專(zhuān)利名稱(chēng)：二膦酸鹽的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二膦酸鹽藥物劑型、特別是二膦酸鹽的口服藥物制劑的用途和制備。本發(fā)明在二磷酸鹽口服藥物劑型的制備和異常增加的骨代謝病癥的治療中是有用的，該病癥包括骨質(zhì)疏松和繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺毒癥、結(jié)節(jié)病或維生素D過(guò)多癥的過(guò)度骨吸收造成的高鈣血癥。
二膦酸鹽在脊椎動(dòng)物中顯示出有用的活性，可用于治療顯示出異常的骨代謝或由其產(chǎn)生的病癥。在多種骨吸收增加的良性和惡性疾病中二膦酸鹽被廣泛地用于抑制破骨細(xì)胞的活性。所以，近來(lái)二膦酸鹽已用于多發(fā)性骨髓瘤(MM)患者的長(zhǎng)期治療。這些焦磷酸鹽類(lèi)似物不僅降低了骨骼相關(guān)事件的發(fā)生，而且它們也給患者提供了臨床的利益并改善了生存質(zhì)量。二膦酸鹽在體內(nèi)可防止骨吸收；在骨的Paget’s病、腫瘤誘導(dǎo)的高鈣血癥以及更近的骨轉(zhuǎn)移和多發(fā)性骨髓瘤(MM)(綜述參閱Fleisch H 1997Bisphosphonates clinical.In Bisphosphonates in Bone Disease.From theLaboratory to the Patient.EdsThe Parthenon Publishing Group，NewYork/London pp68-163)的治療中，已經(jīng)證實(shí)了二膦酸鹽的治療有效性。二膦酸鹽抑制骨吸收的機(jī)理仍然沒(méi)有被充分理解，并且根據(jù)被研究的二膦酸鹽機(jī)理似乎是變化的。二膦酸鹽已經(jīng)顯示出強(qiáng)烈地結(jié)合于骨的羥磷灰石結(jié)晶，以降低骨代謝和骨吸收，以降低羥基脯氨酸或堿性磷酸酶在血液中的水平，除此之外也抑制破骨細(xì)胞的活化和活性。
二膦酸鹽的口服一般存在顯著的障礙，因?yàn)槎⑺猁}的口服施用對(duì)胃腸道來(lái)說(shuō)可以是腐蝕性的。所以二膦酸鹽傾向于在動(dòng)物和人中產(chǎn)生不良的胃障礙。由口服施用的二膦酸鹽產(chǎn)生的不良胃障礙可導(dǎo)致惡心、嘔吐、腹瀉、血性排出物和潰瘍，甚至達(dá)到需要進(jìn)行緊急醫(yī)學(xué)干預(yù)的程度。已經(jīng)上市銷(xiāo)售的口服二膦酸鹽一般需要患者嚴(yán)格遵循施用方案，以便產(chǎn)生最低的胃障礙和腐蝕作用。除此之外，上市的二膦酸鹽一般顯示低的胃吸收和由此導(dǎo)致的低的生物利用度。所以，在當(dāng)前已上市的制劑中二膦酸鹽口服有效量一般要求可產(chǎn)生胃障礙的二膦酸鹽的量?？刹捎媚苁顾诜亩⑺猁}充分吸收并增加耐受性的具體給藥方案，例如，參閱Physician′s DeskReference，2003版，Thomson Healthcare，Montvale，NJ 07645的FOSAMAX(阿侖膦酸)產(chǎn)品標(biāo)簽。但是，當(dāng)前的口服施用方案提出了重要的依從性障礙問(wèn)題，特別是在老年人群中，這樣的二膦酸鹽給予他們并使他們擁有不嚴(yán)格按精確的方案服藥的機(jī)會(huì)有可能導(dǎo)致胃潰瘍或更嚴(yán)重的作用。即使嚴(yán)格按照相對(duì)復(fù)雜的施用方案在部分敏感的個(gè)體中也可導(dǎo)致胃障礙和潰瘍，這是因?yàn)橐罂诜┯玫亩⑺猁}達(dá)到一定的量以克服其低的口服生物利用度。在本發(fā)明中，多種可增加胃吸收和/或保護(hù)胃腸道免于由二膦酸鹽(在下文中被稱(chēng)為本發(fā)明的活性劑)誘導(dǎo)的化學(xué)和/或機(jī)械損傷的作為成分的無(wú)活性物質(zhì)的額外使用，可允許二膦酸鹽的口服有效劑量被降低至可顯著降低胃副作用的水平，并使得其可用于比現(xiàn)有的制劑更寬的患者人群的治療。所以，本發(fā)明提供了用對(duì)患者更友好的活性劑、特別是二膦酸鹽制劑克服口服施用障礙的方法，即該制劑是胃相容的和/或相對(duì)于可用的口服組合物中擁有最佳的生物利用度。
本發(fā)明組合物在耐受性和生物利用度之間尋求平衡。具有很高生物利用度的制劑可能并不必然是與胃相容的。最佳的生物利用度允許口服施用的活性劑達(dá)到治療上相關(guān)的血液濃度，并且在施用的個(gè)體中與本發(fā)明活性劑如二膦酸鹽當(dāng)前的或常規(guī)的口服制劑相比伴有胃臨床毒理學(xué)體征的減少。
