專利名稱：一類苯并吡喃[4,3－b]吲哚化合物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型的苯并吡喃類選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具體涉及一種苯并吡喃[4，3-b]吲哚-6酮(Benzopyrano[4，3-b]indole-6-one)類化合物，該類化合物作為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松、改善女性更年期綜合癥等相關(guān)疾病的藥物中的作用。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法。
背景技術(shù)：
女性絕經(jīng)后由于卵巢功能退化，內(nèi)源性雌激素減少，通常會(huì)出現(xiàn)潮熱、抑郁、尿失禁、骨質(zhì)疏松、冠心病等癥狀以及伴隨出現(xiàn)的心理問題，隨著生活水平的提高和人口老齡化的加劇，這些狀況得到越來越多的關(guān)注。雌激素替代療法是采用給病人補(bǔ)充外源性雌源素的治療方法，能一定程度緩解這些癥狀，但由于雌激素作用的多樣性，這種方法增加患者患子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的危險(xiǎn)性。荷爾蒙替代療法采用雌激素和孕激素聯(lián)合給藥的方法能減弱雌激素對(duì)子宮的刺激作用，但易導(dǎo)致乳腺癌的危險(xiǎn)仍無法避免。由于這些嚴(yán)重的副作用，尋求新的，更好的治療方法勢(shì)在必行。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(Selective Estrogen ReceptorModulator，SERM)是一類能與雌激素受體結(jié)合、顯示組織特異性的類雌激素樣作用或抗雌激素樣作用的化合物。近年來有關(guān)這類化合物研究的綜述文章可見SERMsEvolutionaryChemistry，Revolutionary Biology.Current Pharmaceuitcal Design，2002，8，2089-2111.Advances in the Science of Estrogen Receptor Modulation.Current Medicinal Chemistry，2003，10，181-210.和Estrogen Receptor ModulatorsRelationships of Ligand StructureReceptor Affinity and Functional Activity.Current Topics in Medicinal Chemistry2003，3，1663-1680.這些文獻(xiàn)均未包括或覆蓋本發(fā)明所涉及的新型化合物的結(jié)構(gòu)、合成方法和用途。
在報(bào)道的化合物中，他莫昔芬(Tamoxifen)是第一個(gè)用于臨床的雌激素受體調(diào)節(jié)劑，它最早是作為雌激素拮抗劑用于乳腺癌的治療，后來的研究發(fā)現(xiàn)其在骨骼系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)中顯示類雌激素樣作用，同時(shí)對(duì)子宮內(nèi)膜也具有刺激作用。雷洛昔芬(Raloxifene)是第二代SERM，臨床用作防治骨質(zhì)疏松，對(duì)子宮內(nèi)膜的刺激作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于他莫昔芬。目前，選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑已成為老年性疾病、內(nèi)分泌疾病防治藥物的研發(fā)熱點(diǎn)之一。
然而，迄今為止還沒有一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑對(duì)于骨骼、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)的影響以及在改善女性更年期綜合癥上能與雌激素相比，因此繼續(xù)尋找具有更強(qiáng)選擇性和生物活性的雌激素受體調(diào)節(jié)劑具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目在于提供一類新型的苯并吡喃[4，3-b]吲哚-b酮化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供該類化合物的用途。
本發(fā)明所述的一類新型的苯并吡喃[4，3-b]吲哚-6酮類化合物的結(jié)構(gòu)具體包括如下通式I 其中R1為下列任意一種取代基H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；鹵素；鹵化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚。
其中R2為H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；鹵素或鹵化物形成的醚，優(yōu)選氫和羥基。
n2-4.
