專利名稱：具有膽固醇吸收抑制活性的二苯基氮雜環(huán)丁酮衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及2-氮雜環(huán)丁酮衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物和前藥。這些2-氮雜環(huán)丁酮具有膽固醇吸收抑制活性從而對治療與高脂血狀況相關(guān)的病狀有價(jià)值。所以它們在治療溫血?jiǎng)游铮缛说姆椒ㄖ杏杏?。本發(fā)明還涉及所述2-氮雜環(huán)丁酮衍生物的生產(chǎn)方法，含有它們的藥物組合物和它們在生產(chǎn)抑制溫血?jiǎng)游?，如人對膽固醇的吸收的藥物上的用途。本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明化合物在治療異常脂肪血狀況上的用途。
冠狀動(dòng)脈粥樣硬化在西方國家是主要的死亡和發(fā)病原因，同時(shí)也嚴(yán)重消耗衛(wèi)生保健資源。眾所周知，與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)膽固醇濃度升高相關(guān)的高脂血狀況是心血管粥樣硬化疾病的主要危險(xiǎn)因子(例如“Coronary Heart DiseaseReducing the Risk；a Worldwide View”Assman G.，Carmena R.Cullen P.等；Circulation1999，100，1930-1938和“Diabetes and Cardiovascular DiseaseAStatement for Healthcare Professionals from the American HeartAssociation”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.等；Circulation，1999，100，1134-46)。
血漿膽固醇濃度取決于內(nèi)源和外源膽固醇代謝途徑的綜合平衡。在內(nèi)源途徑中，膽固醇由肝臟和肝外組織合成并以脂蛋白形式進(jìn)入循環(huán)或被分泌進(jìn)入膽汁。在外源途徑中，來自飲食和膽汁源的膽固醇在腸內(nèi)吸收并作為乳糜微粒的組分進(jìn)入循環(huán)。任何一種途徑改變都將會(huì)影響膽固醇的血漿濃度。
然而，還不清楚膽固醇從腸吸收的準(zhǔn)確機(jī)制。最初假設(shè)膽固醇通過非特定擴(kuò)散通過腸。但更多近期的研究提出特定的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與到腸內(nèi)膽固醇吸收中。(參見，例如，New molecular targets forcholesterol-lowering therapy Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.和Loose-Mitchell D.S.JPET 293315-320，2000.)已證實(shí)在總膽固醇和(LDL)膽固醇的降低與冠狀動(dòng)脈疾病病例的減少之間有明顯相關(guān)，并有幾類試劑用于控制血清膽固醇。調(diào)節(jié)血清膽固醇的主要的選擇包括(i)用試劑如HMG Co-A還原酶抑制劑阻斷膽固醇的合成，所述HMG Co-A還原酶抑制劑例如他汀類，如辛伐他汀和氟伐他汀，其還通過增量調(diào)節(jié)LDL-受體促進(jìn)膽固醇從血漿移除；(ii)用特定試劑阻斷膽汁酸再吸收，使得膽汁酸分泌和從膽固醇合成膽汁酸增多，用如膽汁酸結(jié)合劑，如樹脂，例如考來烯胺和考來替泊；(iii)通過用選擇性膽固醇吸收抑制劑阻斷膽固醇的腸內(nèi)吸收。也已使用高密度脂蛋白(HDL)升高劑如貝特類(fibrates)和煙酸類似物。
即使用現(xiàn)有的不同種類的治療劑，相當(dāng)高比例的高膽固醇血癥人口不能達(dá)到目標(biāo)膽固醇水平，或是藥物相互作用或是藥物安全性妨礙了達(dá)到目標(biāo)水平所需的長期使用。因此還需要開發(fā)另外的更有效且耐藥性更好的試劑。
已描述了具有這樣的膽固醇吸收抑制活性的化合物，參見，例如，在WO93/02048、WO94/17038、WO95/08532、WO95/26334、WO95/35277、WO96/16037、WO96/19450、WO97/16455、WO02/50027、WO02/50060、WO02/50068、WO02/50090、WO02/66464、US5756470、US5767115和US RE37721中描述的化合物。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)某些2-氮雜環(huán)丁酮衍生物令人驚訝地抑制膽固醇吸收。期望這種特性對治療與高脂血狀況相關(guān)的病狀有價(jià)值。本發(fā)明化合物未在任何上述申請中公開并且我們意外地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有有益的功效、代謝和毒理學(xué)分布，使其特別適合對溫血?jiǎng)游铮缛?，體內(nèi)給藥。尤其是與現(xiàn)有技術(shù)化合物相比，某些本發(fā)明化合物吸收程度低同時(shí)保留其抑制膽固醇吸收的功能。
因此，這里提供式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥
其中R1是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R2和R5獨(dú)立地是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R3是氫、烷基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；R4是氫、C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；R6是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；其中R5和R2可以形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)并且其中R6和R2可以形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面R1可以是氫、苯基、或支鏈或無支鏈的C1-6烷基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面R2可以是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、酰氨基、C1-6烷氧基、鹵素、甲氧基或C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被羥基、烷基、烷氧基或氰基取代。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面R3可以是氫、甲基、氯、氟、C1-6烷基S-或甲氧基。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面R4是氫或鹵素，例如氯或氟。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面R6是氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或R6和R2形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面R1是氫；R2是支鏈或無支鏈的C1-4烷基，任選被C3-6環(huán)烷基、烷基S-、任選被羥基或氰基取代的芳基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；R3和R4是鹵素；R5和R6是氫。
在本說明書中，術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基二者，但涉及到單個(gè)烷基如“丙基”只特指直鏈形式。例如，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基、異丙基和叔丁基。然而，涉及到單個(gè)烷基如“丙基”只特指直鏈形式，并且涉及到個(gè)體支鏈烷基如“異丙基”只特指支鏈形式。類似的規(guī)定適用于其他基團(tuán)，例如“苯基C1-6烷基”應(yīng)包括芐基、1-苯乙基和2-苯乙基。術(shù)語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
其中任選的取代基選自“一個(gè)或更多”基團(tuán)，應(yīng)理解為這個(gè)定義包括所有選自指定基團(tuán)的一個(gè)或選自指定基團(tuán)中的兩個(gè)或更多取代基。
術(shù)語“芳基”指的是含有0-5個(gè)獨(dú)立選自氮、氧或硫的雜原子的4-10元芳族單或二環(huán)。術(shù)語“芳基”包括未取代和取代的芳環(huán)。芳基的例子包括苯基、吡咯基、呋喃基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、異唑基、唑基、1，2，4二唑基、異噻唑基、噻唑基、1，2，4-三唑基、噻吩基、萘基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯基、吲哚基、吡啶并咪唑基、嘧啶并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、2，3-二氮雜萘基、噌啉基和1，5-二氮雜萘基。“芳基”尤其指苯基、噻吩基、吡啶基，咪唑基或吲哚基。
“C1-6烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2”的例子包括甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基和乙磺?；！癗-(C1-6烷基)氨基”的例子包括甲氨基和乙氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的例子包括二-N-甲氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲氨基?！癈3-6環(huán)烷基”指的是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
本發(fā)明化合物或在此公開的其他化合物合適的在藥學(xué)上可接受的鹽是，例如，堿性足夠強(qiáng)的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加成鹽，所述無機(jī)酸或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸酯或馬來酸。另外，酸性足夠強(qiáng)的本發(fā)明化合物合適的在藥學(xué)上可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理上可接受的陽離子的有機(jī)堿的鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺的鹽。
本發(fā)明還提供式(XV)化合物 式(XV)化合物使用與那些在式(I)化合物中描述過的取代基相同的取代基。相同的定義和式(I)的其他描述也適用于式(XV)。從式(I)化合物制備方法的描述中，式(XV)化合物的制備方法對那些本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
式(I)化合物或在此公開的其他化合物可以以前藥的形式給藥，所述前藥在人或動(dòng)物體內(nèi)分解給出式(I)化合物。前藥的例子包括式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯和體內(nèi)可水解的酰胺。
含有羧基或羥基的式(I)化合物或在此公開的其他化合物的體內(nèi)可水解的酯是，例如，在人或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)上可接受的酯。針對羧基的合適的藥學(xué)上可接受的酯包括例如甲氧基甲基的C1-6烷氧基甲基酯，例如新戊酰氧基甲基的C1-6烷酰氧基甲基酯，酞基酯，例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基的C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯，例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基的1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯，和例如1-甲氧基羰基氧基乙基的C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯，并可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基上形成。
含有羥基的式(I)化合物或在此公開的其他化合物的體內(nèi)可水解的酯包括例如磷酸酯的無機(jī)酯和α-酰氧基烷基醚，以及在體內(nèi)酯被水解分解產(chǎn)生母體羥基時(shí)得到的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基醚的例子包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基?？蛇x擇的針對羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團(tuán)包括烷?；?、苯甲?；?、苯乙?；叭〈谋郊柞；捅交阴；檠趸驶?產(chǎn)生碳酸烷基酯)，二烷基氨甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨甲?；?產(chǎn)生氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；系娜〈睦影▎徇瓦哙捍?，其從環(huán)上氮原子通過亞甲基連接到苯甲酰基環(huán)上的3-或4-位。
含有羧基的式(I)化合物或在此公開的其他化合物的體內(nèi)可水解的合適酰胺是，例如，N-C1-6烷基或N，N-二C1-6烷基酰胺，如N-甲基酰胺、N-乙基酰胺、N-丙基酰胺、N，N-二甲基酰胺、N-乙基-N-甲基酰胺或N，N-二乙基酰胺。
某些式(I)化合物可能具有手性中心和/或幾何異構(gòu)中心(E-和Z-異構(gòu)體)，應(yīng)理解為本發(fā)明包括所有這類具有膽固醇吸收抑制活性的光學(xué)異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體。
本發(fā)明涉及具有膽固醇吸收抑制活性的式(I)化合物的任何以及全部的互變異構(gòu)形式。
還應(yīng)理解為某些式(I)化合物能夠以溶劑化或非溶劑化形式存在，例如，水合形式。應(yīng)理解為本發(fā)明包括所有具有膽固醇吸收抑制活性的這樣的溶劑化形式。
