專利名稱：用于治療、改善和控制疼痛的含有選擇性細(xì)胞因子抑制藥的組合物及其使用方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、改善和控制疼痛的方法，該方法包括單獨(dú)給予或與已知療法聯(lián)合給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥。具體地說，本發(fā)明包括與神經(jīng)封閉和/或疼痛癥狀的其它標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合使用選擇性細(xì)胞因子抑制藥。
2.發(fā)明背景疼痛是多種不同疾病的首發(fā)癥狀，并定義為一種與實(shí)際或潛在的組織損傷有關(guān)的或根據(jù)這種損傷來描述的令人不愉快的感覺和情緒體驗(yàn)。Merskey H，Bogduk N編，Classification of Chronic Pain，國際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)分類特別部分，IASP PressSeattle，209-214，1994。由于疼痛的感覺是高度主觀的，因此它是最難有效診斷和治療的病狀之一。疼痛對功能性能力造成嚴(yán)重?fù)p傷，其中包括受害者的工作、社會(huì)和家庭生活。估計(jì)成年人中約有5％受到嚴(yán)重到足以造成顯著失能的疼痛的影響。ChojnowskaE，Stannard C.Epidemiology of Chronic Pain，第2章，pp 15-26T.S.Jensen，P.R.Wilson，A.S.C.Rice編，Clinical Pain Management Chronic Pain，Arnold，London，2003。
在多數(shù)疼痛癥狀中，來自神經(jīng)末稍周圍的神經(jīng)輸入增加。感覺神經(jīng)沖動(dòng)經(jīng)由主傳入神經(jīng)元的軸突傳到脊髓的背角，在這里它們通過在突觸上釋放刺激性氨基酸和神經(jīng)肽將神經(jīng)沖動(dòng)傳遞到背角神經(jīng)元。背角投射神經(jīng)元處理有關(guān)神經(jīng)末稍周圍刺激的信息，并通過上行脊髓途徑(ascending spinalpathway)將此信息傳遞到大腦。Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain16S144-S156(2000)。
測定得知，不僅可以通過刺激背角投射神經(jīng)元接受的輸入，還可以通過抑制來自脊髓和更高神經(jīng)中樞的輸入來使背角投射神經(jīng)元沖動(dòng)。一些大腦區(qū)域參與下行抑制途徑。這些途徑的神經(jīng)纖維在與背角的其它神經(jīng)元或主傳入神經(jīng)元接觸的突觸上釋放內(nèi)源阿片樣物質(zhì)、γ-氨基丁酸(“GABA”)和五羥色胺等抑制物質(zhì)并抑制傷害性傳播。通過采用各種機(jī)制下調(diào)背角神經(jīng)元上抑制性控制的量，外周神經(jīng)損傷能夠使背角的興奮性發(fā)生改變。
由于C-傷害性感受器激活或神經(jīng)受損，反復(fù)或長時(shí)間刺激背角神經(jīng)元會(huì)使背角神經(jīng)元的興奮性和響應(yīng)性長時(shí)間增加，其持續(xù)時(shí)間比該刺激長數(shù)小時(shí)。背角神經(jīng)元的致敏增加了它們的興奮性，使它們以一種放大并延長的方式響應(yīng)正常輸入。已知主傳入C-纖維的這種持續(xù)活性可導(dǎo)致背角的形態(tài)和生化特征發(fā)生變化，且這些變化可能是難以逆轉(zhuǎn)的。已經(jīng)記錄了一些背角中與中樞致敏有關(guān)的變化，其中包括(i)背角接受區(qū)域大小擴(kuò)張，從而使脊柱神經(jīng)元將對該神經(jīng)元正常區(qū)域之外的有害刺激產(chǎn)生反應(yīng)；(ii)對某種有害刺激的反應(yīng)的大小和持續(xù)時(shí)間增加(痛覺過敏)；(iii)對來自例如機(jī)械感受性主傳入傳入Aβ-纖維的正常無害刺激產(chǎn)生疼痛反應(yīng)(異常性疼痛)；和(iv)疼痛傳播到未受損組織(牽涉性痛)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain16S131-S138(2000)；和Mannion，R.J.和Woolf，C.J.，Clin.J.of Pain16S144-S156(2000)。
