龍血竭復方及其在制備治療愈創(chuàng)藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種由具有治療愈創(chuàng)、組織修復、脈管炎等作用的龍血竭或血竭與其它成分組成的復方制劑，其組成為龍血竭（或血竭）:冰片9:1、龍血竭（或血竭）:黃連素:冰片9:4:1、龍血竭（或血竭）:黃連素:冰片1:1:0.15。它們的制備方法及其龍血竭（血竭）復方在制備復方凝膠劑、涂膜劑、巴布劑、創(chuàng)口貼、透皮制劑（如貼劑）等制劑中的應(yīng)用。龍血竭、血竭復方制劑與兩種陽性藥（Madecassol、京萬紅）比較，均具有明顯促進傷口愈合、組織修復作用，急毒和長期毒性表明該制劑使用安全。
【專利說明】龍血竭復方及其在制備治療愈創(chuàng)藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】:
[0001]本發(fā)明屬于藥物【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地，涉及龍血竭或血竭為主要成分的藥物復方制劑，制備該復方制劑的方法及其在制備治療愈創(chuàng)或組織修復的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】:
[0002]血竭性溫、平，味甘、咸，無毒，入血分，歸肺、脾、腎三經(jīng)，具有活血化瘀、收斂止血、軟堅散結(jié)、生肌斂瘡等顯著功效，常用于內(nèi)外諸科，如:跌打損傷、瘀血、出血、癰疽潰瘍、瘡面久不愈合等病癥，是許多古方和經(jīng)驗方的重要組成藥材，被喻為“活血之圣藥”提示血竭具有創(chuàng)傷修復作用。我國最早使用的藥用血竭“出自西域”，其基源植物是產(chǎn)于西亞和北非的龍舌蘭科植物龍血樹(Dracaena draco)。明清以來，印度尼西亞和馬來西亞棕櫚科黃藤屬植物麒麟竭(Daemonorops dracoBL.)所產(chǎn)紅色樹脂成為我國藥用血竭的主要來源，即《中華人民共和國藥典》2010版收載的“血竭”(the resin from Daemonorops draco, RDD,本文稱麒麟竭)。上世紀七十年代，著名植物學家蔡希陶教授在云南省發(fā)現(xiàn)能夠分泌出紅色樹脂的龍舌蘭科龍血樹屬植物劍葉龍血樹(Dracaena cochinchinensis Lour.S.C.Chen),成功開發(fā)了國產(chǎn)血竭，于1999年列入部頒《國家藥品標準》(WS3-082(Z-016)-99(Z))，命名為龍血竭(the resin from Dracaena cochinchinensis, RDC),從而為名貴中藥血竭的國產(chǎn)化開辟了途徑。然而，國產(chǎn)龍血竭(RDC)和進口麒麟竭(RDD，即血竭)植物科屬不同，化學成分有顯著差異。目前龍血竭和麒麟竭(即:血竭)都在臨床上用于活血化瘀、生肌斂瘡，但兩種血竭在愈創(chuàng)領(lǐng)域藥用效果方面缺乏基礎(chǔ)研究，龍血竭是否能夠替代麒麟竭用于愈創(chuàng)方面也未見報道。對于血竭的化學成分研究，從不同基源植物得到的結(jié)果不盡相同。血竭化學成分的復雜性使得其活性成分的確定尤為困難。目前以單體形式被確認為愈創(chuàng)活性成分的只有從大戟科巴豆屬植物Croton salutaris, C.1echleri所產(chǎn)生血竭中分離到的生物堿taspine。國內(nèi)學者對龍血竭的化學研究認為其主要成分是黃酮類和酚類，進口麒麟竭主要含有多酚性成分和萜類成分，但兩者皆不含taspine。血竭的現(xiàn)代藥理學研究一直集中在它對血液系統(tǒng)的作用上。動物實驗表明，血竭能降低紅細胞壓積、全血粘度及血漿粘度，能抑制血小板聚集,擴張血管,提高微循環(huán)血流量,體現(xiàn)活血作用；同時可縮短凝血時間、血漿復鈣時間及優(yōu)球蛋白溶解時間，并具有抗肝素作用，可用于止血。血竭的活血-止血雙向調(diào)節(jié)機制解釋了它對冠心病、腦缺血、子宮異常出血等與凝血-溶血平衡破壞有關(guān)疾病的治療作用。Tao Yi等比較了龍血竭和麒麟竭的體內(nèi)、體外抗血小板聚集作用，結(jié)果顯示兩者皆有顯著抗凝作用，麒麟竭效果略優(yōu)。血竭的另一項顯著藥效——斂瘡生肌——也在大量的臨床實踐中得以證實。長期以來，血竭在外科及皮膚科被廣泛應(yīng)用于軟組織挫傷、褥瘡、壓瘡、糖尿病足潰瘍、靜脈曲張性下肢潰瘍以及口腔潰瘍的治療，取得了良好的效果。這證實臨床上龍血竭、血竭除具有止血-活血雙向調(diào)節(jié)作用外，還具有促進創(chuàng)傷愈合的作用。