其中Y為下列基團(tuán) R7、R8分別可為A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；芐基；芳烷基。
B)五元飽和環(huán)；五元不飽和環(huán)；五元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素。
C)六元飽和環(huán)；六元不飽和環(huán)；六元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素、硝基。
D)七元飽和環(huán)；七元不飽和環(huán)，七元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素、硝基。
本發(fā)明通過下列步驟實(shí)施本專利所描述的化合物的合成如Scheme 1所示，化合物的合成路線如下 Scheme 1反應(yīng)條件1)a與甲磺酰氯的摩爾比為1∶1-5，反應(yīng)溫度0-30℃。2)b與疊氮化鈉摩爾比為1∶1-3，反應(yīng)溫度80℃至回流。溶劑為水，DMF。3)a于三氯氧磷中回流。4)d與與疊氮化鈉摩爾比為1∶1-3，反應(yīng)溫度80℃至回流。溶劑為水，DMF。5)e在乙醇中加熱至回流。6)c與h摩爾比為1∶0.8-1.5，c與碳酸甲的摩爾比1∶2-3，溫度為50℃-回流。7)鈀炭的用量與f重量比為5-10％，1-2個(gè)大氣壓的氫氣，溶劑可為甲醇，乙醇，水。
其中4-羥基-3-芳香基香豆素的合成路線如Scheme 2所示
Scheme 2反應(yīng)條件1)a∶b＝1∶1-2，0-30℃。2)0-30℃。3)回流，2-6h。4)回流2-4h。5)KI，回流4-7h。6)回流5-7h.
側(cè)鏈化合物h的合成如Scheme 3所示，對(duì)羥基苯甲醛與1，2-二氯乙烷反應(yīng)制得4-(2-溴乙氧基)苯甲醛，然后用硼氫化鈉還原成相應(yīng)的醇，再與含氮基團(tuán)Y反應(yīng)，最后用SOCl2鹵代，制得側(cè)鏈h。
化合物的合成路線如下 Scheme 3 1)80℃-回流 2)0-25℃ 3)20℃-回流 4)0℃回流結(jié)合性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法應(yīng)用昆蟲表達(dá)系統(tǒng)體外表達(dá)人源ER-α、β，在合適條件下分離制備ER-α、β。基于放射性受體-配基競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合原理，加入一定濃度[3H]標(biāo)記的雌二醇(Estradiol)作為陽(yáng)性對(duì)照物，篩選與該受體具有結(jié)合活性的小分子配基(本方法參考J.Med.Chem.2002，45，1399的方法)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果本批樣品包括陽(yáng)性對(duì)照、QG-030、031、041、048、050、051、056、057、058、059共11個(gè)化合物，對(duì)這11個(gè)化合物做8濃度梯度的dose-dependent檢測(cè)，計(jì)算得到相應(yīng)的IC50值，實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。具體結(jié)合活性見下表

具體實(shí)施方式
通過下述實(shí)例將有助于理解本發(fā)明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不限于所舉實(shí)例。
實(shí)例一methyl 2-(2-phenylacetoyloxy)benzoate(Scheme 2)中間體1的制備

將水楊酸甲酯4.4克，和4.0克苯乙酸溶于20ML吡啶中，攪拌下，加入2mlPOCl3，室溫反應(yīng)1H，用冰冷的6M HCl酸化，有沉淀析出，過濾，固體再用5％NaCO3溶液，飽和食鹽水洗滌后，用乙醇重結(jié)晶，得5.7g，收率72.9％。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ8.02(dd，1H，J1＝1.6Hz，J2＝8.0Hz)，δ7.55(m，1H)，δ7.26-7.43(m，6H)，δ7.07(dd，1H，J1＝1.8Hz，J2＝8.2Hz)，δ3.95(s，2H)，δ3.76(s，3H).