中樞致敏可以部分解釋損傷后發(fā)生的連續(xù)性疼痛和痛覺過敏，并且可通過在愈合階段鼓勵(lì)損傷保護(hù)而發(fā)揮適當(dāng)作用。然而，中樞致敏可在損傷愈合之后持續(xù)較長時(shí)間，因此造成慢性疼痛。致敏在慢性疼痛中也發(fā)揮關(guān)鍵作用，它幫助解釋為什么它經(jīng)常超過刺激，無論是在空間上還是在時(shí)間上，并且可幫助解釋為什么已經(jīng)出現(xiàn)的疼痛相比急性疼痛更加難以抑制。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
2.1疼痛的類型2.1.1傷害性疼痛傷害性疼痛是當(dāng)炎性化學(xué)介質(zhì)等有害刺激在組織損傷、疾病或炎癥之后釋放并且被損傷部位的正常功能感覺感受器(傷害性感受器)檢測到時(shí)產(chǎn)生的。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。傷害性疼痛的臨床例子包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚切傷和挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎和肌盤膜痛有關(guān)的疼痛。
傷害性感受器(感覺感受器)分布在組織周圍。它們對如果持續(xù)長時(shí)間將傷害組織的有害刺激(例如，熱的、機(jī)械的或化學(xué)的)敏感。通過這種刺激活化外周傷害性感受器會(huì)刺激兩種不同類型的主傳入神經(jīng)元放電慢導(dǎo)電無髓鞘c-纖維和導(dǎo)電更加迅速的稀疏有髓鞘Aδ纖維。C-纖維與灼燒疼痛有關(guān)，而Aδ纖維與刺傷疼痛有關(guān)。Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)；Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；和Johnson，B.W.PainMechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，第11章，摘自P.Prithvi Raj.編的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。多數(shù)傷害性疼痛涉及主傳入神經(jīng)纖維的Aδ和c-型信號(hào)發(fā)生。
外周傷害性感受器由前列腺素、P物質(zhì)、緩激肽、組胺和五羥色胺等炎性介質(zhì)激活，或由強(qiáng)烈的、反復(fù)的或長期的有害刺激激活。此外，細(xì)胞因子和生長因子(例如，神經(jīng)生長因子)可影響神經(jīng)元的表型和功能。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)。當(dāng)致敏化時(shí)，傷害性感受器顯示出較低的激活域和提高的沖動(dòng)率，這意味著它們會(huì)以更高的頻率更快地產(chǎn)生神經(jīng)沖動(dòng)。傷害性感受器的外周致敏在脊髓背角中樞致敏和痛覺過敏和異常性疼痛等臨床疼痛狀態(tài)中扮演重要角色。
炎癥還對外周傷害性感受器具有其它重要影響。一些C-傷害性感受器通常不對機(jī)械刺激或熱刺激產(chǎn)生任何反應(yīng)，并且僅在炎癥存在時(shí)或響應(yīng)組織損傷時(shí)活化。這種傷害性感受器被稱為″沉默″傷害性感受器，且已經(jīng)在內(nèi)臟和皮膚組織中得到鑒定。Besson，J.M.Lancet 3531610-15(1999)；Koltzenburg，M.Clin.J.of Pain 16S131-S138(2000)。
不同組織中對有害刺激處理方法的不同造成了傷害性疼痛的各種不同特征。例如，皮膚疼痛通常描述為良好定位的強(qiáng)烈刺痛或灼燒感，而身體深處的疼痛可以描述成彌散的遲鈍或酸痛感?？傊捎谥袠猩窠?jīng)系統(tǒng)和一般經(jīng)驗(yàn)會(huì)影響疼痛感覺，所以疼痛感覺和刺激強(qiáng)度之間的關(guān)聯(lián)是可變的。