根據(jù)本發(fā)明可被治療的異常升高的骨代謝病癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療，如以降低骨質(zhì)疏松骨折的風(fēng)險(xiǎn)；絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防，如預(yù)防絕經(jīng)后骨丟失；治療或預(yù)防男性骨質(zhì)疏松癥；治療或預(yù)防皮質(zhì)類(lèi)固醇誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥以及其他形式由于服藥如苯妥英、甲狀腺激素替代治療而繼發(fā)的骨丟失；治療或預(yù)防與不運(yùn)動(dòng)和太空飛行有關(guān)的骨丟失；治療或預(yù)防與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、成骨不全、甲狀腺功能亢進(jìn)、神經(jīng)性厭食、器官移植、假關(guān)節(jié)松動(dòng)和其他醫(yī)學(xué)病癥有關(guān)的骨丟失。例如，這樣的其他醫(yī)學(xué)病癥可包括在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中關(guān)節(jié)周骨糜爛的治療和預(yù)防，骨關(guān)節(jié)炎的治療，如軟骨下骨硬化、軟骨下骨囊腫、骨贅形成的預(yù)防/治療；繼發(fā)于甲狀旁腺功能亢進(jìn)、甲狀腺毒癥、結(jié)節(jié)病和維生素D過(guò)多癥的由過(guò)度的骨吸收導(dǎo)致的高鈣血癥的治療或預(yù)防。
本發(fā)明的藥物組合物可為經(jīng)腸的組合物，如口服、直腸施用，氣霧吸入或鼻腔施用，和腸胃外施用，如靜脈或皮下施用。
適合于口服施用的本發(fā)明組合物獲得了有趣結(jié)果。可口服施用的藥物制劑為干法填充的由明膠、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、淀粉衍生物和增塑劑(如甘油或山梨醇)制成的硬或軟膠囊。干法填充的膠囊可含有以顆粒形式存在的活性成分，例如在與填充劑(如乳糖)、粘合劑(如淀粉)和/或助流劑(如滑石粉或硬脂酸鎂)，以及適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑的混合物中。在軟膠囊中，活性成分優(yōu)選溶解或混懸在適宜的液體中，如溶解二膦酸鹽的水性緩沖液或脂肪油、石蠟油或液體聚乙二醇，以幫助在非活性成分中的混懸或溶解，可能也加入穩(wěn)定劑。當(dāng)半固體的脂肪酸甘油酯，例如GELUCIRE(月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，Gatefossé，Westwood，NJ)或半固體以脂為基礎(chǔ)的生物利用度提高劑如維生素E-TPGS(水溶性的D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯，Peboc Division of Eastman Chemicals，Anglesey，英國(guó))被用作熔化的半固體或液體溶液或混懸液填充入由明膠、HPMC或淀粉衍生物制成的硬或軟膠囊時(shí)，獲得了有趣的結(jié)果。
這樣的非活性成分增加易溶于水的活性成分如二膦酸鹽的生物利用度是違反直覺(jué)的。同樣這樣的非活性成分增加口服耐受性和/或抑制由口服二膦酸鹽導(dǎo)致的胃損傷也是新穎的。所以，在本發(fā)明中，這樣的脂肪酸甘油酯和兩親的非活性成分的有用性是不尋常且新穎的。除此之外，這樣的非活性成分如GELUCIRE和維生素E-TPGS在二膦酸鹽的口服制劑中的用途和益處在現(xiàn)有技術(shù)中尚沒(méi)有被辨別出。Gelucire44/14通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)而合成，使用氫化的棕櫚仁油和PEG1500作為起始材料。所以GELUCIRE44/14是充分定義的單、雙和三甘油三酯和聚乙二醇的單和雙脂肪酸酯的混合物。占優(yōu)勢(shì)的脂肪酸為月桂酸(C12)。Gelucire50/13通過(guò)醇解/酯化反應(yīng)而合成，使用氫化的棕櫚油和PEG1500作為起始材料。
Gelucire50/13是充分定義的單、雙和三甘油三酯和聚乙二醇的單和雙脂肪酸酯的混合物。占優(yōu)勢(shì)的脂肪酸為棕櫚硬脂酸(C16-C18)。
經(jīng)腸和腸胃外施用的藥物制劑為單位劑型的制劑，如糖衣丸、軟或硬明膠膠囊和安瓿劑。它們用實(shí)質(zhì)上已知的方式制備，如通過(guò)常規(guī)的混合、制粒、成型、溶解、熔化或凍干等方法。例如口服施用的藥物制劑可通過(guò)將活性成分與固體載體混合而獲得，適合的話(huà)，將獲得的混合物制粒，并對(duì)混合物或顆粒進(jìn)行加工，如有需要或必要在加入適宜的附加劑后制成片劑或糖衣丸芯。
適宜的載體可以是填充劑，如糖類(lèi)，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纖維素制品和/或磷酸鈣，例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，也可是粘合劑，如淀粉糊，使用玉米、小麥、稻米或馬鈴薯淀粉，明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素和/或聚乙烯吡咯烷酮，并且如有需要，也可是崩解劑如上述的淀粉、羧甲基淀粉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽如海藻酸鈉。附加劑尤其是流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤(rùn)滑劑如硅酸、滑石粉、硬脂酸或其鹽，如硬脂酸鎂和鈣，和/或聚乙二醇。此外，糖衣丸用可對(duì)抗胃液的適宜包衣材料進(jìn)行包衣，可以使用高濃度的糖溶液，任選含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦，或在適宜的有機(jī)溶劑或溶劑混合物中的漆溶液，以產(chǎn)生可對(duì)抗胃液的包衣，適宜的纖維素制品溶液，如鄰苯二酸乙酰纖維素或鄰苯二酸羥丙基甲基纖維素。著色物質(zhì)或色素可加至片劑或糖衣丸包衣中，以便于識(shí)別或指示活性成分的不同劑量。
