專利名稱：血竭凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種由血竭作為藥物活性成分的外用凝膠制劑及其制備方法。本發(fā)明血竭凝膠制劑可用于治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、慢性宮頸炎、口腔潰瘍等病癥。
背景技術(shù)：
血竭又名麒麟竭，在我國作為名貴中藥已有1500多年的歷史，來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。血竭具有怯淤定痛、止血生肌的作用，用于跌撲折損，內(nèi)傷淤痛，外傷出血不止。通常情況下研磨或入丸后內(nèi)服，或研磨撒或入膏藥外用。
血竭單劑、復(fù)方在外科、婦科、口腔科、皮科等領(lǐng)域已有應(yīng)用，如治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、慢性宮頸炎、口腔潰瘍、尖銳濕疣等，采用外用給藥較口服給藥往往效果更好。
遺憾的是，至今仍沒有可以外用的血竭制劑上市，只有供口服的龍血竭散、膠囊及含服的龍血竭片、含片，在外用時只能將口服散劑(如李煒等，血竭散治療急性軟組織損傷60例，內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，1997增刊，13-14。)、或取膠囊內(nèi)容物(馬秀英，梁開運(yùn)，龍血竭膠囊治療下肢靜脈曲張性潰瘍的療效觀察，激光雜志，2004年，第25卷第1期，45。)，或?qū)⒀咴幉拇蚍?楊惠英等，血竭散治療褥瘡的療效觀察及護(hù)理體會，哈爾濱醫(yī)藥，2002年，第22卷第4期95-96。)使用，存在使用不便，劑量不準(zhǔn)確，藥物浪費(fèi)等缺點(diǎn)，尤其是自制制劑的質(zhì)量更令人堪憂。本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術(shù)下存在的以上問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)提供了一種使用方便、劑量準(zhǔn)確的血竭凝膠制劑及其制備方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)下治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、慢性宮頸炎、口腔潰瘍等病癥沒有合適的外用制劑，以及劑量不準(zhǔn)確和藥物浪費(fèi)等困難。使用本發(fā)明制備方法制成的凝膠劑，具有良好皮膚黏附性、涂展性、滲透性，透皮吸收效果好、使用科學(xué)、方便、舒適無砂礫感。
本發(fā)明提供的血竭凝膠制劑，由有效量的血竭作為活性成分，與制成凝膠制劑適宜的空白凝膠混合制備而成。
所述的血竭可來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。
本發(fā)明提供的血竭凝膠制劑，其中血竭的重量百分比為10～50％，輔料的重量百分比為50～90％，血竭濃度優(yōu)選為10～40％(w/w)。
本發(fā)明提供的血竭凝膠制劑，輔料選自基質(zhì)、促透劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑，其中基質(zhì)的重量百分比為0.05～10％，促透劑的重量百分比0～30％，防腐劑的重量百分比為0.005～1％，溶劑的重量百分比為8～88％。
本發(fā)明提供的血竭凝膠制劑，凝膠基質(zhì)，可選自水、甘油、丙二醇、PEG400、纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃芪膠、果膠、明膠、黃原膠、瓊脂、殼多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯中的任一種或幾種；防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉和硫柳汞中的任一種或幾種，優(yōu)選為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯的混合物；促透劑選自丙二醇、異丙醇、二甲基亞砜、氮酮和、冰片中的任一種或幾種，優(yōu)選為丙二醇、或/和氮酮；pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺、或其他堿性溶液，優(yōu)選為三乙醇胺、氫氧化鈉。
溶劑選自水、乙醇、丙二醇中的任一種或幾種，優(yōu)選水。
本發(fā)明血竭凝膠制劑的制備方法的特征在于將凝膠基質(zhì)高分子材料分散于溶劑中并充分溶脹，必要時加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH至合理范圍，得到均相的高分子溶液后加入其他如防腐劑、促透劑后制備成空白凝膠，再加入經(jīng)超微粉碎的血竭粉(至少過100目篩)，混勻后制得。
本發(fā)明優(yōu)選的制劑處方為處方1(以制成1000g凝膠劑計(jì))血竭200g羥丙甲基纖維素(4000Mpa.s) 8g卡波姆940 2.4g丙二醇 167g尼泊金甲酯 0.15g
