專利名稱：血竭外用制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領域，涉及血竭外用制劑及其制備方法，由有效量的血竭作為藥物活性成分和適宜的藥物載體構成。
背景技術：
血竭又名麒麟竭，在我國作為名貴中藥已有1500多年的歷史，來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。血竭具有怯淤定痛、止血生肌的作用，用于跌撲折損，內傷淤痛，外傷出血不止。通常情況下研磨或入丸后內服，或研磨撒或入膏藥外用。
血竭單劑、復方在外科、婦科、口腔科、皮科等領域已有應用，如治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、宮頸炎、宮頸糜爛、痔瘡、口腔潰瘍、尖銳濕疣等，采用外用給藥較口服給藥往往效果更好。
遺憾的是，至今仍沒有可以外用的血竭制劑上市，只有供口服的龍血竭散、膠囊及含服的龍血竭片、含片，在外用時只能將口服散劑(如葉青蕓，陳祥風，黃月琴，外用血竭散劑治療慢性宮頸炎60例，上海中醫(yī)藥雜志，2000年第6期，28-29。)、或取膠囊內容物(馬秀英，梁開運，龍血竭膠囊治療下肢靜脈曲張性潰瘍的療效觀察，激光雜志，2004年，第25卷第1期，45。)，或將血竭原藥材打粉(包龍.，包衛(wèi)華，血竭在內痔治療中的應用，內蒙古中醫(yī)藥，1997年，第3期33。)使用，存在使用不便，劑量不準確，藥物脫落造成浪費等缺點，尤其是自制制劑的質量更令人堪憂。本發(fā)明旨在解決現(xiàn)有技術下存在的以上問題。

發(fā)明內容
本發(fā)提供了方便臨床使用的劑量準確的血竭外用制劑及其制備方法，這些外用制劑主要包括栓劑、軟膏和巴布劑，以解決現(xiàn)有技術下治療跌打損傷、褥瘡、痔瘡、表皮潰瘍、宮頸炎、宮頸糜爛口腔潰瘍、尖銳濕疣等病癥沒有合適的外用制劑，使用劑量不準確和藥物脫落造成浪費等困難。使用本發(fā)明制備方法制成的外用制劑，使用方便、滲透性強、吸收好，節(jié)約資源，有利于血竭這一珍貴藥材的科學利用。
本發(fā)明的血竭外用制劑，是通過將血竭進行微粉化處理后，以該物質為為活性成分，加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術制成的。微粉化處理過程，可以先將血竭加入到球磨機或氣流粉碎機中，進行處理1～2小時，充分粉碎后，過100～200目篩，即得。
所述的血竭可來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。
本發(fā)明的藥物制劑可以是任何可藥用的劑型，這些劑型包括外用制劑，如栓劑、軟膏劑、巴布劑。
本發(fā)明的外用藥物制劑，如栓劑、軟膏劑、巴布劑，同樣需要將微粉化的血竭與一定的非活性成分進行組合和制備。但是這種組合物的設計和制備技術則具有相當大的針對性。
一、栓劑對于栓劑，由有效量的血竭粉(過100～200目篩)和適宜的空白栓混合制備而成。適宜的空白栓由基質、增塑劑組成，基質可以選自半合成脂肪酸酯、可可脂、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、S-40、F-68、甘油明膠等中的任一種或幾種；增塑劑可以選用甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任一種或幾種。
每粒栓劑中，血竭的含量為50-800mg，血竭與空白栓的重量比例可為1∶(1-100)。增塑劑的用量，占整個整個處方量的1.5～15％。
栓劑的制備方法將血竭粉與熔融基質混合均勻后，灌注于適當模具中，自然冷卻或低溫冷藏(4℃)，待成型后，脫模即得。
優(yōu)選的栓劑處方為(以制成每1000粒計)血竭100gS-401500g甘油100其制備方法為取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，處理1～2小時，充分粉碎后，過100～200目篩；另取S-40，加熱至全部熔融，先后加入甘油、血竭細粉，攪拌均勻，冷卻至約60℃時，灌注入至栓劑模具中，自然冷卻至室溫時，啟模，制備而成。
