專利名稱：藥用組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及含有神經(jīng)肽神經(jīng)激肽-1(NK1或者NK-1)受體的拮抗劑的制劑，以及含有該制劑的制劑。
速激肽是神經(jīng)激肽受體的肽配體。神經(jīng)激肽受體，比如NK1、NK2和NK3，參與各種生物過程?？梢栽诓溉閯游锏纳窠?jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)以及外圍組織中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)激肽受體。因此，人們對這些類型受體的調(diào)節(jié)進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其具有治療或預(yù)防各種哺乳動物疾病病況的潛力。例如，據(jù)報導(dǎo)NK1受體參與了微脈管滲透和粘液分泌。神經(jīng)激肽受體拮抗劑的代表性類型極其用途可以參見US 5760018(1998)(疼痛、炎癥、偏頭痛和嘔吐)、US 5620989(1997)(疼痛、傷害感受和炎癥)、WO 95/19344(1995)(相同)、WO 94/13639(1994)(相同)和WO 94/10165(1994)(相同)。其它類型的NK1受體拮抗劑可參見Wu等，Tetrahedron 56，3043-3051(2000)；Rombouts等，Tetrahedron Letters 42，7397-7399(2001)；和Rogiers等，Tetrahedron57，8971-8981(2001)。
用于治療這些病癥的某些試劑必須能夠給藥給病人。藥物的水溶性在藥物劑型的配制上具有重要地位。對于經(jīng)口給藥路線而言，很多經(jīng)驗(yàn)證明，如果物質(zhì)在1-7的pH范圍內(nèi)的水溶解度不大于10mg/ml，則可能出現(xiàn)潛在的吸收問題。溶解度小于1mg/ml，則可能導(dǎo)致吸收受到溶劑速率的限制，這是因?yàn)槿芙舛群腿芙馑俾示哂邢嚓P(guān)性。
許多重要的藥物在水中的溶解度有限，尤其是疏水性藥物。為了獲得這些藥物的全部預(yù)期治療效果，通常要求以藥物的溶解形式向病人給藥。
人們研制了很多種基于溶劑或助溶劑、表面活性劑、絡(luò)合劑(比如環(huán)糊精)、或者絡(luò)合藥物載體(例如，脂質(zhì)體)的溶解藥物方法。上述方法的每一種都有一個或多個缺點(diǎn)。常規(guī)表面活性劑和絡(luò)合劑的缺點(diǎn)在于毒性、以及當(dāng)給藥到病人時或者以其它方式在含水環(huán)境中稀釋時使溶解的藥物快速沉淀。溶劑和助溶劑當(dāng)注射到人體中時，可能具有毒性和刺激性，導(dǎo)致溶解方法的使用在很大程度上被限制在急性、危及生命的疾病治療上，對這種疾病通常有醫(yī)療專家參與進(jìn)行減輕處理以抵消溶劑/助溶劑的負(fù)面效應(yīng)。水混溶型溶劑/助溶劑也具有不理想的特征，即當(dāng)接觸含水環(huán)境時使藥物快速沉淀。絡(luò)合藥物載體，比如脂質(zhì)體，由于載體顆粒的不穩(wěn)本質(zhì)以及脂質(zhì)體藥物優(yōu)先在網(wǎng)狀內(nèi)皮組織，即肝臟和脾中攝入和定位，所以實(shí)用性有限。因此，需要有不具備上述缺點(diǎn)的制劑。
有利的做法是提供含有溶解性差的NK1的、物理和化學(xué)穩(wěn)定性得到改善的制劑。提供能有效治療各種生理病癥、癥狀和疾病同時負(fù)面效應(yīng)最低的NK1拮抗劑，是進(jìn)一步有利的。本發(fā)明試圖提供這些和其它利益，隨著描述的進(jìn)行，這些利益將變得顯而易見。
發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)的，本發(fā)明公開了一種藥用組合物，它包括與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的、具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥用可接受鹽 本發(fā)明還公開了一種藥用組合物，它包括與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的、具有式(I)的化合物或其藥用可接受鹽 其中Ar1和Ar2每個獨(dú)立選自R17-雜芳基和
X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；當(dāng)X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1為-O-、-S-或-NR34-，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C＝O基團(tuán)；R3選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；每個R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基及-OH；每個R7獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；n2是1-4；R4與R5各自獨(dú)立選自-(CR28R29)n1-G，其中n1是0-5；和G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-雜芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任選由1-4個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代的雜環(huán)烯基、
