專利名稱：抗血管生成的方法
相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)是于2002年5月16日提交的第10/147,445號(hào)美國(guó)申請(qǐng)的部分繼續(xù)申請(qǐng)。本申請(qǐng)要求第10/147,445號(hào)美國(guó)申請(qǐng)以及于2002年3月19日提交的第60/368,892號(hào)美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
當(dāng)組織中的細(xì)胞被剝奪氧氣時(shí)，它們會(huì)釋放血管生成因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(basic Fibroblast Growth Factor，bFGF)。這些血管生成因子能吸引附近的內(nèi)皮細(xì)胞，并刺激它們?cè)鲋?、遷移、并形成新的血管。這就是所謂的血管生成過(guò)程，其在健康的體內(nèi)發(fā)生，以治愈傷口并在傷害過(guò)后使血流重新流向組織。在許多疾病狀態(tài)下身體會(huì)失去控制血管生成的能力。
血管的過(guò)度生成可由某些病理狀況所觸發(fā)，如癌癥、年齡相關(guān)性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、以及銀屑病。血管過(guò)度生成的結(jié)果是，新的血管供給患病組織并破壞正常組織。在癌癥的情況下，新的血管使腫瘤細(xì)胞能夠脫離進(jìn)入循環(huán)并留存于其他器官中。
與血管過(guò)度生成相關(guān)的疾病包括癌癥(實(shí)體瘤或血液瘤)、心血管疾病(如動(dòng)脈粥樣硬化)、慢性炎癥(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或局限性腸炎)、糖尿病(如糖尿病性視網(wǎng)膜病變)、銀屑病、子宮內(nèi)膜異位癥、以及肥胖癥。參見(jiàn)例如Pharmacological Reviews 52237-268，2001。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明基于出人意料的發(fā)現(xiàn)，即一組稠合的吡唑基化合物能有效地抑制由血管生成因子刺激的細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移以及管狀結(jié)構(gòu)形成(tubeformation)。
因此，本發(fā)明的一個(gè)方面涉及抑制血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移或血管生成因子誘導(dǎo)的管狀結(jié)構(gòu)形成的方法。該方法包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的如下式所示的化合物 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基(pyridinyl)或嘧啶基；并且R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立地為R、硝基、鹵素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR、或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同為O(CH2)mO，其中R和R’各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)基(cyclyl)或雜環(huán)基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。應(yīng)注意的是，當(dāng)稠合的吡唑基化合物中有一個(gè)或多個(gè)R或(CH2)m部分時(shí)，該R或(CH2)m部分可以相同或不同。血管生成因子可以是VEGF或bFGF。
參考上式，該化合物的子集特征為Ar1是苯基或噻吩基、Ar2是5’-呋喃基或者Ar3是苯基。而且，當(dāng)Ar2是5’-呋喃基時(shí)，R3與R4之一可為H，另一個(gè)可為CH2OH。在一些具體實(shí)施方案中，該CH2OH基團(tuán)是在呋喃基的2位進(jìn)行取代。
下列所示為用以實(shí)施上述方法的示例性化合物 化合物1 化合物2 化合物3 化合物4
化合物5 化合物6 化合物7 化合物8 化合物9術(shù)語(yǔ)“烷基”是指含有1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烴。烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基以及叔丁基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指6-碳單環(huán)、10-碳二環(huán)、14-碳三環(huán)的芳環(huán)體系。芳基的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基以及蒽基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香性的具有1-3個(gè)雜原子的5-8元單環(huán)、具有1-6個(gè)雜原子的8-12元二環(huán)或具有1-9個(gè)雜原子的11-14元三環(huán)體系，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如，若是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)則分別具有碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子)。雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶基、呋喃基或furanyl、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、苯硫基或噻吩基、喹啉基、吲哚基、噻唑基等。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)基”是指具有3至12個(gè)碳原子、優(yōu)選為3至8個(gè)碳原子、更優(yōu)選為3至6個(gè)碳原子的飽和或部分未飽和的環(huán)烴基。環(huán)基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基及環(huán)辛基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳香性的具有1-3個(gè)雜原子的5-8元單環(huán)、具有1-6個(gè)雜原子的8-12元二環(huán)或具有1-9個(gè)雜原子的11-14元三環(huán)體系，所述雜原子選自O(shè)、N或S(例如，若是單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)則分別具有碳原子和1-3、1-6或1-9個(gè)N、O或S雜原子)。雜環(huán)基的實(shí)例包括哌嗪基、吡咯烷基、二氧雜環(huán)己基(dioxanyl)、嗎啉基、四氫呋喃等。
本文所提到的烷基、芳基、雜芳基、環(huán)基及雜環(huán)基同時(shí)包括被取代及未被取代的部分。取代基的實(shí)例包括但不限于鹵代、羥基、氨基、氰基、硝基、巰基、烷氧羰基、酰氨基、羧基(carboxy)、鏈烷磺?；?、烷基羰基、脲基、氨基甲?；Ⅳ然?carboxyl)、硫脲基、氰硫基、亞磺酰氨基、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基以及雜環(huán)基，其中的烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環(huán)基以及雜環(huán)基可進(jìn)一步被取代。
上述的稠合吡唑基化合物可為化合物其自身，以及其可應(yīng)用的鹽和前藥(prodrug)。例如，該鹽可通過(guò)稠合吡唑基化合物上的荷負(fù)電的取代基(如羧酸根)與陽(yáng)離子反應(yīng)形成。適宜的陽(yáng)離子包括但不限于鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子以及銨陽(yáng)離子如四甲基銨離子。同樣地，荷正電的取代基(如氨基)可與荷負(fù)電的抗衡離子成鹽。適宜的抗衡離子包括但不限于氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根或乙酸根離子。前藥的實(shí)例包括酯類和其他藥物學(xué)可接受的衍生物，其在向個(gè)體給藥時(shí)能夠提供上述稠合吡唑基化合物。
本發(fā)明的其他特征、目的及益處將通過(guò)實(shí)施例及權(quán)利要求書加以清楚地說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明公開(kāi)用于抑制血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移或血管生成因子誘導(dǎo)的管狀結(jié)構(gòu)形成的方法。該方法包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的稠合吡唑基化合物?！坝行Я俊北欢x為在向有此需要的個(gè)體給藥時(shí)要為該個(gè)體帶來(lái)上述效果所需要的稠合吡唑基化合物的量。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，該有效量可根據(jù)效果的類型、給藥途徑、賦形劑的應(yīng)用以及與其他治療手段合用的可能性而變化。
稠合吡唑基化合物可口服給藥、非胃腸道給藥、通過(guò)吸入噴霧給藥或植入型儲(chǔ)庫(kù)制劑(implanted reservior)給藥以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法。此處所用的術(shù)語(yǔ)“非胃腸道”包括皮下、皮內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或輸液技術(shù)。
口服給藥組合物可為任何口服可接受的劑型，包括但不限于片劑、膠囊、乳劑及含水的混懸劑、分散劑及溶液。片劑通常使用的載體包括乳糖和玉米淀粉。潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂也通常被加入至片劑中。對(duì)以膠囊形式口服給藥而言，可用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當(dāng)口服給藥含水的混懸劑或乳劑時(shí)，活性成分可混懸或溶解于與乳化劑或助懸劑相結(jié)合的油相中。若需要的話，可加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。
無(wú)菌可注射組合物(如含水的或含油的混懸劑)可應(yīng)用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑(如吐溫80)及助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的技術(shù)配制。無(wú)菌可注射制劑還可以是在無(wú)毒的非胃腸道可接受的稀釋劑或溶劑中的無(wú)菌可注射溶液或混懸液，例如為在1，3-丁二醇中的溶液。能夠應(yīng)用的可接受的載體及溶劑為甘露醇、水、林格氏溶液以及氯化鈉等滲溶液。此外，無(wú)菌的固定油被傳統(tǒng)地應(yīng)用為溶劑或混懸介質(zhì)(如合成的單酸甘油酯或甘油二酯)。如同天然的藥物學(xué)可接受的油類如橄欖油或蓖麻油，脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物，特別是其聚氧乙基化的形式可用于可注射的制劑中。這些油溶液或混懸液還可包含長(zhǎng)鏈醇稀釋劑或分散劑、或羧甲基纖維素或類似的分散劑。