2.1.2神經(jīng)性疼痛神經(jīng)性疼痛反應(yīng)了神經(jīng)系統(tǒng)的傷害或損傷，并曾經(jīng)被IASP定義為“由神經(jīng)系統(tǒng)的原發(fā)損害或功能障礙引起或造成的疼痛”。Merskey H，Bogduk N編，Classification of Chronic Pain，國際疼痛研究協(xié)會(huì)(IASP)分類特別部分，IASP PressSeattle，209-214，1994。一些神經(jīng)性疼痛是由于外周神經(jīng)系統(tǒng)的損害或功能障礙造成的。損害的結(jié)果是，關(guān)鍵傳感器分子、遞質(zhì)和離子通道的表達(dá)發(fā)生改變，導(dǎo)致外周神經(jīng)元的興奮性發(fā)生改變。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.編的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。神經(jīng)性疼痛的臨床例子包括但不限于與糖尿病性神經(jīng)病有關(guān)的疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和中風(fēng)后疼痛。
神經(jīng)性疼痛通常與一些明確的特征有關(guān)，例如，疼痛可以是連續(xù)的或間歇性的，并且可用多種方式描述，如灼燒感、麻刺感、刺痛感、發(fā)射感、電擊感、猛刺感、擠壓感、深處疼痛或痙攣性的。神經(jīng)性疼痛患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)異常的部分或完全感覺短缺，這些患者對熱和機(jī)械刺激的感覺減少。也可能出現(xiàn)異常或不熟悉的不愉快的感覺(感覺不良)，這也給患者帶來了痛苦。其它特征是非有害刺激能導(dǎo)致疼痛(異常性疼痛)或在響應(yīng)域上刺激時(shí)疼痛感覺不成比例(痛覺過敏)。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.編的Practical Managementof Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Attal，N.Clin.J.of Pain16S118-S130(2000)。
復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征(CRPS)是神經(jīng)性疼痛的一種類型，它通常在神經(jīng)損傷不存在(CRPS I型)或存在(CRPS II型)時(shí)影響骨端。CRPS I型包括已知叫做反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)的癥狀，CRPS II型包括已知叫做灼性神經(jīng)痛的癥狀，這兩種類型都具有與交感維持性疼痛綜合征一致的子集。在1993年，IASP的一次專門會(huì)議討論了該病的診斷和命名，并將這兩種亞型都叫做CRPS。隨后的研究和會(huì)議進(jìn)一步明確了定義，目前的指導(dǎo)方針給出了高敏感性(0.70)和超高專一性(0.95)。Bruehl等，Pain 81147-154(1999)。然而，在疾病原因或如何更好地治療該病上還未達(dá)成共識(shí)。Paice，E.，British Medical Journal 3101645-1648(1995)。
