經(jīng)硅藻土)/硅膠墊過(guò)濾。該墊用30％乙酸乙酯在己烷中的溶液洗滌。減壓下除去溶劑得到相應(yīng)醛，其用于下步驟(ii)，無(wú)需進(jìn)一步純化。
步驟(ii)將特定醛(0.50mmol；參見上述步驟(i))加入到在無(wú)水乙醇(1.5mL)中的(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯(76mg，0.39mmol；參見上述制備例1)內(nèi)并將反應(yīng)混合物加熱回流12小時(shí)。使該混合物恢復(fù)至室溫并加入NaBH3CN(49mg，0.77mmol)且繼續(xù)攪拌4小時(shí)。加入HCl(10％)且在攪拌10分鐘后，pH用NaHCO3(飽和)中和。該混合物用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑?？焖偕V處理后直接純化(SiO2，45％在己烷中的乙酸乙酯)得到下列(ix)-(xiv)所列的還原胺化產(chǎn)物(45-69％)。
通用方法C將溶于甲醇(1.5mL)中的特定醛(0.52mmol；參見上述目錄3)加入到甲醇(1.5mL)中的(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酸甲基酯(100mg，0.48mmol；參見上述制備例1)。加入氰基硼氫化鈉(63mg，2.85mmol)和氯化鋅(195mg，1.43mmol)并且將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入另一部分的氰基硼氫化鈉(90mg，1.43mmol)和乙酸(10滴)且繼續(xù)再攪拌3小時(shí)。加入氫氧化鈉(2M)并將該混合物用DCM(3×10mL)萃取。合并有機(jī)層經(jīng)相分離器干燥和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，1∶2)得到下列(xv)-(xviii)所列的產(chǎn)物。
(i)(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺?；被?1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(3H，s)，3.67(5H，s)，4.35(2H，s)，6.15(1H，d)，7.28-7.44(6H，m)，9.26(1H，br)(ii)(1-苯磺酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.17(3H，s)，3.37(2H，s)，3.60(3H，s)，6.16(1H，d)，7.41-7.63(6H，m)，9.07(1H，b)(iii)[1-(4-甲氧基苯基甲磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(3H，s)，3.38(2H，s)，3.59(3H，s)，3.87(3H，s)，6.14(1H，d)，6.85(2H，d)，7.53(2H，d)，7.61(2H，d)，9.26(1H，br)(iv)[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.09(s，2H)，2.36(s，3H)，3.36(s，2H)，3.53(s，3H)，4.01(s，3H)，6.03(d，1H)，6.69(d，1H)，6.79(s，1H)，7.48(d，1H)，7.58(d，1H)，9.30(s，1H)(v)[1-(3，4-二氯苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，3.44(s，2H)，3.63(s，3H)，6.20(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.43(d，1H)，7.58(d，1H)，7.63(d，1H)，9.41(s，1H)(vi)[1-(3-甲氧基苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.37(s，2H)，3.59(s，3H)，3.75(s，3H)，6.15(d，1H)，7.07-7.09(m，2H)，7.21(d，1H)，7.31(t，1H)，7.63(d，1H)(vii)[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(s，3H)，2.22(s，3H)，2.59(s，3H)，3.36(s，2H)，3.57(s，3H)，6.08(d，1H)，7.14(d，1H)，7.22(d，1H)，7.45(s，1H)，7.52(d，1H)(viii)[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12(s，3H)，3.16(s，2H)，3.53(s，3H)，6.11(d，1H)，7.37-7.49(m，3H)，7.54(t，1H)，7.88(d，1H)，7.98(d，1H)，8.05(d，1H)，8.50(d，1H)，9.31(br s，1H)(ix)(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(s，3H)，2.85(t，2H)，3.28(q，2H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，6.03(d，1H)，6.12(t，1H)，7.19-7.36(m，5H)(x)[4-甲基-2-氧代-1-(2-鄰甲苯基-乙基氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.29(s，3H)，2.85(t，2H)，3.22(t，2H)，3.67(s，2H)，3.69(s，3H)，6.05(d，1H)，7.12-7.18(m，4H)，7.37(d，1H)(xi){1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.26(s，3H)，2.28(s，3H)，2.82(t，2H)，3.22(t，2H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，6.06(d，1H)，6.92(d，1H)，6.97(s，1H)，7.02(d，1H)，7.39(d，1H)(xii){1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)b 2.17(s，3H)，2.24(s，3H)，2.81(t，2H)，3.22(t，2H)，3.66(s，2H)，3.69(s，3H)，6.05(d，1H)，6.50(t，1H)，6.50(dd，1H)，6.88(dd，1H)，7.06(dd，1H)，7.35(d，1H)(xiii){4-甲基-2-氧代-1-[2-(3，4-三氟甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.92(t，2H)，3.30(t，2H)，3.66(s，2H)，3.69(s，3H)，6.04(d，1H)，7.33(d，1H)，7.40-7.43(m，2H)，7.46-7.48(m，2H)(xiv){1-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.18(s，3H)，2.84(t，2H)，3.25(t，2H)，3.66(s，2H)，3.70(s，2H)，6.04(d，1H)，6.95(t，1H)，7.15(dq，1H)，7.21(dd，1H)，7.32(d，1H)(xv)[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-乙酸甲酯收率＝42％。
1H NMR(500MHz)δ2.19(s，3H)，3.71(s，2H)，3.74(s，3H)，4.14(s，2H)，5.94(d，1H)，7.18(d，1H)，7.30-7.41(m，5H)(xvi){1-[(3-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.16(s，3H)，3.69(s，2H)，3.71(s，3H)，3.79(s，3H)，4.08(d，2H)，5.92(d，1H)，6.29(t，1H)，6.84(dd，1H)，6.91(s，1H)，6.94(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(t，1H)MS m/z 317(M+H)+(xvii){4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯將3-吡啶甲醛(10.6mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.2mmol；參見上述制備例1)在甲醇(40mL)和乙酸(10mL)中的溶液內(nèi)并且將所得溶液在室溫下攪拌。22小時(shí)后，濃縮該溶液且通過(guò)共濃縮殘余物和甲苯、己烷和甲醇除去乙酸。將氰基硼氫化鈉(6mmol)加入到在甲醇(40mL)和乙酸(10mL)中的殘余物內(nèi)并且所得溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，隨后濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋并用NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，0-10％在含0.2％乙酸和0.1％TEA的DCM中的甲醇)得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.52-8.58(m，2H)，7.70(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.12(d，1H)，6.25(t，1H)，5.93(d，1H)，4.14(d，2H)，3.70(s，3H)，3.67(s，2H)，2.16(s，2H)。
(xviii)(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯將2-甲氧基煙堿醛(3.6mmol)加入到(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(2.4mmol；參見上述制備例1)在甲醇(40ml)和乙酸(10mL)的溶液內(nèi)并且所得溶液在室溫下攪拌。4.5小時(shí)后加入氰基硼氫化鈉(7.4mmol)，所得溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，隨后濃縮。殘余物用乙酸乙酯稀釋且用NaHCO3(飽和水溶液)和鹽水洗滌，干燥，過(guò)濾且濃縮。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，DCM甲醇，90025)得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.13(d，1H)，7.50(d，1H)，7.23(d，1H)，6.85(dd，1H)，6.50(t，1H)，5.99(d，1H)，4.14(d，2H)，3.98(s，3H)，3.72(s，2H)，3.68(s，2H)，2.19(s，3H)。
制備例3(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(a)(4-疊氮甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯將(4-溴甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(3.0g，0.010mol；可按照WO 00/66557所述獲得)和疊氮化鈉(1.36g，0.0209mol)在水(20mL)和DMF(40mL)中的混合物攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物傾入水(300mL)且用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且減壓下蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物結(jié)晶(2.6g，100％)且無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ10.14(bs，1H)，8.36(d，1H)，7.99(bs，1H)，6.91(m，1H)，4.37(bs，2H)，1.54(s，9H)。
(b)(4-氨基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯攪拌下將硼氫化鈉(0.92g，24mmol)在水(25mL)中的溶液加入到Pd/C(10％，50mg)在水中的漿液內(nèi)。接著，在冰冷卻下快速滴加在THF(75mL)中的(4-疊氮基甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g，6.1mmol；參見上述步驟(a))。室溫下攪拌該反應(yīng)4小時(shí)。緩慢加入硫酸氫鈉的水溶液得到酸性pH。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊抽濾，該墊進(jìn)一步用水洗滌。合并的水層用乙酸乙酯洗滌，加入NaOH(水溶液)達(dá)到堿性且用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)相用水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾且減壓下蒸發(fā)溶劑。結(jié)晶粗產(chǎn)物(1.1g，85％)且無(wú)需進(jìn)一步純化就可使用。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(m，1H)，8.25(m，1H)，7.94(m，1H)，6.88(m，1H)，3.83(bs，2H)，1.50(s，9H)。
制備例4下列(i)-(xlii)的混合物由制備例1的標(biāo)題化合物通過(guò)下面的通用方法制備。
將特定醛(2.0mmol，2mol當(dāng)量；參見上述目錄4)溶解在甲醇/THF(5mL，2∶1)。攪拌下，向所得溶液內(nèi)加入(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(196mg，1.0mmol；參見上述制備例1)在甲醇/THF(5mL，2∶1)中的溶液。加入乙酸(1mL)，并且在室溫下攪拌5-20小時(shí)后發(fā)生亞胺形成。加入氰基硼氫化鈉(377-628mg，3-5mmol，3-5mol當(dāng)量)并且將該反應(yīng)混合物室溫下攪拌18小時(shí)(或直至觀察到亞胺轉(zhuǎn)化完全)。減壓下蒸發(fā)溶劑并且將粗產(chǎn)物混合物溶解在DCM中，并用NaHCO3(飽和)利用相分離器萃取。尤其是極性產(chǎn)物隨后用乙酸乙酯(4×10mL)萃取，如果需要。有機(jī)相經(jīng)硅膠塞(1g)用DCM/MeOH混合物(1∶0-3∶1)洗脫。另外，產(chǎn)物通過(guò)Biotage HorizonFlash用純化，用MeOH/DCM/Et3N(2∶98∶0.1)洗脫。蒸發(fā)有關(guān)餾分得到粗產(chǎn)物(烷基化酯)，其無(wú)需進(jìn)一步純化即可用下步。
(i)[1-(異丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-乙酸甲酯(ii)(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(iii)[1-({[2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H-吡咯-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲酯(iv)(1-{[(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(v)(1-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(vi)(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(vii)(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(viii)[4-甲基-2-氧代-1-({[1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯-2-基]-甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲酯(ix)(1-{[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(x)(1-{[(4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xi){1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯
(xii){4-甲基-2-氧代-1-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xiii){1-[(環(huán)戊基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xiv)(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酸甲酯(xv)(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xvi)(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xvii)(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xviii){1-[(環(huán)己基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xix)(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xx){1-[(4-氰基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxi){4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxii)(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxiii)(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxiv)(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxv)(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxvi){1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxvii)(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxviii){1-[(3-氰基-4-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxix)(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxx)(4-甲基-2-氧代-1-{[(3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxi){1-[(5-氯-2-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxii)(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxiii){1-[(2-氟-5-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxiv){4-甲基-1-[(2-嗎啉-4-基芐基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxv)(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xxxvi){4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxvii)[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)異唑基-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲酯(xxxviii){4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}乙酸甲酯(xxxix){1-[(雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(xl)[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酸甲酯(xli)(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯(xlii)(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲酯制備例5{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯(a)三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯該小標(biāo)題化合物按照J(rèn).Med.Chem.46，461(2003))所述的方法制備(b){1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酸甲酯將三氟甲磺酸2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基酯(2.0mmol；參見上述步驟(a))和(1-氨基-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酸甲基酯(2.09mmol；參見上述制備例1)在1，2-二氯乙烷(40mL)中的溶液在50℃下攪拌3天，之后濃縮。