實(shí)例二3-苯基-4-羥基香豆素的制備 將0.5克碾成粉未狀的KOH懸溶于5ml干燥的吡啶中，攪拌下，加入實(shí)例一所得中間體1 0.5g，室溫反應(yīng)2H，靜置，有沉淀析出，過濾，固體用水洗滌后，用乙醇重結(jié)晶，得0.3g，收率68.1％。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ7.93(d，1H，J＝1.6Hz)，δ7.62(m，3H)，δ7.56(m，3H)，δ7.47(m，2H)，δ6.54(s，1H)實(shí)例三化合物3的制備 將10.0克間苯二酚，5.0克無水ZnCl2，置于60ml無水乙醚中，加入新蒸餾的芐基腈10ml。通入氯化氫氣體，加熱回流，2小時(shí)后，停止加熱與通氯化氫，靜置過夜。分離出醚層，下層溶液倒入400ml水中，加熱至沸2min，冷卻，倒出上層綠色水層后，再加入400ML水，加熱沸騰5min，靜置冷卻，有玻璃狀結(jié)晶析出，過濾，得產(chǎn)品2.6克，收率12.5％。mp112-113℃。
1H-NMR(400M，CDCl3)δ12.64(s，1H)，δ7.77(d，1H，J＝8.4Hz)，δ7.36(m，2H)，δ7.29(m，3H)，δ6.39(m，2H)，δ5.90(s，1H)，δ4.22(s，2H).
實(shí)例四化合物4的制備 將1.1克間苯二酚，1.66克對(duì)甲氧基苯乙酸加入6ml三氟化硼乙醚溶液中，于80℃反應(yīng)，3小時(shí)后，減壓蒸出未反應(yīng)的三氟化硼乙醚溶液，殘留物用稀NaHCO3水溶液和水洗滌，乙醇重結(jié)晶，得1.35克產(chǎn)品，收率52.3％。mp159-161℃。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ12.5(s，1H)，δ10.6(br，1H)，δ7.91(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.19(m，2H)，δ6.86(m，2H)，δ6.38(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝8.8Hz)，δ6.14(d，1H，J＝2.4Hz)，δ4.17(s，2H)，δ3.71(s，3H)
實(shí)例五化合物5A的制備 將化合物3 13克，7.3克氯化芐，15克K2CO3，0.5克KI，加入100ml丙酮中，加熱回流，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，趁熱濾除無機(jī)物，濾液減壓蒸餾，殘留物用熱乙醇洗滌后，過濾，干燥得產(chǎn)品15.1克，收率83.3％。1H-NMR(400M，CDCl3)δ12.71(s，1H)，δ7.78(dd，1H，J1＝1Hz，J2＝8.2Hz)，δ7.41-7.33(m，7H)，δ7.27(m，3H)，δ6.53(m，2H)，δ5.08(s，2H)，δ4.22(s，2H).
實(shí)例六化合物5B的制備。操作過程同5A。收率85.6％.
實(shí)例七7-芐氧基-4-羥基-3-(對(duì)甲氧基苯基)香豆素的制備 將3.88克60％的NaH，懸溶于50ml干燥苯中，加熱至80℃，10.3克5B溶于100ml干燥苯中，慢慢滴入反應(yīng)瓶，滴入過程中，升溫蒸出苯，使反應(yīng)瓶中溶液的體積維持大體不變，加完后，再將溶于50ml苯中的7.08克碳酸二乙酯滴入。加完后，反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)過程中，不時(shí)添加干燥苯，以維持反應(yīng)液的體積。反應(yīng)完畢，蒸除大部分苯，冷卻后，殘留物用稀NAOH溶解后，用乙酸乙酯萃取，酯層用NAOH洗滌后，合并NaOH水溶液，然后用鹽酸調(diào)節(jié)溶液的PH＝2左右，析出白色沉淀，過濾，固體用熱乙醇洗滌，干燥，得10.2克產(chǎn)品。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.89(d，1H，J＝8.1Hz)，δ7.26-7.48(m，7H)，δ7.02(m，2H)，δ6.95(m，2H)，δ5.22(s，2H)，δ3.78(s，3H)實(shí)例八7-芐氧基-4-羥基-3-苯基香豆素的制備 操作同上。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.93(d，1H，J＝2.2Hz)，δ7.48(m，2H)，δ7.42-7.29(m，8H)，δ7.04(m，2H)，δ5.23(s，2H).