具體值如下。這些值可以和任何在上文或下文中限定的定義、權(quán)利要求或具體實(shí)施方案一起用于適當(dāng)?shù)牡胤健?br> R1選自氫、C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基可以任選被芳基取代。
R1選自C1-6烷基，其中所述C1-6烷基可以任選被芳基取代。
R1選自氫、異丁基、苯基或芐基。
R1選自異丁基或芐基。
R1是氫。
R1是異丁基。
R1是苯基。
R1是芐基。
R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、羧基、氨甲酰基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)選自羥基的取代基取代。
R2選自C1-6烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基或芳基取代；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)羥基取代。
R2選自C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基或芳基取代。
R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或苯基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、羧基、氨甲?；?、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、苯基、咪唑基或吲哚基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)選自羥基的取代基取代。
R2選自C1-6烷基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基或苯基取代。
R2選自甲基、異丙基、異丁基、羥甲基、羧甲基、氨甲?；谆?、2-羧基乙基、2-羥基乙基、2-甲硫基乙基、4-氨基丁基、環(huán)己基甲基、芐基、吲哚-3-基甲基、咪唑-4-基甲基、4-羥芐基、環(huán)己基、苯基、4-羥基苯基或4-胍基苯基。
R2選自羥甲基、異丁基或芐基。
R3是氫或鹵素。
R3是氫或氟。
R3是氟。
R3是氫。
R4是氫或鹵素。
R4是氫或氟。
R4是氟。
R4是氫。
固此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，其中R1選自氫、C1-6烷基或芳基，其中所述C1-6烷基可以任選被芳基取代；R2選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、羧基、氨甲?；?、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)選自羥基的取代基取代；R3是氫或鹵素；R4是氫或鹵素。
因此，在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，其中R1選自異丁基或芐基；R2選自羥甲基、異丁基或芐基；R3是氟；R4是氟。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了式(I)化合物(如上所述)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，其中R1選自氫、C1-6烷基、芳基或芐基；R2選自氫、C1-6烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、C1-6烷氧基或芳基取代；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)羥基取代；R3是氫或鹵素；R4是氫或鹵素。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，優(yōu)選的本發(fā)明化合物是實(shí)施例中的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
本發(fā)明的優(yōu)選方面是那些與式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽有關(guān)的方面。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的制備方法，該方法(除非另外說明，其中的可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括方法1)式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物與式(V)的胺反應(yīng)
方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物與式(VII)的胺反應(yīng) 方法4)還原式(VIII)化合物
方法5)去酯化式(IX)化合物 其中基團(tuán)C(O)OR是酯基；并且如果需要或理想的，在其后i)將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；或iv)分離兩種或多種對映體。
L是可置換基團(tuán)，合適的L是，例如，鹵代或磺酰氧基，例如氯基、溴基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
C(O)OR是酯基，合適的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。
式(VI)化合物是制備式(I)過程中的中間體。
可以通過修改的在EP 0 792 264 B1中描述的路線制備本發(fā)明中使用的起始物。備選地，也可以通過下面的反應(yīng)制備它們。
方法1)式(U)的醇可在堿、適當(dāng)?shù)娜軇┐嬖谙拢?℃至回流的溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選在或接近回流溫度，與式(III)化合物反應(yīng)，所述堿例如，無機(jī)堿如碳酸鈉，或有機(jī)堿如許尼希堿(Hunigs base)，所述溶劑例如乙腈、二氯甲烷或四氫呋喃。
可根據(jù)下列方案制備式(II)化合物 方案1可根據(jù)在Guangzhong Wu，YeeShing Wong，Xing Chen和ZhixianDing，J.Org.Chem.1999，64，3714中描述的過程或與其類似的過程制備式(IIa)化合物。
方法2)和方法3)在適當(dāng)?shù)呐己蟿┐嬖谙拢岷桶房梢耘己显谝黄?。本技術(shù)領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合劑可以作為適當(dāng)?shù)呐己蟿┦褂?，例如羰基二咪唑和二環(huán)己基碳二亞胺，任選存在催化劑，如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶，任選存在堿，例如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-盧剔啶或2，6-二-叔丁基吡啶。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǘ谆阴０贰⒍燃淄?、苯、四氫呋喃和二甲基甲酰胺。?40至40℃的溫度范圍內(nèi)，可適宜地進(jìn)行偶合反應(yīng)。
合適的活性酸衍生物包括?；u，例如?；龋突钚怎?，例如五氟苯酯。這些類型的化合物與胺的反應(yīng)在本技術(shù)領(lǐng)域里是公知的，例如它們可在例如上述的那些堿和例如上述的那些適當(dāng)?shù)娜軇┑拇嬖谙路磻?yīng)。在-40至40℃的溫度范圍內(nèi)，可適宜地進(jìn)行反應(yīng)。
可以使用方法1)的條件，由式(II)化合物通過其與適當(dāng)?shù)?、任選受保護(hù)的側(cè)鏈反應(yīng)而制備式(IV)和(VI)的酸。
式(V)和(VII)的胺是可商購化合物，或其在文獻(xiàn)中已知，或其通過本技術(shù)領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
方法4)可用例如硼氫化鈉的氫化物試劑，在例如甲醇的溶劑中，在-20至40℃的合適溫度下，進(jìn)行式(VIII)化合物的還原反應(yīng)。
可由式(IIa)化合物通過實(shí)施方法1)制備式(VIII)化合物。方法5)式(IX)的酯可在例如下述的那些標(biāo)準(zhǔn)條件下去保護(hù)，例如甲基酯或乙基酯可在室溫下在甲醇中用氫氧化鈉去保護(hù)。
可以使用方法1)的條件，由式(II)化合物通過其與適當(dāng)保護(hù)的側(cè)鏈反應(yīng)而制備式(IX)化合物。
應(yīng)意識(shí)到可通過標(biāo)準(zhǔn)芳香取代反應(yīng)引入或通過在上述方法之前或之后馬上進(jìn)行常規(guī)官能團(tuán)改性生成某種的本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基，并如所指是包括在本發(fā)明的一個(gè)方面內(nèi)的。這種反應(yīng)或改性包括，例如通過芳香取代反應(yīng)、取代基的還原反應(yīng)、取代基的烷基化和取代基的氧化的方法引入取代基。這些方法的反應(yīng)物和反應(yīng)條件在化學(xué)領(lǐng)域是公知的。芳香取代反應(yīng)的具體例子包括用濃硝酸引入硝基，在Friedel Crafts條件下用例如酰鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入?；?，在Friedel Crafts條件下用烷基鹵和路易斯酸(例如三氯化鋁)引入烷基，和鹵代基團(tuán)的引入。改性的具體例子包括通過，例如用鎳催化劑催化氫化或在加熱下在鹽酸存在下用鐵處理將硝基還原為氨基；將烷硫基氧化為烷基亞磺酰基或烷基磺?；?br> 還應(yīng)意識(shí)到在這里提及的某些反應(yīng)中，保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)是需要/理想的。對于本技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員，其中保護(hù)是需要或理想的情況和用于保護(hù)的合適的方法是公知的。可以依照常規(guī)作法使用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)(舉例說明參見T.W.Green，Protective Groups inOrganic Synthesis，John Wiley and Sons，1999)。因此，如果反應(yīng)物包括例如氨基、羧基或羥基的基團(tuán)，可能在本文提及的某些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)是理想的。
合適的氨基或烷基氨基的保護(hù)基團(tuán)是，例如，酰基，例如，烷?；缫阴；煌檠趸驶?，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基，例如芐氧基羰基；或芳酰基，例如苯甲?；?。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件當(dāng)然隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而不同。因此，例如，可通過用合適的堿水解除去例如烷酰基或烷氧基羰基或芳?；孽；?，所述堿例如堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。做為選擇，可通過用合適的酸處理除去例如叔丁氧基羰基的?；?，所述合適的酸如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸；以及可例如通過在例如碳載鈀的催化劑上氫化或通過用例如三(三氟乙酸)硼的路易斯酸處理除去例如芐氧基羰基的芳基甲氧基羰基。合適的可供選擇的伯氨基團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)是，例如鄰苯二甲酰，其可通過用例如二甲氨基丙基胺的烷基胺或肼處理除去。
合適的羥基的保護(hù)基團(tuán)是，例如，?；?，例如，例如乙?；耐轷；?；例如苯甲?；姆减；换蚶缙S基的芳基甲基。上述保護(hù)基團(tuán)的去保護(hù)條件當(dāng)然隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而不同。因此，例如，可通過用合適的堿水解除去例如烷?；蚍减；孽；?，所述堿例如堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋰或氫氧化鈉。可供選擇的，可例如通過在例如碳載鈀的催化劑上氫化除去例如芐基的芳基甲基。
合適的羧基的保護(hù)基團(tuán)是，例如，酯化基團(tuán)，例如甲基或乙基，其可例如通過用例如氫氧化鈉的堿水解除去；或例如叔丁基，其可例如通過用酸處理除去，所述酸例如有機(jī)酸，例如三氟乙酸；或例如芐基，其可例如通過在例如碳載鈀的催化劑上氫化除去。
可在使用化學(xué)領(lǐng)域公知的常規(guī)技術(shù)合成的任何方便的階段除去保護(hù)基團(tuán)。
正如在上文中所陳述的，本發(fā)明中限定的化合物具有膽固醇吸收抑制活性?？墒褂孟旅娴纳镌囼?yàn)評估這些性質(zhì)。
膽固醇吸收抑制劑(A)的體內(nèi)試驗(yàn)C57BL/6雌性小鼠維持規(guī)律的飲食并住在單獨(dú)的籠子里以收集排泄物。小鼠禁食3小時(shí)，然后管飼賦形劑或化合物。1.5小時(shí)后，管飼小鼠放射性同位素標(biāo)記的膽固醇。管飼14C-膽固醇6小時(shí)后，經(jīng)由尾取血液樣品，并制備血漿以檢測有多少膽固醇被吸收。管飼14C-膽固醇24小時(shí)后，給小鼠放血，并制備供分析的血漿。收集排泄物24小時(shí)以評估吸收效率。
膽固醇吸收抑制劑(B)的體內(nèi)試驗(yàn)C57BL/6雌性小鼠維持規(guī)律的飲食并住在單獨(dú)的籠子里以收集排泄物。小鼠禁食3小時(shí)，然后管飼賦形劑或化合物。1至10小時(shí)后，管飼小鼠放射性同位素標(biāo)記的膽固醇。管飼14C-膽固醇6小時(shí)后，經(jīng)由尾取血液樣品，并制備血漿以檢測有多少膽固醇被吸收。管飼14C-膽固醇24小時(shí)后，給小鼠放血，并且分析血漿的放射性。也收集排泄物24小時(shí)以評估吸收效率。
參考文獻(xiàn)1.E.A.Kirk，G.L.Moe，M.T.Caldwell，J..Lernmark，D.L.Wilson，R.C.LeBoeuf.Hyper-and hypo-responsiveness to dietary fatand choleserol among inbred micesearching for level and variabilitygenes.J.Lipid Res.1995361522-1532.