氫氧化鈉 適量注射用水 加至1000g處方2(以制成1000g凝膠劑計(jì))血竭 200g交聯(lián)聚丙烯酸鈉400 10g甘油 50g尼泊金甲酯 0.15g尼泊金乙酯 0.15g注射用水 加至1000g處方3(以制成1000g凝膠劑計(jì))血竭 200g丙二醇 20g月桂氮酮 20g三乙醇胺 10g硫柳汞 0.1g卡波姆 10g注射用水 加至1000g處方4(以制成1000g凝膠劑計(jì))血竭 400gCMC-Na 20g甘油 100gPEG400 50g尼泊金乙酯 0.15g注射用水 加至1000g處方5(以制成1000g凝膠劑計(jì))血竭 200gPVA048845gPVP45g甘油 75g
丙二醇30g尼泊金乙酯0.1g注射用水 加至1000g本發(fā)明還提供本發(fā)明藥物制劑的制備方法，包括手工研磨、機(jī)械攪拌及乳勻等，制備設(shè)備可以選用攪拌器、乳勻機(jī)等?？梢园凑罩苿W(xué)常規(guī)技術(shù)方法操作。
以下用以說明本發(fā)明的有益作用現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)，血竭具有增加冠狀動脈流量和改善血液流變學(xué)異常的作用，抑制子宮平滑肌收縮，消炎止痛，降低血液粘度、血小板聚集度、抑制血栓，止血等作用。以用于治療腦梗塞、冠心病、上消化道出血、婦科血癥及炎癥、跌打損傷、痔瘡、褥瘡、脈管炎、II型糖尿病、末梢循環(huán)障礙及腎臟手術(shù)后之尿血等。
急性毒性試驗(yàn)測得小鼠灌胃LD50為153.75～366g/Kg體重，慢性毒性試驗(yàn)表明，給家兔灌胃給藥分3g/Kg，1.5g/Kg，每天1次，連續(xù)90天，對血中RBC、WBC的數(shù)量，谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性，尿素氮含量及體重增長等均無明顯影響，對肝、肺、腎、腸、腎上腺等均無損害作用。急、慢性毒理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，血竭是一種安全性高，無不良反應(yīng)的藥物。臨床上用溫水或酒內(nèi)服2～3g，外用白酒調(diào)敷患處，都證明是安全可靠的。以50kg體重的人而言，要口服625g才會引起毒性反應(yīng)，這和它的有效劑量2～3g相比，安全系數(shù)很高，可以說基本無毒，不會引起任何不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，僅有1/10000左右的過敏反應(yīng)，但停藥后消失，不需要服任何抗過敏藥。
本發(fā)明制備的血竭凝膠制劑由于工藝先進(jìn)，不僅能保證了現(xiàn)有技術(shù)下血竭的臨床療效，而且較高的提升其療效，并且極高的方便了臨床應(yīng)用，大大提高了使用劑量的準(zhǔn)確度，使對血竭這一珍貴藥用資源的應(yīng)用更為合理。使用本發(fā)明制備方法制成的凝膠劑，具有良好皮膚黏附性、涂展性、滲透性，透皮吸收效果好、使用科學(xué)、方便、舒適無砂礫感。
以下但不僅限于以下數(shù)據(jù)用以說明該凝膠制劑的優(yōu)越性和療效1、制劑優(yōu)越性分取本發(fā)明方法制備的血竭凝膠和外傷如意膏(佛山馮了性藥業(yè)有限公司生產(chǎn))30g裝入軟膏盒內(nèi)，分為三組，每組5盒，分別放入恒溫箱內(nèi)(39℃)，室溫(25℃)和冰箱內(nèi)(4℃)進(jìn)行觀察，45d后，以樣品的均勻性、涂抹延展性、可潤濕性、分層等為評價(jià)指標(biāo)，進(jìn)行比較。結(jié)果見表1。
表1本發(fā)明血竭外用凝膠劑與外傷如意膏的性質(zhì)比較

2、療效對跌打撞傷、骨折脫臼、筋傷積淤、皮肉損傷化膿等屬于病例采用隨機(jī)分組進(jìn)行臨床療效比較，治療組采用本發(fā)明方法制備的血竭凝膠劑膏，對照組采用外傷如意膏，結(jié)果如表2。
表2血竭凝膠與外傷如意膏的臨床療效比較

結(jié)果表明，本發(fā)明血竭凝膠劑相對于已有技術(shù)的外傷如意膏有更好的療效(P＜0.01)。
由以上表1、2結(jié)果可以看出，在功能與療效上，尤其是在制劑優(yōu)越性方面，本發(fā)明方法制備的血竭凝膠明顯優(yōu)于外傷如意膏，因而在很大程度上提高了該制劑的穩(wěn)定性和患者使用的順應(yīng)性和依從性，也更易為各類患者所接受。
具體實(shí)施例方式以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明。但本發(fā)明方法的范圍并不局限為下述實(shí)例。
例1處方血竭200g羥丙甲基纖維素(4000Mpa.s) 8g卡波姆940 2.4g丙二醇 167g尼泊金甲酯 0.15g氫氧化鈉適量注射用水 加至1000g制備方法第一步將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，備用；第二步另將羥丙甲基纖維素(4000Mpa.s)分散于80～90℃熱水中，置冰箱過夜冷卻使之成澄明溶液，另將卡波姆940分散于200ml水中，加足夠量1％氫氧化鈉溶液調(diào)到pH為7，加入精制水至約400ml，將尼泊金甲酯溶于丙二醇中，上述溶液混合均勻即得空白凝膠基質(zhì)。