CRPS是一種多征兆、多系統(tǒng)的綜合征，它影響多種神經(jīng)、骨骼和軟組織，包括一個(gè)或多個(gè)骨端，以劇烈疼痛為特征。盡管早在130年前就首先描述過該病，但對CRPS的了解仍舊很少。例如，曾提議將外周和中樞軀體感應(yīng)的、自主的運(yùn)動(dòng)性處理的變化，以及交感系統(tǒng)和傳入系統(tǒng)的病理學(xué)相互作用作為根本機(jī)理。Wasner等證明了在CRPS恢復(fù)的早期階段，皮膚交感神經(jīng)血管收縮活性完全功能地喪失。Wasner G.，Heckmann K.，Maier C.，Arch Neurol 56(5)613-20(1999)。Kurvers等提出了CRPS I期造成微循環(huán)異常的脊柱組分，這似乎表明了該組分在神經(jīng)性炎癥機(jī)理中的作用。Kurvers H.A.，Jacobs M.J.，Beuk R.J.，Pain 60(3)333-40(1995)。血管異常的原因還不清楚，爭論仍圍繞著交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)是否與這些變化的產(chǎn)生有關(guān)。
在美國，CRPS的實(shí)際發(fā)病率還是未知的，且關(guān)于該病流行病學(xué)的信息也有限。男性和女性都會(huì)受到影響，但女性的發(fā)病率較高。該病可發(fā)生在任何年齡組中，包括兒科群體。Schwartzman R.J.，Curr Opin NeurolNeurosurg 6(4)531-6(1993)。造成CRPS的各種原因包括但不限于腦損傷、中風(fēng)、脊髓灰質(zhì)炎、腫瘤、創(chuàng)傷、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化(ALS)、心肌梗塞、風(fēng)濕性多肌痛、手術(shù)操作、臂叢病、鑄型/夾板固定、小肢端損傷和惡性腫瘤。
CRPS的癥狀包括但不限于疼痛、自主功能障礙、水腫、運(yùn)動(dòng)失調(diào)、營養(yǎng)不良和萎縮。Schwartzman R.J.，N Engl JMed 343(9)654-6(2000)。疼痛被描述為是極其劇烈且持久的，通常有灼燒感。90％的CRPS患者聲稱有自發(fā)的灼痛和異常性疼痛，后者是指輕觸疼痛。臨床醫(yī)生碰到的該病的困難大多數(shù)是這種疼痛可能比基于身體表現(xiàn)所預(yù)計(jì)的疼痛要嚴(yán)重得多(同上)。疼痛也可能伴有腫脹和關(guān)節(jié)壓痛、出汗增加、對溫度和光敏感、以及皮膚顏色發(fā)生變化。實(shí)際上，不能僅根據(jù)疼痛報(bào)告來診斷CRPS?；颊咭欢〞?huì)出現(xiàn)感覺異常以及伴有出汗過多、水腫或皮膚的營養(yǎng)變化的血管功能障礙的病癥和癥狀。
如上所述，IASP已經(jīng)將CRPS分成兩種類型，稱為CRPS I型(也叫做RSD)和CRPS II型(也叫做灼性神經(jīng)痛)。這兩種類型的主要區(qū)別在于刺激事件是否包括可定義的神經(jīng)損傷。CRPS I型發(fā)生在除神經(jīng)損傷之外的初始有害事件之后。CRPS II型發(fā)生在神經(jīng)損傷之后。根據(jù)CRPS的發(fā)展和表現(xiàn)，它被進(jìn)一步分成三個(gè)明確的階段。然而，該病的病程在不同患者中似乎是不可預(yù)知的，分期不總是清楚的或有助于治療的。Schwartzman R.J.，N EnglJ Med 343(9)654(2000)。
在I期或“RSD早期”，疼痛比根據(jù)損傷所預(yù)計(jì)的要更加嚴(yán)重，并有灼燒或酸痛感。肢體相依、身體接觸或情緒失常都可能增加疼痛。受影響的區(qū)域通常出現(xiàn)水腫，溫度可能升高或降低，并且可能出現(xiàn)指甲和頭發(fā)生長加快。X光照片可能顯示早期骨骼變化(同上)。
在II期或“RSD中期”，水腫組織硬化。皮膚通常變冷且多汗，并有網(wǎng)狀青斑或發(fā)紺?？赡軙?huì)落發(fā)，同時(shí)指甲變?yōu)榧剐?、開裂且易碎。手干的情況變得十分突出，并且出現(xiàn)顯著的皮膚和皮下組織萎縮。疼痛仍舊是主要特征。疼痛通常是恒定的并會(huì)隨著對受影響區(qū)域的任何刺激而加劇。僵硬在該階段發(fā)展。X光照片可能顯示彌漫性骨質(zhì)疏松(同上)。
在III期或“RSD晚期”，疼痛向附近擴(kuò)散。盡管疼痛的強(qiáng)度可能減輕，但它仍是主要特征?？勺园l(fā)出現(xiàn)疾病加劇。發(fā)生不可逆的組織損傷，且皮膚通常變薄且發(fā)光。水腫消失，但可能會(huì)出現(xiàn)攣縮。X光照片通常顯示有顯著的骨脫礦脂(同上)。