2.C.P.Carter，P.N.Howles，D.Y.Hui.Genetic variation incholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.J.Nutr.1997 1271344-1348.
3.C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley.Genetic differences incholesterol absorption in 129/SV and C57BL/6 miceeffect oncholesterol responsiveness.Am.J.Physiol.1999 276G1117-G1124.
給予5μmol/kg的實(shí)施例3化合物使14C-膽固醇的吸收(方法A)得到75％的抑制。給予5μmol/kg的實(shí)施例4化合物使14C-膽固醇的吸收(方法A)得到58％的抑制。
吸收可以在Caco-2 cells模型中測定式(I)化合物的吸收(Gastroenterology 1989，96，736)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含如上文中所限定的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
所述組合物可以是適合口服給藥的形式，例如片劑或膠囊劑；適合腸胃外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌肉、血管內(nèi)或輸注)的形式，如無菌溶液、混懸劑或乳劑；適合局部給藥的形式，如軟膏劑或乳膏；或適合直腸給藥的形式，如栓劑。
一般而言，可以以常規(guī)方法用常規(guī)賦形劑制備上述組合物。
一般說來，給予溫血?jiǎng)游飭挝粍┝繛榧s0.02-100mg/kg的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，優(yōu)選0.02-50mg/kg，并且一般說來，這提供了治療有效劑量。單位劑量形式例如片劑或膠囊劑通常包含，例如1-250mg的活性成分。優(yōu)選采用日劑量為1-50mg/kg，尤其在0.1-10mg/kg。在另一個(gè)方面，采用的日劑量為0.01-20mg/kg。在本發(fā)明的一個(gè)方面中，式(I)化合物的日劑量小于或等于100mg。然而日劑量必須依被治療主體、具體的給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重性而變化。因此，可由治療任何具體患者的專業(yè)人員確定最佳劑量。
在本發(fā)明的再一個(gè)方面中，提供了用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游?，如人的方法中的如上文所闡述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所限定的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥是有效的膽固醇吸收抑制劑，并因此在治療與高脂血狀況相關(guān)的病狀方面具有價(jià)值。
因而，根據(jù)本發(fā)明的這個(gè)方面，提供了用作藥物的如上文所闡述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了如上文所闡述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了如上文所闡述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果方面的用途。
在這里，闡述了產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果或降低膽固醇效果的情況，相應(yīng)地，這涉及對溫血?jiǎng)游?，如人的高脂血狀況的治療。還涉及治療溫血?jiǎng)游?，如人異常脂肪血狀況和紊亂，例如高脂血癥、高甘油三酯血癥、高β脂蛋白血癥(高LDL)、高前β脂蛋白血癥(高VLDL)、高乳糜微粒血癥、低脂蛋白血癥、高膽固醇血癥、高脂蛋白血癥和低α脂蛋白血癥(低HDL)。此外，還涉及治療溫血?jiǎng)游?，如人不同的臨床狀態(tài)，例如動(dòng)脈粥樣硬化，動(dòng)脈硬化，心律失常，高血栓形成狀態(tài)，血管功能障礙，內(nèi)皮功能障礙，心力衰竭，冠心病，心血管疾病，心肌梗死，心絞痛，周圍性血管疾病，心血管組織如心、瓣、脈管系統(tǒng)、動(dòng)脈和靜脈的炎癥，動(dòng)脈瘤，狹窄，再狹窄，血管斑塊，血管脂紋，白細(xì)胞、單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞浸潤，內(nèi)膜增厚，中間變薄(medialthinning)，感染和外傷，以及血管血栓形成、卒中和短暫性缺血發(fā)作。還涉及治療溫血?jiǎng)游铮缛藙?dòng)脈粥樣硬化、冠心病、心肌梗死、心絞痛、周圍性血管疾病、卒中和短暫性缺血發(fā)作。
膽固醇吸收抑制效果或降低膽固醇效果的產(chǎn)生還涉及治療和/或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化損傷的方法，預(yù)防斑塊破裂的方法和促進(jìn)損傷恢復(fù)的方法。此外，涉及抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷中的單核細(xì)胞-巨噬細(xì)胞聚集的方法，抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷中基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)的方法，抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷的不穩(wěn)定的方法，防止動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂的方法和治療不穩(wěn)定心絞痛的方法。
膽固醇吸收抑制效果或降低膽固醇效果的產(chǎn)生還涉及治療谷固醇血癥的方法。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥還可能在治療或預(yù)防阿爾茨海默病(Alzeheimer’sdisease)方面具有價(jià)值(參見，例如WO 02/096415)。因此，在本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在治療或預(yù)防阿爾茨海默病方面的用途。
式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥還可能在治療或預(yù)防血管炎癥方面具有價(jià)值(參見，例如WO 03/026644)。因此，在本發(fā)明的再一個(gè)方面，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在治療或預(yù)防血管炎癥方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面的另一個(gè)特征，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
上文闡述的膽固醇吸收抑制活性可以作為單獨(dú)治療應(yīng)用或可以包括，除本發(fā)明化合物外，一種或更多物質(zhì)和/或治療。這種聯(lián)合治療可以通過同時(shí)、順序或分別給予治療的各個(gè)成分的方式完成。根據(jù)本發(fā)明這個(gè)方面，提供了含有如上文所闡述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，以及如上文所闡述的另外的膽固醇吸收抑制物質(zhì)和另外的降血脂劑的藥品，其用于高脂血癥的聯(lián)合治療。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥可以與膽固醇生物合成抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合給藥。合適的膽固醇生物合成抑制劑包括HMG Co-A還原酶抑制劑、鯊烯合成抑制劑和鯊烯環(huán)氧酶抑制劑。合適的鯊烯合成抑制劑是角鯊抑素1，合適的鯊烯環(huán)氧酶抑制劑是NB-598。
在本發(fā)明這個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥可以與HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合給藥。合適的HMG Co-A還原酶抑制劑，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥是本技術(shù)領(lǐng)域公知的他汀類。特別的他汀類是氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿伐他汀、西立伐他汀、柏伐他汀、達(dá)伐他汀、美伐他汀、羅蘇伐他汀，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。此外特別的他汀是pitvastatin或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。特別的他汀是阿伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。更特別的他汀是阿伐他汀的鈣鹽。此外特別的他汀是羅蘇伐他汀或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。優(yōu)選的特別的他汀是羅蘇伐他汀的鈣鹽。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)方面中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游铮缛水a(chǎn)生膽固醇降低效果的方法，其包括同時(shí)、順序或分別給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥與有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的試劑盒。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑量形式的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑量形式的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人有效量的?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的HMG Co-A還原酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥可以與回腸膽汁酸(IBAT)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合給藥。已描述了具有IBAT抑制活性的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的化合物，參見例如在WO 93/16055、WO 94/18183、WO94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO 97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO 00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO00/20437、WO 00/35889、WO 01/34570、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、WO 00/47568、WO00/61568、WO 01/66533、WO 01/68096、WO 01/68637、WO 02/08211、DE 19825804、JP 10072371、US 5070103、EP 251 315、EP 417 725、EP 489 423、EP 549 967、EP 573 848、EP 624 593、EP 624 594、EP 624595、EP 864 582、EP 869 121和EP 1 070 703中描述的化合物，并且這些專利申請的內(nèi)容引入本文作為參考。特別是這些專利申請的指定的實(shí)施例引入本文作為參考。更特別是這些專利申請的權(quán)利要求1引入本文作為參考。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的其他合適的IBAT抑制劑種類是1，2-苯并噻氮、1，4-苯并噻氮和1，5-苯并噻氮。此外合適的IBAT抑制劑種類是1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
一個(gè)具有IBAT抑制活性的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別合適的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮-8-基β-D-吡喃葡萄糖苷酸(EP 864 582)。
此外具有IBAT抑制活性的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的化合物是S-8921(EP 597 107)。
此外與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的IBAT抑制劑是以下化合物