R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或R4和R5以及兩者相連的碳原子一起形成含有1-3個獨(dú)立選自X2的基團(tuán)的4員-8員雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)，只要至少一個X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，該環(huán)任選由1-6個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5兩者不都選自H、烷基和環(huán)烷基；進(jìn)一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，則R4和R5的另一個不是烷基或(R19)r-芳基；R8、R9及R10每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-雜芳基；R12是H、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R13和R14每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和雜芳基；或R13和R14以及和兩者連接的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)任選由-OR12取代，其中環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-和-NR34-的雜原子替換；n6是0、1或2；R15是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3或-CH2CF3；R18是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；每個R19是與其相連的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的取代基，且獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；R21和R22每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基及芐基；或R21和R22以及兩者相連的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-及-NR34-的雜原子代替；R23和R24各自獨(dú)立選自H及C1-C6；或R23和R24以及和兩者相連的碳原子一起形成C＝O或環(huán)丙基；R27是H、-OH或C1-C6烷基；R28和R29各自獨(dú)立選自H及C1-C2烷基；R30和R31各自獨(dú)立選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或R30和R31以及兩者相連的碳原子一起形成＝O、＝S、環(huán)丙基環(huán)或＝NR36；R32和R33各自獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；R34是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；R35是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羥基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；R36是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；R37是1-3個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及鹵素的取代基；R是1-3；X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；n3是1-5；且n5是1-3；
或者其非對映體、對映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體(regiostereomer)、旋轉(zhuǎn)體(rotomer)、互變異構(gòu)體前藥或者藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還公開了一種藥用組合物，它包括與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗劑或者其藥用可接受鹽。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包括具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)的神經(jīng)激肽拮抗劑 本發(fā)明的組合物還可以一種藥用可接受的組合物，它包括與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的、具有式(I)的化合物或其藥用可接受鹽 其中Ar1和Ar2每個獨(dú)立選自R17-雜芳基和 X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；
當(dāng)X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1為-O-、-S-或-NR34-時，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C＝O基團(tuán)；R3選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；每個R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基及-OH；每個R7獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；n2是1-4；R4與R5各自獨(dú)立選自-(CR28R29)n1-G，其中n1是0-5；和G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-雜芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任選由1-4個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代的雜環(huán)烯基、 R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或