具體的施用方式和劑量可由主治醫(yī)師考慮患者的具體情況，特別是年齡、體重、生活方式、活動(dòng)水平、激素狀況(如絕經(jīng)后)和骨礦物質(zhì)密度而選定。
本發(fā)明活性劑的劑量可依賴(lài)于多種因素，如活性成分作用的有效性和持續(xù)時(shí)間，包括使用的二膦酸鹽的相對(duì)強(qiáng)度、施用的方式、溫血?jiǎng)游锏姆N屬和/或溫血?jiǎng)游锏男詣e、年齡、體重和個(gè)體狀態(tài)。
正常情況下二膦酸鹽活性成分的單次劑量為0.005-1000mg/kg，經(jīng)常為0.01-10mg/kg，給予體重約75kg的溫血?jiǎng)游锸┯谩?br> “mg/kg”表示被治療的包括人的哺乳動(dòng)物每kg體重的藥物mg數(shù)。
上述的劑量一般間歇地施用，具有規(guī)則的施用中斷期，例如，一天一次、一周一次、一個(gè)月一次、每六個(gè)月一次、一年一次，或根據(jù)單個(gè)二膦酸鹽的治療活性的持續(xù)時(shí)間采用較低的頻率。
單劑量單位劑型的制劑優(yōu)選含有從約1％至約90％的活性成分，不是單劑量單位劑型的制劑優(yōu)選含有從約0.1％至約20％的活性成分。單劑量單位劑型如輸注溶液的安瓿劑或用于制備輸注溶液的固體、膠囊劑、片劑或糖衣丸含有如從約0.5mg至約2000mg的活性成分。應(yīng)該理解使用的實(shí)際單位劑量取決于二膦酸鹽的作用強(qiáng)度以及施用間隔等。所以，對(duì)于作用越強(qiáng)的二膦酸鹽，一般來(lái)說(shuō)單位劑量越低，并且施用間隔越長(zhǎng)。例如，對(duì)于更強(qiáng)的最近的二膦酸鹽如唑來(lái)膦酸，可使用約0.5至約2000mg的單位劑量。例如，也對(duì)于最近的更強(qiáng)的二膦酸鹽類(lèi)，從2至200mg的單位劑量可用于施用。
所以，在本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療”或“進(jìn)行治療”表示預(yù)防性的或防止性的治療也表示治愈或疾病改變的治療，包括有得病危險(xiǎn)或懷疑得病的患者的治療，也包括已經(jīng)得病或已被診斷患有疾病或醫(yī)學(xué)病癥的患者的治療。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，本發(fā)明也可用于骨質(zhì)疏松癥和類(lèi)似疾病的預(yù)防性治療。所以，二膦酸鹽可給予有得骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體施用，如絕經(jīng)后的婦女，用于日常的施用，具有規(guī)則的施用中斷期，例如，一天一次、一周一次、一個(gè)月一次、每六個(gè)月一次、一年一次，或根據(jù)單個(gè)二膦酸鹽的治療活性的持續(xù)時(shí)間采用更低的頻率。例如，此處引用作為參考的公開(kāi)在美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)?zhí)?0/26789中的二膦酸鹽唑來(lái)膦酸，用于骨質(zhì)疏松的治療，可被施用，間隔每六個(gè)月一次，一年一次，直至每三年一次或甚至更低的頻率。
本發(fā)明使用的二膦酸鹽一般為抑制骨再吸收的二膦酸鹽。
所以，用于本發(fā)明組合物的適宜二膦酸鹽可包括下列的化合物或其可藥用鹽，或其任何水合物3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸(帕米膦酸)，如(帕米膦酸鹽(APD)；3-(N，N-二甲基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，如二甲基-APD；4-氫基-1-羥基丁烷-1，1-二膦酸(阿侖膦酸)，如阿侖膦酸鹽；1-羥基-亞乙基-二膦酸，如依替膦酸鹽；1-羥基-3-(甲基戊基氨基)-亞丙基-二膦酸，伊本膦酸，如伊本膦酸鹽；6-氨基-1-羥基己烷-1，1-二膦酸，如氨基-己基-BP；3-(N-甲基-N-n-戊基氨基)-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸，如甲基-戊基-APD(＝BM21.0955)；1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，如唑來(lái)膦酸；1-羥基-2-(3-吡啶基)乙烷-1，1-二膦酸(利塞膦酸)，如利塞膦酸鹽，包括其N(xiāo)-甲基吡啶鹽，例如N-甲基吡啶碘化物如NE-10244或NE-10446；1-(4-氯苯硫基)甲烷-1，1-二膦酸(替魯膦酸)，如替魯膦酸鹽；3-[N-(2-苯基硫代乙基)-N-甲基氨基]-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸；1-羥基-3-(吡咯烷-1-基)丙烷-1，1-二膦酸，如EB1053(Leo)；1-(N-苯基氨基硫代羰基)甲烷-1，1-二膦酸，如FR 78844(Fujisawa)；5-苯甲?；?3，4-二氫-2H-吡唑-3，3-二膦酸四乙基酯，如U-81581(Upjohn)；1-羥基-2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，1-二膦酸，如YM529；以及1，1-二氯甲烷-1，1-二膦酸(氨屈膦酸)和YM175。