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO02/50051實(shí)施例1-120中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-120的化合物引入本文作為參考。WO 02/50051的權(quán)利要求1-15也引入本文作為參考。選自WO 02/50051的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(羧甲基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羧甲基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺乙基)氨甲?；鵠甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1’-苯基-1’-[N’-(2-磺乙基)氨甲酰基]甲基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(5-羧戊基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-2-氟芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{(R)-1-[N”-(R)-(2-羥基-1-羧乙基)氨甲?；鵠-2-羥乙基}氨甲酰基)芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-(羧甲基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N’-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(羥基)(甲基)磷酰基]乙基}氨甲?；?芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-甲硫基-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N，-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨甲酰基)-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氨；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨甲?；?-4-羥芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-甲基亞磺?；?1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO03/020710的實(shí)施例1-44中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-44的化合物引入本文作為參考。WO 03/020710的權(quán)利要求1-10也引入本文作為參考。選自WO 03/020710的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-氨甲酰基-2-羥乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(羥基氨甲?；?甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-吡啶-2-基脲基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2，3-二羥基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(3，4-二羥基苯基)-2-甲氧基乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-氨基乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(哌啶-4-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；或1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO03/022825的實(shí)施例1-7中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-7的化合物引入本文作為參考。WO 03/022825的權(quán)利要求1-8也引入本文作為參考。選自WO 03/022825的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧代-3(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧代-3(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮的氨鹽；1，1-二氧代-3(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮的二乙胺鹽；和1，1-二氧代-3(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并噻氮的二乙胺鹽。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO03/022830的實(shí)施例1-4中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-4的化合物引入本文作為參考。WO 03/022830的權(quán)利要求1-8也引入本文作為參考。選自WO 03/022830的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因(tetrahydrobenzothiepine)；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因的氨鹽；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟芐基]氨甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因；和1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨甲?；琢蚧鶀-2，3，4，5-四氫苯并噻庚因。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO03/022286的實(shí)施例1-39中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-39的化合物引入本文作為參考。WO 03/022286的權(quán)利要求1-10也引入本文作為參考。選自WO 03/022286的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丁基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥丙基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羧基-1-羧乙基)氨甲酰基]丙基}氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧丙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自WO03/091232的實(shí)施例1-7中的任何一個(gè)，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，并將實(shí)施例1-7的化合物引入本文作為參考。WO 03/091232的權(quán)利要求1-10也引入本文作為參考。選自WO 03/091232的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的特別的IBAT抑制劑選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨甲?；鶀-4-羥芐基)氨甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨甲?；谆?氨甲?；鵠吡咯烷-1-基羰甲基}氨甲酰基)芐基]氨甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨甲?；鶀芐基)氨甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(R)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫雜二氮雜。
此外在WO 03/106482中也描述了具有IBAT抑制活性的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的化合物。
WO 03/106482中描述的與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的IBAT選自以下的任何一個(gè)或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羥丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨甲酰基]芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丁基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羥乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-羥丙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺?；一?氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲基磺?；?氨甲酰基]-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧丙基)氨甲?；鵠-4-羥芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮；或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-羧乙基)氨甲?；鵠芐基}氨甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并噻氮。
此外與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的合適的IBAT抑制劑是那些在WO04/076430中描述的化合物。
在本發(fā)明的一個(gè)特別的方面中，IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥是IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥與IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游铮缛水a(chǎn)生降低膽固醇效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予有效量的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的試劑盒。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑量形式的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑量形式的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人有效量的?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的IBAT抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥可以與PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合給藥。合適的PPARα和/或γ激動(dòng)劑，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在本技術(shù)領(lǐng)域是公知的。這包括在以下文獻(xiàn)中描述的化合物WO 01/12187，WO 01/12612，WO 99/62870，WO99/62872，WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，WO03/051821，WO 03/051822，WO 03/051826，PCT/GB03/02584，PCT/GB03/02591，PCT/GB03/02598，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on Therapeutic Patents，10(5)，623-634(特別是在634頁列出的專利申請中描述的化合物)和J Med Chem，2000，43，527，其全部引入本文作為參考。PPARα和/或γ激動(dòng)劑尤指WY-14643、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、GW 9578、曲格列酮、吡格列酮、羅格列酮、英格列酮(eglitazone)、proglitazone、NN622/羅格里扎、BMS 298585、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB 213068、GW 1929、GW 7845、GW 0207、L-796449、L-165041和GW 2433。PPARα和/或γ激動(dòng)劑尤指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸和其藥學(xué)上可接受的鹽。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥與PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生降低膽固醇效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的試劑盒。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；b)第二單位劑量形式的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了試劑盒，其包含a)第一單位劑量形式的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體；b)第二單位劑量形式的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；和c)用于容納所述第一和第二劑量形式的容器。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在用于生產(chǎn)對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人有效量的?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的PPARα和/或γ激動(dòng)劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予Apo A-1模擬肽。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予受體HM74A(煙酸受體)的激動(dòng)劑。HM74A激動(dòng)劑可以是煙酸衍生物。本文中使用的“煙酸衍生物”指含有吡啶-3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)的化合物。煙酸衍生物的例子包括煙酸、戊四煙酯、尼可呋糖、NIASPAN和阿昔莫司。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生降低膽固醇效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予有效量的煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和煙酸衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面中，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥可以與膽汁酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥聯(lián)合給藥。合適的膽汁酸螯合劑包括考來烯胺、考來替泊和cosevelam鹽酸鹽。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥和膽汁酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生降低膽固醇效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予有效量的膽汁酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和膽汁酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和膽汁酸螯合劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在用于生產(chǎn)對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了聯(lián)合治療，其包括任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，給予需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人有效量的?I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，任選與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體一起，同時(shí)、順序或分別給予一種或多種下列選自X組的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥
Δ抗高血壓的化合物(例如阿爾噻嗪、芐噻嗪、卡托普利、卡維地洛、氯噻嗪鈉、鹽酸可樂定、環(huán)噻嗪、鹽酸地拉普利、鹽酸地來洛爾、甲磺酸多沙唑嗪、福辛普利鈉、胍法辛鹽酸鹽、甲基多巴、琥珀酸美托洛爾、鹽酸莫西普利、馬來酸莫那匹爾、鹽酸培蘭色林、酚芐明鹽酸鹽、鹽酸哌唑嗪、普米洛爾、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、鹽酸特拉唑嗪、坎地沙坦、坎地沙坦西酯、替米沙坦、苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平和鹽酸貝凡洛爾)；Δ血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如阿拉普利、alatriopril、莫維普利鈣、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶抑制肽、貝那普利、鹽酸貝那普利、貝那普利拉、苯甲?；ㄍ衅绽?benzoylcaptopril)、卡托普利、卡托普利-半胱氨酸、卡托普利-谷胱甘肽、西那普利、ceranopril、西羅普利、西拉普利、西拉普利拉、地拉普利、地拉普利-二酸、依那普利、依那普利拉、enapril、epicaptopril、foroxymithine、fosfenopril、fosenopril、fosenopril鈉、福辛普利、福辛普利鈉、福辛普利拉、福辛普利鹽、glycopril、血啡肽-4、伊屈普利、咪達(dá)普利、吲哚普利、吲哚普利拉、賴苯普利、賴諾普利、枸杞素(lyciumin)A、枸杞素B、mixanpril、莫昔普利、莫昔普利拉、莫維普利、muracein A、muracein B、muraceinC、噴托普利、培哚普利、培哚普利拉、pivalopril、匹伏普利、喹那普利、鹽酸喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷米普利拉、螺普利、鹽酸螺普利、螺普利拉、spiropril、spiropril鹽酸鹽、替莫普利、鹽酸替莫普利、替普羅肽、群多普利、群多普利拉、烏替普利、扎普利、扎普利拉、佐芬普利和佐芬普利拉)；Δ血管緊張素II受體拮抗劑(例如坎地沙坦、坎地沙坦西酯、氯沙坦、纈沙坦、厄貝沙坦、他索沙坦、替米沙坦和依普羅沙坦)；Δ腎上腺素阻滯劑(例如溴芐胺甲苯磺酸鹽、甲磺酸二氫麥角胺(dihydroergotamine so mesylate)、酚妥拉明甲磺酸鹽、酒石酸苯哌乙哚、鹽酸佐勒汀、卡維地洛或鹽酸拉貝洛爾)；α腎上腺素阻滯劑(例如鹽酸芬司匹利、鹽酸拉貝洛爾、普羅克生和鹽酸阿夫唑嗪)；β腎上腺素阻滯劑(例如醋丁洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸阿普洛爾、阿替洛爾、鹽酸布諾洛爾、鹽酸卡替洛爾、鹽酸塞利洛爾、鹽酸塞他洛爾、鹽酸環(huán)丙洛爾、鹽酸右普萘洛爾、鹽酸二醋洛爾、鹽酸地來洛爾、鹽酸艾司洛爾、鹽酸己丙洛爾、硫酸氟司洛爾、鹽酸拉貝洛爾、鹽酸左倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾、鹽酸美他洛爾、美托洛爾、酒石酸美托洛爾、納多洛爾、硫酸帕馬洛爾、硫酸噴布洛爾、普拉洛爾、鹽酸普萘洛爾、鹽酸普索他洛爾、噻嗎洛爾、馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸替普洛爾、妥拉洛爾、比索洛爾、富馬酸比索洛爾和奈必洛爾)；或混合的α/β腎上腺素阻滯劑；Δ腎上腺素刺激藥(例如氯噻嗪和methyidopa的復(fù)方產(chǎn)品，methyidopa氫氯噻嗪和methyidopa的復(fù)方產(chǎn)品，鹽酸可樂定，可樂定，氯噻酮和鹽酸可樂定的復(fù)方產(chǎn)品，以及鹽酸胍法辛)；Δ通道阻滯劑，例如鈣通道阻滯劑(例如，馬來酸克侖硫、苯磺酸氨氯地平、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、鹽酸替魯?shù)仄?、鹽酸地爾硫、貝磷地爾、鹽酸維拉帕米或福司地爾)；Δ利尿藥(例如氫氯噻和螺內(nèi)酯的復(fù)方產(chǎn)品，以及氫氯噻和氨苯蝶啶的復(fù)方產(chǎn)品)；Δ抗心絞痛藥(例如苯磺酸氨氯地平、馬來酸氨氯地平、鹽酸倍他洛爾、鹽酸貝凡洛爾、鹽酸布托丙茚、卡維地洛、馬來酸桂哌酯、琥珀酸美托洛爾、嗎多明(molsidomine)、馬來酸莫那匹爾、普米洛爾、鹽酸雷諾嗪、托西芬或鹽酸維拉帕米)；Δ血管擴(kuò)張藥，例如冠狀血管擴(kuò)張藥(例如福司地爾、鹽酸氮氯嗪、鹽酸卡波羅孟、氯硝甘油、鹽酸地爾硫、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、丁四硝酯、硝酸異山梨酯、單硝酸異山梨酯、利多氟嗪、鹽酸米氟嗪、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、鹽酸氧烯洛爾、戊硝醇、馬來酸哌克昔林、普尼拉明、硝二羥甲丁醇、鹽酸特羅地林、妥拉洛爾和維拉帕米)；Δ抗凝血藥(選自阿加曲班、比伐盧定、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、Iyapolate鈉、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉和華法林鈉)；Δ抗血栓藥(例如鹽酸阿那格雷、比伐盧定、西洛他唑、達(dá)肝素鈉、達(dá)那肝素鈉、鹽酸達(dá)唑氧苯、硫酸依非加群、依諾肝素鈉、氟瑞托芬、伊非曲班、伊非曲班鈉、拉米非班、鹽酸洛曲非班、奈沙加群、醋酸奧波非班、醋酸羅昔非班、西拉非班、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗和阿佐莫單抗)；
Δ纖維蛋白原受體拮抗劑(例如醋酸羅昔非班、夫雷非班、奧波非班、鹽酸洛曲非班、替羅非班、珍米洛非班、單克隆抗體7E3和西拉非班)；Δ血小板抑制劑(例如西洛化唑、重硫酸氯吡格雷、依前列醇、依前列醇鈉、鹽酸噻氯匹定、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲芬那酸鹽、屈昔康、雙氯芬酸、磺吡酮和吡羅昔康、雙嘧達(dá)莫)；Δ血小板聚集抑制劑(例如阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、itezigrel、利法利嗪、鹽酸洛曲非班、醋酸奧波非班、氧格雷酯、夫雷非班、奧波非班、替羅非班和珍米洛非班)；Δ血液流變學(xué)劑(例如己酮可可堿)；Δ脂蛋白相關(guān)凝固抑制劑(lipoprotcin associated coagulation)；Δ因子VIIa抑制劑；Δ因子Xa抑制劑；Δ低分子量肝素(例如依諾肝素、nardroparin、達(dá)肝素、certroparin、帕肝素、瑞維肝素和亭扎肝素)；Δ鯊烯合酶抑制劑；Δ鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；Δ肝X受體(LXR)激動(dòng)劑，例如GW-3965和在WO00224632、WO00103705、WO02090375和WO00054759中描述的那些(這四個(gè)申請的權(quán)利要求1和指定的實(shí)施例引入本文中作為參考)；Δ微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑，例如英普他派和在WO03004020、WO03002533、WO02083658和WO00242291中描述的那些(這四個(gè)申請的權(quán)利要求1和指定的實(shí)施例引入本文中作為參考)。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥與X組中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的組合。
因此，在本發(fā)明的另外一個(gè)特征中，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生降低膽固醇效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，同時(shí)、順序或分別給予有效量的X組中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)方面，提供了藥物組合物，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和X組中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另外一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，和X組中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇降低效果的藥物方面的用途。
除了它們在治療性藥物方面的用途，式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥還作為研究新治療試劑的一部分，在用于評價(jià)膽固醇吸收抑制劑對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，例如貓、狗、兔、猴、大鼠和小鼠的效果的體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的開發(fā)和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具。
本文中描述的許多中間體是新的，并因此提供了本發(fā)明的再一特征。例如在上文提及的體外試驗(yàn)分析時(shí)，式(VI)化合物顯示出膽固醇吸收抑制活性，并因此作為本發(fā)明的再一特征而要求保護(hù)。
因此，在本發(fā)明的再一特征中，提供了式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
因此，根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了藥物組合物，其包含式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，其用于溫血?jiǎng)游?，如人的預(yù)防或治療方法中。
因此，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，提供了式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥，其用作藥物。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于對溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥在生產(chǎn)用于治療溫血?jiǎng)游铮缛烁咧獱顩r的藥物方面的用途。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了對需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人產(chǎn)生膽固醇吸收抑制效果的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了治療需要這種治療的溫血?jiǎng)游?，如人高脂血狀況的方法，其包括給予所述動(dòng)物有效量的式(VI)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥。
在上述其他的藥物組合物、過程、方法、用途和藥物生產(chǎn)特征中，也應(yīng)用本文描述的本發(fā)明化合物的可供選擇的和優(yōu)選的實(shí)施方案。
實(shí)施例現(xiàn)在將通過下面的非限定性實(shí)施例舉例說明本發(fā)明，其中對專業(yè)化學(xué)工作者是公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)和與這些實(shí)施例中描述的類似的技術(shù)可用于適當(dāng)?shù)牡胤剑⑶页橇硗饴暶?，其?i)通過真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進(jìn)行蒸發(fā)并且在通過過濾除去殘留固體，例如干燥劑之后進(jìn)行整理工序；(ii)除非另外聲明，所有反應(yīng)均在惰性氣氛、環(huán)境溫度下進(jìn)行，典型地為18-25℃，溶劑為無水條件下HPLC級；(iii)在硅膠40-63μm(Merck)上進(jìn)行柱色譜法(通過快速工序)；(iv)只是為舉例說明給出收率，并且不一定是可到達(dá)的最大極限；(v)一般通過核磁(一般是質(zhì)子)共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)確定式(I)的最終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)；磁共振化學(xué)移位值在氘化的CDCl3(除非另有說明)中以δ標(biāo)度(自四甲基硅烷的ppm低磁場)測定；提供質(zhì)子數(shù)據(jù)，除非另有說明；在Varian Mercury-300MHz、Varian Unity plus-400MHz、Varian Unity plus-600MHz或在Varian Inova-500MHz波譜儀上記錄波譜，除非另有說明，數(shù)據(jù)是在400MHz記錄的；峰的多重性表示如下s，單重峰；d，雙重峰；dd，兩個(gè)雙重峰；t，三重峰；tt，三個(gè)三重峰；q，四重峰；tq，三個(gè)四重峰；m，多重峰；br，寬；ABq，AB四重峰；ABd，AB雙重峰；ABdd，AB雙重峰的雙重峰；dABq，AB四重峰的雙重峰；在Waters ZMD、LC柱x Terra MS C8(Waters)上記錄LCMS，用配備二極管陣列的HP 1100 MS-檢測器檢測；在帶有配備二極管陣列的HP 1100 MS-檢測器的VG Platform II(FisonsInstruments)上記錄質(zhì)譜(MS)(循環(huán))；除非另有說明，所提供的質(zhì)子是(MH+)；除非文中另有其他詳細(xì)說明，在Prep LC 2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)上完成分析高效液相色譜(HPLC)；MeCN和去離子水10mM乙酸銨作為流動(dòng)相，具有適當(dāng)?shù)慕M成；(vii)中間體一般不完全表征，并且通過薄層色譜法(TLC)、HPLC、紅外線(IR)、MS或NMR分析測定純度；(viii)當(dāng)干燥溶液時(shí)，硫酸鈉是干燥劑；并且(ix)下面的縮寫詞可用在上下文中DCM 二氯甲烷；TBTU o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲(tetramethyluronium)四氟硼酸鹽；EtOAc 乙酸乙酯；和MeCN 乙腈。