本發(fā)明栓劑可以根據(jù)臨床需要制成不同規(guī)格、不同形狀的栓劑。如制成供婦科治療宮頸炎、宮頸糜爛的鴨嘴形或卵形陰道栓，或制成供治療內痔使用的魚雷形或圓錐形的肛門栓。這些都是臨床治療以上疾病的適宜的劑型。
二、軟膏劑對于軟膏劑，由有效量的經(jīng)超微粉碎后的血竭粉(至少過100目篩)和適宜的空白軟膏混合制備而成。血竭與空白軟膏的比例可為1∶(3.3-40)。
適宜的空白軟膏由基質、乳化劑組成，必要時加入防腐劑?；|包括油相基質和水相基質，其中油相基質可選自單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸、十六醇、十八醇中的任一種或幾種，水相基質選自甘油、丙二醇、水中任一種或幾種；乳化劑可以選用吐溫-80、司盤-60、十二烷基硫酸鈉、poloxamer188中的任一種或幾種。適當?shù)姆栏瘎?，如尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉等。
軟膏的制備方法將油相基質混合加熱至65～95℃熔融，另取水相基質加熱至約相同溫度，于攪拌下，將水相緩緩加入到油相當中，充分乳化，待乳膏冷卻至約50℃時，加入經(jīng)超微粉碎的血竭(至少過100目篩)細粉，攪拌均勻即可。在制備過程中，可以根據(jù)需要加入防腐劑。
優(yōu)選的軟膏處方為(以制成每1000g計)血竭100g白凡士林75g十六醇 60g十八醇 45g十二烷基硫酸鈉 7.5g甘油75g丙二醇 75g尼泊金乙酯 10g香精適量蒸餾水 加至總量本發(fā)明軟膏劑，具有良好皮膚黏附性、涂展性、滲透性，透皮吸收效果好、使用舒適無砂礫感。在治療跌打損傷、褥瘡、表皮潰瘍、外痔等時，將軟膏均勻涂抹患處即可，衛(wèi)生、方便、快捷，是一種良好的制劑。
三、巴布劑對于巴布劑，由經(jīng)超微粉碎后的血竭粉(至少過100目篩)和適宜的空白基質混合，均勻分散后，涂布于背襯層上，蓋上防粘層制備而成，其中血竭與空白基質的比例為1∶(5～14)。所用的背襯層優(yōu)選無紡布。
上述適宜的空白基質，由不同配比的水溶性高分子化合物骨架、填充劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調節(jié)劑、保濕劑和透皮促進劑組成。
所述的水溶性高分子化合物骨架是由部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸、聚丙烯酸鈉組成的混合物，前后兩者的重量比例為1∶(4～7)。以上所述的高分子化合物是一系列的產(chǎn)品，具有不同的化學結構和分子量，如部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸，其羧基的被中和率是不同的。對于部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸，本發(fā)明優(yōu)選聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)，對于聚丙烯酸鈉，本發(fā)明優(yōu)選聚丙烯酸鈉(Carborit 7S)、聚丙烯酸鈉(Carborit K39)。
其他載體，如填充劑選自聚維酮、或/和高嶺土，交聯(lián)劑選自氫氧化鋁、氧化鋁、水合三氯化鋁中的任一種或幾種，交聯(lián)調節(jié)劑包括檸檬酸、乳酸、酒石酸、EDTA中任一種或幾種，保濕劑選自甘油、或/和丙二醇，透皮促進劑選自氮酮、冰片、丙二醇、二甲基亞砜中的任一種或幾種。
本發(fā)明巴布劑的制備方法將透皮促進劑與經(jīng)超微粉碎的血竭粉(至少過100目篩)加入足量水中攪拌均勻；另將水溶性高分子化合物分散于甘油或丙二醇中，同時將交聯(lián)劑與交聯(lián)調節(jié)劑混合于少量水中，此兩種液混合均勻后，將含藥的分散相在攪拌下加入其中，必要時加入填充劑、保濕劑，待均勻分散后，涂布于背襯層上，蓋上防粘層可得。