[0003]目前國內(nèi)外對創(chuàng)傷愈合的基礎(chǔ)研究表明，創(chuàng)傷愈合分為三個階段:炎癥、組織形成以及組織重塑。三個階段交迭進行，每個階段均有特定的細胞因子和化學因子參與，通過對各階段因子的調(diào)控作用，藥物可以加速創(chuàng)傷愈合過程并減少疤痕組織生成。[0004]龍血竭在臨床應(yīng)用中較為普遍，市場上常見的以口服劑型為主。它主要的劑型為膠囊和分散片等，主要藥理作用為活血化瘀。但是口服制劑具有藥效發(fā)揮時間較緩慢對胃腸道具有刺激性，肝臟首過效應(yīng)等，現(xiàn)在臨床上治療創(chuàng)傷或者褥瘡等常使用龍血竭干粉和其他藥物相配合或者是使用龍血竭的軟膏劑的方法。迄今，現(xiàn)有技術(shù)中未見有以龍血竭、血竭為主方組成中藥復方用于制備治療愈創(chuàng)或組織修復的藥物中的應(yīng)用的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足之處，本發(fā)明的目的在于針對患者對服藥依從性差，使藥物對于創(chuàng)傷患者能夠快發(fā)揮藥效，將龍血竭、血竭做成凝膠劑、涂膜劑、巴布劑、創(chuàng)口貼劑、透皮制劑(如貼劑)等外用制劑，既減少藥物的毒副作用又能夠通過局部發(fā)揮全身作用。
[0006]為了實現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，本發(fā)明提供了如下的技術(shù)方案:
[0007]一種龍血竭/血竭復方，其組成為重量份的龍血竭:冰片9:1或血竭:冰片9:1。
[0008]一種龍血竭復方，其組成為重量份的龍血竭:黃連素:冰片9:4:1或龍血竭:黃連素:冰片1:1:0.15。
[0009]一種血竭復方，其組成為重量份的血竭:黃連素:冰片9:4:1或血竭:黃連素:冰片 1:1:0.15。
[0010]用上述的復方作為凝膠劑、涂膜劑、巴布劑、創(chuàng)口貼、透皮制劑、貼劑。
[0011 ] 本發(fā)明還提供了上述的復方在制備治療愈創(chuàng)、組織修復藥物中的應(yīng)用。
[0012]所述的應(yīng)用中，其中所述的藥物為治療創(chuàng)面?zhèn)?、瘀血傷口、化膿傷口、皮炎、青春痘、脈管炎、靜脈曲張的藥物。
[0013]本發(fā)明同時提供了一種凝膠劑，取本發(fā)明的上述復方，其復方藥物重量為0.15g，用2.5mL丙二醇的混勻，加入卡波姆9.85g，用三乙醇胺調(diào)節(jié)，pH值為7.0，所得凝膠劑具有制劑要求的光澤度、涂展性、均勻性和離心性。
[0014]和，一種涂膜劑，取本發(fā)明的上述復方，稱取該復方藥物0.2g，少量多次溶于丙二醇1.0g中，使其充分溶解作為A相；取4%聚乙烯醇8.0g,加入羧甲基纖維素鈉0.2g和聚乙烯吡咯烷酮0.5g，水浴70°C -80°C，使輔料充分溶脹溶解作為B相；將B相加入到A相中攪拌均勻混合，最后加入表面活性劑吐溫-80來保持涂膜劑的穩(wěn)定性，將涂膜劑均勻涂抹在涂有液體石蠟的玻璃板上，在烘箱內(nèi)37°C烘干，所得涂膜劑的外觀具有均勻性、涂展性、流動性及膜柔韌性。
[0015]以及，一種巴布劑，取適量卡波姆用44:56的丙二醇-水混合溶劑，溶脹后得到20g3%卡波姆，在其中加入50g2%酒石酸水溶液，充分混勻，備用；取本發(fā)明的上述復方藥物6g，用15g丙二醇:95%乙醇3:12的混合溶劑，50°C水浴溶解，備用；取聚丙烯酸鈉4g、CMC-Na2g、氫氧化鋁0.3g、EDTA0.5g加入燒杯中，加入22g甘油調(diào)勻，備用；將溶解后藥物加入聚丙烯酸鈉-甘油等混合相，充分混勻后，將卡波姆-酒石酸迅速加入其中，迅速攪拌均勻，防治局部結(jié)塊，再繼續(xù)攪拌60分鐘，待膏體變軟，顆粒感消失時進行涂布，室溫放置3天后即得。