第三步將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
例2處方血竭 200g交聯(lián)聚丙烯酸鈉400 10g甘油 50g尼泊金甲酯0.15g尼泊金乙酯0.15g注射用水 加至1000g制備方法第一步將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，備用；第二步取約70％60℃的蒸餾水，將交聯(lián)聚丙烯酸鈉400撒于液面，放置24h讓其溶脹形成凝膠，另取尼泊金甲酯、尼泊金乙酯在乳缽中加甘油研勻；將上述凝膠逐漸加入，加水至約800g，混勻即得。
第三步將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
例3處方血竭 200g丙二醇20g月桂氮酮 20g
三乙醇胺10g硫柳汞 0.1g卡波姆 10g注射用水加至1000g制備方法第一步將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，備用；第二步取卡波姆940分散于適量熱蒸餾水中，放置24h自溶脹，用三乙醇胺調(diào)pH6.5～7.5，取少量蒸餾水將硫柳汞溶解，取丙二醇、月桂氮酮，分別把上述成份加入凝膠基質(zhì)中，蒸餾水加至全量，混勻即得。
第三步將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
例4處方血竭400gCMC-Na 20g甘油100gPEG400 50g尼泊金乙酯 0.15g注射用水 加至1000g第一步將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，備用；第二步取約70％的蒸餾水，將CMC-Na撒于液面，放置24h讓其溶脹形成凝膠，另取尼泊金甲酯、尼泊金乙酯在乳缽中加甘油和PEG400中研勻，將上述物料混合，加水至約600g，混勻即得。
第三步將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
例5處方血竭200gPVA0488 45gPVP 45g
甘油 75g丙二醇30g尼泊金乙酯0.1g注射用水 加至1000g第一步將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，備用；第二步取約70％80-90℃的蒸餾水，將PVA0488加入攪拌，，放置24h讓其溶脹形成凝膠，取PVP，加入適量水溶解，另取尼泊金乙酯在乳缽中加甘油和丙二醇中研勻；將上述凝膠逐漸加入，加水至800g，混勻即得。
第三步將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
權(quán)利要求
1一種血竭凝膠制劑，其特征在于，由有效量的血竭作為藥物活性成分，與適宜的空白凝膠混合制備而成的。所述的血竭來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。
2權(quán)利要求1所述的血竭凝膠制劑，其特征在于，其中血竭的重量百分比為10～50％，輔料的重量百分比為50～90％，血竭濃度優(yōu)選為10～40％(w/w)。
3權(quán)利要求2的血竭凝膠制劑，其特征在于，其中所述輔料包括基質(zhì)、促透劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑、溶劑，其中基質(zhì)的重量百分比為0.05～10％，促透劑的重量百分比0～30％，防腐劑的重量百分比為0.005～1％，溶劑的重量百分比為8～88％。
4權(quán)利要求2的血竭凝膠制劑，其特征在于，基質(zhì)是水性凝膠基質(zhì)，可選自水、甘油、丙二醇、PEG400、纖維素衍生物、卡波姆和海藻酸鹽、西黃芪膠、果膠、明膠、黃原膠、瓊脂、殼多糖、乙烯聚合物、丙烯酸樹脂、聚乙烯醇和聚羧乙烯中的任一種或幾種；防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉和硫柳汞中的任一種或幾種，優(yōu)選為尼泊金甲酯、尼泊金乙酯的混合物；促透劑選自丙二醇、異丙醇、二甲基亞砜、氮酮和、冰片中的任一種或幾種，優(yōu)選為丙二醇、或/和氮酮；pH調(diào)節(jié)劑選自氫氧化鈉、三乙醇胺、或其他堿性溶液，優(yōu)選為三乙醇胺、氫氧化鈉。溶劑選自水、乙醇、丙二醇中的任一種或幾種，優(yōu)選水。
5權(quán)利要求1～4所述的血竭凝膠制劑的制備方法，其特征在于，將凝膠基質(zhì)高分子材料分散于溶劑中并充分溶脹，必要時加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH至合理范圍，得到均相的高分子溶液后加入其他如防腐劑、促透劑后制備成空白凝膠，再加入經(jīng)超微粉碎的血竭粉(至少過100目篩)，混勻后制得。