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，乙酸乙酯)得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.63(d，1H)，7.82(dt，1H)，7.69(d，1H)，7.37(dd，1H)，7.29(d，1H)，6.27(t，1H)，5.98(d，1H)，3.85-3.93(m，2H)，3.68(s，3H)，3.63(s，2H)，2.15(s，3H)制備例6[2-(氨基甲基)-4-氟芐基]氨基甲酸叔丁酯(a)2-溴-5-氟苯甲酸甲酯將2-溴-5-氟苯甲酸(3.0g，13.7mmol)在甲醇(4mL)中的溶液內(nèi)加入HCl-飽和甲醇(70mL)。將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)且隨后濃縮。通過(guò)共蒸發(fā)從甲醇中除去過(guò)量的HCl得到該小標(biāo)題化合物(97％)，其用于下個(gè)步驟無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.96(s，3H)，7.09(dt，1H)，7.55(dd，1H)，7.65(dd，1H)(b)2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯將2-溴-5-氟苯甲酸甲酯(3.0g，12.87mmol；參見上述步驟(a))溶解在干燥DMF(18mL)中。所得溶液通過(guò)吹入N2氣體脫氣5分鐘。加入氰化亞銅(I)(2.3g，25.74mmol)并且將反應(yīng)混合物再次脫氣，之后回流90分鐘。加入NaCN(水溶液，10％)并且該混合物用DCM萃取。DCM相經(jīng)相分離器干燥并且真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物溶解在甲苯中并用水洗滌1次。有機(jī)相干燥用MgSO4干燥并過(guò)濾。真空除去溶劑得到粗小標(biāo)題化合物(77％)，其用于下個(gè)步驟，無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ4.04(s，3H)，7.38(dt，1H)，7.82-7.87(m，2H)
(c)[2-(氨基甲基)-5-氟苯基]甲醇使氫化鋰鋁(1.12g，29.5mmol)分散在干燥THF(10mL)中并用冰浴冷卻所得混合物。將2-氰基-5-氟苯甲酸甲酯(1.76g，9.85mmo1；參見上述步驟(b))溶解在THF(10+5mL)中并加入到還原劑中。將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘，隨后撤去冰浴。1小時(shí)后，該反應(yīng)用水(2mL)、NaOH(2M，4mL)和再次用水(2mL)終止，之后將所得混合物攪拌10分鐘。該混合物用乙醚(50mL)稀釋和過(guò)濾。有機(jī)相用MgSO4干燥和過(guò)濾。真空除去溶劑得到該小標(biāo)題化合物(81％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.01(s，2H)，4.63(s，2H)，6.95(dt，1H)，7.11(dd，1H)，7.23(dd，1H)(d)[4-氟-2-(羥基甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯將[2-(氨基甲基)-5-氟苯基]甲醇(1.24g，7.99mmol；參見上述步驟(c))溶解在DCM(20mL)中并加入溶于DCM(5mL)中的二碳酸二-叔丁酯(1.74g，7.99mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM稀釋且用水洗滌1次。該DCM相經(jīng)相分離器干燥且真空除去溶劑。從甲苯共蒸發(fā)除去叔丁醇得到該小標(biāo)題化合物(96％)，其無(wú)需進(jìn)一步純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.83(br s，1H)，4.35(d，2H)，4.74(s，2H)，5.06(br s，1H)，6.99(dt，1H)，7.11(dd，1H)，7.29-7.31(m，1H)(e)[2-(疊氮基甲基)-4-氟芐基]氨基甲酸叔丁酯將[4-氟-2-(羥基甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯(1.96g，7.70mmol；參見上述步驟(d))溶解在干燥THF(25mL)中并且用冰浴冷卻所得溶液。加入二苯基磷酰疊氮化物(2.75g，10.0mmol)和DBU(1.52g，10.0mmol)。惰性氣氛下攪拌該混合物并且令冰浴升至室溫過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水稀釋并且用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌和用MgSO4干燥，過(guò)濾，隨后真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，庚烷∶乙酸乙酯10∶1)得到該小標(biāo)題化合物(76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，4.34(d，2H)，4.45(s，2H)，4.83(brs，1H)，7.04(dt，1H)，7.08(dd，1H)，7.32-7.39(m，1H)(f)[2-(氨基甲基)-4-氟芐基]氨基甲酸叔丁酯將在甲醇(15mL)中的TEA(1.76g，17.55mmol)加入到[2-(疊氮基甲基)-4-氟芐基]氨基甲酸叔丁酯(1.64g，5.85mmol；參見上述步驟(e))中并且向該混合物吹入N2氣。加入溶于甲醇(15mL)中的1，3-丙二硫醇(1.90g，17.55mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2天。過(guò)濾出形成的白色沉淀，用甲醇洗滌。收集濾液且真空除去溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，2.5％在DCM+1％TEA中的甲醇)得到標(biāo)題化合物(82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，3.94(s，2H)，4.33(d，2H)，5.80(brs，1H)，6.94(dt，1H)，7.06(dd，1H)，7.32(dd，1H)制備例7[2-(氨基甲基)-4-甲氧基芐基]氨基甲酸叔丁酯本標(biāo)題化合物通過(guò)類似于制備例6步驟(b)-(f)的方法，利用2-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯代替步驟(b)中的2-溴-5-氟苯甲酸甲酯并且對(duì)于步驟(b)、(c)和(d)的反應(yīng)時(shí)間分別為2小時(shí)、2小時(shí)和1小時(shí)來(lái)制成。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，3.83(s，3H)，4.04(d，2H)，4-.27(d，2H)5.76(br s，1H)，6.83(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.24(d，1H)制備例8[2-(氨基甲基)-4-甲基芐基]氨基甲酸叔丁酯本標(biāo)題化合物通過(guò)類似于制備例6所述的方法來(lái)制備，但采用2-氯-5-甲基苯甲酸代替步驟(a)的2-溴-5-氟苯甲酸，并且方法進(jìn)行下列改變(I)在步驟(b)中，該混合物開始回流18小時(shí)，隨后加入附加部分的CuCN(1當(dāng)量)，并且將反應(yīng)混合物進(jìn)一步回流16小時(shí)；(II)在步驟(e)中，甲苯∶乙酸乙酯(15∶1)用于層析；并且(III)在步驟(f)中，沒有形成沉淀，濃縮反應(yīng)混合物后直接進(jìn)行純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，3.92(s，2H)，435(d，2H)，5.98(br s，1H)，7.08(d，1H)，7.13(s，1H)，7.24(d，1H)制備例9[2-(氨基甲基)-4-(三氟甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯本標(biāo)題化合物通過(guò)類似于制備例6所述的方法來(lái)制備，使用2-氯-5-(三氟甲基)苯甲酸代替步驟(a)的2-溴-5-氟苯甲酸，并且對(duì)該方法進(jìn)行下列改變
(I)在步驟(b)中，反應(yīng)混合物回流3天并且通過(guò)色譜純化，使用庚烷∶乙酸乙酯(15∶1)；(II)在步驟(e)中，粗產(chǎn)物無(wú)需純化即可用于步驟(f)；和(III)在步驟(f)中，將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.48(s，9H)，3.98(s，2H)，4.36(s，2H)，7.50(d，1H)，7.56(d，1H)，7.72(s，1H)實(shí)施例實(shí)施例1除非另外說(shuō)明，下列化合物(i)-(xxxvi)是由制備例2的相應(yīng)混合物通過(guò)下列通用方法制成。
將氫氧化鈉(29mg，0.71mmol)加入到特定酯(0.24mmol；參見上述制備例2)在THF∶水∶甲醇(3mL，2∶2∶1)中的溶液內(nèi)并且將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。該混合物酸化(HCl，1M)直至pH～2并用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物(羧酸)即可使用，無(wú)需進(jìn)一步純化。
0℃下將DIPEA(125μL，0.71mmol)和特定胺(0.31mmol；參見上述目錄5)加入到粗羧酸(參見上文)在DMF(4mL)中的溶液內(nèi)。30分鐘后，加入EDC(69mg，0.36mmol)和HOBt(49mg，0.36mmol)并且將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，隨后在室溫下攪拌2天。減壓下除去DMF。加入NaHCO3(飽和，2mL)并且水層用乙酸乙酯(3×5mL)萃取。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，過(guò)濾和減壓下蒸發(fā)溶劑。通過(guò)快速色譜純化(SiO2，5％在乙酸乙酯中的甲醇)得到下面(i)-(xv)所列的酰胺，其為油狀物。這些酰胺兩步的收率為68-84％。
(i)[氨基-(4-{[2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲磺?；被?1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；被鵠甲基}苯基)亞甲基]氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(3H，s)，3.35(2H，s)，4.39(2H，s)，4.43(2H，s)，5.18(2H，s)，6.17(1H，d)，7.26-7.55(13H，m)，7.69(2H，d)(ii)[氨基-(4-{[2-(1-苯磺?；被?4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙?；被鵠甲基}苯基)亞甲基]氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(s，3H)，3.29(s，2H)，4.25(s，2H)，5.21(s，2H)，6.11(d，1H)，6.91-7.70(m，18H)，10.05(br s，1H)(iii){氨基-[4-({2-[1-(4-甲氧基苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；被鶀甲基)苯基]亞甲基}氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(3H，s)，3.36(2H，s)，3.72(3H，s)，4.32(2H，s)，5.18(2H，s)，6.17(1H，d)，6.91(2H，d)，7.26-7.54(9H，m)，7.61(2H，d)，7.69(2H，d)(iv){氨基-[4-({2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亞甲基}-氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，2.33(s，3H)，3.38(s，2H)，3.92(s，3H)，4.32(s，2H)，5.19(s，2H)，6.20(d，1H)，6.73(d，1H)，6.97(s，1H)，7.30-7.38(m，5H)，7.41(d，2H)，7.48(d，1H)，7.54(d，1H)，7.80(d，2H)(v){氨基-[4-({2-[1-(3，4-二氯苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；被鶀甲基)苯基]亞甲基}氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.22(s，3H)，3.38(s，2H)，4.34(s，2H)，5.19(s，2H)，6.21(d，1H)，7.29-7.36(m，5H)，7.41-7.46(m，3H)，7.55(s，2H)，7.78(d，1H)，7.83(s，1H)(vi){氨基-[4-({2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亞甲基}氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.30(s，3H)，3.30(s，2H)，3.70(s，3H)，4.25(d，1H)，5.20(s，2H)，6.17(d，1H)，6.89(br s，1H)，7.04(d，1H)，7.13-7.37(m，7H)，7.43(d，2H)，7.48(d，1H)，7.71(d，2H)(vii){氨基-[4-({2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亞甲基}-氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.23(s，3H)，2.30(s，3H)，2.60(s，3H)，3.35(s，2H)，4.27(d，2H)，5.20(s，2H)，6.12(d，1H)，6.91(br s，1H)，7.11-7.49(m，llH)，7.77(d，2H)
(viii){氨基-[4-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺?；被?-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；被鶀甲基)苯基]亞甲基}氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.19(s，3H)，3.15(s，2H)，4.11(s，2H)，5.17(s，2H)，5.99(d，1H)，7.00(d，4H)，7.26-7.51(m，8H)，7.60(d，2H)，7.83(d，1H)，7.99(d，2H)，8.56(br d，1H)(ix)[4-氯-2-({2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；被鶀甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯按照上述通用方法C水解特定的酯(0.47mmol)，除了溶劑的體積是5mL并且反應(yīng)時(shí)間為5.5小時(shí)之外。將所得粗羧酸(0.06mmol)溶解在DCM(1mL)和TEA(2eq.)中并且加入特定的胺(1當(dāng)量；參見目錄5)。該混合物冷卻至0℃并且加入PyBOP(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘并且隨后升至室溫并且進(jìn)一步攪拌過(guò)夜。加入其他部分的TEA(2當(dāng)量)、胺(0.4當(dāng)量)和PyBOP(0.3當(dāng)量)并且該反應(yīng)攪拌4小時(shí)。減壓下除去溶劑和殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，5％在DCM中的甲醇)得到產(chǎn)物(89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.29(s，3H)，3.12(s，2H)，4.14(brs，2H)，4.21(br s，2H)，6.14(d，1H)，6.74(t，1H)，7.21(bs，2H)，7.45(t，1H)，7.56-7.64(m，2H)，7.88-7.93(m，1H)，8.08(d，1H)，8.11(d，1H)，8.62(br s，1H)(x)[氨基-(4-{[2-(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰基氨基]甲基}苯基)亞甲基]氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.32(s，3H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，3.20(q，2H，J＝7.5Hz)，3.58(s，2H)，4.37(d，2H，J＝6.0Hz)，5.20(s，2H)，6.09-6.13(m，2H)，7.03-7.78，(m，15H)，9.50(br s，1H)(xi){氨基-[4-({2-[4-甲基-2-氧代-1-(2-鄰-甲苯基乙基氨基)-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酰基氨基}甲基)苯基]亞甲基}氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.24(s，3H)，2.32(s，3H)，2.79(t，2H)，3.14(q，2H)，3.58(s，2H)，4.35(d，2H)，5.20(s，2H)，6.12(d，1H)，7.06-7.13(m，4H)，7.15(d，2H)，7.28-7.37(m，4H)，7.43(d，2H)，7.66(d，3H)