實(shí)施例11-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(羧基)-2-(羥基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲?；?乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲?；鶀-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法2；25mg，0.032mmol)溶解于甲酸(1ml)中，并在40-45℃下將混合物攪拌過夜。蒸發(fā)甲酸并將殘余物溶解于甲醇(1ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入兩滴三乙胺并在室溫下將混合物攪拌過夜。加入兩滴乙酸并在減壓下蒸發(fā)混合物。使用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)作為洗脫液通過制備HPLC來純化殘余物。冷凍干燥后，得到14mg(66％)的標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z667.7。
實(shí)施例2
1-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(羧基)-3-(甲基)丁基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲?；?乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-3-(甲基)丁基]氨甲?；鶀-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法3；30mg，0.040mmol)溶解于甲酸(1ml)中。在40-45℃下將混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)甲酸并將殘余物溶解于甲醇(1ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入乙酸銨(20mg，0.25mmol)并在減壓下蒸發(fā)混合物。使用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)作為洗脫液通過制備HPLC純化殘余物。冷凍干燥后，得到11mg(40％)的標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z693.8。
實(shí)施例31-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(羧基)-2-(苯基)乙基]氨甲?；鶀-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲?；?乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(苯基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法4；15mg，0.019mmol)溶解于甲酸(1ml)中，并在40-45℃下將混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發(fā)甲酸。殘余物溶解于甲醇(0.5ml)中并加入NaBH4(3mg，0.079mmol)。在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入乙酸銨(20mg，0.25mmol)并在減壓下蒸發(fā)溶劑。使用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)作為洗脫液通過制備HPLC純化殘余物。冷凍干燥后，得到10mg(72％)的標(biāo)題化合物。
NMR(500MHz，DMSO)0.74-0.80(m，6H)，1.40-1.51(m，3H)，1.67-1.77(m，3H)，1.80-1.91(m，1H)，2.85-2.95(m，1H)，3.00-3.10(m，2H)，4.28-438(m，2H)，4.41-4.58(m，3H)，4.87(d，1H)，5.30(bs，1H)，6.91-6.95(m，2H)，7.10-7.24(m，11H)，7.28-7.35(m，4H)，8.04(d，1H)，8.10(bs，1H)；m/z；728.3116。
實(shí)施例41-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羥基乙基)氨甲?；鵠-2-苯基乙基}氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮向得自方法8的1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰基)乙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羥基乙基)氨甲?；鵠-2-苯基乙基}氨甲酰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮的粗品甲醇混合物中加入硼氫化鈉(10mg，0.26mmol)。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。加入乙酸銨(5-10mg)并在減壓下除去溶劑。將殘余物溶解于MeCN和水中。在C8柱上用制備HPLC純化粗產(chǎn)物。在0.1M乙酸銨中MeCN梯度為20-50％的緩沖液用作洗脫液。加入MeCN和水并凍干所得溶液得到灰白色固體(16mg，46.6％)。
NMR(400MHz，DMSO)8.23(d，1H)，7.77(d，1H)，7.00-7.36(m，15H)，6.73-6.80(m，2H)，5.28(bs，1H)，4.82-4.87(m，1H)4.62-4.58(m，1H)，4.56-4.45(m，1H)，4.40(s，2H)，3.75-3.89(m，1H)，3.47-3.54(dd，1H)，2.97-3.09(m，3H)，2.76-2.84(dd，1H)，1.77-1.87(m，1H)1.66-1.76(m，3H)；m/z700(M-H)。
實(shí)施例5-64可以用實(shí)施例4的步驟制備下列化合物，但其中可以使用不同的保護(hù)基團(tuán)
其中R5和R6是氫，
實(shí)施例65
N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙酰基]甘氨?；?3-甲基-D-纈氨酸(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙酸(50mg，0.107mmol)溶解于5ml的DMF中。加入N-甲基嗎啉(0.040ml，0.363mmol)和TBTU(42mg，0.128mmol)并在30℃下攪拌30分鐘。加入甘氨?；?3-甲基-D-纈氨酸(方法2的中性形式；24mg，0.128mmol)并攪拌混合物過夜。加入NH4OAc。加入對二甲苯(3ml)并將混合物減壓濃縮。加入甲苯(約4ml)并將混合物濃縮至保留約1ml。在C8柱(250×25mm)上使用0.1M乙酸銨中MeCN梯度為20-50％的緩沖液作為洗脫液通過制備HPLC純化混合物。凍干得到標(biāo)題化合物10mg(14％)。將固體于40℃在真空烘箱中干燥2.5h。
M/z636(M-1).1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.87(s，9H)，1.63-1.85(m，4H)，3.03-3.09(m，1H)，3.80(d，2H)，4.06(d，1H)，4.42-4.50(m，3H)，4.85(d，1H)，5.22(brs，1H)，6.94(d，2H)，7.01-7.13(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.86(d，1H)，8.22(t，1H)。
實(shí)施例66N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙?；鵠甘氨酰基-3-環(huán)己基-D-丙胺酸根據(jù)實(shí)施例65的步驟由甘氨?；?3-環(huán)己基-D-丙胺酸制備標(biāo)題化合物并得到19％的收率。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.68-1.86(m，17H)，3.03-3.09(m，1H)，3.73(d，2H)，4.08-4.16(m，1H)，4.4-4.50(m，3H)，4.85(d，1H)，5.25(brs，1H)，6.94(d，2H)，7.03-7.13(m，4H)，7.14-7.20(m，2H)，7.23-7.33(m，4H)，7.89-7.98(m，1H)，8.20(t，1H)。
實(shí)施例67N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙?；鵠甘氨?；?D-纈氨酸(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-氧代丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙酸(33mg，0.071mmol)溶解于5ml的DCM中并加入N-甲基嗎啉(0.016ml，0.145mmol)。加入TBTU(25mg，0.078mmol)，接著加入甘氨?；?D-纈氨酸叔丁酯的鹽酸鹽(20mg，0.075mmol)。攪拌混合物1.5天，在DCM和鹽水間萃取并用Na2SO4干燥有機(jī)相并濃縮。用3ml DCM中的TFA(0.6ml)水解中間體叔丁酯(M/z678)。將混合物濃縮并溶解于3ml MeOH。加入NaBH4(約20mg)。加入乙酸銨緩沖液(0.1M)并在C8柱上用制備HPLC純化混合物。使用0.1M乙酸銨中MeCN階式梯度為20-60％的緩沖液作為洗脫液。凍干得到標(biāo)題化合物33mg(75％)。
M/z606(M-H2O)+.1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.75(dd，6H)，1.65-1.85(m，4H)，1.93-2.04(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.75(d，2H)，3.88(dd，1H)，4A5-4.55(m，4H)，4.85(dd，1H)，6.94-6.99(m，2H)，7.05-7.14(m，4H)，7.16-7.22(2H)，7.25-7.35(m，4H)，7.47(d，1H)，8.31(t，1H)。
實(shí)施例68N-[(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙?；鵠甘氨酰基-D-纈氨酸(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙酸(63mg，0.135mmol)溶解于7ml的DCM中。加入N-甲基嗎啉(0.045ml，0.408mmol)和TBTU(50mg，0.155mmol)并攪拌溶液10分鐘。加入甘氨?；?D-纈氨酸甲酯的鹽酸鹽(40mg，0.178mmol)。30分鐘后，用含有一些0.3M KHSO4的鹽水萃取混合物。用10ml的DCM萃取水相并用鹽水洗滌混合有機(jī)相，用Na2SO4干燥并濃縮得到白色固體的中間體甲基酯。M/z636(M-1)。加入7.8ml MeOH、1.3ml H2O、1.1ml Et3N和0.060ml 1，5-二氮雜雙環(huán)-[4，3，0]-壬-5-烯的混合物并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1.5h和在30℃下攪拌1h。在減壓下蒸發(fā)部分溶劑。用C8柱通過制備HPLC純化殘余物并使用0.1M乙酸銨中MeCN梯度為20-50％的緩沖液作為洗脫液。得到標(biāo)題化合物45mg(53％)。
M/z622(M-1).1H-NMR(DMSO，400MHz)δ0.76(dd，6H)，1.64-1.85(m，4H)，1.93-2.04(m，1H)，3.04-3.11(m，1H)，3.76(d，2H)，3.87-3.95(m，1，4.45-4.53(m，4H)，4.86(bs，1H)，6.96(d，2H)，7.03-7.15(m，4H)，7.15-7.23(2H)，7.24-7.36(m，4H)，7.51-7.61(m，1H)，8.30(t，1H)。
起始物的制備方法11-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲酰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法6；100mg，0.215mmol)、D-亮氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(53mg，0.237mmol)和N-甲基嗎啉(80mg，0.791mmol)溶解于DCM(2ml)。加入TBTU(76mg，0.237mmol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?0分鐘。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于甲酸(2ml)。加熱混合物至40-45℃并在此溫度保持過夜。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。通過制備HPLC使用MeCN/乙酸銨緩沖液(45∶55)作為洗脫液純化殘余物。冷凍干燥后，得到115mg(92％)的標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z578.5。
方法21-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲?；鶀-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法1；40mg，0.069mmol)、O-叔丁基-L-絲氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(20mg，0.079mmol)和N-甲基嗎啉(25mg，0.25mmol)溶解于DCM(1ml)。加入TBTU(26mg，0.081mmol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物并在硅膠上通過柱色譜法純化殘余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脫產(chǎn)物。得到35mg(65％)的標(biāo)題化合物。
NMR(300MHz)0.93(d，6H)，1.13(s，9H)，1.45(s，9H)，1.5-1.7(m，4H)，2.2-2.5(m，2H)，3.1-3.35(m，3H)，3.52-3.56(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，4.49(s，2H)，4.51-4.70(m，4H)，6.67(d，1H)，6.90-7.30(m，11H)，7.96-8.01(m，2H)。
方法31-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-3-(甲基)丁基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法1；25mg，0.043mmol)、L-亮氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(11mg，0.049mmol)和N-甲基嗎啉(20mg，0.20mmol)溶解于DCM(1ml)。加入TBTU(17mg，0.053mmol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑并在硅膠上通過柱色譜法純化殘余物。用DCM/EtOAc(70∶30)洗脫產(chǎn)物。得到30mg(93％)的標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z747.8.