至少擁有一定的化學(xué)穩(wěn)定性、治療有效性、以及胃吸收和耐受性的臨床有用量的活性劑的可藥用鹽可以是與堿形成的鹽，金屬鹽適宜地衍生于元素周期表Ia、Ib、IIa、IIb族，包括堿金屬鹽，如鉀鹽和鈉鹽，或堿土金屬鹽。例如，鈣或鎂鹽，也包括具有氨或有機(jī)胺的銨鹽獲得了有意義的結(jié)果，在其中二膦酸的一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)，特別是一個(gè)或兩個(gè)酸性的氫原子被可藥用的陽(yáng)離子所取代，正如在鈉、鉀或銨鹽中所見(jiàn)，特別是鈉鹽，也可為特征在于在膦酸基團(tuán)的每一個(gè)基團(tuán)中擁有一個(gè)酸性的氫和一個(gè)可藥用的陽(yáng)離子如鈉離子的鹽。
所有上述的二膦酸衍生物都可從文獻(xiàn)中充分了解。這包括它們的生產(chǎn)方法(參閱，如EP-A-513760，pp.13-48)。例如，3-氨基-1-羥基丙烷-1，1-二膦酸可如美國(guó)專(zhuān)利3,962,432中所描述的那樣被制備，二鈉鹽可如美國(guó)專(zhuān)利4,639,338和4,711,880中所描述的那樣被制備，并且1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸可如美國(guó)專(zhuān)利4,939,130中所描述的那樣被制備。
本發(fā)明的活性劑可以異構(gòu)體或異構(gòu)體的混合物形式被使用，一般為光學(xué)異構(gòu)體如對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體，一般為順?lè)串悩?gòu)體。光學(xué)異構(gòu)體以純的對(duì)映體和/或外消旋體形式獲得。
本發(fā)明的活性劑可以它們的水合物或包含用于它們的結(jié)晶的溶劑的形式使用。
本發(fā)明的活性劑(二膦酸鹽)優(yōu)選以藥物組合物形式被使用，藥物組合物含有治療有效量的活性成分，任選具有適宜于施用的無(wú)機(jī)或有機(jī)固體、半固體或液體可藥用載體，或與可藥用載體混合。
本發(fā)明的活性劑可單獨(dú)施用，或與其他的骨活性藥物組合施用，以固定的組合或以?xún)烧叻蛛x的形式分別施用，如激素，如雌激素、降鈣素、甲狀旁腺激素或這些物質(zhì)的任何類(lèi)似物、雷洛昔芬或其他的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)。此類(lèi)另外的骨活性藥物可以比二膦酸鹽更頻繁地施用。
實(shí)施例下列的實(shí)施例說(shuō)明如上所述的本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
在下列實(shí)施例中，術(shù)語(yǔ)“活性成分”應(yīng)被理解為上述的根據(jù)本發(fā)明有用的二膦酸衍生物和其治療有效的鹽和水合物中的任何一種。
用于狗研究的片劑使用Carver壓片機(jī)(Carver，Inc.，Wabash，IN)，壓力為約1噸，將表1中的配方壓成10mm的斜邊片劑。用硬脂酸作為潤(rùn)滑劑以避免唑來(lái)膦酸在溶解時(shí)與Mg2+的潛在結(jié)合。采用檸檬酸使狗胃的pH接近于人胃的pH，并且根據(jù)受試物種，本發(fā)明的組合物可含有或不含有檸檬酸。含有檸檬酸的制劑可產(chǎn)生粘沖，在壓片前需要對(duì)沖進(jìn)行潤(rùn)滑。應(yīng)該避免在制劑中加入表面活性劑，因?yàn)樗赡艽碳の改c道(GIT)。
表1具有或不具有檸檬酸的唑來(lái)膦酸常規(guī)片的實(shí)例
使用溶出測(cè)定裝置，槳轉(zhuǎn)速設(shè)定為50轉(zhuǎn)/分鐘，在pH 4.5和37℃時(shí)，兩種類(lèi)型的唑來(lái)膦酸常規(guī)片在體外在約15分鐘后達(dá)到完全的釋放。
脂緩釋制劑唑來(lái)膦酸在GELUCIRE 44/14和GELUCIRE 50/13中的溶解度較差，在60℃時(shí)低于1mg/g。
在混懸液中，在GELUCIRE中本發(fā)明的活性成分，唑來(lái)膦酸的釋放將被延緩，所以，當(dāng)藥物物質(zhì)接觸到胃內(nèi)容物時(shí)有可能迅速溶解。對(duì)于混懸液的均勻性和溶出優(yōu)化，可使用粒度大小被降低的唑來(lái)膦酸。這可用檸檬酸或不用檸檬酸來(lái)配制。檸檬酸在GELUCIRE中不易溶解，它的粒度也可使用乳缽和乳棒來(lái)降低。