(xii)(氨基-{4-[(2-{1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；被?甲基]苯基}亞甲基)氨基甲酸芐酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，2.76(t，2H)，3.14(q，2H)，3.58(s，2H)，4.35(d，2H)，5.19(s，2H)，6.11(d，1H)，6.18(s，1H)，6.91(d，2H)，7.00(d，1H)，7.14(d，2H)，7.26-7.36(m，5H)，7.43(d，2H)，7.67(d，3H)，9.27(br s，1H)(xiii){5-[(2-{1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；被?甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.19(s，3H)，2.34(s，3H)，2.75(t，2H)，3.12-3.14(m，2H)，3.56(s，2H)，4.28(d，1H)，6.12(d，2H)，6.79(s，1H)，6.83(d，1H)，7.05(d，1H)，7.33(d，1H)，7.46-7.48(m，1H)，7.55(s，1H)，7.83(d，1H)，8.1(d，1H)，8.76(s，1H)(xiv){5-[(2-{4-甲基-2-氧代-1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；被?甲基]吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.35(s，3H)，2.86-2.89(m，2H)，3.22-3.26(m，2H)，3.56(s，2H)，4.31(d，2H)，6.12(d，2H)，7.31(d，2H)，7.39-7.42(m，2H)，7.48-7.50(m，2H)，7.52-7.54(m，2H)，7.88(d，1H)，8.09(s，1H)，8.26(s，1H)(xv)2-{1-[2-(5-氯-2-氟苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}-N-(3-氟-4-甲基吡啶-2-基甲基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.21(s，3H)，2.32(s，3H)，2.81(t，2H)，3.25(t，2H)，3.65(s，2H)，4.55(s，2H)，6.08(d，1H)，6.17(br s，1H)，6.93，6.99(m，2H)，7.14-7.18(m，2H)，7.31(d，1H)，7.82(br s，1H)，8.1(br s，1H)(xvi){2-[({[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]-4-氯芐基}氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)酯用氫氧化鈉按照上述通用方法水解。酰胺偶聯(lián)隨后按照上述實(shí)施例(ix)所述方法進(jìn)行，除了不加入過(guò)量試劑之外。粗殘余物用快速色譜和制備HPLC純化得到所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，3.61(s，2H)，4.08(d，2H)，4.27-4.32(m，2H)，4.39(d，2H)，5.34(br s，1H)，6.03(d，1H)，6.38(brs，1H)，7.13-7.20(m，3H)，7.24-7.37(m，6H)，7.61(br s，1H)MS m/z525.2(M+H)+(xvii)((E)-{[2-({[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰基}氨基)乙氧基]氨基}亞甲基)-二氨基甲酸二叔丁酯該化合物按照上述實(shí)施例(xvi)所述的方法制備，除了不需要制備HPLC，得到足夠純凈形式的所需產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(s，18H)，2.32(s，3H)，3.53(q，2H)，3.61(s，2H)4.10(t，2H)，4.12(d，2H)，5.99(d，1H)，6.43(t，1H)，7.15(d，1H)，7.29-7.38(m，5H)，7.67-7.72(m，1H)，8.02(s，1H)，9.09(s，1H)MS m/z573.6(M+H)+(xviii){5-[({[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]-6-甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)酯按照上述通用方法水解，除了將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜之外。酰胺偶聯(lián)按照上述實(shí)施例(ix)所述的方法進(jìn)行，但不加入過(guò)量的試劑并且使用TBME∶甲醇(97∶3)作為色譜的洗脫劑之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.49(s，9H)，2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，3.59(s，2H)，4.01(d，2H)，4.31(d，2H)，6.01(d，1H)，6.27(t，1H)，7.07(br s，1H)，7.16(d，1H)，7.27-7.35(m，4H)，7.40(d，1H)，7.44(t，1H)，7.63(d，1H)(xix)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯制備例2相應(yīng)的酯按照上述通用方法水解，除了將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜之外。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)按照上述實(shí)施例(ix)所述方法進(jìn)行，除了在附加加料步驟中只加入胺(0.1當(dāng)量)之外，并且反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.46(s，9H)，2.36(s，3H)，2.85(t，2H)，3.24(q，2H)，3.59(s，2H)，4.20-4.30(m，2H)，4.37(d，2H)，5.28(br s，1H)，6.12-6.20(m，2H)，7.10(s，1H)，7.14(d，1H)，7.19-7.26(m，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.36(d，1H)，7.60(br s，1H)MSm/z 539(M+H)+(xx)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)酯按照上述通用方法水解，除了將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜之外。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)按照上述實(shí)施例(ix)所述方法進(jìn)行，除了在附加加料步驟中只加入胺(0.1當(dāng)量)之外，和反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.52(s，9H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.84(t，2H)，3.21(q，2H)，3.58(s，2H)，4.30(d，2H)，6.10(t，1H)，6.13(d，1H)，7.14(s，1H)，7.19-7.26(m，3H)，7.29-7.40(m，4H)，7.44(t，1H)，7.63(d，1H)MS m/z 507(M+H)+(xxi)(4-氯-2-{[({1-[(3-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)化合物按照上述通用方法水解。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)按照上述實(shí)施例(ix)所述方法進(jìn)行，除了使用1.3當(dāng)量的特定胺并且不加入附加試劑之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，2.33，(s，3H)，3.60(s，2H)，3.80(s，3H)，4.05(d，2H)，4.28(d，2H)，4.38(d，2H)，5.40(br s，1H)，6.03(d，1H)，6.39(br s，1H)，6.84-6.88(m，3H)，7.26-7.24(m，5H)，7.61(br s，1H)MS m/z557(M+H)+(xxii)(5-{[({1-[(3-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}-6-甲基吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)酯按照上述通用方法水解。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)按照上述通用方法所述進(jìn)行，除了用TEA代替DIPEA并且用HOAt代替HOBt之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.50(s，9H)，2.33，(s，3H)，2.34(s，3H)，3.40(s，2H)，3.80(s，3H)，4.00(d，2H)，4.30(d，2H)，6.02(d，1H)，6.36(t，1H)，6.83-6.87(m，3H)，7.20(d，1H)，7.23(t，1H)，7.38(d，1H)，7.40(s，1H)，7.48(t，1H)，7.63(d，1H)MS m/z 522(M+H)+(xxiii)(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯制備例2的相應(yīng)酯用氫氧化鋰(1M aq.，1.5當(dāng)量)在THF∶MeOH(1∶1)中水解并且粗羧酸酯與特定胺(參見目錄5)按照上述通用方法所述的過(guò)程偶聯(lián)，除了用TEA代替DIPEA并且用HOAt代替HOBt之外。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.56(d，1H)，8.53(s，1H)，7.64(d，1H)，7.52(s，1H)，7.24-7.31(m，2H)，7.12-7.21(m，3H)，6.35(br s，1H)，6.04(d，1H)，5.35(br s，1H)，4.40(d，2H)，4.29(d，2H)，4.12(d，2H)，3.59(d，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)MS m/z 528(M+H)+(xxiv)(6-甲基-5-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ.8.52-8.60(m，2H)，7.58-7.68(m，2H)，7.34-7.44(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.16(d，1H)，6.26-6.34(m，1H)，6.04(d，1H)，4.32(d，2H)，4.05(d，2H)，3.59(s，2H)，2.36(s，6H)，1.50(s，9H)MS m/z493(M+H)+(xxv)[5-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)-6-甲基-吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.11(dd，1H)，7.63(d，1H)，7.36-7.45(m，3H)，7.24(d，1H)，7.19(bs，1H)，6.81(dd，1H)，6.57(t，1H)，6.08(d，1H)，4.29(d，2H)，4.06(d，2H)，3.94(s，3H)，3.57(s，2H)，2.34-2.37(m，6H)，1.50(s，9H)MS m/z 523(M+H)+(xxvi)[4-氯-2-({[(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.10(dd，1H)，7.57(bs，1H)，7.38(d，1H)，7.10-7.26(m，4H)，6.80(dd，1H)，6.63(bs，1H)，6.08(d，1H)，5.38(bs，1H)，4.36(d，2H)，4.28(bd，2H)，4.10d，2H)，3.93(s，3H)，3.57(s，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)。
(xxvii)2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-1-基)芐基]乙酰胺按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。粗化合物隨后通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ9.54(s，1H)，8.04(dd，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.51-7.57(m，2H)，7.47(d，1H)，7.41(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.19(d，1H)，4.23(s，2H)，4.16(s，2H)，3.90(s，3H)，3.49(s，2H)，2.21(s，3H)MS m/z461(M+H)+(xxviii){5-[({[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]-4，6-二甲基吡啶-2-基}氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxii)所述的方法制備。粗化合物隨后通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.48(s，9H)，2.29(s，3H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，3.54(s，2H)，3.94(d，2H)，4.34(d，2H)，5.99(d，1H)，6.19(t，1H)，7.04(br s，1H)，7.14(d，1H)，7.23-7.28(m，3H)，7.29-7.35(m，3H)，7.56(s，1H)MS m/z 506(M+H)+(xxix)2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-N[2-(1H-四唑-1-基)芐基]乙酰胺按照上述實(shí)施例1(xxii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.53(s，2H)，4.10(d，2H)，4.20(d，2H)，6.01(d，1H)，6.36(t，1H)，7.19(d，1H)，7.27-7.35(m，6H)，7.43(m，1H)，7.50-7.63(m，3H)，8.96(s，1H)MS m/z 430(M+H)+(xxx)N-[(6-氨基-2，5-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺制備例2的相應(yīng)酯按照上述通用方法水解。酰胺偶聯(lián)反應(yīng)隨后按照上述通用方法所述制備，除了使用1.5當(dāng)量的特定胺(參見目錄5)并且用TEA代替DIPEA和用HOAt代替HOBt。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.07(s，3H)，2.24(s，3H)，2.31(s，3H)，3.60(s，2H)，3.78(s，3H)，4.07(s，2H)，4.24(d，2H)，6.15(d，1H)，6.83-6.91(m，3H)，7.22(t，2H)，7.34(d，1H)MS m/z 436(M+H)+(xxxi)(4-甲氧基-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基---甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}芐基)-氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，3.59(s，2H)，3.71(s，3H)，4.02(d，2H)，4.24-4.29(m，2H)，4.40(d，2H)，5.29(br s，1H)，6.01(d，1H)，6.32(br s，1H)，6.73(d，1H)，6.77(br s，1H)，7.12(d，1H)，7.23(d，1H)，7.45(br s，1H)，7.63(d，1H)，8.52(s，1H)，8.56(d，1H)MS m/z 523(M+H)+(xxxii)[2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}-4-(三氟甲基)芐基]-氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)b 1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，3.60(s，2H)，4.11(d，2H)，4.23-4.40(m，2H)，4.46(d，2H)，5.41(t，1H)，6.04(d，1H)，6.34(br s，1H)，7.17(d，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.38(br s，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.59(br s，1H)，7.64(d，1H)，8.52(s，1H)，8.56(d，1H)MS m/z 560(M+H)+(xxxiii)2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫-吡啶-3-基}-N-[(1-三苯甲基-1H-苯并咪唑-6-基)甲基]乙酰胺按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.31(s，3H)，3.49(s，2H)，4.09(d，2H)，4.16(d，2H)，6.02(d，1H)，6.25(t，1H)，6.34(s，1H)，6.99(t，1H)，7.04(d，1H)，7.12-7。20(m，7H)，7.26-7.36(m，10H)，7.62(d，-1H)f 7.70(d，1H)，7.90(s，1H)，8.54(s，1H)，8.57(d，1H)MS m/z 645(M+H)+(xxxiv)(6-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.53(m，2H)，8.34(d，1H)，7.85(d，1H)，7.58-7.68(m，2H)，7.25(m，1H)，7.07-7.15(m，2H)，6.82(s，1H)，6.29(t，1H)，5.98(d，1H)，4.45(d，2H)，4.11(d，2H)，3.63(s，2H)，2.30(s，3H)，1.48(s，9H)(xxxv)(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}-芐基)氨基甲酸叔丁酯按照上述實(shí)施例1(xxiii)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.64(d，1H)，7.84(t，1H)，7.70(d，1H)，7.52(bs，1H)，7.40(t，1H)，7.31(d，1H)，7.22(d，1H)，7.10-7.17(m，2H)，6.37(bs，1H)，6.08(d，1H)，5.36(bs，1H)，4.36(d，2H)，4.25(s，2H)，3.87(dt，2H)，3.55(s，2H)，2.34(s，3H)，1.44(s，9H)(xxxvi)[4-氯-2-({[(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧代吡啶-2-基)-乙基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}-甲基)芐基]氨基甲酸叔丁酯向(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]-甲基}芐基)氨基甲酸叔丁酯(0.20mmol；參見上述實(shí)施例1(xxxv))在DCE(1mL)中的溶液內(nèi)加入mCPBA(0.29mmol)并且將所得溶液在室溫下攪拌3天。隨后，mCPBA(0.29mmol)和4，4′-硫代二(2-叔丁基-5-甲基苯酚)(0.03mmol)與DCE(1mL)一起加入，將所得混合物加熱至55℃保持4小時(shí)。反應(yīng)混合物用DCM稀釋并且用NaHCO3(aq.)和Na2SO3(aq.)洗滌。水層用DCM萃取并且將合并的有機(jī)層經(jīng)相分離器干燥和濃縮。本標(biāo)題化合物隨后通過(guò)Prep-HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CDCI3)68.12(br s，1H)，7.71(m，1H)，7.45(br s，1H)，7.37(m，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，6.33(bs，1H)，6.02(d，1H)，5.36(br s，1H)，4.39(d，2H)，4.20-4.31(m，4H)，3.56(s，2H)，2.32(s，3H)，1.45(s，9H)實(shí)施例2除非另外說(shuō)明，下列化合物(i)-(xi)是由實(shí)施例1的相應(yīng)化合物通過(guò)下述通用方法A制備。