R4和R5以及兩者相連的碳原子一起形成含有1-3個獨(dú)立選自X2的基團(tuán)的4員-8員雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)，只要至少一個X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，該環(huán)任選由1-6個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5兩者不都選自H、烷基和環(huán)烷基；進(jìn)一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，則R4和R5的另一個不是烷基或(R19)r-芳基；R8、R9及R10每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-雜芳基；R12是H、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R13和R14每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和雜芳基；或R13和R14以及和兩者連接的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)任選由-OR12取代，其中環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-和-NR34-的雜原子替換；n6是0、1或2；R15是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3或-CH2CF3；R18是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；每個R19是與其相連的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的取代基，且獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；R21和R22每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基及芐基；或R21和R22以及兩者相連的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-及-NR34-的雜原子代替；R23和R24各自獨(dú)立選自H及C1-C6；或
R23和R24以及和兩者相連的碳原子一起形成C＝O或環(huán)丙基；R27是H、-OH或C1-C6烷基；R28和R29各自獨(dú)立選自H及C1-C2烷基；R30和R31各自獨(dú)立選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或R30和R31以及兩者相連的碳原子一起形成＝O、＝S、環(huán)丙基環(huán)或＝NR36；R32和R33各自獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；R34是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；R35是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羥基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；R36是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；R37是1-3個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及鹵素的取代基；R是1-3；X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；n3是1-5；且n5是1-3；或者其非對映體、對映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體(regiostereomer)、旋轉(zhuǎn)體(rotomer)、互變異構(gòu)體前藥或者藥物可接受的鹽。
本發(fā)明還公開了一種藥用組合物，它包括與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗劑或者其藥用可接受鹽。
這些化合物可以根據(jù)美國專利申請公開No.20030158173 A1給出的程序制備，該申請?jiān)诖巳囊胱鳛閰⒖肌?br>
本發(fā)明的化合物可以約0.01mg/ml-約100mg/ml的范圍存在，或者以約5mg/ml、約10mg/mL、約15mg/mL、約20mg/mL、約25mg/mL、約30mg/mL、約35mg/mL、約40mg/mL、約45mg/mL、約50mg/mL、約55mg/mL、約60mg/mL、約65mg/mL、約70mg/mL、約75mg/mL、約80mg/mL、約85mg/mL、約90mg/mL、約95mg/mL或約100mg/mL存在。
神經(jīng)激肽化合物，比如上述化合物，或其藥用可接受的鹽，在pH值為5或以上的水溶液中的溶解度一般較低。由于水溶解性低，所以配制用于經(jīng)口給藥、靜脈給藥、肌肉給藥和皮下給藥的溶液具有相當(dāng)?shù)奶魬?zhàn)性。
已經(jīng)證實(shí)，β-環(huán)糊精磺酸基丁醚鈉鹽，比如Captisol，通過和神經(jīng)激肽-1拮抗劑發(fā)生包合配合改善了這種拮抗劑的水溶解性，并提供了適用于經(jīng)口給藥、靜脈給藥、肌肉給藥或皮下給藥的溶液制劑的載體。該成分可以以約0.1％-約99％，優(yōu)選0.1％-約40％的量存在。