0號(hào)膠囊可分別含有高達(dá)660mg和680mg的GELUCIRE50/13和GELUCIRE44/14。本制劑可方便地設(shè)置為每100mg的唑來(lái)膦酸500mg的GELUCIRE。GELUCIRE的混合物被用于釋放速率的優(yōu)化單獨(dú)的GELUCIRE 55/13在約7-8小時(shí)后可提供100％的釋放；50∶50的GELUCIRE 50/13∶GELUCIRE 44/14在3至3.5小時(shí)可提供100％的釋放。
微乳制劑I可以考慮多種已知的作為潛在生物利用度提高劑的液體脂類(lèi)介質(zhì)，例如在下表所顯示的那樣。在實(shí)施例的所有賦形劑中唑來(lái)膦酸的溶解度用目視的方法進(jìn)行評(píng)估并被確定是極低的(＜0.2mg/g賦形劑)。唑來(lái)膦酸在這些脂類(lèi)介質(zhì)中的一個(gè)的制劑通過(guò)灌胃給予研究的狗。制劑適宜地可每100mg唑來(lái)膦酸含有5mL的潛在生物利用度提高劑(20mg/mL)。鑒于唑來(lái)膦酸在賦形劑中差的溶解度，在賦形劑中的制劑可能是混懸液。但是，本發(fā)明的制劑可能使活性劑在賦形劑中產(chǎn)生完全的溶出。粒度被降低至約200微米的唑來(lái)膦酸可被用于產(chǎn)生混懸液的最大均勻性。在制備后混懸液一般可迅速沉淀，因此可能需要在給狗施用前臨時(shí)配制。
受試的賦形劑和它們的組合物詳述如下·安慰劑43.0％CREMOPHOR(BASF，Ludwigshafen，德國(guó))，35.7％的玉米油單-雙-三甘油酯，10.6％的丙二醇、10.6％的乙醇、0.1％的生育酚DL-α·LABRASOL，(Gatefossé，Westwood，NJ)Caprylocaproyl聚乙二醇-8甘油酯，HLB＝14，作為生物利用度提高劑
·LABRAFIL M2125CS，(Gatefossé，Westwood，NJ)Linoleoyl聚乙二醇-6甘油酯，HLB＝4，作為生物利用度提高劑·CAPROYL PGMC，(Gatefossé，Westwood，NJ)丙二醇單辛酸酯，HLB＝5，作為增溶劑和吸收提高劑·CAPMULPG-8，(Abitec Corp.，Janesville，WI)中鏈脂肪酸(主要為辛酸)丙二醇單酯，HLB＝4.4，在Beagle狗中以1000和2000mg/kg的劑量連續(xù)施用28天無(wú)毒性，乳化劑/表面活性劑被用作增溶劑和生物利用度提高劑，容易吸收·CAPMULMCM，(Abitec Corp.，Janesville，WI)中鏈單和雙甘油酯(主要為辛酸和癸酸)，HLB＝5.5-6.0，乳化劑/表面活性劑被用作增溶劑和生物利用度提高劑，容易吸收·CAPTEX 200，(Abitec Corp.，Janesville，WI)丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯，作為生物利用度提高劑·CAPTEX 355EP，(Abitec Corp.，Janesville，WI)辛酸/癸酸甘油酯，用作生物利用度提高劑維生素E-TPGS制劑維生素E-TPGS是半固體的賦形劑，熔點(diǎn)約為41℃，且親水親油平衡值(HLB)為15-19。它易于從胃腸道(GIT)吸收。
唑來(lái)膦酸在40℃時(shí)在維生素E-TPGS中的溶解度低于0.22mg/g。使用粉碎至約200微米粒度的唑來(lái)膦酸制備維生素E-TPGS膠囊。該藥物物質(zhì)被混懸于預(yù)熱至約40℃的維生素E-TPGS中以形成分散體。然后將該分散體裝入膠囊。藥物物質(zhì)的溶出是不依賴(lài)于pH的。在約75分鐘后可達(dá)到從明膠膠囊的表觀(guān)完全溶出。
用于狗研究的制劑的選擇制劑和施用方式的選擇從上述的制劑中選擇制劑和施用方式。
·將狗隨機(jī)分成5組，每一組用于5個(gè)制劑中的一個(gè)。以在研究開(kāi)始時(shí)狗的計(jì)劃體重(projected weight)為準(zhǔn)制備單位劑量。液體制劑用灌胃法施用(20mg/mL唑來(lái)膦酸溶液或混懸液)，半固體制劑在明膠膠囊中施用(0.2mg/mg唑來(lái)膦酸混懸液)，·四種制劑用檸檬酸溶液沖服，一種制劑作為檸檬酸作用的對(duì)照并用自來(lái)水沖服(2.5mL/kg)。檸檬酸溶液濃度以唑來(lái)膦酸劑量為準(zhǔn)對(duì)于10mg/kg的劑量為24mg/mL(pH～2.2)，對(duì)于25mg/kg的劑量為60mg/Ml(pH～2.1)。檸檬酸沖服的理由為(a)降低狗胃的pH，(b)部分鈣的增溶可能就地形成復(fù)合物，(c)細(xì)胞旁路的轉(zhuǎn)運(yùn)的潛在提高。
實(shí)施例中的制劑的生產(chǎn)在實(shí)施例中口服施用的五種制劑如下1.20mg/mL的唑來(lái)膦酸溶液在pH4.5的醋酸鹽緩沖液中，用檸檬酸沖服，2.20mg/mL的唑來(lái)膦酸溶液在pH4.5的醋酸鹽緩沖液中，用自來(lái)水沖服，3.0.2mg/mg的唑來(lái)膦酸緩沖液在GELUCIRE中，用檸檬酸沖服，4.20mg/mL的唑來(lái)膦酸緩沖液在CAPMUL PG-8中，用檸檬酸沖服，5.0.2mg/mg的唑來(lái)膦酸緩沖液在維生素E-TPGS中，用檸檬酸沖服。