優(yōu)選的巴布劑處方為(以制成每1000貼計)血竭200g甘油1000g聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)80g聚丙烯酸鈉(Carborit 7S) 160g聚丙烯酸鈉(Carborit K39)160g檸檬酸 12g氫氧化鋁8g水 2000g
丙二醇 100g其制備方法為(1)將聚合物分散于甘油中，得到A相；(2)將氫氧化鋁與檸檬酸混合于少量去離子水中，得到B相；(3)將丙二醇及血竭加入足量去離子水中得到C相；(4)將A相與B相混合，攪拌下分散于C相，均勻涂布于無紡布上，制備5cm×5cm巴布劑，蓋上防粘層可得。
本發(fā)明血竭巴布劑，具有附著力強、滲透性高，透皮吸收效果好的特點，適宜于治療跌打損傷引起的急性閉合性軟組織損傷、骨折、骨裂等，使用方便，只需除去防粘層，貼于患處即可。
以下資料用以說明本發(fā)明制劑的有益作用現(xiàn)代藥理學研究證實，血竭具有增加冠狀動脈流量和改善血液流變學異常的作用，抑制子宮平滑肌收縮，消炎止痛，降低血液粘度、血小板聚集度、抑制血栓，止血等作用。以用于治療腦梗塞、冠心病、上消化道出血、婦科血癥及炎癥、跌打損傷、痔瘡、褥瘡、脈管炎、2型糖尿病、末梢循環(huán)障礙及腎臟手術后之尿血等。
急性毒性試驗測得血竭給小鼠灌胃，LD50為153.75～366g/Kg體重，慢性毒性試驗表明，給家兔灌胃給藥分3g/Kg，1.5g/Kg，每天1次，連續(xù)90天，對血中RBC、WBC的數(shù)量，谷丙轉氨酶活性，尿素氮含量及體重增長等均無明顯影響，對肝、肺、腎、腸、腎上腺等均無損害作用。急、慢性毒理實驗結果表明，血竭是一種安全性高，無不良反應的藥物。臨床上用溫水或酒內服2～3g，外用白酒調敷患處，都證明是安全可靠的。以50kg體重的人而言，要口服625g才會引起毒性反應，這和它的有效劑量2～3g相比，安全系數(shù)很高，可以說基本無毒，不會引起任何不良反應。據(jù)報道，僅有1/10000左右的過敏反應，但停藥后消失，不需要服任何抗過敏藥。
本發(fā)明制備的血竭外用制劑，包括栓劑、軟膏劑和巴布劑等，實現(xiàn)了血竭外用制劑零的突破，極大的提高了藥物質量。由于工藝先進，本發(fā)明血竭外用制劑不僅能保證了現(xiàn)有技術下血竭的臨床療效，而且較高的提升其療效，并且極高的方便了臨床應用，而且藥物吸收好，節(jié)約資源，有利于血竭這一珍貴藥材的科學利用。
具體實施例方式
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明。但本發(fā)明方法的范圍并不局限為下述實例。
實施例1血竭栓劑的制備處方血竭100gS-401500g甘油100共制成 1000粒制法取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，進行處理1-2小時，充分粉碎后，過100-200目篩；另取S-40，加熱至全部熔融，先后加入甘油、血竭細粉，攪拌均勻，冷卻至約60℃時，灌注入至栓劑模具中，自然冷卻至室溫時，啟模，即得。
實施例2竭栓劑的制備處方血竭 200gPEG4000720gPEG150080共制成 1000粒制法取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，進行處理1-2小時，充分粉碎后，過100-200目篩；另取PEG4000、PEG1500，加熱至全部熔融，先后加入血竭細粉，攪拌均勻，冷卻至約60℃時，灌注入至栓劑模具中，自然冷卻至室溫時，啟模，即得。
實施例3 血竭軟膏的制備血竭100g白凡士林75g十六醇 60g十八醇 45g十二烷基硫酸鈉 7.5g丙三醇 75g
丙二醇75g對羥基苯甲酸乙酯 10g香精 適量蒸餾水加至1000g制法取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，進行處理1-2小時，充分粉碎后，過100-200目篩；另將以上乳膏基質按照油水相混合加熱乳化的常規(guī)方法制得空白軟膏基質，降溫至50-60℃時，將上述細粉加入至乳膏基質中，邊加邊攪拌，直至冷凝，即得。