下列化合物(xiii)和(xiv)是由實(shí)施例1的相應(yīng)化合物通過(guò)下述通用方法B制備。
除非另外說(shuō)明，化合物(xv)-(xliii)是由實(shí)施例1的相應(yīng)化合物通過(guò)下述的通用方法C制備。
通用方法A將碳載鈀(10％，5mg)和HCl(濃，2-3滴)加入到特定芐氧羰基保護(hù)的化合物(0.06-0.007mmol；參見上述實(shí)施例1)在甲醇(2mL)中的溶液內(nèi)。常壓室溫下氫化該懸浮液30分鐘。該懸浮液經(jīng)硅藻土過(guò)濾，用甲醇(3×5mL)洗滌并且減壓下除去溶劑。將殘余物溶解在少量體積的甲醇中并且使脫保護(hù)產(chǎn)物由乙酸乙酯沉淀。收率接近定量。
通用方法B將HCl氣吹入特定的Boc保護(hù)化合物(0.06mmol；參見上述實(shí)施例1)在甲醇(2mL)中的溶液內(nèi)5分鐘。將該溶液在室溫下攪拌30分鐘和減壓下除去溶劑得到固體的產(chǎn)物。收率接近定量。
通用方法C將特定的Boc保護(hù)化合物(0.04mmol；參見上述實(shí)施例1)溶解在HCl飽和的乙酸乙酯(2mL)中并且室溫下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發(fā)溶劑和過(guò)量的試劑得到所需產(chǎn)物。
(i)N-(4-氨基甲酰亞氨基(Carbamimidoyl)芐基)-2-(4-甲基-2-氧代-1-苯基甲烷-磺酰基氨基-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺該化合物進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC純化得到終產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，3.66(s，2H)，4.46(s，4H)，6.23(d，1H)，7.26-7.67(m，10H)，8.71(br s，1H)，9.13(br s，1H)MS m/z468.1(M+H)+(ii)2-(1-苯磺?；被?4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.18(s，3H)，3.39(s，2H)，4.35(s，2H)，6.17(d，1H)，7.26-7.66(m，9H)，8.70(br s，1H)，9.18(br s，1H)MS m/z454.4(M+H)+
(iii)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[1-(4-甲氧基苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，3.31(s，2H)，3.72(s，3H)，4.32(s，2H)，6.17(d，1H)，6.85(d，2H)，7.26-7.51(m，3H)，7.61(d，2H)，7.81(d，2H)，8.69(br s，1H)，9.11(br s，1H)MSm/z 484.4(M+H)+(iv)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[1-(2-甲氧基-4-甲基苯磺?；?氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，2.37(s，3H)，3.41(s，2H)，3.95(s，3H)，4.38(s，2H)，6.22(d，1H)，6.76(d，1H)，7.00(s，1H)，7.46-7.53(m，4H)，7.74(d，1H)，8.75(br s，2H)，9.25(br s，2H)MS m/z 498.4(M+H)+(v)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[1-(3，4-二氯苯磺?；被?-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺該化合物進(jìn)一步通過(guò)制備HPLC純化得到終產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，3.41(s，2H)，4.43(s，2H)，6.23(d，1H)，7.37-7.93(m，9H)，8.73，(s，1H)，9.27(s，1H)MS m/z 522.0(M+H)+(vi)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[1-(3-甲氧基苯磺酰基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，3.39(s，2H)，3.78(s，2H)，4.39(s，2H)，6.26(d，1H)，7.15(d，1H)，7.23(d，2H)，7.36(t，1H)，7.47(t，3H)，7.74(d，2H)，8.11(br s，1H)，8.76(br s，1H)MS m/z 482.0(M+H)+(vii)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[1-(2，5-二甲基苯磺酰基-氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(s，3H)，2.24(s，3H)，2.61(s，3H)，3.38(s，2H)，4.39(s，2H)，6.18(d，1H)，7.22(d，1H)，7.32(t，2H)，7.47(d，3H)，7.74(d，1H)，8.72(br s，1H)，9.22(br s，1H)MS m/z 482.1(M+H)+(viii)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺?；?氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.17(s，3H)，3.18(s，2H)，4.32(s，2H)，6.16(d，1H)，7.25(d，1H)，7.40(d，2H)，7.50(t，1H)，7.59-7.61(m，2H)，7.70(d，2H)，7.97-8.01(m，1H)，8.07(d，1H)，8.17(d，1H)，8.57-8.61(m，1H)，8.71(br s，1H)，9.18(br s，1H)MS m/z 504.1(M+H)+(ix)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-(4-甲基-2-氧代-1-苯乙基氨基-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.28(s，3H)，2.87(t，2H，J＝6.9Hz)，3.30-3.34(m，2H)，3.68(s，2H)，4.48(s，2H)，6.38(d，1H)，7.19-7.29(m，5H)，7.52(d，2H)，7.68(d，1H)，7.72(d，2H)，8.78(br s，1H)，9.24(br s，1H)MS m/z418.4(M+H)+(x)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-[4-甲基-2-氧代-1-(2-鄰-甲苯基乙基氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.30(s，2H)，2.27(s，2H)，2.81(br s，2H)，3.15(br s，2H)，3.63(s，3H)，4.46(s，3H)，6.30(br s，1H)，6.97-7.16(m，5H)，7.46-7.56(m，3H)，7.61(br s，1H)，7.68(d，2H)，8.71(br s，1H)，9.21(br s，1H)MS m/z 432.4(M+H)+(xi)N-(4-氨基甲酰亞氨基芐基)-2-{1-[2-(2，5-二甲基苯基)乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(s，3H)，2.23(s，3H)，2.25(s，3H)，2.78(t，2H)，3.18(t，2H)，3.64(s，2H)，4.44(s，2H)，6.27(d，1H)，6.89(d，1H)，6.94-6.99(m，1H)，7.44(d，2H)，7.58(d，2H)，7.66(d，2H)MS m/z 446.5(M+H)+(xii)N-(2-氨基甲基-5-氯芐基)-2-[4-甲基-1-(萘-1-磺酰基氨基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺將Boc保護(hù)的特定酰胺(0.05mmol；參見上述實(shí)施例1)溶解在HCl/二烷(2mL，4M)并在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑和殘余物通過(guò)色譜純化(SiO2，10％在DCM+1％TEA中的甲醇)。將該化合物溶解在DCM中并且用水(2x)洗滌，經(jīng)相分離器干燥和減壓下蒸發(fā)溶劑得到產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.15(s，3H)，3.23(s，2H)，4.20(s，2H)，4.33(s，2H)，5.98(d，1H)，6.88(d，1H)，7.34-7.38(m，2H)，7.43(d，1H)，7.48(t，1H)，7.59-7.65(m，2H)，8.00(d，2H)，8.13(d，1H)，8.73(d，1H)MS m/z525.2(M+H)+(xiii)N-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-{1-[2-(5-氟-2-甲基苯基)-乙基氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，2.27(s，3H)，2.88(s，2H)，3.37(s，2H)，3.65(s，2H)，4.26(s，2H)，6.52(d，1H)，6.78(s，1H)，6.89(d，1H)，6.97(d，1H)，7.08(dd，1H)，7.78-7.88(m，4H)MS m/z 424.6(M+H)+(xiv)N-(6-氨基吡啶-3-基甲基)-2-{4-甲基-2-氧代-1-[2-(2-三氟-甲基苯基)乙基氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，2.81-3.01(m，2H)，3.31(s，3H)，3.59(s，2H)，4.27(s，2H)，6.16-6.33(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，7.49-7.54(m，5H)，7.75-7.81(m 1H)，7.86-7.93(m，1H)MS m/z 460.5(M+H)+(xv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺鹽酸鹽1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.21(s，3H)，3.60(s，2H)，4.11(s，2H)，4.27(s，2H)，4.43(s，2H)，6.16(d，1H)，7.28-7.39(m，7H)，7.42(d，1H)，7.46-7.48(m，1H)MS m/z 425.2(M+H)+(xvi)N-[2-({[氨基(亞氨基)甲基]氨基}氧基)乙基]-2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺鹽酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌7小時(shí)之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.27(s，3H)，3.52(t，2H)，3.61(s，2H)，3.98(t，2H)，4.18(s，2H)，5.51(s，1H)，6.22(d，1H)，7.29-7.37(m，5H)，7.39(d，1H)MS m/z 373.1(M+H)+
(xvii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺鹽酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌20小時(shí)。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，2.51(s，3H)，3.58(s，2H)，4.13(s，2H)，4.26(s，2H)，6.15(d，1H)，6.82(d，1H)，7.27-7.36(m，6H)，7.87(d，1H)MS m/z 392(M+H)+(xviii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，2.86(t，2H)，3.32-3.34(m，2H)，3.61(s，2H)，4.25(s，2H)，4.42(s，2H)，6.34(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.26-7.30(m，2H)，7.34(dd，1H)，7.40-7.47(m，2H)，7.63(d，1H)MS m/z439(M+H)+(xix)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌90分鐘之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.26(s，3H)，2.51(s，3H)，2.86(t，2H)，3.31-3.34(m，2H)，3.60(s，2H)，4.27(s，2H)，6.34(d，1H)，6.81(d，1H)，7.17-7.25(m，3H)，7.26-7.31(m，2H)，7.63(d，1H)，7.86(d，1H)MS m/z 406(M+H)+(xx)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(3-甲氧基芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.12(s，3H)，3.51(s，2H)，3.68(s，3H)，4.00(s，2H)，4.17(s，2H)，4.33(s，-2H)，6.07(d，1H)，6.74-6.82(m，3H)，7.13(t，-1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.34(d，1H)，7.37(s，1H)MSm/z 457(M+H)+(xxi)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺鹽酸鹽
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，2.52(s，3H)，3.60(s，2H)，3.77(s，3H)，4.11(s，2H)，4.27(s，2H)，6.17(d，1H)，6.80-6.92(m，4H)，7.23(t，1H)，7.37(d，1H)，7.87(s，1H)MS m/z 422(M+H)+(xxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌3天之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.92(s，1H)，8.82(d，1H)，8.66(d，1H)，8.08(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.48(d，1H)，7.44(d，1H)，7.38(dd，1H)，6.22(d，1H)，4.43(s，4H)，4.28(s，2H)，3.58(s，2H)，2.20(s，3H)MS m/z 428(M+H)+(xxiii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌3天之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ.8.92(s，1H)，8.83(d，1H)，8.66(d，1H)，8.07(t，1H)，7.87(d，1H)，7.55(d，1H)，6.85(d，1H)，6.23(d，1H)，4.90(d，2H)，4.44(s，2H)，4.26(s，2H)，3.56(s，2H)，2.53(s，3H)，2.19(s，3H)MS m/z 393(M+H)+(xxiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺乙酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌3天之外。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.03(dd，1H)，7.52(dd，1H)，7.34-7.43(m，3H)，7.30(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.18(d，1H)，4.38(s，2H)，4.13(s，2H)，4.08(s，2H)，3.87(s，3H)，3.53(s，2H)，2.20(s，3H)，1.89(s，3H)MS m/z458(M+H)+(xxv)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2-甲氧基-吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺乙酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌3天之外。粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.06(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.37-7.41(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.41(d，1H)，6.20(d，1H)，4.23(s，2H)，4.15(s，2H)，3.90(s，3H)，3.54(s，2H)，2.34(s，3H)，2.23(s，3H)，1.97(s，3H)MS m/z423(M+H)+(xxvi)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[5-(芐基氨基)-2-甲基-6-氧代環(huán)己-1，3-二烯-1-基]乙酰胺鹽酸鹽按照上述通用方法C制備，除了該反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜之外。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.22(s，3H)，2.45(s，3H)，2.56(s，3H)，3.54(br s，2H)，4.11(br s，2H)，4.32(s，2H)，6.14(br s，1H)，6.68(s，1H)，7.27-7.36(m，6H)(xxxvii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲氧基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述實(shí)施例2(xxvi)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.61(s，2H)，3.75(s，3H)，3.80(s，2H)，4.18(s，2H)，4.42(s，2H)，6.15(d，1H)，6.80(d，1H)，6.89(s，1H)，7.25(d，1H)，7.36(d，1H)，7.41(dd，1H)，7.84(d，1H)，8.52(s，1H)，8.47(s，2H)MSm/z 422(M+H)+(xxxviii)N-[2-(氨基甲基)-5-(三氟甲基)芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述實(shí)施例2(xxvi)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.23(s，3H)，3.62(s，2H)，3.94(s，2H)，4.20(s，2H)，4.51(s，2H)，6.17(d，1H)，7.39(d，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.54-7.62(m，3H)，7.86(d，1H)，8.46-8.50(m，2H)MS m/z 460(M+H)+(xxxix)N-(1H-苯并咪唑-6-基甲基)-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺上述實(shí)施例1(xxxiii)的化合物(38mg.0.059mmol)與TFA∶水∶茴香硫醚∶1，2-乙烷二硫醇(2mL的35∶2∶2∶1)反應(yīng)3小時(shí)。