制劑1、2和4，用檸檬酸沖服制劑1、2和4在給狗施用之前就地配制。在每次施用之前，每組狗的一種制劑通過(guò)將賦形劑或緩沖液加入到預(yù)先稱(chēng)重的藥物物質(zhì)中并在攪拌盤(pán)中攪拌而制備。在施用過(guò)程中制劑保持在不停的攪拌狀態(tài)下。以體積為準(zhǔn)進(jìn)行施用，體積用每一只狗的體重進(jìn)行校正。
唑來(lái)膦酸在pH4.5的醋酸鹽緩沖液中易溶，并且加入自來(lái)水(最終pH～3.8)或檸檬酸(最終pH～2.2)沖服液不產(chǎn)生沉淀。唑來(lái)膦酸也易于均勻地分散在CAPMULPG-8中。CAPMULPG-8混懸液加入檸檬酸沖服液可形成乳劑，在約10分鐘的攪拌后，唑來(lái)膦酸被完全增溶。
制劑3唑來(lái)膦酸在GELUCIRE膠囊中的制劑在表2中詳述。
表2.唑來(lái)膦酸GELUCIRE制劑
GELUCIRE 44/14在65-70℃熔化并精確稱(chēng)量。然后稱(chēng)出GELUCIRE50/13并加入到已熔化的GELUCIRE 44/14中?；旌衔镌?5-70℃被熔化并勻化。在使用低剪切攪拌器攪拌的同時(shí)緩慢加入粒度約200微米的唑來(lái)膦酸。在膠囊灌裝過(guò)程中保持該混合物在65-70℃并不停地?cái)嚢琛Ｊ褂萌莘e式移液管(positive displacement pipet)手工灌裝膠囊。以單位劑量和每只狗的重量為準(zhǔn)精確稱(chēng)量每一個(gè)膠囊的含量。膠囊被放置在40℃36小時(shí)以進(jìn)行固化，然后在4-8℃冰箱放置直至施用。
用高效液相色譜儀(HPLC)分析膠囊中唑來(lái)膦酸含量和降解產(chǎn)物。實(shí)施例結(jié)果詳述如下·10mg/kg規(guī)格含量測(cè)定＝97.9％，·25mg/kg規(guī)格含量測(cè)定＝97.6％。
制劑5維生素E-TPGSTM膠囊的制劑在表3中詳述。
表3.唑來(lái)膦酸維生素E-TPGS制劑
將維生素E-TPGS在50℃熔化。在攪拌的同時(shí)緩慢加入粒度約200微米的唑來(lái)膦酸。在膠囊灌裝過(guò)程中保持該混合物在50℃并不停地?cái)嚢?。使用容積式移液管手工灌裝膠囊。以單位劑量和每只狗的重量為準(zhǔn)精確稱(chēng)量每一個(gè)膠囊的含量。保持膠囊在4-8℃直至施用。
用HPLC分析膠囊中唑來(lái)膦酸含量和降解產(chǎn)物。實(shí)施例結(jié)果詳述如下·10mg/kg規(guī)格含量測(cè)定＝99.2％，·25mg/kg規(guī)格含量測(cè)定＝99.6％。
施用、耐受性和生物利用度試驗(yàn)如本文所述制備唑來(lái)膦酸制劑并準(zhǔn)備狗研究組。制劑通過(guò)灌胃或膠囊口服施用，一日一次，劑量為10或25mg唑來(lái)膦酸/千克/天，給予五組(3只/劑量/組)禁食的雄性beagle狗直至1周。
制劑受試者組組1和2施用唑來(lái)膦酸的醋酸鹽緩沖液，分別用檸檬酸和自來(lái)水沖服。
組3施用唑來(lái)膦酸的GELUCIRE混懸液，其被置于明膠膠囊并用檸檬酸沖服。
組4施用唑來(lái)膦酸在CAPMUL PG-8中的半固體混懸液，用檸檬酸沖服。
組5施用唑來(lái)膦酸在維生素E-TPGS中的混懸液，其被置于明膠膠囊中并用檸檬酸沖服。
組1、2和4的施用體積為0.5mL/kg(10mg/kg/天)和1.25mL/kg(25mg/kg/天)。
雄性beagle狗可從Marshall Farms，North Rose，紐約獲得。在施用開(kāi)始時(shí)，動(dòng)物約為7至9個(gè)月的月齡，并且體重從約7至10千克。每天觀(guān)察臨床體征(施用前、施用后5分鐘之內(nèi)、施用后約0.5、1、2、4和6小時(shí))。在所有組進(jìn)行體重和攝食量的測(cè)定。通過(guò)HPLC分析唑來(lái)膦酸在收集的血清樣本中的水平來(lái)確定生物利用度，樣本來(lái)自所有的動(dòng)物在第一次和第七次施用后約24小時(shí)。來(lái)自處死前瀕死動(dòng)物的血樣，以及來(lái)自于在第一和第七次每日施用后存活動(dòng)物和處死前存活動(dòng)物的血樣被收集起來(lái)用于毒代動(dòng)力學(xué)研究。在所有的動(dòng)物中可進(jìn)行尸檢并記錄肉眼可見(jiàn)的發(fā)現(xiàn)。
(a)表4 研究設(shè)計(jì)、動(dòng)物分配以及受試物的劑量
NA＝不適用結(jié)果在10mg/kg/天時(shí)，施用制劑1的1只狗和施用制劑4的所有狗出現(xiàn)了與受試物相關(guān)的瀕死性。在25mg/kg/天時(shí)，在所有施用制劑1、3和4的狗中，在施用制劑2的兩只狗以及施用制劑5的1只狗中出現(xiàn)了與受試物相關(guān)的瀕死性。瀕死性最早是在第4天施用制劑4劑量為10和25mg/kg/天的動(dòng)物中觀(guān)察到的，與此同時(shí)其他劑量組的狗在第6或第7天因?yàn)l死而被處死。早期死亡或被處死的動(dòng)物中死亡或?yàn)l死的原因是在多個(gè)器官中的出血和壞死。