實(shí)例九7-芐氧基-2-氧-3-苯基-2H-苯并吡喃基-4-甲磺酸酯的制備。
將3.2克7-芐氧基-4-羥基-3-苯基香豆素懸浮于40ml三甲烷中，攪拌下慢慢滴加3ml三乙胺，使溶液變澄清。然后冰浴冷卻，慢慢滴加溶于10ml三氯甲烷中的2ml甲磺酰氯。加完后，再室溫?cái)嚢?0min，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，倒入100ml冰水中，分離有機(jī)層，水層再用50ml三氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體，用石油醚洗滌，干燥得3.85固體，收率98.0％。mp 177-178℃1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.82(d，1H，J＝9.2Hz)，δ7.25-7.53(m，10H)，δ7.04(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝6.4Hz)，δ6.94(d，1H，J＝2.0Hz)，δ5.16(s，2H)，δ2.41(s，3H).
實(shí)例十3-芐氧基-11H-[1]苯并吡喃[4，3-B]吲哚-6-酮的制備。
將7-芐氧基-2-氧-3-苯基-2H-苯并吡喃基-4-甲磺酸酯和NaN3溶于mlDMF中，加熱回流2小時(shí)，減壓蒸除DMF，殘留物加入50ml冰水，攪拌，過濾，回體用熱乙醇洗滌，干燥得2.03g產(chǎn)品。
1H-NMR(400M，DMSO-d6)δ7.75(d，1H，J＝8.9Hz)，δ7.41-7.47(m，11H)，δ6.95(dd，1H，J1＝2.5Hz，J2＝8.7Hz)，δ6.90(d，1H，J＝2.2Hz)，δ5.15(s，2H).
實(shí)例十一3-芐氧基-9-甲氧基-11H-[1]苯并吡喃[4，3-B]吲哚-6-酮的制備。
mp 211-212℃ H-NMR(in DMSO-d6)δ12.57(s，1H)，δ8.05(d，1H，J＝8.8Hz)，δ7.84(d，1H，J＝8.8Hz)，δ7.48(d，2H，J＝6.8Hz)，δ7.40(t，2H，J＝6.8Hz)，δ7.34(m，1H)，δ7.17(d，1H，J＝2.4Hz)，δ7.14(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝6.4Hz)，δ7.07(d，1H，J＝6.4Hz)，δ6.94(dd，1H，J1＝2.4Hz，J2＝6.4Hz)，δ5.22(s，2H)，δ3.81(s，3H).
實(shí)例十二4-(2-溴乙氧基)苯甲醛的制備 在250ml燒瓶中，分別加入對(duì)羥基苯甲醛12.2g，1，2-二溴乙烷94g，碳酸鉀28g，然后再加入干燥的DMF70ml，氬氣保護(hù)下，加熱回流，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完全后，冷卻，過濾除卻固體物質(zhì)，回收1，2-二溴乙烷。殘留物用石油醚/乙酸乙酯＝12∶1柱層析，得12.7g產(chǎn)品，收率55.9％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.87(s，1H)，7.84(m，2H)，7.02(d，2H，J＝8.4Hz)，4.37(t，2H，J＝6.4Hz)，3.66(t，2H，J＝6.4Hz)實(shí)例十三4-(2-溴乙氧基)苯甲醇的制備 將4-(2-溴乙氧基)苯甲醛1.2g溶于適當(dāng)?shù)募状贾?，冰浴冷卻下，分批加入0.2g硼氫化鈉，然后撤去冰浴，室溫?cái)嚢?，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，蒸除甲醇，加入適量水，過濾，固體用石油醚/乙酸乙酯＝2∶1柱層析，得到白色針狀產(chǎn)品0.7g，收率57.8％1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，2H)，6.91(m，2H)，4.62(d，2H，J＝6.4Hz)，4.29(m，2H)，3.63(m，2H)實(shí)例十四4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇的制備 將4-(2-溴乙氧基)苯甲醇0.48g，哌啶0.2g溶于20ml丙酮中，加入1gK2CO3，加熱回流，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，過慮，濃縮，得淡黃色油狀產(chǎn)物0.45g，收率92.2％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(m，2H)，6.79(m，2H)，4.52(s，2H)，3.97(t，2H，J＝6.1Hz)，243(s，4H)，1.56(m，4H)，1.43(m，2H).