吸入劑組合物可根據(jù)藥物制劑領(lǐng)域所熟知的技術(shù)制備，并可應(yīng)用苯甲醇或其他適宜的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物、和/或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的增溶劑或分散劑制成在鹽水中的溶液。
就可與組合物中的活性成分相容而言，藥物組合物中的載體必須是“可接受的”(并且優(yōu)選地，可以穩(wěn)定活性成分)，并且對(duì)被治療的患者無(wú)害。舉例而言，助溶劑如環(huán)糊精(可與稠合吡唑基化合物形成特定的、更易溶的復(fù)合物)可應(yīng)用為藥物賦形劑以傳遞稠合吡唑基化合物。其他載體的實(shí)例包括膠態(tài)二氧化硅、硬脂酸鎂、纖維素、十二烷基硫酸鈉以及D&C Yellow #10。
用以實(shí)現(xiàn)本發(fā)明方法的稠合吡唑基化合物可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的工藝制備(見(jiàn)如第5,574,168號(hào)美國(guó)專利)。它們包括下列合成途徑通過(guò)將芳酰氯(arylcarbonyl chloride)與另一芳香化合物偶聯(lián)，首先制備芳基芳基酮。每個(gè)芳基化合物可被單或多取代。然后該酮與其芳基也可被單或多取代的芳基烷基肼反應(yīng)以形成含三個(gè)芳基的腙。該腙基通過(guò)亞烷基連接基轉(zhuǎn)化成稠合吡唑基核，另一芳基于吡唑基核的4-C及5-C稠合，以及第三個(gè)芳基直接連接至吡唑基核的3-C處。稠合吡唑基化合物的衍生物可通過(guò)修飾任意芳環(huán)基上的取代基獲得。
在此處特別描述的步驟之前或之后，上述的合成路徑可包括其他步驟以添加或除去適宜的用于最終合成稠合吡唑基化合物的保護(hù)基。并且，各種合成步驟可以其他次序進(jìn)行以提供所需化合物。用于合成適宜的稠合吡唑基化合物的合成化學(xué)轉(zhuǎn)變及保護(hù)基方法學(xué)(保護(hù)和去保護(hù))為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，例如那些記載于下列文獻(xiàn)中的R.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH publisher(1989)；T.W.Greene和P.G M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，F(xiàn)ieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1994)；以及L.Paquette，ed.，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，John Wiley和Sons(1995)和其后續(xù)版本。
由此合成的稠合吡唑基化合物可通過(guò)如柱色譜法、高效液相色譜法或重結(jié)晶的方法進(jìn)一步純化。
一種適宜的體外分析方法可用于初步評(píng)價(jià)稠合吡唑基化合物抑制血管生成因子如bFGF或VEGF誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移以及管狀結(jié)構(gòu)形成的效力。體外分析方法還可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的方法進(jìn)行。見(jiàn)如下的實(shí)施例5。
雖未作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但相信上述內(nèi)容足以說(shuō)明本發(fā)明。下面特定的具體實(shí)施方案僅用作說(shuō)明，而無(wú)論如何不能被認(rèn)為是對(duì)公開(kāi)的剩余部分的限制。本文引用的所有文獻(xiàn)，包括美國(guó)申請(qǐng)序列號(hào)10/147,445及美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/368,892，都在此全文并入作為參考。
實(shí)施例11-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(化合物1)的合成首先通過(guò)在無(wú)水THF(20mL)中攪拌無(wú)水氯化鈣(88.8mg，0.8毫摩爾)與硼氫化鈉(60mg，1.6毫摩爾)4小時(shí)制得硼氫化鈣。然后于30±2℃逐滴加入30mL含有1-芐基-3-(5’-甲氧基羰基-2’-呋喃基)吲唑(88.0mg，0.27毫摩爾)的THF溶液至硼氫化鈣溶液中。將混合物加熱回流6小時(shí)、冷卻、在碎冰中淬滅(quenched into crushed ice)、減壓除去THF、并過(guò)濾，獲得固體產(chǎn)物。將該固體用二氯甲烷萃取。將該萃取物濃縮至50mL，并于加入石油醚后出現(xiàn)沉淀的固體。收集該固體沉淀物并通過(guò)柱色譜法(硅膠-苯)純化獲得70mg的1-芐基-3-(5’-羥甲基-2’-呋喃基)吲唑(收率87％)。
熔點(diǎn)108-109℃。
MS(％)，m/z304(M+)IR(KBr)Vmax3350cm-1(-OH)。