[0016]本發(fā)明涉及龍血竭(或血竭)復方制劑,其組成為龍血竭(或血竭):冰片9: 1、龍血竭(或血竭):黃連素:冰片9:4: 1、龍血竭(或血竭):黃連素:冰片1:1:0.15。該復方在制備愈創(chuàng)或組織修復藥物中的應(yīng)用，在治療創(chuàng)面?zhèn)?、瘀血傷口、化膿傷口、皮炎、青春痘、脈管炎等愈創(chuàng)和組織修復藥物中的應(yīng)用。所述復方與藥用賦形劑或輔料組成藥物，其制劑形式為:凝膠劑、涂膜劑、巴布劑、創(chuàng)口貼、透皮制劑(如貼劑)等外用制劑。本發(fā)明研究表明:該龍血竭(血竭)復方制劑能促進小鼠、大鼠、兔背部皮膚缺損創(chuàng)傷的愈合。脫痂時間、愈合時間分別明顯縮短，顯示龍血竭具有促進傷口愈合、加快傷口結(jié)痂、脫痂作用；實驗中還觀察到龍血竭組疤痕組織較少，創(chuàng)傷處毛發(fā)生長恢復良好。
【專利附圖】

【附圖說明】:
[0017]圖1為陰性對照品色譜圖；
[0018]圖2為復方龍血竭(龍血竭:黃連素:冰片9:4:1)凝膠劑HPLC色譜圖；
[0019]圖3為龍血素A,龍血素BHPLC標準品色譜圖；
[0020]圖4為龍血素A標準曲線；
[0021]圖5為龍 血素B標準曲線；
[0022]圖6為龍血素A釋放度曲線圖；
[0023]圖7為龍血素B釋放度曲線圖；
[0024]圖8為大鼠創(chuàng)面表面滲出情況以及在給藥后創(chuàng)面紅腫、感染、創(chuàng)緣新生表皮增生情況。8A為龍血竭低劑量組,8B為龍血竭高劑量組,8C為血竭低劑量組,8D為血竭高劑量組，8E為空白基質(zhì) 組，8F為美加絲組，8G為京萬紅組，8H為純空白組。
【具體實施方式】:
[0025]下面用本發(fā)明的實施例來進一步說明本發(fā)明的實質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此來限定本發(fā)明。
[0026]實施例1
[0027]一、復方龍血竭/血竭組方的確定:
[0028]復方龍血竭在小鼠創(chuàng)傷試驗模型中表現(xiàn)出一定促進結(jié)痂、脫痂愈合的治療作用，與龍血竭本身具有祛腐生肌促進創(chuàng)面愈合的藥理作用相吻合。黃連在本處方中具有瀉火解毒、清熱潤燥的功效，能使創(chuàng)口感染率降低，減少創(chuàng)傷初期局部滲出是復方龍血竭處方治療作用之一。因為在開放性創(chuàng)口中由于皮膚表面的保護層被破壞，細菌容易侵入使得傷口處容易造成感染，所以在創(chuàng)面保持不被感染的情況下同時對傷口具有收斂作用減小創(chuàng)傷面積。冰片具有清涼、減少疼痛作用。選三種藥物組成復方龍血竭藥物I組(龍血竭或血竭:黃連素:冰片1:1:0.15)、復方龍血竭藥物2組(龍血竭或血竭:黃連素:冰片9:4:1)，確定二者對組織修復的效果。
[0029]選用40只昆明種小鼠，由昆明醫(yī)科大學實驗動物學部提供，體重在22~25g，自由飲水與攝食，隨機分為4組，每組10只小白鼠，腹腔注射戊巴比妥鈉40mg/Kg麻醉，背部去毛，70%酒精常規(guī)消毒，鋪無菌巾，在背部切取直徑為1.2cm大小的皮膚，深及筋膜肌肉，4組分別給予不同處理:陽性對照組、空白組、復方龍血竭I組和復方龍血竭2組。陽性對照組涂克林霉素利多卡因凝膠劑，空白組外涂凝膠劑基質(zhì)，藥物組分別外涂復方龍血竭藥物I組、復方龍血竭藥物2組。所有創(chuàng)面均直接用藥棉進行涂抹，厚度約為1mm，每次均應(yīng)將藥物完全覆蓋創(chuàng)面，每組為I籠。創(chuàng)面每天、涂藥2次，分別于術(shù)后I天、3天、6天、9天、12天對每組的小白鼠進行創(chuàng)傷面積的數(shù)碼采用數(shù)碼照相的方法記錄用藥后3、6、9、12天的傷口面積，使用圖像軟件分析創(chuàng)面面積。將用藥前的創(chuàng)傷面積減去用藥后的創(chuàng)傷面積比用藥前的創(chuàng)傷面積，得到的比例為創(chuàng)面皮膚愈合百分率，并計算開始脫痂天數(shù)和愈合天數(shù)，作為一次結(jié)果評價受試藥物的作用。末次用藥后次日監(jiān)測大鼠血像，然后脫頸處死，剪取創(chuàng)傷部位皮膚，固定于10%甲醛溶液中，石蠟包埋切片，HE染色，顯微鏡下觀察比較各組大鼠燙傷皮膚的表皮修復、真皮膠原纖維束修復、真皮毛囊增生、真皮及皮下組織炎癥細胞浸潤的愈合程度。