方法41-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(R)-(叔丁氧基羰基)-2-(苯基)乙基]氨甲?；鶀-3-甲基丁基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法1；24mg，0.042mmol)、D-苯基丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(12mg，0.047mmol)和N-甲基嗎啉(15mg，0.15mmol)溶解于DCM(0.5ml)。加入TBTU(15mg，0.047mmol)并在室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。減壓下蒸發(fā)溶劑并在硅膠上通過柱色譜法純化殘余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脫產(chǎn)物。得到15mg(46％)的標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z781.6.
方法51-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮在室溫?cái)嚢?-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(Guangzhong Wu，YeeShing Wang，Xing Chen和Zhixian Ding，J.Org.Chem.1999，64，3714；1.00g，2.45mmol)、溴乙酸叔丁基酯(0.44ml，2.92mmol)和Cs2CO3(1.04g，3.19mmol)在MeCN(5ml)中的溶液4小時(shí)。減壓下除去溶劑并在水(10ml)和DCM(5ml)之間分配殘余物。再用DCM(5ml)萃取一次水層并用鹽水洗滌混合有機(jī)層，在MgSO4上干燥并濃縮。在硅膠上通過快速色譜法純化殘余物，使用Hept∶EtOAc(3∶1)作為洗脫液。得到0.883g(69％)所需化合物。
NMR(DMSO-d6，500MHz)1.40(s，9H)，2.10-2.20(m，2H)，3.15-3.25(m，3H)，4.65(s，2H)，5.00(d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.10-7.40(m，8H)，7.95-8.05(m，2H)；m/z522.2.
方法61-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮在室溫?cái)嚢?-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法5；0.880g，1.69mmol)的甲酸(5ml)溶液20小時(shí)。減壓下除去溶劑并將殘余物溶解于DCM(25ml)中。用水(1×10ml和1×5ml)洗滌有機(jī)層兩次并用鹽水(5ml)洗滌一次，在MgSO4上干燥并濃縮。得到0.800g(約定量收率)白色固體的所需化合物。
NMR(DMSO-d6，500MHz)2.10-2.20(m，2H)，3.10-3.25(m，3H)，4.65(s，2H)，5.00(d，1H)，6.85-6.95(m，2H)，7.10-7.40(m，8H)，7.95-8.05(m，2H)，13.00(bs，1H)；m/z466.2。
方法71-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲酰基甲氧基]苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法6；100mg，0.215mmol)溶解于DCM(3ml)中，接著加入(R)-苯基丙氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(62mg，0.258mmol)和N-甲基嗎啉(71μl，0.644mmol)。加入TBTU(83mg，0.258mmol)并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在DCM(5ml)和水(3ml)之間萃取產(chǎn)物混合物，用2M KHSO4酸化至pH為2。用水(2×3m1)洗滌有機(jī)相，加入NaHCO3(5％)至pH為9并再次用水(2×3m1)洗滌。在Na2SO4上干燥有機(jī)相并蒸發(fā)溶劑得到無色油(124mg)。確認(rèn)中間體叔丁基酯。M/z 667(M-H)-。加入甲酸(2ml)得到粗品油并在環(huán)境溫度下將混合物攪拌過夜。在50℃加熱反應(yīng)混合物2小時(shí)并置于環(huán)境溫度下過夜。在減壓下除去溶劑。加入MeCN并蒸發(fā)。在C8柱上用制備HPLC純化粗產(chǎn)物。在0.1M乙酸銨中MeCN梯度為20-50％的緩沖液用作洗脫液。在減壓下濃縮收集的餾分以除去MeCN并凍干得到白色固體(80.3mg，61％)。M/z613。
方法81-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-{1-(R)-[N-(1-(S)-羧基-2-羥基乙基)氨甲?；鵠-2-苯基乙基}氨甲酰基甲氧基)苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮將1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法7；30mg，0.049mmol)和O-(叔丁基)-L-絲氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(14.9mg，0.059mmol)加入到DCM(1.5ml)中。向這種白色懸浮液中加入N-甲基嗎啉(0.020mg，0.15mmol)，接著加入TBTU(18.8mg，0.059mmol)。另外加入TBTU(4mg，0.012mmol)并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌6小時(shí)。加入DCM(3ml)和水(2ml)并用2M KHSO4將混合物酸化至pH為2。用水(2×3ml)洗滌有機(jī)相。加入NaHCO3(5％)至pH為9。用水(2×3ml)洗滌有機(jī)相并在Na2SO4上干燥。在減壓下過濾并除去溶劑得到粗品酯。M/z812。將甲酸(1ml)加入到酯中并在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在40℃攪拌反應(yīng)7小時(shí)然后在環(huán)境溫度下靜置48小時(shí)。分析顯示在此階段得到的產(chǎn)物是標(biāo)題化合物的甲酸酯M/z728.在減壓下除去溶劑并將殘余物溶解于甲苯。蒸發(fā)甲苯并將殘余物溶解于甲醇(2ml)，并加入6滴三乙胺。在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌過夜，得到標(biāo)題化合物，其不進(jìn)一步純化而直接使用。M/z700.
方法9(4-{(2S，3R)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-氧化氮雜環(huán)丁-2-基}苯氧基)乙酸(3R，4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(4-羥基苯基)氮雜環(huán)丁-2-酮(Guangzhong Wu，YeeShing Wong，Xing Chen和Zhixian Ding，J.Org.Chem.1999，64，3714；456mg，1.114mmol)溶解于10ml MeCN.在0℃加入Cs2CO3(400mg，1.228mmol)，接著加入溴乙酸芐基酯(0.21ml，1.283mmol)。溫度緩慢升高至室溫并將混合物攪拌過夜、過濾及濃縮。在EtOAc/乙醚和水之間萃取殘余物。用Na2SO4干燥有機(jī)相，過濾并濃縮。得到619mg油狀的中間體芐基酯。加入30ml的THF和約10wt％的Pd/C。在1個(gè)大氣壓的H2(g)下攪拌混合物1.5h。加入另外一刮勺Pd/C并氫化混合物另外45分鐘。在celite上過濾混合物。濃縮濾液并在C8柱(50×300mm)上用制備HPLC純化殘余物。在0.1M乙酸銨中MeCN梯度為20-40％的緩沖液用作流動(dòng)相。凍干得到460mg白色固體(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)1.66-1.86(m，4H)，3.05-3.12(m，1H)，4.13(s，2H)，4.48(t，1H)，4.83(d，1H)，5.28(brs，1H)，6.79(d，2H)，7.08-7.16(m，4H)，7.18-7.33(m，6H).
方法10甘氨酰基-3-甲基-D-纈氨酸三氟乙酸鹽向30℃的在CH2Cl2(50ml)中的N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(0.450g，2.569mmol)和N-甲基嗎啉(1.30g，12.84mmol)的溶液中加入TBTU(0.99g，3.08mmol)。1.5h后，加入D-叔-亮氨酸(0.303g，2.31mmol)。30分鐘后，加入水(1ml)，反應(yīng)猝滅。濃縮混合物并用0.1M NH4OAc中有0-40％CH3CN的緩沖液作洗脫液通過制備HPLC純化殘余物。收集并濃縮純餾分。向殘余物中加入CH2Cl2(10ml)和TFA(3ml)。30分鐘后全部轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氨基酸。濃縮反應(yīng)混合物得到無色固體的所需化合物(0.359g，46％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)0.94(s，9H)，3.60-3.67(m，2H)，4.16(d，1H)，7.90-8.00(m，3H)，8.47(d，1H)。
方法11甘氨?；?3-環(huán)己基-D-丙胺酸N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸(2.0g，11.4mmol)和DIPEA(4.0g，31mmol)溶解于二氯甲烷(25ml)。加入TBTU(4.1g，12.8mmol)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入3-環(huán)己基-D-丙氨酸(2.1g，12.2mmol)并在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌過夜。反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分液漏斗然后用水/乙酸溶液(100ml 5％乙酸)萃取。在減壓下分離并蒸發(fā)有機(jī)層。殘余物溶解于甲酸(20ml)中并在40℃下將混合物攪拌過夜。在減壓下除去甲酸。用水(50ml)洗滌殘余物然后在室溫下在丙酮(aceton)(25ml)中攪拌1h。濾出固體物質(zhì)并用丙酮(20ml)洗滌。得到530mg(20％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(300MHz，CD3COOD)0.8-1.9(m，13H)，3.9-4.1(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)。
方法12N-[(芐氧基)羰基]甘氨?；?D-纈氨酸叔丁基酯室溫下攪拌在DCM(20ml)中的N-[(芐氧基)羰基]甘氨酸(，2.4g，11.5mmol)、D-纈氨酸叔丁基酯鹽酸鹽(2.4g，11.4mmol)和N-甲基嗎啉(2.53ml，22.9mmol)的混合物。加入TBTU(4.79g，14.9mmol)并攪拌混合物三天。在減壓下除去溶劑。加入水并用甲苯萃取混合物兩次。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)、過濾并濃縮。用DCM∶EtOAc∶丙酮為4∶1∶1作為洗脫液通過快速色譜法純化粗產(chǎn)物得到3.92g(94％)標(biāo)題化合物。
NMR(500MHz，CD3COOD)0.88-0.99(m，6H)，1.48(s，9H)，2.08-2.19(m 1H)，3.85(ABq，2H)，4.24(d，1H)，5.12(ABq，2H)，7.28-7.41(m，5H)。
方法13甘氨?；?D-纈氨酸叔丁基酯鹽酸鹽在EtOH(95％，80ml)中混合N-[(芐氧基)羰基]甘氨?；?D-纈氨酸叔丁基酯(3.89g，10.7mmol)和炭載鈀(5％，0.3g)并在H2氣氛下攪拌2h。通過Celite 521過濾混合物并在減壓下蒸發(fā)溶劑。加入MeCN(25ml)和鹽酸吡啶(1.25g，10.8mmol)。減壓下蒸發(fā)溶劑得到2.3g(81％)的標(biāo)題化合物。NMR(500MHz，CD3COOD)0.96-1.01(m，6H)，1.49(s，9H)，2.13-2.23(m 1H)，3.76(AB，2H)，4.28-4.33(m，1H).