1H-NMR(DMSO-d6，200MHz)δ4.51(2H，d，J＝5.5Hz，-CH2O-)，5.31(1H，t，J＝5.5Hz，-OH)，5.70(2H，s，＝NCH2-)，6.48(1H，d，J＝3.4Hz，H-4’)，6.97(1H，d，J＝3.4Hz，H-3’)，7.21-7.31(6H，m，H-5，苯基)，7.45(1H，t，J＝8.2Hz，H-6)，7.75(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz，H-7)，8.12(1H，dd，J＝8.2，1.0Hz，C4-H)。
實(shí)施例2對(duì)細(xì)胞增殖的抑制將人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)在化合物1不存在的條件下(基礎(chǔ)和對(duì)照)、或者在化合物1存在的條件下(多種濃度，即0.01、0.03、0.1、0.3及1μM)溫育。加入VEGF或bFGF(除基礎(chǔ)外)以誘導(dǎo)可基于[3H]胸腺嘧啶脫氧核苷的并入而被檢測(cè)的DNA合成。
結(jié)果顯示，化合物1以濃度依賴性方式抑制VEGF及bFGF誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞增殖。出乎意料地，化合物1對(duì)VEGF及bFGF表現(xiàn)出的IC50值非常低，分別為9.0×10-8M及1.4×10-7M。
還測(cè)試了其他的稠合吡唑基化合物。所有經(jīng)測(cè)試的化合物都能抑制VEGF誘導(dǎo)的HUVEC細(xì)胞增殖。一些與化合物1同樣有效或甚至比化合物1更有效。
實(shí)施例3對(duì)細(xì)胞遷移的抑制依照Pan等在(2003)J.Urol.69724-72中所述的方法用transwell遷移裝置測(cè)定HUVEC的趨化遷移。簡(jiǎn)而言之，用M199及0.1％的牛血清白蛋白將VEGF或bFGF稀釋至10ng/ml，并加至儀器的transwell小室的下室。將HUVEC(0.2ml中2×105個(gè)細(xì)胞)加至transwell小室的上室中并用化合物1(3-30μM)處理1小時(shí)。過(guò)濾器被放置在下室之上。在95％空氣和5％CO2中于37℃下溫育該小室24小時(shí)。溫育結(jié)束時(shí)，從裝置上除去過(guò)濾器，固定細(xì)胞并用蘇木精染色。去除過(guò)濾器頂部未遷移的細(xì)胞。將過(guò)濾器置于載片上，將附著至過(guò)濾器底部的遷移細(xì)胞于400×放大倍數(shù)下的6個(gè)隨機(jī)高倍視野中計(jì)數(shù)。
用經(jīng)化合物1處理的及對(duì)照組中的遷移細(xì)胞數(shù)間的差異計(jì)算細(xì)胞遷移。結(jié)果顯示，化合物1(3-30μm)以劑量依賴性方式顯著地抑制VEGF及bFGF誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移。
實(shí)施例4對(duì)管狀結(jié)構(gòu)形成的抑制將HUVEC在預(yù)先涂覆有Matrigel(10mg/mL)的小室載玻片上溫育。用化合物1(10μM)或不用化合物1(對(duì)照)處理該細(xì)胞。加入VEGF(10ng/mL)或bFGF(10ng/mL)以誘導(dǎo)管狀結(jié)構(gòu)形成。在100×放大倍數(shù)下攝像。結(jié)果顯示化合物1可有效地抑制VEGF及bFGF誘導(dǎo)的細(xì)長(zhǎng)內(nèi)皮細(xì)胞網(wǎng)(network of elongated endothelial cell)的形成。
其他具體實(shí)施方案所有在這說(shuō)明書中公開(kāi)的特征可以任何方式相結(jié)合。在此說(shuō)明書中公開(kāi)的每個(gè)特征可被服務(wù)于相同、相當(dāng)或相似目的的供選擇的特征代替。因此，除非明確地申明，否則每個(gè)公開(kāi)的特征僅是相當(dāng)或相似特征的同類系列的實(shí)例。
從上述說(shuō)明可以看出，本領(lǐng)域技術(shù)人員可輕松地確定本發(fā)明的本質(zhì)特征，并且不脫離其精神和范圍即可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行多種變化和修飾以使其適應(yīng)多種應(yīng)用和條件。例如，與稠合吡唑基化合物結(jié)構(gòu)類似的化合物也可用于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明。因此，其他具體實(shí)施方案也包括在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.如下式所示的化合物在制備用于抑制由血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖的藥物中的應(yīng)用 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立地為R、硝基、鹵素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同為O(CH2)mO，其中R和R’各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。
2.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。
3.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
4.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中Ar3是苯基。
5.如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中Ar1是苯基。
8.如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所有R1都是烷基或鹵素，并且所有R2、R5及R6都是H。
9.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中Ar1是噻吩基。