在10mg/kg/天時(shí)，清楚地表明制劑4最不能被耐受，其證據(jù)在于100％的瀕死性和在處死前嚴(yán)重的與受試物有關(guān)的臨床體征包括運(yùn)動(dòng)活性的降低、共濟(jì)失調(diào)、嘔吐(帶有或不帶有飼料、血和/或化合物)、流涎、食欲不振、糞便減少、蒼白和/或外表消瘦、觸摸冰涼、上瞼下垂、糞便改變(腹瀉、軟便、粘液樣便和/或糞便稀少)以及體重降低(在3次施用后與基線(xiàn)時(shí)相比降低了15％)。根據(jù)在一只動(dòng)物中的瀕死性，制劑1也不能被耐受，臨床體征與在制劑4中觀(guān)察到的類(lèi)似，并且在研究結(jié)束時(shí)存活的狗中體重降低了7％。制劑2、3和5可較好地被耐受，在1周的治療期所有的動(dòng)物都存活，并且臨床體征通常與上述的相比較不嚴(yán)重。體重降低也是最少的，對(duì)于制劑2為2-5％，對(duì)于制劑3為1-7％并且對(duì)于制劑5為0-5％。
在25mg/kg/天時(shí)，在所有施用的制劑中都可觀(guān)察到與受試物相關(guān)的臨床體征，包括運(yùn)動(dòng)活性的降低、共濟(jì)失調(diào)、上瞼下垂、食欲不振、糞便減少、嘔吐(帶有或不帶有飼料、血和/或化合物)、以及糞便改變。蒼白或外表消瘦、觸摸冰涼和/或共濟(jì)失調(diào)在制劑4之外的所有制劑組中都可觀(guān)察到，制劑4的動(dòng)物在出現(xiàn)這些體征之前被處死。此外，到第7天為止在25mg/kg/天的所有施用制劑中都觀(guān)察到了極端的體重降低，與基線(xiàn)相比范圍為12-14％(制劑1)、14％(制劑2)、15-18％(制劑3)和9-12％(制劑5)。
食欲不振(定義為小于等于50％的飼料消耗)，嘔吐和糞便的變化通常在第3天和第4天開(kāi)始，與此同時(shí)運(yùn)動(dòng)能力的降低和外觀(guān)的改變(消瘦、冰涼、蒼白)通常在第5天或其后開(kāi)始。在第1天觀(guān)察到的唯一的臨床體征是在25mg/kg/天施用制劑4的動(dòng)物中觀(guān)察到的嘔吐。
檢查與受試物有關(guān)的死亡率、臨床體征和體重的總結(jié)在表5、表6、表7、表8、表9和表10中給出。
(a)表5 10mg/kg/天時(shí)死亡率數(shù)據(jù)的總結(jié)
(b)表6 25mg/kg/天時(shí)死亡率數(shù)據(jù)的總結(jié)
(c)表7 10mg/kg/天時(shí)臨床體征數(shù)據(jù)的總結(jié)
(d)表8 25mg/kg/天時(shí)臨床體征數(shù)據(jù)的總結(jié)
(e)(f)表9 早期處死動(dòng)物與受試物相關(guān)的體重降低
(g)(h)表10 直至研究結(jié)束時(shí)存活的動(dòng)物與受試物相關(guān)的體重降低
毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)第1天和第7天的平均毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)列于表11和表12中。除了制劑4在25mg/kg/天的第1天外，制劑1、2和4在兩個(gè)劑量水平上的tmax通常出現(xiàn)在施用后0.5小時(shí)。制劑3和5在兩個(gè)劑量水平兩天中的tmax通常為0.5至2小時(shí)，并與制劑中組分的緩慢釋放相一致。
在10mg/kg/天時(shí)，對(duì)于制劑1、2、3和5從第1天至第7天檢測(cè)到了輕微的蓄積趨勢(shì)。
(a)表11 唑來(lái)膦酸在第1天的平均毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
(b)表12 唑來(lái)膦酸在第7天的平均毒代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
結(jié)論本實(shí)施例證實(shí)，使用帶有親脂性生物利用度提高劑和增溶劑如CAPMUL PG-8和維生素E-TPGS的本發(fā)明制劑，可產(chǎn)生唑來(lái)膦酸在胃腸道具有可耐受副作用的顯著胃吸收。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，該藥物制劑包含含有二膦酸或其鹽以及非活性成分的口服劑型，所述非活性成分選自中鏈脂肪酸的酯或親脂性的聚乙二醇酯，所述的非活性成分具有從約1至約30的親水親油平衡值(HLB)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽為骨再吸收抑制劑。