6權(quán)利要求2～5的外用血竭凝膠，其特征在于，以每制成1000g計(jì)，其配方組成為血竭 200g羥丙甲基纖維素(4000Mpa.s) 8g卡波姆9402.4g丙二醇167g尼泊金甲酯 0.15g氫氧化鈉適量注射用水加至1000g其制備方法和步驟為將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，過100目篩備用；另將羥丙甲基纖維素(4000Mpa.s)分散于80～90℃熱水中，置冰箱過夜冷卻使之成澄明溶液，另將卡波姆940分散于200ml水中，加足夠量1％氫氧化鈉溶液調(diào)到pH為7，加入精制水至約400ml，將尼泊金甲酯溶于丙二醇中，上述溶液混合均勻即得空白凝膠基質(zhì)；將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
7權(quán)利要求2～5的外用血竭凝膠，其特征在于，以每制成1000g計(jì)，其配方組成為血竭 200g交聯(lián)聚丙烯酸鈉400 10g甘油 50g尼泊金甲酯0.15g尼泊金乙酯0.15g注射用水 加至1000g其制備方法和步驟為將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，過100目篩備用；取約70％60℃的蒸餾水，將交聯(lián)聚丙烯酸鈉400撒于液面，放置24h讓其溶脹形成凝膠，另取尼泊金甲酯、尼泊金乙酯在乳缽中加甘油研勻；將上述凝膠逐漸加入，加水至約800g，混勻即得；將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
8權(quán)利要求2～5的外用血竭凝膠，其特征在于，以每制成1000g計(jì)，其配方組成為血竭 200g丙二醇 20g月桂氮酮20g三乙醇胺10g硫柳汞 0.1g卡波姆 10g注射用水加至1000g其制備方法和步驟為將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，過100目篩備用；取卡波姆940分散于適量熱蒸餾水中，放置24h自溶脹，用三乙醇胺調(diào)pH6.5～7.5，取少量蒸餾水將硫柳汞溶解，取丙二醇、月桂氮酮，分別把上述成份加入凝膠基質(zhì)中，蒸餾水加至全量，混勻即得；將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
9權(quán)利要求2～5的外用血竭凝膠，其特征在于，以每制成1000g計(jì)，其配方組成為血竭400gCMC-Na 20g甘油100gPEG400 50g尼泊金乙酯 0.15g注射用水加至1000g其制備方法和步驟為將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，過100目篩備用；取約70％的蒸餾水，將CMC-Na撒于液面，放置24h讓其溶脹形成凝膠，另取尼泊金甲酯、尼泊金乙酯在乳缽中加甘油和PEG400中研勻，將上述物料混合，加水至約600g，混勻即得；將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
10權(quán)利要求2～5的外用血竭凝膠，其特征在于，以每制成1000g計(jì)，其配方組成為血竭200gPVA0488 45gPVP 45g甘油75g丙二醇 30g尼泊金乙酯 0.1g注射用水加至1000g其制備方法和步驟為將血竭進(jìn)行超微粉碎得超微細(xì)粉，過100目篩備用；取約70％80-90℃的蒸餾水，將PVA0488加入攪拌，，放置24h讓其溶脹形成凝膠，取PVP，加入適量水溶解，另取尼泊金乙酯在乳缽中加甘油和丙二醇中研勻；將上述凝膠逐漸加入，加水至800g，混勻即得；將以上血竭超微細(xì)粉緩慢，分次加入至以上空白基質(zhì)中，邊加邊攪拌，直至均勻，100℃流通蒸汽滅菌30min，分裝即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血竭凝膠制劑，由有效劑量的血竭為主藥，與適宜的空白凝膠混合制備而成的。其制備方法為將凝膠基質(zhì)高分子材料分散于溶劑中并充分溶脹，必要時加入pH調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)pH至合理范圍，得到均相的高分子溶液后加入其他如防腐劑、促透劑后制備成空白凝膠，再加入經(jīng)超微粉碎的血竭粉(至少過100目篩)，混勻后制得。可用于治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、慢性宮頸炎、口腔潰瘍等病癥。使用本發(fā)明制備方法制成的凝膠劑，具有良好皮膚黏附性、涂展性、滲透性，透皮吸收效果好、使用科學(xué)、方便、舒適無砂礫感。解決了現(xiàn)有技術(shù)下沒有合適的陰道用藥，使用不便、劑量不準(zhǔn)確以及藥物浪費(fèi)等困難。
文檔編號A61P29/00GK1748758SQ200510109198
公開日2006年3月22日 申請日期2005年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月20日
發(fā)明者嚴(yán)軼東, 劉鴻林 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司