特別關(guān)注的藥用可接受鹽是(OCH2)4SO3H基團(tuán)的鹽，例如堿金屬鹽，比如鈉鹽。優(yōu)選的，每分子環(huán)糊精的平均(OCH2)4SO3H基團(tuán)數(shù)是約1-約7，優(yōu)選6.1-6.9。
更具體而言，Captisol是β-環(huán)糊精的磺酸基丁醚衍生物，每個環(huán)糊精分子帶有平均7個磺酸基丁醚基團(tuán)。由于磺酸基團(tuán)的pKa極其低，所以Captisol在生理相容的pH值時帶有多個負(fù)電荷。四碳丁基鏈結(jié)合上端基負(fù)電荷的排斥作用，使得環(huán)糊精空隙可以擴(kuò)展。和其它改性環(huán)糊精已經(jīng)證實(shí)的情況相比，這通常導(dǎo)致所述具有較大分子體積的化合物發(fā)生包合配合的可能性增加。另外，這些衍生物賦予所述分子超常的溶解性和腸道外安全性。這種產(chǎn)品得自Cydex，Inc.，OverlandPark，Kansans。據(jù)報導(dǎo)，它可以根據(jù)國際專利申請WO 91/11172給出的程序制備。
Captisol提高了式I的化合物處于游離堿形式、HCl鹽和甲苯磺酸鹽形式的溶解度。上述化合物的溶解度通過在室溫(20℃)用含有不同濃度Captisol的水溶液平衡粉末來確定。
優(yōu)選地，本發(fā)明的制劑用于腸道外給藥，例如，靜脈給藥或肌肉給藥?；钚猿煞?環(huán)糊精衍生物絡(luò)合物的水穩(wěn)定性可以通過冷凍干燥進(jìn)一步提高。本發(fā)明制劑中使用的環(huán)糊精衍生物使最終冷凍干燥的制品可以適應(yīng)高濕度水平，對穩(wěn)定性沒有負(fù)面影響。
因此，為了制備用于靜脈注射的水溶液，能夠采用助溶劑，例如，醇比如乙醇，或者二醇比如聚乙二醇或聚丙二醇，或者丙三醇，和任選的親水性表面活性劑，比如Tween80?？梢酝ㄟ^例如用甘油三酸酯或甘油酯溶解活性成分來制備可以肌肉注射的油狀溶液。所述基本非水載體(賦型劑)可以是任何具有生物相容性并且為液體或者在體溫下足夠柔軟的物質(zhì)。載體通常是疏水性的，并且通常為有機(jī)的，例如，來源于或衍生于蔬菜、動物、礦物或者合成的油或脂肪。優(yōu)選但不必需的，載體包括至少一個是“脂肪”化合物典型特征的化學(xué)部分，例如，脂肪酸、醇、酯等，即，烴鏈、酯鍵、或兩者。在本文中“脂肪”酸包括乙酸、丙酸和丁酸，一直到含有多達(dá)30或以上碳原子的直鏈有機(jī)酸或支鏈有機(jī)酸。優(yōu)選的，載體和水不混溶，和/或可溶于通常稱作脂肪溶劑的物質(zhì)中。載體可以和所述這種或多種“脂肪”化合物與羥基化合物，例如，單羥基醇、二羥基醇、三羥基醇或其它多羥基醇，例如，丙三醇、丙二醇、月桂醇、聚乙二醇或聚丙二醇等的反應(yīng)產(chǎn)物相對應(yīng)。這些化合物包括可以溶解脂肪的維生素，例如，維生素E和其酯，例如，有時用于穩(wěn)定微生物E的乙酸乙酯。有時候，處于經(jīng)濟(jì)上的考慮，載體可以優(yōu)選包括天然的、未改性的植物油，比如芝麻油、大豆油、花生油、棕櫚油或者未改性的脂肪?？商鎿Q地，植物油或脂肪可以通過氫化或者其它和本發(fā)明相容的化學(xué)方法進(jìn)行改性。適當(dāng)采用通過合成方法制備的疏水性物質(zhì)也是可以預(yù)期的。
適于腸外給藥的藥用組合物可以在注射用無菌水中用合適的緩沖液，例如，Tris-HCL、乙酸乙酯或者磷酸酯，比如磷酸氫二鈉/磷酸二氫鈉緩沖液、和藥用可接受的賦型劑(例如，蔗糖)、載體(例如，人體血清白蛋白)、毒性劑(例如NaCl)、防腐劑(例如，乙基汞硫代水楊酸鈉、甲酚或者芐醇(benylalcohol))、和表面活性劑(例如，非離子活性劑或者聚山梨醇酯)配制。
典型的合適注射器包括包含了預(yù)先裝滿小瓶的系統(tǒng)，所述小瓶連接到筆形注射器，比如得自Novo Nordisk的NOVOLET Novo Pen上、以及允許使用者很容易自行注射的預(yù)先裝滿的筆形注射器。其它注射器系統(tǒng)包括包含玻璃盒的筆形注射器，該玻璃盒容納有稀釋劑和在分離隔室中的凍干粉末。
本發(fā)明的化合物可以和其它抗吐劑結(jié)合給藥，或者分開給藥或者一起給藥，比如阿扎西隆、格拉司瓊、昂丹司瓊、托匹司瓊、DAT-582、多拉司瓊、伊他司瓊、N-3389、泮考必利、拉莫司瓊、RG-12915、(R)-扎考必利、盧羅司瓊、E-3620、Gk-128、KB-6933、KF-20170、SL-90.0539及(-)-順-4-氨基-5-氯-2，3-二氫-N-[1-[3-[(3，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]-丙基]-3-甲氧基-4-六哌啶基]-2，2-二甲基-7-苯并呋喃羧酰胺及其藥用上可接受的酸加成鹽?；蛘撸摻M合物可以含有選擇血清素再攝取抑制劑，比如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林或其藥用上可接受的鹽?；蛘撸摻M合物可含有皮質(zhì)類固醇，如莫米松糠酸酯、倍氯米松二丙酸酯、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼縮松及曲安西龍。
本發(fā)明將參考下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述。
實(shí)施例1
實(shí)施例2
實(shí)施例3
實(shí)施例4
所述溶液根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法制備。
本發(fā)明具有許多優(yōu)點(diǎn)。傳遞系統(tǒng)，即含水溶劑或混合溶劑，含有β-環(huán)糊精磺酸基丁醚鈉鹽(Captisol)，或其衍生物或者可用于上述圖中給出的NK1拮抗劑化合物和其衍生物以提高溶解度的不同藥用可接受鹽。Captisol的濃度可以比所研究的范圍高或低以獲得所需的溶解度。Captisol可用于所研究的pH以外的不同pH環(huán)境，以提高具有上述結(jié)構(gòu)的化合物的溶解度。本發(fā)明的制劑可以和其它藥用溶劑或穩(wěn)定劑組合使用，以提高具有上述結(jié)構(gòu)的化合物的溶解度。本發(fā)明的制劑也有潛力可用于溶液制劑中以改變在體內(nèi)經(jīng)口給藥和肌肉或皮下注射的吸收情況。另外，本發(fā)明的制劑可以固體經(jīng)口給藥形式使用以改變釋放情況，這是因?yàn)榛钚詣┑娜芙庠黾印?br>