3.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的骨再吸收抑制劑可用于治療或預(yù)防骨質(zhì)疏松癥或與不規(guī)則的破骨細(xì)胞活性有關(guān)的疾病。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽選自伊本膦酸、阿侖膦酸、依替膦酸、利塞膦酸、以及替魯膦酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中的任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽為唑來(lái)膦酸或其鹽。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的非活性成分為中鏈脂肪酸(主要為辛酸)的丙二醇單酯。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其中所述的非活性成分具有4.4的HLB值。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5中的任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的非活性成分為D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的非活性成分為中鏈脂肪酸(主要為辛酸)丙二醇單酯和D-α-生育酚基聚乙二醇1000琥珀酸酯的組合產(chǎn)品。
10.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽的劑量在從約0.01mg/kg至約500mg/kg的范圍之內(nèi)。
11.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽的劑量在從約0.1mg/kg至約200mg/kg的范圍之內(nèi)。
12.根據(jù)上述權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的藥物制劑，其中所述的二膦酸或其鹽的劑量在從約0.2mg/kg至約100mg/kg的范圍之內(nèi)。
13.治療方法，該方法包括施用根據(jù)上述權(quán)利要求中的任何一項(xiàng)的口服劑型以提供所述的二膦酸或其鹽提高的生物利用度或提高的耐受性。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中所述的提高的生物利用度是指經(jīng)過(guò)測(cè)定絕對(duì)生物利用度提高了。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的絕對(duì)生物利用度在從約1％至約50％的范圍之內(nèi)。
16.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的絕對(duì)生物利用度在從約2.5％至約30％的范圍之內(nèi)。
17.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的絕對(duì)生物利用度在從約7.5％至約20％的范圍之內(nèi)。
18.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的提高的生物利用度是指經(jīng)過(guò)測(cè)定在所述的受試者中血液水平的Cmax在從約1至約16,000ng/mL的范圍之內(nèi)。
19.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的提高的生物利用度是指經(jīng)過(guò)測(cè)定在所述的受試者中血液水平的Cmax在從約10至約8,000ng/mL的范圍之內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的提高的生物利用度是指在所述的受試者中血液水平的AUC(0-24Hr)在從約100至約40,000ng/hr/mL范圍之內(nèi)。
21.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的提高的生物利用度是指在所述的受試者中血液水平的AUC(0-24Hr)在從約100至約20,000ng/hr/mL范圍之內(nèi)。
22.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的增加的耐受性是指經(jīng)過(guò)測(cè)定胃腸道毒性降低了。
23.治療方法，該方法包括施用根據(jù)上述權(quán)利要求1-12中的任何一項(xiàng)的劑型以提供所述的二膦酸或其鹽提高的生物利用度或提高的耐受性。
24.制備在權(quán)利要求1中所定義的制劑的方法，該方法包括將二膦酸或其鹽混懸在非活性成分中得到分散體，并將該分散體裝入膠囊中。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，其中所述非活性成分在混懸二膦酸或其鹽之前被預(yù)熱。
26.根據(jù)權(quán)利要求23或24的方法，其中的分散體被裝入明膠膠囊中。
全文摘要
包含含有二膦酸或其鹽以及非活性成分的口服劑型的藥物制劑，所述非活性成分選自中鏈脂肪酸的酯或親脂性的聚乙二醇酯，所述非活性成分具有從約1至約30的親水親油平衡值(HLB)。
文檔編號(hào)A61K47/14GK1897926SQ200480038621
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者E·A·贊努, S·D·貝特曼, M·普迪派迪, A·E·羅伊斯, A·T·M·塞拉尤迪恩 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司