將乙酸加入到反應(yīng)混合物中，之后減壓下蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醚研制并且粗產(chǎn)物通過(guò)制備HPLC純化從而得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ2.24(s，3H)，3.64(s，2H)，4.16(s，2H)，4.51(s，2H)，6.16(d，1H)，7.24(d，1H)，7.35(d，1H)，7.38(dd，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.78(d，1H)，8.13(s，1H)，7.44-7.46(m，2H)MS m/z 403(M+H)+(xl)N-[(5-氨基吡啶-2-基)甲基]-2-{4-甲基基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基-甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述實(shí)施例2(xxvi)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.82(d，1H)，8.68(d，1H)，8.05-8.09(m，2H)，7.73(dd，1H)，7.67(d，1H)，7.58(d，1H)，6.28(d，1H)，4.58(s，2H)，4.49(s，2H)，3.62(s，2H)，2.25(s，3H)(xli)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺按照上述實(shí)施例2(xxvi)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.73(m，1H)，8.21(m，1H)，7.95(m，1H)，7.73(m，1H)，7.45(m，d，1H)，7.40-7.44(m，2H)，7.35(dd，1H)，6.23(dd，1H)，4.42(s，2H)，4.26(s，2H)，3.90(m，2H)，3.59(s，2H)，2.23(s，3H)MS m/z474(M+H)+(xlii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧化-吡啶-2-基)乙基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺按照上述實(shí)施例2(xxvi)所述的方法制備。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ8.26(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.60-7.70(m，2H)，7.49(d，1H)，7.36-7.43(m，2H)，7.16(d，1H)，6.05(d，1H)，4.43(s，2H)，4.26(s，2H)，4.20(m，2H)，3.54(s，2H)，2.20(s，3H)MS m/z 492(M+H)+(xliii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺乙酸鹽實(shí)施例1(xxvi)的化合物利用上述通用方法B并采用延長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間制備。本標(biāo)題化合物通過(guò)制備HPLC分離。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ7.51(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.30(d，1H)，6.28(t，1H)，6.22(d，1H)，4.38(s，2H)，4.14(s，2H)，3.97(s，2H)，3.50(s，2H)，2.21(s，3H)，1.90(s，3H)MS m/z 442(M+H)+實(shí)施例3下列化合物(i)-(xiii)按照下列通用方法制備。
將有關(guān)酯(由上述制備例4獲得)溶解在THF(4mL)中。將含水LiOH(2.5mL的0.5M，1.3mmol)加入到所得溶液。反應(yīng)混合物在室溫下振搖5-25小時(shí)。隨后減壓下蒸發(fā)溶劑得到相應(yīng)羧酸的鋰鹽，將其儲(chǔ)存在-80℃下并且隨后即可使用無(wú)需進(jìn)一步純化。將粗羧酸鹽溶于DMF(1mL)并加入N-甲基嗎啉(88μL，0.8mmol)。將TBTU(192mg，0.6mmol)溶解在0.5mL的DMF中并且加入到各反應(yīng)混合物中，并且反應(yīng)混合物隨后在室溫下振搖30分鐘。將在DMF(1mL)中的2-[2-(氨基甲基)-4-氯苯氧基]-N-乙基乙酰胺(1mol當(dāng)量；參見目錄5)隨后加入到各反應(yīng)混合物中。令反應(yīng)混合物在室溫下過(guò)夜，之后過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。粗混合物通過(guò)制備HPLC(參見上述通用試驗(yàn)詳情)純化得到下列酰胺，其為油狀物或固體。這些酰胺的三步收率是7-29％(純度＞85％；UV在215nm下)。
(i)2-{4-氯-2-[({[1-(異丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.04(t，1H)，7.56(d，1H)，7.26(m，2H)，6.92(d，1H)，6.42(t，1H)，6.11(d，1H)，4.46(s，2H)，4.33(d，2H)，3.47(s，2H)，3.10(q，2H)，2.71(t，2H)，2.12(s，3H)，1.68(m，1H)，0.99(t，3H)，0.92(d，6H)。
MS m/z 463.4(M+H)+(ii)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.28(t，1H)，8.04(t，1H)，7.60(d，1H)，7.51(m，4H)，7.42(t，1H)，7.26(m，2H)，7.19(d，1H)，6.91(m，2H)，6.35(d，1H)，5.99(d，1H)，4.46(s，2H)，4.32(d，2H)，4.22(d，2H)，3.44(s，2H)，3.09(q，2H)，2.09(s，3H)，0.98(t，3H)。
MS m/z 563.(M+H)+
(iii)2-{4-氯-2-[({[1-({[2，5-二甲基-1-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-1H吡咯-3-基]甲基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]苯氧基}N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ9.01(s，2H)，8.32(t，1H)，8.04(t，1H)，7.42(d，1H)，7.26(m，2H)，6.92(d，1H)，6.37(t，1H)，6.10(d，1H)，5.97(s，1H)，4.46(s，2H)，4.33(d，2H)，3.83(d，2H)，3.48(s，2H)，3.10(q，2H)，2.13(s，3H)，1.91(s，3H)，1.77(s，1H)，0.99(t，3H)。
MS m/z 581.5(M+H)+(iv)2-(1-{[(4-苯甲酰基-1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]芐基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.31(t，1H)，8.05(t，1H)，7.70(d，2H)，7.58(m，1H)，7.47(m，3H)，7.29(m，3H)，6.92(d，1H)，6.70(t，1H)，6.30(s，1H)，6.05(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，4.10(d，2H)，3.76(s，3H)，3.49(s，2H)，3.11(q，2H)，2.12(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 604.5(M+H)+(v)2-(4-氯-2-{[({1-[(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基甲基)氨基]-4甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(t，1H)，7.40(d，1H)，7.26(m，2H)，7.20(s，1H)，7.00(d，1H)，6.92(d，1H)，6.68(d，1H)，6.59(t，1H)，6.04(d，1H)，4.50(m，4H)，4.33(d，2H)，3.96(d，2H)，3.48(s，2H)，3.12(m，4H)，2.11(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 538.8(M+H)+(vi)2-[4-氯-2-({[(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(m，1H)，7.28(m，2H)，7.22(d，1H)，6.92(d，1H)，6.84(t，1H)，6.01(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，4.19(d，2H)，3.48(s，2H)，3.11(q，2H)，2.55(s，3H)，2.11(s，3H)，2.03(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 532.2(M+H)+(vii)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.29(t，1H)，8.05(m，1H)，7.36(d，1H)，7.26(m，2H)，7.20(s，1H)，6.92(d，1H)，6.39(t，1H)，6.05(d，1H)，4.47(s，2H)，4.33(d，2H)，3.86(d，2H)，3.67(s，3H)，3.48(s，2H)，3.11(q，2H)，2.13(s，3H)，2.12(s，3H)，1.00(t，3H)。
MS m/z 514.8(M+H)+(viii)2-{4-氯-2-[({[4-甲基-2-氧代-1-({[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]-苯氧基}-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.26(t，1H)，8.04(t，1H)，7.96(d，2H)，7.27(t，1H)，7.61(t，2H)，7.43(dd，1H)，7.25(m，2H)，6.93(m，2H)，6.78(t，1H)，6.23(t，1H)，6.10(m，1H)，5.96(d，1H)，4.47(s，2H)，4.32(d，2H)，4.23(d，2H)，3.44(s，2H)，3.10(q，2H)，2.08(s，3H)，0.99(t，3H)。
MS m/z 626.4(M+H)+(ix)2-[4-氯-2-({[(1-{[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，2.16(s，3H)，3.12(p，2H)，3.47(s，2H)，3.89(d，2H)，4.32(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.67(t，1H)，6.93(d，1H)，7.21-7.31(m，3H)，8.05(t，1H)，8.31(t，1H)MS m/z 516.4(M+H)+(x)2-[4-氯-2-({[(1-{[(4-氯-2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.01(t，3H)，2.11(s，3H)，3.13(p，2H)，3.49(s，2H)，4.12(d，2H)，4.33(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.91-6.95(m，1H)，6.98(t，1H)，7.20(d，1H)，7.25-7.28(m，2H)，7.37(t，1H)，7.46(t，2H)，7.90(d，2H)，8.05(t，1H)，8.31(t，1H)，12.98(s，1H)MS m/z539.4(M+H)+
(xi)2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]芐基}-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，2.09(s，3H)，3.10(p，2H)，3.46(s，2H)，4.25(d，2H)，4.32(d，2H)，4.48(s，2H)，6.02(d，1H)，6.93(d，1H)，7.14(t，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.45(d，1H)，7.68(d，1H)，7.83(s，1H)，8.00-8.07(m，2H)，8.28(t，1H)MS m/z 539.4(M+H)+(xii)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡嗪-2-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺MS m/z 499.4(M+H)+(xiii)2-(4-氯-2-{[({1-[(環(huán)戊基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.00(t，3H)，1.18-1-26(m，2H)，1.43-1.59(m，4H)，1.69-1.77(m，2H)，1.91-1.99(m，1H)，2.12(s，3H)，2.83(t，2H)，3.10(p，2H)，3.47(s，2H)，4.32(d，2H)，4.46(s，2H)，6.12(d，1H)，6.39(t，1H)，6.92(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.57(d，1H)，8.03(t，1H)，8.29(t，1H)MS m/z489.4(M+H)+實(shí)施例4下列化合物(i)-(xxix)按照下列通用方法制備。
將有關(guān)的酯(由上述制備例4獲得)溶解在THF(4mL)中。將LiOH水溶液(2.5mL，0.5M，1.3mmol)加入到所得溶液內(nèi)。該反應(yīng)混合物在室溫振搖5-25小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑得到相應(yīng)羧酸的鋰鹽，將其儲(chǔ)存在-80℃并且即可使用無(wú)需進(jìn)一步純化。將粗羧酸鹽溶于DMF(1mL)并加入N-甲基嗎啉(88μL，0.8mmol)。將TBTU(192mg，0.6mmol)溶解在0.5mL的DMF中并且加入到各反應(yīng)混合物中，并且該反應(yīng)混合物隨后在室溫下振搖30分鐘。將特定胺(1mol當(dāng)量；參見目錄5)在DMF(1mL)中的溶液隨后加入到各反應(yīng)混合物中。該反應(yīng)混合物在室溫下振搖過(guò)夜，之后過(guò)濾并且蒸發(fā)至干。將所得殘余物(Boc-保護(hù)的酰胺)溶解在TFA(1.5mL)中，室溫下振搖1小時(shí)并且隨后真空濃縮。粗混合物通過(guò)制備HPLC純化(參見上述通用試驗(yàn)詳情)得到下列酰胺，其為油狀物或固體。這些酰胺的四步收率是2-47％(純度＞87％；UV 215nm)。
(i)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.48(s，2H)，3.83(s，2H)，4.27-4.35(m，4H)，6.03(d，1H)，6.91(d，1H)，7.03(t，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.30(s，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.60(d，1H)，7.81(dt，1H)，7.86(d，1H)，8.38(t，1H)8.51(d，1H)MS m/z 508.4(M+H)+(ii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-甲基-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.04(s，3H)，2.13(s，3H)，3.48(s，2H)，3.67(s，3H)，3.72(s，2H)，3.88(d，2H)，4.29(d，2H)，6.02(d，1H)，6.61(t，1H)，7.17(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)，7.39(d，1H)，8.32(t，1H)MS m/z476.7(M+H)+(iii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.32(t，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，7.04(s，1H)，7.01(s，1H)，6.87(t，1H)，6.06(m，3H)，4.29(d，2H)，4.10(d，2H)，3.73(s，2H)，3.47(s，2H)，2.13(s，3H)MS m/z 502.7(M+H)+(iv)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.79(t，1H)，7.18(d，1H)，7.09(s，1H)，6.80(t，1H)，6.74(s，1H)，6.10(s，1H)，5.99(d，1H)，5.62(s，2H)，4.11(m，4H)，3.66(s，2H)，2.27(s，3H)，2.13(s，3H)，2.09(s，3H)MS m/z 409.8(M+H)+(v)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(環(huán)己基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.76(t，1H)，7.52(d，1H)，6.41(t，1H)，6.09-6.13(m，2H)，5.65(s，2H)，4.10(d，2H)，3.39(s，2H)，2.71(t，2H)，2.25(s，3H)，2.11(s，6H)，1.77(d，2H)，1.57-1.71(m，3H)，1.39(m，1H)，1.10-1.25(m，3H)，0.88-0.98(m，2H)MS m/z 412.4(M+H)+(vi)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 477.5(M+H)+(vii)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(4-氰基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.74-7.80(m，3H)，7.51(d，2H)，7.33-7.37(m，1H)，7.06(t，1H)，6.10(s，1H)，6.00(d，1H)，5.63(s，2H)，4.15(d，2H)，4.11(d，2H)，3.38(s，2H)，2.26(s，3H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)MS m/z 430.8(M+H)+(viii)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ7.95(t，1H)，7.45(d，1H)，7.25-7.36(m，4H)，7.08-7.19(m，3H)，6.96(t，1H)，6.89(d，1H)，6.81(d，1H)，6.21(d，1H)，6.00(d，1H)，5.69(s，2H)，4.13(d，2H)，4.03(d，2H)，3.36(s，2H)，2.21(s，3H)，2.09(s，3H)MS m/z 484.4(M+H)+(ix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.33(t，1H)，7.46(s，1H)，7.21-7.41(m，4H)，6.45(t，1H)，6.05(d，1H)，4.29(d，2H)，3.97(q，2H)，3.88(d，2H)，3.72(s，2H)，3.48(s，2H)，2.13(s，3H)，2.08(s，3H)，1.28(t，3H)MS m/z 456.8(M+H)+(x)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 428.8(M+H)+(xi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.46(s，2H)，3.73(s，2H)，3.80(s，3H)，4.05(d，2H)，4.30(d，2H)，5.97(d，1H)，6.85(t，1H)，7.08(d，1H)，7.26(s，2H)，7.36-7.41(m，3H)，7.44(t，1H)，7.78(d，2H)，8.33(t，1H)MS m/z 538.8(M+H)+(xii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.13(s，3H)，3.08(t，4H)，3.46(s，2H)，3.66-3.76(m，6H)，4.12(d，2H)，4.30(d，2H)，6.07(d，1H)，6.97-7.04(m，2H)，7.23-7.29(m，2H)，7.40(t，2H)，7.69(dd，1H)，8.21(dd，1H)，8.33(t，1H)MSm/z 510.8(M+H)+(xiii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ0.86(s，9H)，1.36(t，2H)，2.14(t，3H)，2.86-2.96(m，2H)，3.48(s，2H)，3.80(s，2H)，4.30(d，2H)，6.16(d，1H)，6.36(t，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.60(d，1H)，8.37(tu 1H)MS m/z419.4(M+H)+(xiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 464.7(M+H)+(xv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.46(s，2H)，3.74(s，2H)，4.14(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，7.02(t，1H)，7.15-7.20(m，1H)，7.22-.730(m，2H)，7.36-7.49(m，3H)，7.67-7.74(m，1H)，7.88(dd，1H)，8.32(t，1H)MS m/z 467.7(M+H)+(xvi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，3.46(s，2H)，3.73(s，2H)，4.00(d，2H)，4.30(d，2H)，5.99(d，1H)，6.87(t，1H)，7.14(d，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.39(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.79-7.85(m，2H)，8.37(t，1H)。