實(shí)例十五1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶鹽酸鹽的制備 將4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲醇6.0g溶于30mlTHF中，冰浴冷卻下，通入HCl氣體至溶液渾濁度不再加深為止，撤去冰浴，加入3mlSOCl2，升溫至50℃，保持溫度至溶液變清，反應(yīng)完畢，溶液冰浴攪拌，有白色沉淀析出，過濾固體產(chǎn)物2.54g，收率39.2％，熔點(diǎn)144-145℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(br，s，1H)，7.38(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，6.99(dd，2H，J＝2.8Hz，8.6Hz)，4.70(s，2H)，4.38(m，2H)，3.43(m，4H)，2.95(m，2H)，1.87(m，4H)，1.42(m，2H).
實(shí)例十六3-芐氧基-9-甲氧基-11-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲基)-[1]苯并吡喃[4，3-b]吲哚-6-酮的制備 3-芐氧基-9-甲氧基-11H-[1]苯并吡喃[4，3-B]吲哚-6-酮0.178g(0.5mmol)，1-(2-(4-氯甲基苯氧基)乙基)哌啶鹽酸鹽0.149g(0.52mmol)，K2CO30.28g(0.2mmol)，置于15ml干燥的二氧六環(huán)中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，攪拌回流60小時(shí)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢，減壓蒸除二氧六環(huán)，用適量水溶解殘留物，水溶液用乙酸乙酯萃取三次(20ml×3)，酯層用MgSO4干燥，硅膠柱層析(洗脫液CH2Cl2/CH3OH＝30/1)，得產(chǎn)品79mg，收率28.1％.H-NMR(in DMSO-d6)，δ7.96(d，1H，J＝8.7Hz)，δ7.45(m，2H)，δ7.38(m，2H)，δ7.32(m，1H)，δ7.04(d，1H，J＝8.6Hz)，δ6.86(m，3H)，δ6.79(dd，1H，J1＝2.2Hz，J2＝8.8Hz)，δ5.2(d，1H，J＝16.4Hz)，δ5.06(s，2H)，δ4.95(d，1H，J＝16.4Hz)，δ4.01(t，2H，J＝5.5Hz)，δ3.69(s，3H)，δ2.97(t，2H，J＝5.5Hz)，δ2.56(m，4H)，δ1.51(m，4H)，δ1.38(m，2H).
實(shí)例十七3-羥基-9-甲氧基-11-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲基)-[1]苯并吡喃[4，3-B]吲哚-6-酮(QG-030)的制備

將3-芐氧基-9-甲氧基-11-(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯甲基)-[1]苯并吡喃[4，3-B]吲哚-6-酮100mg溶于5ml(CH2Cl2/CH3OH＝1/1)溶液后，加入20ml甲醇，將20mg10％Pd-C懸浮于溶液中，在一個(gè)大氣壓的氫氣室溫反應(yīng)12小時(shí)，TLC檢測(cè)，反應(yīng)完畢后，過濾除去Pd-C，濾液濃縮后硅膠柱層析(CH2Cl2/CH3OH＝10/1)，得72mg灰白色產(chǎn)品，收率85％，mp.192-194℃。
mp，H-NMR(in DMSO-d6)，δ7.96(d，1H，J＝8.6Hz)，δ7.88(d，1H，J＝8.9Hz)，δ7.29(d，1H，J＝2.2Hz)，δ7.0(m，3H)，δ6.86(m，3H)，δ6.74(dd，1H，J＝2.5，J＝8.9Hz)，δ5.90(s，2H)，δ3.96(t，2H，J＝5.8Hz)，δ3.81(s，3H)，δ2.58(t，2H，J＝5.8Hz)，δ2.37(t，4H，J＝5.8Hz)，δ1.44(m，4H)，δ1.34(m，2H)按以上的操作，可得如下的產(chǎn)品





權(quán)利要求