實施例4 血竭軟膏的制備處方血竭 50g硬脂酸114g羊毛脂24g甘油 47.5g三乙醇胺 9.5g凡士林19g山梨酸鉀 3g液體石蠟 48g蒸餾水加至1000g制法1、取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，進行處理1-2小時，充分粉碎后，過100目篩，備用；2、取硬脂酸、羊毛脂、凡士林加熱至約85℃，完全溶解后濾過；取三乙醇胺、山梨酸鉀溶于約80％水中，在添加水至約700g，同時添加甘油、液體石蠟，加熱至沸騰；將以上油相在不斷的攪拌下加入到液相中，進行乳化，攪拌至約55-65℃，加入經(jīng)超微粉碎的血竭，攪拌至冷凝，即得。
實施例5 血竭巴布劑的制備處方血竭200g甘油1000g聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)80g
聚丙烯酸鈉(Carborit 7S)160g聚丙烯酸鈉(Carborit K39) 160g檸檬酸 12g氫氧化鋁 8g水 2000g丙二醇 100g共制成 1000貼制備方法1、將聚合物分散于甘油中，得到A相；2、將氫氧化鋁與檸檬酸混合于少量水中，得到B相；3、將透皮促進劑丙二醇與血竭粉充分研勻后，加入足量水中得到C相；4、將A相與B相混合，攪拌下分散于C相，均勻涂布于無紡布上，制備5cm×5cm巴布劑，蓋上防粘層可得。
實施例6血竭巴布劑的制備處方血竭 100g甘油 1000g聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10) 240g聚丙烯酸鈉(Carborit 7S) 120g聚丙烯酸鈉(Carborit K39) 40g高嶺土 1g酒石酸 120g氫氧化鋁 8g水 180g氮酮 100g制備方法1、將聚合物分散于甘油中，得到A相；2、將氫氧化鋁與酒石酸混合于少量去水中，得到B相；3、將透皮促進劑氮酮及血竭粉末加入足量水中得到C相；4、將A相與B相混合，攪拌下分散于C相，均勻涂布于無紡布上，制備5cm×5cm巴布劑，蓋上防粘層可得。
權利要求
1含有血竭的外用藥物制劑，其特征在于，是由有效量的血竭作為藥物活性成分和適宜的藥物載體制成。所述的血竭來源于龍舌蘭科的龍血樹屬、棕櫚科的黃藤屬、大戟科的巴豆屬、豆科青龍木屬植物。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物制劑，其特征在于，可以是栓劑、軟膏劑或巴布劑等外用制劑。
3.權利要求2所述的栓劑，其特征在于，由有效量的血竭粉(過100～200目篩)和適宜的空白栓混合制備而成。每粒栓劑中血竭的含量為50～800mg，血竭與空白栓的重量比例可為1∶(1～100)。適宜的空白栓由基質、增塑劑組成，所述基質可以選自半合成脂肪酸酯、可可脂、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、S-40、F-68、甘油明膠中的任一種或幾種；所述增塑劑可以選用甘油、丙二醇、聚乙二醇400中的任一種或幾種，其用量占整個處方量的1.5～15％。
4.根據(jù)權利要求3所述的栓劑，其特征在于，每1000個劑量單位，由以下重量配比的原料血竭100份，S-401500份和甘油100份，經(jīng)過以下方法取血竭，加入到球磨機或氣流粉碎機中，處理1～2小時，充分粉碎后，過100～200目篩；另取S-40，加熱至全部熔融，先后加入甘油、血竭細粉，攪拌均勻，冷卻至約60℃時，灌注入至栓劑模具中，自然冷卻至室溫時，啟模，制備而成。
5權利要求2所述的軟膏劑，其特征在于，由有效量的經(jīng)超微粉碎后的血竭粉(至少過100目篩)和適宜的空白軟膏混合制備而成，血竭粉與空白軟膏的比例為1∶(3.3～40)。適宜的空白軟膏由基質、乳化劑組成，必要時加入防腐劑。所述的基質包括油相基質和水相基質，其中油相基質可選自單硬脂酸甘油酯、白凡士林、硬脂酸、十六醇、十八醇中的任一種或幾種，水相基質選自甘油、丙二醇、水中任一種或幾種；所述的乳化劑選自吐溫-80、司盤-60、十二烷基硫酸鈉、poloxamerl88中任一種或幾種；所述的防腐劑選自尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、苯甲酸鈉中的任一種或幾種。