MS m/z 505.8(M+H)+(xvii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(t，3H)，3.47(s，2H)，3.83(s，2H)，4.16(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，1H)，6.96(t，1H)，7.23-7.37(m，6H)，7.38-7.49(m，4H)，8.38(t，1H)MS772/Z 509.4(M+H)+(xviii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(5-氯-2-氟-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，3.46(s，2H)，3.86(s，2H)，4.14(d，2H)，4.29(d，2H)，6.07(d，1H)，6.98(t，1H)，7.22(t，1H)，7.25-7.29(m，2H)，7.35-7.44(m，3H)，7.49(dd，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 477.3(M+H)+(xix)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.22(s，3H)，3.48(s，2H)，3.72(s，2H)，3.92(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，6.64(t，1H)，6.71(s，1H)，7.24-7.27(m，2H)，7.37-7.41(m，2H)，8.32(t，1H)。
MSm/z 428.8(M+H)+(xx)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，3.47(s，2H)，3.69(s，3H)，3.83(s，2H)，4.13(d，2H)，4.30(d，2H)，6.04(d，1H)，6.83-6.87(m，1H)，6.90-6.94(m，2H)，7.07(t，1H)，7.26-7.31(m，2H)，7.36(d，1H)，7.40(d，1H)，8.38(t，1H)。MS m/z 473.4(M+H)+(xxi)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-1-[(2-嗎啉-4-基芐基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 509.8(M+H)+(xxii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.94.(s，3H)，2.14(s，3H)，2.983.02(m，4H)，3.50(s，2H)，3.55(s，3H)，3.65-3.69(m，4H)，3.72(s，2H)，3.91(d，2H)，4.29(d，2H)，6.05(d，1H)，6.41(t，1H)，7.23-7.27(m，2H)，7.29(d，1H)，7.39(d，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 527.8(M+H)+(xxiii)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 475.8(M+H)+(xxiv)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)異唑-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.11(s，3H)，3.47(s，2H)，3.72(s，2H)，4.23(d，2H)，4.28(d，2H)，6.05(d，1H)，6.91(s，1H)，7.14(t 1H)，7.22-7.27(m，3H)，7.39(d，1H)，7.46(d，1H)，7.69(d，1H)，7.82(d，1H)，8.33(t，1H)。
MS7，m/z 497.7(M+H)+(xxv)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.25(d，3H)，2.13(s，3H)，2.86-2.92(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，3.13-3.19(m，1H)，3.46(s，2H)，3.75(s，2H)，4.30(d，2H)，6.11(d，1H)，6.38(t，1H)，6.99-7.05(m，2H)，7.18-7.32(m，5H)，7.37(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.35(t，1H)。
MS m/z 437.5(M+H)+(xxvi)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺MS m/z 421.4(M+H)+(xxvii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺MS m/z 552.4(M+H)+(xxviii)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，3.42(s，2H)，3.76(s，2H)，4.06(d，2H)，4.28(d，2H)，5.99(d，1H)，6.91(t，1H)，7.03(d，1H)，7.07(s，1H)，7.23(d，1H)，7.25(d，1H)，7.49-7.56(m，3H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，8.36(t，1H)。
MSm/z 486.5(M+H)+(xxix)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺MS m/z 508.5(M+H)+實(shí)施例5由適當(dāng)中間體(例如下面所述的那些)，按照或通過(guò)類似于本文所述的方法制備下列化合物(1)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(2)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(3)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(4)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(5)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(6)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(7)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(8)2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]-芐基}乙酰胺；(9)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(10)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(11)2-{4-氯-2-[({[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}-氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]-苯氧基}-N-乙基乙酰胺；(12)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(13)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(14)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(15)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(16)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(17)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(18)N-[(2-氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)異唑-3-基]甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；(19)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(4-氰基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(20)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}-甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(21)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，3-二甲基-5-嗎啉-4-基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(22)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(23)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(24)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(25)2-[4-氯-2-({[(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(26)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(27)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(I-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(28)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(29)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(30)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(31)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(32)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(33)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(1-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；
(34)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(35)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(36)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(37)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，1，3-苯并二唑-5-基-甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(38)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(39)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(40)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(41)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(42)2-(4-氯-2-{[({1-[(2-氯-5-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(43)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氯-5-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(44)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-{1-[(2-氯-5-氟芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(45)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氯-5-氟-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(46)2-(4-氯-2-{[({1-[(2-氟-5-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基-乙酰胺；(47)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(48)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(49)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2-氟-5-甲氧基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；
(50)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(51)2-(1-{[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-N-[2-(1H-四唑-1-基)芐基]乙酰胺；(52)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(53)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(54)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-1-[(2-嗎啉-4-基芐基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(55)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-1-[(2-嗎啉-4-基芐基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(56)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-1-[(2-嗎啉-4-基芐基)氨基]-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(57)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]-氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(58)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(59)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(60)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(61)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(62)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯氧基芐基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(63)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(64)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(65)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(3，5-二甲基-異唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；
(66)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(3-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(67)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(3-甲氧基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(68)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(69)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-甲氧基芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(70)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(71)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(72)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(73)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(74)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(75)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-7-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)-乙酰胺；(76)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(77)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(78)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(79)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}-甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(80)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；