方法14甘氨?；?D-纈氨酸甲基酯鹽酸鹽N-芐基甘氨酸(500mg，3.03mmol)溶解于20ml DCM。加入DIPEA(1.55ml，9.08mmol)和TBTU(1.17g，3.63mmol)并攪拌懸浮液10分鐘。5分鐘內(nèi)加入D-纈氨酸甲基酯鹽酸鹽(510mg，3.03mmol)并將混合物攪拌過夜。加入水(約10ml)并用0.3M KHSO4酸化水相至pH為4。用10ml酸化水(KHSO4)接著用水洗滌黃色有機(jī)相，干燥并濃縮。在50g SiO2上通過色譜法純化粗品混合物，使用在己烷中梯度為20-80％的EtOAc緩沖液作洗脫液。中間體(650mg，77％)溶解于MeOH中并加入25mg Pd/C(10mol％)。溶液在1個(gè)大氣壓下氫化過夜。在celite上過濾溶液并濃縮。加入MeCN 10ml并加熱混合物至約60℃。加入鹽酸吡啶(220mg，1.86mmol)并使溶液緩慢地冷卻下來。在減壓下除去溶劑并使殘余物從5ml MeCN中再結(jié)晶。濾出白色固體得到標(biāo)題化合物360mg(69％)。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ0.92(dd，6H)，2.07-2.19(m，1H)，3.68(s，3H)，3.71(s，2H)，4.37(d，1H)。
式(VI)中間體的實(shí)施例方法151-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-[4-(N-[(R)-1-羧基-3-甲基丁基]氨甲?；籽趸?苯基]氮雜環(huán)丁-2-酮(方法1；25mg，0.043mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(5mg，0.13mmol)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。加入兩滴乙酸并在減壓下蒸發(fā)反應(yīng)混合物。用MeCN/乙酸銨緩沖液(40∶60)作為洗脫液通過制備HPLC純化殘余物。冷凍干燥后得到16mg(64％)標(biāo)題化合物。用LC-MS技術(shù)分析產(chǎn)物。M/z580.7.
方法161-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-((R)-1-{N-[1-(S)-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨甲酰基}-3-甲基丁基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法2，10mg，0.0129mmol)溶解于甲醇(0.5ml)中。加入NaBH4(3mg，0.079mmol)并在室溫下攪拌混合物15分鐘。在減壓下蒸發(fā)混合物并在硅膠上通過柱色譜法純化殘余物。用DCM/EtOAc(50∶50)洗脫產(chǎn)物。得到8mg(80％)標(biāo)題化合物。
NMR(300MHz)0.93(d，6H)，1.13(s，9H)，1.45(s，9H)，1.8-2.0(m，4H)，2.2-2.35(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，4.49-4.75(m，6H)，6.67(d，1H)，6.90-7.32(m，13H)。
方法171-(4-氟苯基)-3-(R)-[3-(4-氟苯基)-3-羥丙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮1-(4-氟苯基)-3-(R)-[2-(4-氟苯甲酰)乙基]-4-(S)-{4-[N-(1-(R)-羧基-2-苯基乙基)氨甲?；籽趸鵠苯基}氮雜環(huán)丁-2-酮(方法7，19.8mg，0.032mmol)溶解于甲醇(1ml)中，接著加入硼氫化鈉(2.6mg，0.069mmol)。環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時(shí)。加入另外的NaBH4(1mg，0.026mmol)。加入乙酸銨(3mg)并在減壓下除去溶劑。硅膠(0.5g)上通過快速色譜純化殘余物，使用DCM中的15％MeOH作為洗脫液。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶解于1∶1的MeCN∶水中。在減壓下除去MeCN并凍干剩余溶液得到白色固體(10mg，50％)。M/z613(M-H)-。
權(quán)利要求
1.式(XV)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥 其中R1是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R2和R5獨(dú)立地是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R3是氫、烷基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；R4是氫、C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；R6是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；其中R5和R2可以形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)并且其中R6和R2可以形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
2.式(I)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥 其中R1是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R2和R5獨(dú)立地是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氰基、氨甲?；?、羧基、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基、芳基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R3是氫、烷基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；R4是氫、C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；R6是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；其中R5和R2可以形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)并且其中R6和R2可以形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫、苯基、或支鏈或無支鏈的C1-6烷基。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R2是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、酰氨基、C1-6烷氧基、鹵素或甲氧基C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被羥基、烷基、烷氧基或氰基取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、鹵素、甲基或乙基；其中所述的甲基或乙基可以任選被一個(gè)或更多C1-6烷氧基、鹵素或甲氧基取代。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R3是氫、甲基、氯、氟、C1-6烷基S-或甲氧基。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氫或鹵素。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R4是氯或氟。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的化合物，其中R6是氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基或R6和R2形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫；R2是支鏈或無支鏈的C1-4烷基，任選被C3-6環(huán)烷基、烷基S-、任選被羥基或氰基取代的芳基、氨基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或芳基C1-6烷基S(O)a取代，其中a是0-2；R3和R4是鹵素；R5和R6是氫。
11.式(VI)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥 其中R1是氫、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氨甲?；Ⅳ然?、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-C6烷基羰基氨基、C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R2和R5獨(dú)立地是氫、支鏈或無支鏈的C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基或芳基；其中所述的C1-6烷基可以任選被一個(gè)或更多羥基、氨基、胍基、氨甲?；Ⅳ然?、C1-6烷氧基、芳基C1-6烷氧基、(C1-C4)3Si、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a、芳基C1-6烷基S(O)a、C3-6環(huán)烷基或芳基取代，其中a是0-2；并且其中任何芳基都可以任選被一個(gè)或兩個(gè)選自鹵素、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的取代基取代；R3是氫、烷基、鹵素、C1-6烷氧基或C1-6烷基S-；R4是氫、C1-6烷基、鹵素或C1-6烷氧基；R6是氫、C1-6烷基或芳基C1-6烷基；R7是羥基或C1-3烷氧基；其中R5和R2可以形成具有2-7個(gè)碳原子的環(huán)并且其中R6和R2可以形成具有3-6個(gè)碳原子的環(huán)。
12.治療或預(yù)防高脂血狀況的方法，其包括給予需要的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物。
13.治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的方法，其包括給予需要的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物。
14.治療或預(yù)防阿爾茨海默病的方法，其包括給予需要的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物。
15.治療或預(yù)防與膽固醇相關(guān)的腫瘤的方法，其包括給予需要的哺乳動(dòng)物有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物。
16.藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物與藥學(xué)上可接受的輔料、稀釋劑和/或載體混合。
17.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的制備方法，該方法(除非另外說明，其中的可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括方法1)式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物與式(V)的胺反應(yīng) 方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物與式(VII)的胺反應(yīng) 方法4)還原式(VIII)的化合物 方法5)去酯化式(IX)的化合物 其中基團(tuán)C(O)OR是酯基；并且如果需要或想要，在其后i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；或iv)分離兩種或多種對映體，L是可置換基團(tuán)，合適的L是，例如，鹵代或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，C(O)OR是酯基，合適的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。
18.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥的制備方法，該方法(除非另外說明，其中的可變基團(tuán)如式(I)中定義)包括方法1)式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng) 其中L是可置換基團(tuán)；方法2)式(IV)的酸或其活性衍生物與式(V)的胺反應(yīng) 方法3)式(VI)的酸或其活性衍生物與式(VII)的胺反應(yīng) 方法4)還原式(VIII)的化合物 方法5)去酯化式(IX)的化合物 其中基團(tuán)C(O)OR是酯基；并且如果需要或想要，在其后i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一式(I)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物或前藥；或iv)分離兩種或多種對映體，L是可置換基團(tuán)、合適的L是，例如，鹵代或磺酰氧基，例如氯代、溴代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基，C(O)OR是酯基，合適的C(O)OR是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基和芐氧基羰基。
19.根據(jù)式(I)或(XV)的化合物與PPARα和/或γ激動(dòng)劑的結(jié)合。
20.根據(jù)式(I)或(XV)的化合物與HMG Co-A還原酶抑制劑的結(jié)合。
全文摘要
描述了式(XV)化合物(其中可變基團(tuán)如說明書中定義)，其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、這樣的鹽的溶劑合物和前藥，以及它們作為膽固醇吸收抑制劑用于治療高脂血癥的用途。還描述了它們的生產(chǎn)方法和含有它們的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1898203SQ200480038434
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者S·阿倫法爾克, M·達(dá)爾斯特倫, F·胡內(nèi)瑙, S·卡爾松, M·勒穆雷爾, A·-M·林奎斯特, T·斯克亞雷特, I·斯塔克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司