1.一類通式I所示苯并吡喃[4，3-b]吲哚類衍生物 其中R1為下列任意一種取代基為H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；鹵素；鹵化物形成的醚，包括三氟甲基醚和三氯甲基醚；其中R2、R3、R4、R5、和R6各自獨(dú)立地為H；OH；C1-C12酯(直鏈或支鏈)；C1-C12烷基醚；鹵素或鹵化物形成的醚，優(yōu)選三氟甲基醚和三氯甲基醚；腈基；C1-C6烷基(直鏈和支鏈)；n2-4其中R9為下列任意一種取代基為H；C1-C12直鏈或支鏈烷基；C3-C8飽和、不飽和、部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的環(huán)烴；取代或未取代苯基；取代或未取代芐基；取代或未取代苯磺?；蝗〈蛭慈〈郊柞；?；C1-C6烷基磺酰基；其中Y為下列基團(tuán) R7、R8分別可為A)H；C1-C6烷基；苯基；取代苯基；芐基；芳烷基；B)五元飽和環(huán)；五元不飽和環(huán)；五元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，其中雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基、C1-C4?；?、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基胺基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；C)六元飽和環(huán)；六元不飽和環(huán)；六元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基、C1-C4?；?、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基；D)七元飽和環(huán)；七元不飽和環(huán)，七元部分不飽和與最多含兩個(gè)雜原子的雜環(huán)，雜環(huán)可由下列基本單元組成-O-、-NH-、-N(C1-C4烷基)、N＝和-S(O)m，m是0-2的整數(shù)，環(huán)上可以有1-3個(gè)以下任意取代基H、羥基、鹵素、C1-C4烷基、三鹵甲氧基、C1-C4酰基、C1-C4烷基硫醚、C1-C4烷基亞砜、C1-C4烷基砜、羥C1-C4烷基、含1-3下列任意取代基的苯基C1-C4烷基、羧基、腈基、氨基、甲酰氨基、C1-C4烷基氨基、C1-C4二烷基氨基、磺酰氨基、酰氨基、硝基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1苯并吡喃[4，3-b]吲哚類衍生物，其特征在于R1＝H，OH，OMe，BnO.R2＝H，OH，OMe，BnO。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述苯并吡喃[4，3-b]吲哚類的衍生物的制備方法，包括如下步驟如Scheme 1所示 a)由3-芳基-4-羥基香豆素在三乙胺存在下，于氯仿中與甲磺酰氯反應(yīng)，然后與疊氮化鈉在DMF中加熱回流得到苯并吡喃[4，3-b]吲哚；b)苯并吡喃[4，3-b]吲哚類與相應(yīng)側(cè)鏈在碳酸鉀存在下，于二氧六環(huán)中發(fā)生加成反應(yīng)，然后脫保護(hù)基，得到通式為I的化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的苯并吡喃[4，3-b]吲哚類衍生物的制備方法，其特征在于側(cè)鏈化合物i的合成如下所示 對(duì)羥基苯甲醛與1，2-二氯乙烷反應(yīng)制得化合物A，化合物A用硼氫化鈉還原成相應(yīng)的醇B，然后與含氮基團(tuán)Y反應(yīng)，得到化合物C，化合物C用SOCl2鹵代，制得側(cè)鏈h。
5.如權(quán)利要求1所述的苯并吡喃[4，3-b]吲哚類衍生物的用途在制備治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松、改善女性更年期綜合癥等相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一類苯并吡喃[4，3－b]衍生物及它的制法和用途，該類化合物通過4－羥基－3－芳香基香豆素與取代側(cè)鏈反應(yīng)制得相應(yīng)的化合物，經(jīng)藥理試驗(yàn)證明它用作選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，該調(diào)節(jié)劑可以在治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松、改善女性更年期綜合癥等相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P19/00GK1966507SQ20051011048
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月17日
發(fā)明者吉慶剛, 楊春皓, 王明偉, 謝毓元 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所