上述本發(fā)明的各種實(shí)施方案代表了本發(fā)明的各種方面，并不意在窮舉或者限制公開的確切形式。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，許多修改和改變都是確定無疑的。本發(fā)明的范圍旨在完全僅僅由所附權(quán)利要求限定。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，含有與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的、具有化學(xué)結(jié)構(gòu) 的化合物或其藥用可接受的鹽，。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述制劑的pH為約4-約8。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述藥用可接受的鹽是氯化氫鹽。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述化合物是游離堿。
5.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中所述游離堿經(jīng)過緩沖。
6.權(quán)利要求5的藥用組合物，其中所述游離堿用檸檬酸或磷酸緩沖液緩沖。
7.一種溶液，通過將冷凍干燥的權(quán)利要求1的制劑置于水中制備。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，還包括至少一種選擇性血清素再攝取抑制劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述選擇性血清素再攝取抑制劑是氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林或其藥用上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的藥用組合物，還包括至少一種血清素5-HT3受體拮抗劑。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述血清素5-HT3受體拮抗劑選自昂丹司瓊、多拉司瓊、帕洛諾司瓊或者格拉司瓊。
12.權(quán)利要求1的藥用組合物，還包括選自取代的苯甲酰胺或皮質(zhì)類固醇的化合物。
13.權(quán)利要求1的藥用組合物，用于腸外給藥。
14.一種藥用可接受的組合物，含有與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的、具有式(II)的化合物或其藥用可接受的鹽 其中，Ar1和Ar2每個獨(dú)立選自R17-雜芳基和 X1是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NR34-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-；當(dāng)X1是-SO-、-SO2-、-N(COR12)-或-N(SO2R15)-時，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或當(dāng)X1為-O-、-S-或-NR34-時，則R1和R2各自獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C3-C6亞烷基環(huán)；或R1和R2以及兩者相連的碳原子一起形成C＝O基團(tuán)；R3選自H、C1-C6烷基、羥基(C1-C3烷基)、C3-C8環(huán)烷基、-CH2F、-CHF2及-CF3；每個R6獨(dú)立選自H、C1-C6烷基及-OH；每個R7獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；n2是1-4；R4與R5各自獨(dú)立選自-(CR28R29)n1-G，其中n1是0-5；和G是H、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-OCH2F、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CF3、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-O-(C1-C6)烷基(C3-C8環(huán)烷基)、-NR13R14、-SO2NR13R14、-NR12SO2R13、-NR12C(O)R14、-NR12C(O)OR13、-NR12(C(O)NR13R14)、-C(O)NR13R14、-C(O)OR13、-C3-C8環(huán)烷基、(R19)r-芳基、(R19)r-雜芳基、-OC(O)R14、-OC(O)NR13R14、-C(＝NOR14)(R13)、-C(O)R13、-C(OR12)(R13)(R14)、任選由1-4個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代的雜環(huán)烯基、 