(81)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(82)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(83)2-(4-氯-2-{[({1-[(5-氯-2-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(84)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(5-氯-2-氟芐基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(85)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(5-氯-2-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(86)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(5-氯-2-氟-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(87)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(88)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(89)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(90)2-[4-氯-2-({[(1-{[(5-氯-2-噻吩基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基-乙酰胺；(91)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(5-氯-2-噻吩基)-甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(92)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)-甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(93)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(94)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-1-{[(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)甲基]氨基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(95)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)-甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(96)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；
(97)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(98)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(5-吡啶-2-基-2-噻吩基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(99)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(100)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(101)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(6-氯-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(102)2-[4-氯-2-({[(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)芐基]-氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙?；鵠氨基}甲基)苯氧基]-N-乙基-乙酰胺；(103)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(104)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(105)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[3-(三氟甲氧基)芐基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰胺；(106)2-{4-氯-2-[({[4-甲基-2-氧代-1-({[5-(2-噻吩基)異唑-3-基]-甲基}氨基)-1，2-二氫吡啶-3-基]乙?；鶀氨基)甲基]苯氧基}-N-乙基乙酰胺；(107)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基]乙酰胺；(108)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-({3-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；(109)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-(1-{[(1R，4S)-雙環(huán)并[2.2.1]-庚-5-烯-2-基甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(110)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(1-{[(1R，4S)-雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯-2-基甲基]氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫-吡啶-3-基)乙酰胺；(111)2-(4-氯-2-{[({1-[(環(huán)己基甲基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(112)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(環(huán)己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；
(113)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-{1-[(環(huán)己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(114)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(環(huán)己基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(115)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{1-[(環(huán)戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(116)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(環(huán)戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(117)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(環(huán)戊基甲基)-氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(118)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(119)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(120)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(121)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(122)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(123)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(124)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(125)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(吡啶-3-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(126)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(127)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(128)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(喹啉-8-基甲基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；
(129)2-[4-氯-2-({[(1-{[2，2-二氟-2-(1-氧基吡啶-2-基)乙基]-氨基}-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)乙酰基]氨基}甲基)-苯氧基]-N-乙基乙酰胺；(130)2-(4-氯-2-{[({1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(131)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(2，2-二氟-2-吡啶-2-基乙基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}-乙酰胺；(132)N-[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(133)N-[2-(氨基甲基)-5-甲氧基芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(134)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(135)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(136)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基乙基)氨基]-，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(137)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(138)2-(4-氯-2-{[({4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(139)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(140)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{4-甲基-2-氧代-1-[(2-苯基丙基)氨基]-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(141)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-(4-甲基-2-氧代-1-{[(2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基)甲基]氨基}-1，2-二氫吡啶-3-基)-乙酰胺；(142)2-(4-氯-2-{[({1-[(3，3-二甲基丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；(143)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基)-2-{1-[(3，3-二甲基-丁基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(144)2-(4-氯-2-{[({1-[(4-氰基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙?；?氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基乙酰胺；
(145)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基]-2-{1-[(4-氰基芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(146)2-(4-氯-2-{[({1-[(3-氰基-4-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰基)氨基]甲基}苯氧基)-N-乙基-乙酰胺；(147)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(148)N-[(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-2-{1-[(3-氰基-4-氟-芐基)氨基]-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基}乙酰胺；(149)2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]-N-{5-氯-2-[2-(乙基氨基)-2-氧代乙氧基]芐基}乙酰胺；(150)N-[2-(氨基甲基)-5-氟芐基]-2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；(151)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(芐基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；(152)N-[2-(氨基甲基)-5-氯芐基)-2-[1-(異丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；(153)N[2-(氨基甲基)-5-甲基芐基]-2-[1-(異丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺；和(154)N-[(6-氨基-2，4-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-[1-(異丁基氨基)-4-甲基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-基]乙酰胺。
實(shí)施例6實(shí)施例的化合物在上述試驗(yàn)B中測(cè)試并且發(fā)現(xiàn)具有小于50μM的IC50TT值，事實(shí)上，實(shí)施例2(xi)和2(xii)的化合物分別具有92.2nM和0.62μM的IC50值。
縮寫aq.＝含水AUC＝曲線下面積Boc＝叔丁氧基羰基BSA＝牛血清白蛋白d＝(有關(guān)NMR)雙重峰DCC＝二環(huán)己基碳化二亞胺
DCE＝1，2-二氯乙烷DCM＝二氯甲烷DIPEA＝二異丙基乙基胺DMAP＝4-(N，N-二甲基氨基)吡啶DMF＝二甲基甲酰胺DMSO＝二甲基亞砜DVT＝深靜脈血栓形成EDC＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽Et＝乙基醚＝乙醚Et3N＝三乙胺EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇Et2O＝乙醚h＝小時(shí)HATU＝O-(氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基銨(tetramethyluronium)六氟磷酸鹽HBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)銨(uronium)六氟磷酸鹽]HCl＝鹽酸，氯化氫氣體或鹽酸鹽(根據(jù)上下文)HOAt＝1-羥基-7-氮雜苯并三唑HOBt＝1-羥基苯并三唑HPLC＝高效液相色譜LC＝液相色譜mCPBA＝間氯過(guò)苯甲酸Me＝甲基MeOH＝甲醇min＝分鐘MS＝質(zhì)譜NADH＝煙酰胺腺嘌呤二核苷酸，還原形式NADPH＝煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸鹽，還原形式NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺NIH＝國(guó)家健康協(xié)會(huì)(US)