10.如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
11.如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
13.如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
14.如下式所示的化合物在制備用于抑制由血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移的藥物中的應(yīng)用 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立地為R、硝基、鹵素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同為O(CH2)mO，其中R和R’各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。
16.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
17.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中Ar3是苯基。
18.如權(quán)利要求17所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
19.如權(quán)利要求18所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
20.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中Ar1是苯基。
21.如權(quán)利要求20所述的應(yīng)用，其中所有R1都是烷基或鹵素，并且所有R2、R5及R6都是H。
22.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中Ar1是噻吩基。
23.如權(quán)利要求19所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
24.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
25.如權(quán)利要求24所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
27.如下結(jié)構(gòu)所示的化合物在制備用于抑制由血管生成因子誘導(dǎo)的管狀結(jié)構(gòu)形成的藥物中的應(yīng)用 其中A是H或 其中n是0、1、2或3；Ar1、Ar2及Ar3各自獨(dú)立地為苯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基或嘧啶基；R1、R2、R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立地為R、硝基、鹵素、C(O)OR、C(O)SR、C(O)NRR’、(CH2)mOR、(CH2)mSR、(CH2)mNRR’、(CH2)mCN、(CH2)mC(O)OR、(CH2)mCHO、(CH2)mCH＝NOR，或者R1和R2一同、R3和R4一同或R5和R6一同為O(CH2)mO，其中R和R’各自獨(dú)立地為H、烷基、芳基、雜芳基、環(huán)基或雜環(huán)基；并且m是0、1、2、3、4、5或6。
28.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子。
29.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
30.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中Ar3是苯基。
31.如權(quán)利要求30所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
33.如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中Ar1是苯基。
34.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用，其中所有R1都是烷基或鹵素，并且所有R2、R5及R6都是H。
35.如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中Ar1是噻吩基。
36.如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
37.如權(quán)利要求27所述的應(yīng)用，其中Ar2是5’-呋喃基。
38.如權(quán)利要求37所述的應(yīng)用，其中R3是H，R4是CH2OH且在呋喃基2位處被取代。
39.如權(quán)利要求38所述的應(yīng)用，其中所述的血管生成因子是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子或堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子。
全文摘要
抑制由血管生成因子誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移或管狀結(jié)構(gòu)形成的方法。該方法包括向有此需要的個(gè)體給藥有效量的如下結(jié)構(gòu)所示的化合物其中A是H或(見(jiàn)圖(a))，其中n是0、1、2或3；Ar
文檔編號(hào)A61K31/4745GK1742722SQ20051009782
公開(kāi)日2006年3月8日 申請(qǐng)日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月30日
發(fā)明者鄧哲明, 郭盛助, 李芳裕, 潘秀玲, 顧記華 申請(qǐng)人:永信藥品工業(yè)股份有限公司