[0030]所有動物術(shù)后全身情況良好，無腹瀉、拒食等不良反應(yīng)，術(shù)后第二天麻醉藥解除后精神正常、飲食正常，造模后所有創(chuàng)面均有出血、組織液有滲出和周圍組織水腫。術(shù)后立即涂藥，第2天創(chuàng)面?zhèn)谔師o血流流出，皮膚創(chuàng)傷口發(fā)干變硬，精神和飲食正常。在第5天左右創(chuàng)傷口開始有較厚的痂皮覆蓋在傷口處，無創(chuàng)面周圍組織水腫明顯減輕，分泌物較少。第12天后創(chuàng)面開始脫痂，傷口處為新生皮膚，毛發(fā)隨之增長，但是仍有未被覆蓋的皮膚。
[0031]其中陽性對照藥、空白組、藥物I組、藥物2組分別對結(jié)痂時間、脫痂時間和愈合率愈合時間進行組間比較，結(jié)果見表1和表2。
[0032]表1實驗創(chuàng)傷面積減少率
【權(quán)利要求】
1.一種龍血竭/血竭復方，其組成為重量份的龍血竭:冰片9:1或血竭:冰片9:1。
2.—種龍血竭復方，其組成為重量份的龍血竭:黃連素:冰片9:4:1或龍血竭:黃連素:冰片 1:1:0.15。
3.一種血竭復方，其組成為重量份的血竭:黃連素:冰片9:4:1或血竭:黃連素:冰片 1:1:0.15。
4.用權(quán)利要求1或2或3的復方作為凝膠劑、涂膜劑、巴布劑、創(chuàng)口貼、透皮制劑、貼劑。
5.權(quán)利要求1或2或3的復方在制備治療愈創(chuàng)、組織修復藥物中的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于所述的藥物為治療創(chuàng)面?zhèn)凇鲅獋?、化膿傷口、皮炎、?春痘、脈管炎、靜脈曲張的藥物。
7.一種凝膠劑，其特征在于取權(quán)利要求1或2或3的復方，其復方藥物重量為0.15g，用2.5mL丙二醇的混勻，加入卡波姆9.85g，用三乙醇胺調(diào)節(jié)，pH值為7.0，所得凝膠劑具有制劑要求的光澤度、涂展性、均勻性和離心性。
8.一種涂膜劑，其特征在于取權(quán)利要求1或2或3的復方，稱取該復方藥物0.2g，少量多次溶于丙二醇1.0g中，使其充分溶解作為A相；取4%聚乙烯醇8.0g，加入羧甲基纖維素鈉0.2g和聚乙烯吡咯烷酮0.5g，水浴70°C _80°C，使輔料充分溶脹溶解作為B相相加入到A相中攪拌均勻混合，最后加入表面活性劑吐溫-80來保持涂膜劑的穩(wěn)定性，將涂膜劑均勻涂抹在涂有液體石蠟的玻璃板上，在烘箱內(nèi)37°C烘干，所得涂膜劑的外觀具有均勻性、涂展性、流動性及膜柔韌性。
9.一種巴布劑，其特征在于取適量卡波姆用44:56的丙二醇-水混合溶劑，溶脹后得到20g3%卡波姆，在其中加入50g2%酒石酸水溶液，充分混勻，備用；取權(quán)利要求1或2或3的復方藥物6g，用15g丙二醇:95%乙醇3:12的混合溶劑，50°C水浴溶解，備用；取聚丙烯酸鈉4g、CMC-Na2g、氫氧化鋁0.3g、EDTA0.5g加入燒杯中，加入22g甘油調(diào)勻，備用；將溶解后藥物加入聚丙烯酸鈉-甘油等混合相，充分混勻后，將卡波姆-酒石酸迅速加入其中，迅速攪拌均勻，防治局部結(jié)塊，再繼續(xù)攪拌60分鐘，待膏體變軟，顆粒感消失時進行涂布，室溫放置3天后即得。
【文檔編號】A61P17/10GK103919967SQ201410133145
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年4月3日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月3日
【發(fā)明者】張榮平, 余曉玲, 趙榮華, 趙昱, 巫秀美, 于浩飛, 石聰, 李雷, 袁小淋, 郝艷兵, 張琦, 鄭園園, 張?zhí)m春 申請人:張榮平