R4和R5一起是＝O、＝NOR12；或R4和R5以及兩者相連的碳原子一起形成含有1-3個獨(dú)立選自X2的基團(tuán)的4員-8員雜環(huán)烷基環(huán)或雜環(huán)烯基環(huán)，只要至少一個X2是-NR35-、-O-、-S-、-S(O)-或-SO2-，該環(huán)任選由1-6個獨(dú)立選自R30和R31的取代基取代；前提是R4和R5兩者不都選自H、烷基和環(huán)烷基；進(jìn)一步的前提是如果R4和R5其中之一是-OH，則R4和R5的另一個不是烷基或(R19)r-芳基；R8、R9及R10每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-OR12、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCH2CF3、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21COR12、-NR21CO2R15、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15、-NR21R22、-SO2NR21R22、-S(O)n6R15、(R19)r-芳基和(R19)r-雜芳基；R12是H、C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；R13和R14每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-CH2CF3、芳基和雜芳基；或R13和R14以及和兩者連接的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和的環(huán)，所述環(huán)任選由-OR12取代，其中環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-和-NR34-的雜原子替換；n6是0、1或2；R15是C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、-CF3或-CH2CF3；R18是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基，羥基(C2-C6)烷基或-P(O)(OH)2；每個R19是與其相連的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的取代基，且獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6烷氧基、-OH、鹵素、-CN、-NO2、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C8環(huán)烷基)、-COOR12、-CONR21R22、-OC(O)NR21R22、-OC(O)R12、-NR21R22、-NR21COR12、-NR21CO2R12、-NR21CONR21R22、-NR21SO2R15及-S(O)n6R15；R21和R22每個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基及芐基；或R21和R22以及兩者相連的氮原子一起形成4員-7員飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)上的碳原子之一任選由選自-O-、-S-及-NR34-的雜原子代替；R23和R24各自獨(dú)立選自H及C1-C6；或R23和R24以及和兩者相連的碳原子一起形成C＝O或環(huán)丙基；R27是H、-OH或C1-C6烷基；R28和R29各自獨(dú)立選自H及C1-C2烷基；R30和R31各自獨(dú)立選自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基及-C(O)NR13R14；或R30和R31以及兩者相連的碳原子一起形成＝O、＝S、環(huán)丙基環(huán)或＝NR36；R32和R33各自獨(dú)立選自H及C1-C6烷基；R34是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基或羥基(C2-C6)烷基；R35是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-P(O)(OH)2、烯丙基、羥基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-SO2R15或-(CH2)2-N(R12)-SO2-R15；R36是H、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基、-NO2、-CN或OR12；R37是1-3個獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、-OH、C1-C6烷氧基及鹵素的取代基；R是1-3；X2是-NR35、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；X3是-NR34-、-N(CONR13R14)-、-N(CO2R13)-、-N(SO2R15)-、-N(COR12)-、-N(SO2NHR13)-、-O-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-CH2-、-CF2-或-CR12F-；n3是1-5；且n5是1-3；或者其非對映體、對映體、立體異構(gòu)體、區(qū)域立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)體、互變異構(gòu)體前藥或者藥物可接受的鹽。
15.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述制劑的pH為約4-約8。
16.權(quán)利要求14的藥用組合物，其中所述化合物是游離堿。
17.權(quán)利要求4的藥用組合物，其中所述游離堿經(jīng)過緩沖。
18.一種溶液，通過將冷凍干燥的權(quán)利要求14的制劑置于水中制備。
19.權(quán)利要求14的藥用組合物，還包括至少一種選自選擇性血清素再攝取抑制劑、血清素5-HT3受體拮抗劑、取代的苯甲酰胺或皮質(zhì)類固醇的化合物。
20.權(quán)利要求14的藥用組合物，用于腸外給藥。
21.一種藥用可接受的組合物，含有與具有約1-約7個通過至少一個丁醚間隔基團(tuán)和親脂性空腔隔開的磺酸鈉基團(tuán)的多陰離子β-環(huán)糊精衍生物混合在一起的NK1拮抗劑或者其藥用可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有NK
文檔編號A61K31/4747GK1897942SQ200480038273
公開日2007年1月17日 申請日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者M·胡 申請人:先靈公司