6權利要求5的軟膏劑，其特征在于，經(jīng)過以下步驟制得將油相基質混合加熱至65～95℃熔融，另取水相基質加熱至約相同溫度，于攪拌下，將水相緩緩加入到油相當中，充分乳化，待乳膏冷卻至約50℃時，加入經(jīng)超微粉碎的血竭(至少過100目篩)細粉，攪拌均勻即可。在制備過程中，可以根據(jù)需要加入防腐劑。
7權利要求5所述的軟膏劑，其特征在于，每1000個劑量單位，由以下重量配比的原料制成血竭 100份白凡士林 75份十六醇60份十八醇45份十二烷基硫酸鈉7.5份甘油 75份丙二醇75份尼泊金乙酯10份香精 適量蒸餾水加至總量
8權利要求2所述的巴布劑，其特征在于，由經(jīng)超微粉碎后的血竭粉(至少過100目篩)和適宜的空白基質混合，均勻分散后，涂布于背襯層上，蓋上防粘層制備而成，其中血竭與空白基質的比例為1∶(5～14)。其中適宜的空白基質由不同配比的水溶性高分子化合物骨架、填充劑、交聯(lián)劑、交聯(lián)調節(jié)劑、保濕劑和透皮促進劑組成。所述的高分子化合物骨架是由部分被中和的水溶性高分子聚丙烯酸和聚丙烯酸鈉組成的混合物，使用的部分被中和的水溶性聚丙烯酸與聚丙烯酸鈉的混合比例為1∶(4～7)，其中部分被中和的水溶性聚丙烯酸優(yōu)選聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)，聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10)優(yōu)選聚丙烯酸鈉(Carborit 7S)、聚丙烯酸鈉(Carborit K39)；填充劑選自聚維酮、或/和高嶺土；交聯(lián)劑選自氫氧化鋁、氧化鋁、水合三氯化鋁中的任一種或幾種；交聯(lián)調節(jié)劑選自檸檬酸、乳酸、酒石酸、EDTA中任一種或幾種；保濕劑選自甘油、或/和丙二醇；透皮促進劑選自氮酮、冰片、丙二醇、二甲基亞砜中的任一種或幾種。所用的背襯層優(yōu)選無紡布。
9權利要求8所述的巴布劑的制備方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟制得將透皮促進劑與經(jīng)超微粉碎的血竭粉(至少過100目篩)加入足量水中攪拌均勻；另將水溶性高分子化合物分散于甘油或丙二醇中，同時將交聯(lián)劑與交聯(lián)調節(jié)劑混合于少量水中，此兩種液混合均勻后，將含藥的分散相在攪拌下加入其中，必要時加入填充劑、保濕劑，待均勻分散后，涂布于背襯層上，蓋上防粘層可得。
10根據(jù)權利要求8所述的巴布劑，其特征在于，每1000個劑量單位，由以下重量配比的原料血竭 200份甘油 1000份聚丙烯酸(Carbopol Ultrez 10) 80份聚丙烯酸鈉(Carborit 7S) 160份聚丙烯酸鈉(Carborit K39) 160份檸檬酸12份氫氧化鋁 8份水2000份丙二醇100份經(jīng)過以下步驟制備而成(1)將聚合物分散于甘油中，得到A相；(2)將氫氧化鋁與檸檬酸混合于少量去離子水中，得到B相；(3)將丙二醇及血竭加入足量去離子水中得到C相；(4)將A相與B相混合，攪拌下分散于C相，均勻涂布于無紡布上，制備5cm×5cm巴布劑，蓋上防粘層可得。
全文摘要
本發(fā)明公開了幾種血竭外用制劑，包括栓劑、軟膏劑和巴布劑的制備方法，由有效量的血竭作為藥物活性成分與適宜的輔料載體混合制備而成。是通過將血竭進行微粉化處理后，以該物質為為活性成分，加入藥物可接受的載體，按照制劑學的常規(guī)技術制成的。本發(fā)明實現(xiàn)了血竭外用制劑零的突破，極大的提高了藥物質量。由于工藝先進，本發(fā)明血竭外用制劑不僅能保證了現(xiàn)有技術下血竭的臨床療效，而且較高的提升其療效，并且極高的方便了臨床應用，而且藥物吸收好，節(jié)約資源，有利于血竭這一珍貴藥材的科學利用。
文檔編號A61P7/04GK1748757SQ20051010919
公開日2006年3月22日 申請日期2005年10月20日 優(yōu)先權日2005年10月20日
發(fā)明者嚴軼東, 劉鴻林 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司