NIHU＝國(guó)家健康單位協(xié)會(huì)OAc＝乙酸酯PCC＝氯甲酸吡啶Ph＝苯基Pr＝丙基PyBOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷酰(phosphonium)六氟磷酸鹽rt/RT＝室溫SOPs＝標(biāo)準(zhǔn)處理過(guò)程TBME＝叔丁基甲基醚TBTU＝[N，N，N′，N′-四甲基-O-(苯并三唑-1-基)四氟硼酸銨(uronium)]TEA＝三乙基胺TFA＝三氟乙酸THF＝四氫呋喃前綴n、s、i和t具有其一般含義正，仲，異和叔。前綴c是指環(huán)狀。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中虛線不存在或表示價(jià)鍵；A表示C(O)，S(O)2，C(O)O(在后一基團(tuán)中O部分連接于R1)，C(O)NH，S(O)2NH(在后二個(gè)基團(tuán)中該NH部分連接于R1)或C1-6亞烷基；R1表示(a)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，該取代基選自鹵素，CN，C3-10環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B1-C(O)-B2-R4i，芳基和Het1)，(b)C3-10環(huán)烷基或C4-10環(huán)烯基，其中后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，CN，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基(任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基和芳基的取代基取代)，OR4a，S(O)nR4b，S(O)2N(R4c)(R4d)，N(R4e)S(O)2R4f，N(R4g)(R4h)，B3-C(O)-B4-R4i，芳基和Het2的取代基取代，(c)芳基，或(d)Het3；R4a-R4i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，芳基和Het4的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其中后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，芳基和Het5的取代基取代)，(d)芳基或(e)Het6，條件是當(dāng)n是1或2時(shí)R4b不表示H；基團(tuán)-D-E-(a)當(dāng)虛線表示價(jià)鍵時(shí)，表示-C(R5a)＝C(R5b)-，或(b)當(dāng)虛線不存在時(shí)，表示-C(R6a)(R6b)-C(R7a)(R7b)-；R5a和R5b獨(dú)立地表示H，鹵素，OH，C1-4烷基，(CH2)0-4O(C1-3烷基)(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)OH基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)F原子取代)；R6a，R6b，R7a和R7b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基；或R5a和R5b一起表示C2-4正亞烷基；或R6a和R6b之一，與R7a和R7b之一一起，表示C1-4正亞烷基；R2表示(a)H，(b)鹵素；(c)C1-6烷基，C2-6鏈烯基，C2-6鏈炔基，C1-6烷氧基(其后四個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-4烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-4烷基和OC(O)-C1-4烷基的取代基取代)或(d)與R3a一起，R2表示C2-3正亞烷基，T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代，或(e)與R3a和R3b一起，R2表示T2-[C(H)＝]，其中T2鍵合至與基團(tuán)R2相連的C-原子；R3a和R3b獨(dú)立地表示H，F(xiàn)或甲基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)F原子取代)，或(a)與R2一起，R3a表示C2-3正亞烷基，T1-(C1-2正亞烷基)或(C1-2正亞烷基)-T1，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被鹵素取代，或(b)與R2一起，R3a和R3b表示T2-[C(H)＝]，其中T2鍵合至與基團(tuán)R2相連的C-原子；T1和T2獨(dú)立地表示O，S，N(H)或N(C1-4烷基)；G表示(a)-C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(b)-C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-， R9表示H或含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元芳族雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代；Q1表示O，NR10a，[N(H)]0-1C(O)-C0-2亞烷基，C(O)NHNHC(O)，或-N＝C(R10b)-；a表示0或1；Q2a表示 Q2b表示 L表示(a)C0-6亞烷基-Ra，(b)C0-2亞烷基-CH＝CH-C0-2亞烷基-Ra，(c)C0-2亞烷基-C≡C-C0-2亞烷基-Ra，(d) 其中虛線表示任選的雙鍵，或 Ar表示苯基或萘基；Het表示含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且含有一個(gè)硫或氧原子和/或一個(gè)或多個(gè)氮原子作為雜原子的5-至10-元雜環(huán)基團(tuán)；R11a表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)和S(O)0-2R12d的取代基；R11b和R11c獨(dú)立地表示H或一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，CN，C1-6烷基，C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-4烷氧基，C(O)OR12a和C(O)N(R12b)R12c的取代基取代)，S(O)0-2R12d，＝O，＝NH，＝NOH和＝N-CN的取代基；R12a-R12c獨(dú)立地表示H，C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)OH或N(R12e)R12f基團(tuán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)；R12d在各種情況下獨(dú)立地表示任選地被一個(gè)OH或N(R12e)R12f基團(tuán)或被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-6烷基；R12e和R12f在各種情況下獨(dú)立地表示H或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的C1-4烷基；Ra至Rd獨(dú)立地表示 (g)HetX或Rb至Rd還可以表示H；Q3表示O，N(R10c)，S(O)2，S(O)2NH，C(O)或-CH＝N-；Q4表示O，S或CH2；a表示0或1；Hetx表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O，C1-6烷基和C1-6烷氧基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)的取代基取代；R13a-R13c獨(dú)立地表示(a)H，(b)CN，(c)NH2，(d)OR15或(e)C(O)OR16R15表示(a)H，(b)C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代，或(d)C1-3烷基，其后一基團(tuán)任選地被氧間隔且被芳基或-O-芳基取代；R16表示(a)C1-10烷基，C3-10鏈烯基，C3-10鏈炔基，其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)氧原子間隔，或(b)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基，其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和C1-6烷基的取代基取代，或(c)C1-3烷基，其后一基團(tuán)任選地被氧間隔和被芳基或-O-芳基取代；R8a-R8c，R10a-R10c和R14a-R14g獨(dú)立地表示(a)H或(b)C1-4烷基(其后一基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和OH的取代基取代)，或R14a和R14b獨(dú)立地表示C(O)O-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，或R14c表示(a)被C3-7環(huán)烷基或芳基取代的C1-4烷基，(b)C3-7環(huán)烷基，(c)C(O)O-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，(d)C(O)C1-6烷基，(e)C(O)N(H)-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)或(f)S(O)2-C1-6烷基(其后一基團(tuán)的烷基部分任選地被芳基和/或一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代)，或R14c和R14d一起表示任選地被O、S、N(H)或N(C1-4烷基)間隔和/或被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代的C3-6正亞烷基；各芳基獨(dú)立地表示C6-10碳環(huán)芳香基，該基團(tuán)可以含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het7的取代基取代)，(d)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het8的取代基取代)，(e)OR17a，(f)S(O)pR17b，(g)S(O)2N(R17c)(R17d)，(h)N(R17e)S(O)2R17f，(i)N(R17g)(R17h)，(j)B5-C(O)-B6-R17i，(k)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)，(l)Het9和(m)Si(R18a)(R18b)(R18c)；R17a-R17i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het10的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Het11的取代基取代)，(d)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)或(e)Het12，條件當(dāng)p是1或2時(shí)R17b不表示H；Het1-Het12獨(dú)立地表示4-至14-元雜環(huán)基團(tuán)，其含有一個(gè)或多個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子，該雜環(huán)基團(tuán)可以包括1、2或3個(gè)環(huán)并且可以被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代(a)鹵素，(b)CN，(c)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其后四個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，C(O)OH，C(O)O-C1-6烷基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Heta的取代基取代)，(d)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hetb的取代基取代)，(e)＝O，(f)OR19a，(g)S(O)qR19b，(h)S(O)2N(R19c)(R19d)，(i)N(R19e)S(O)2R19f，(j)N(R19g)(R19h)，(k)B7-C(O)-B8-R19i，(l)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)，(1)Hetc和(m)Si(R20a)(R20b)(R20c)；R19a-R19i在各種情況下獨(dú)立地表示，(a)H，(b)C1-10烷基，C2-10鏈烯基，C2-10鏈炔基(其中后三個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hetd的取代基取代)，(c)C3-10環(huán)烷基，C4-10環(huán)烯基(其后二個(gè)基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，OH，＝O，C1-6烷基，C1-6烷氧基，苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)和Hete的取代基取代)，(d)苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素取代)或(e)Hetf，條件是當(dāng)q是1或2時(shí)R19b不表示H；Heta-Hetf獨(dú)立地表示含有1-4個(gè)選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素，＝O和C1-6烷基的取代基取代；B1-B8獨(dú)立地表示直接價(jià)鍵，O，S或NH；n，p和q獨(dú)立地表示0，1或2；R18a，R18b，R18c，R20a，R20b和R20c獨(dú)立地表示C1-6烷基或苯基(其后一基團(tuán)任選地被鹵素或C1-4烷基取代)；除非另外說(shuō)明(i)烷基，鏈烯基，鏈炔基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，亞烷基和亞鏈烯基，以及烷氧基的烷基部分可以被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代，和(ii)環(huán)烷基和環(huán)烯基可包含一個(gè)或兩個(gè)環(huán)并且另外可以與一個(gè)或兩個(gè)苯基環(huán)稠合；或其藥學(xué)可接受衍生物。
2.權(quán)利要求1所述的化合物，它是式Ic，Id或Ie的化合物， 其中X1表示CH或N；當(dāng)X1表示CH時(shí)(a)Rx表示權(quán)利要求1定義的Rb，和(b)Ry表示權(quán)利要求1定義的R11a；當(dāng)X1表示N時(shí)(a)Rx表示權(quán)利要求1定義的Rd，和(b)Ry表示權(quán)利要求1定義的R11c；r表示1-3；s表示2-4；t表示1-3；u和v獨(dú)立地表示0-2，u和v之和是1或2；和R1，R2，R3a，R3b，R11a，R11c，R13a，R13b，R14a，R14b，Rb，Rd和A如權(quán)利要求1中所定義。
3.權(quán)利要求2所述的化合物，它是式Ic化合物， 其中A表示CH(CH3)CH2(在后一基團(tuán)中CH(CH3)單元連接于R1)或CH2，(CH2)2或CF2CH2(在后一基團(tuán)中CF2單元連接于R1)；R1表示(a)異丙基或叔丁基，(b)環(huán)戊基，環(huán)己基或雙環(huán)并[2.2.1]庚-5-烯，(c)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素，CN，甲基，CF3，甲氧基，OCF3，苯氧基，嗎啉-4-基或O-CH2-(2-氯噻唑-5-基)的取代基取代的苯基，(d)任選地被1-3個(gè)選自Cl、甲基和苯基的取代基取代的咪唑基，(e)任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、苯基和2-噻吩基的取代基取代的異唑基，(f)任選地被一個(gè)或兩個(gè)甲基取代的噻唑基，(g)任選地被Cl或吡啶基取代的噻吩基，(h)任選地被1-3個(gè)選自Cl，甲基，乙基，苯基和嗎啉-4-基的取代基取代的吡唑基，(i)任選地被1-3個(gè)選自甲基，S(O)2-苯基，C(O)苯基和1，3，4-三唑-1-基的取代基取代的吡咯基，(j)任選地被OH，甲氧基或嗎啉-4-基取代并且任選地是N-氧化物形式的吡啶基，(k)吡啶酮基，(l)吡嗪基，(m)任選地被鹵素取代的苯并二氧雜環(huán)戊烯基，(n)任選地被甲基取代的苯并嗎啉基；(o)2，1，3-苯并二唑基，(p)2，3-二氫苯并呋喃基或(q)喹啉基；R5和R6均表示H；r表示1；基團(tuán) 表示 Ro表示H，F(xiàn)，Cl，OH，甲基，四唑-1-基，OCH2C(O)N(H)R12b或CH2N(H)R14c；R12b表示H或任選地被N(CH3)2取代的C1-3烷基；R14c表示C(O)O-叔丁基，H，乙基，CH2CF3或環(huán)戊基；Rm表示H，甲基，CF3，甲氧基，F(xiàn)或Cl；和Rya表示H或甲基。
4.一種藥物制劑，其含有與藥學(xué)可接受輔劑、稀釋劑或載體混合的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)可接受衍生物。
5.用作藥物的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)可接受衍生物。
6.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)可接受衍生物作為制備用于治療其中抑制凝血酶具有有益作用的病癥的藥物的活性成分的應(yīng)用。
7.一種治療其中抑制凝血酶具有有益作用的病癥的方法，該方法包括給遭受或易患該病癥的人施用治療有效量的權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)定義的化合物或其藥學(xué)可接受衍生物。
8.一種制備權(quán)利要求1定義的式I化合物的方法，該方法包括(a)對(duì)于式I的化合物，其中基團(tuán)G表示(i)C(O)N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(ii)C(O)N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-，(iii)C(O)N(R8b)-C2-3亞炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，使式II的化合物 其中虛線、R1、R2、R3a、R3b、A、D和E如權(quán)利要求1所定義，與式III的化合物偶合，H-Ga-L III其中L如權(quán)利要求1所定義，和Ga表示(i)-N(R8a)-[CH(C(O)R9)]0-1-C0-3亞烷基-(Q1)a-，(ii)-N(R8b)-C2-3亞鏈烯基-(Q1)a-，(iii)-N(R8b)-C2-3亞炔基-(Q1)a-， 其中Q2a表示N或NHCH，和R8a，R8b，R8c，R9，Q1，Q2b和a如權(quán)利要求1定義；(b)對(duì)于式I的化合物，其中G表示 和L表示La，后者基團(tuán)表示權(quán)利要求1定義的L，除了它不表示C0亞烷基-Ra之外，環(huán)化式IV的化合物 其中La定義如上并且虛線、R1、R2、R3a、R3b、A、D和E如權(quán)利要求1定義；(c)對(duì)于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NH)NH2，-C(＝NNH2)NH2或-C(＝NOH)NH2的式I的化合物，使式V的化合物， 其中Lb表示權(quán)利要求1定義的L，除了Ra，Rb，Rc或Rd(如果適宜的話)被氰基或-C(＝NH)O-C1-4烷基代替之外，和虛線，R1，R2，R3a，R3b，A，D，E和G如權(quán)利要求1定義，與適當(dāng)來(lái)源的氨、肼或羥胺反應(yīng)；(d)對(duì)于其中R13a，R13b或R13c表示H的式I的化合物，使式I的相應(yīng)化合物脫保護(hù)，其中R13a，R13b或R13c(如果適宜的話)表示C(O)O-CH2芳基；(e)對(duì)于其中R14c表示H的式I的化合物，使式I的相應(yīng)化合物脫保護(hù)，其中R14c表示C(O)O-C1-6烷基；(f)使式VI的化合物， 其中虛線，R2，Ra，R3b，A，D，E，G和L如權(quán)利要求1定義，與式VII的化合物反應(yīng)，R1-A-Lg1VII其中Lg1表示離去基團(tuán)以及R1和A如權(quán)利要求1所定義；(g)對(duì)于其中A表示C(O)NH的式I的化合物，使定義如上的式VI的化合物與式VIII的化合物反應(yīng)，R1-N＝C＝OVIII其中R1如權(quán)利要求1所定義；(h)對(duì)于其中A表示C1-6亞烷基的式I的化合物，使定義如上的式VI的化合物與式IX的化合物反應(yīng)，R1-C0-5亞烷基-CHOIX其中R1如權(quán)利要求1定義，隨后在還原劑存在下還原；或(i)對(duì)于其中Ra，Rb，Rc或Rd表示-C(＝NCN)NH2的式I的化合物，使其中Ra，Rb，Rc或Rd分別表示-C(＝NH)NH2的式I的相應(yīng)化合物與溴化氰反應(yīng)。
9.權(quán)利要求8所述的式II的化合物或其保護(hù)的衍生物。
10.權(quán)利要求8所述的式IV的化合物或其保護(hù)的衍生物。
11.權(quán)利要求8所述的式VI的化合物或其保護(hù)的衍生物。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物，其中虛線，R
文檔編號(hào)A61P7/02GK1918124SQ200580004303
公開日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2005年2月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月6日
發(fā)明者M·貝拉克達(dá)里安, K·貝里格倫, O·戴維松, O·費(fèi)爾斯特倫, D·古斯塔夫松, S·哈內(nèi)相, T·英哈德特, I·尼爾松, M·納加德, D·西馬德, E·塞里恩 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司