在CRPS的所有階段，患者都忍受著嚴(yán)重的慢性疼痛，且多數(shù)患者會(huì)失眠。CRPS有顯著的病態(tài)，因此增加對該病的了解非常重要。早期且有效的治療可減小CRPS對一些個(gè)體的影響。William D.Dzwierzynski等，HandClinics第10(1)卷29-44(1994)。
2.1.3疼痛的其它類型按照慣例，內(nèi)臟痛被認(rèn)為是軀體痛的一種變化形式，但其神經(jīng)機(jī)理可能不同。內(nèi)臟痛也被認(rèn)為與沉默的傷害性感受器有關(guān)，內(nèi)臟傳入纖維僅在炎癥存在時(shí)被激活。Cervero，F(xiàn).和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
某些臨床特征是內(nèi)臟痛所特有的(i)它不由所有內(nèi)臟誘發(fā)且通常與內(nèi)臟損傷無關(guān)；(ii)由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中內(nèi)臟傷害途徑的構(gòu)造，尤其是缺乏獨(dú)立地的內(nèi)臟感覺途徑和內(nèi)臟傳入神經(jīng)纖維的比例低，所以它通常是彌散性的，定位性差；(iii)它有時(shí)會(huì)涉及其它非內(nèi)臟結(jié)構(gòu)；以及(iv)它與運(yùn)動(dòng)神經(jīng)反射和自主放射有關(guān)，如惡心。Johnson，B.W.，Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.編的PracticalManagement of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)；和Cervero，F(xiàn).和Laird J.M.A.，Lancet 3532145-48(1999)。
頭痛可分為原發(fā)性和繼發(fā)性頭痛。兩種最常見的原發(fā)性疾病，即偏頭痛和緊張性頭痛的病理生理學(xué)復(fù)雜且未完全弄明白。最近的研究證實(shí)，對CNS的傷害可能會(huì)由于外周傷害性感受器的活化和致敏而加劇，對傷害性沖動(dòng)的阻斷可導(dǎo)致CNS中二級和三級神經(jīng)元的活化和致敏。因此，中樞致敏可能在偏頭痛和緊張性頭痛的發(fā)作和持續(xù)中發(fā)揮作用。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiology and Neurochemistry，摘自P.PrithviRaj.編的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
術(shù)后痛，例如由于外科手術(shù)中造成的組織創(chuàng)傷導(dǎo)致的頭痛，造成傷害性輸入阻斷。在手術(shù)之后，在損傷部位發(fā)生的炎性應(yīng)答與細(xì)胞因子、神經(jīng)肽和其它炎性介質(zhì)有關(guān)。這些化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致致敏和對外部刺激的響應(yīng)性增加，導(dǎo)致例如域值降低以及對超域刺激的反應(yīng)增加?？偟膩碚f，這些過程導(dǎo)致外周和中樞致敏。Johnson，B.W.Pain MechanismsAnatomy，Physiologyand Neurochemistry，摘自P.Prithvi Raj.編的Practical Management of Pain(第3版，Mosby，Inc.St Louis，2000)。
混合性疼痛是一種具有傷害性和神經(jīng)性組成的慢性疼痛。例如，通過一種疼痛途徑可引發(fā)一種具體的疼痛，通過不同的疼痛途徑可持續(xù)引發(fā)疼痛?；旌闲蕴弁吹睦影ǖ幌抻诎┌Y疼痛和腰背痛。
2.2疼痛的治療目前對CRPS相關(guān)疼痛的治療包括疼痛控制和許多其它物理療法，這些方法可幫助預(yù)防水腫和關(guān)節(jié)攣縮并且可以幫助使疼痛最小化。藥物治療和神經(jīng)封閉通常被用來幫助治療嚴(yán)重的疼痛。局部神經(jīng)封閉用Bier封閉(Bier block)和各種藥物進(jìn)行，包括局部麻醉劑、溴芐胺、類固醇、降鈣素、利血平和胍乙腚。Perez R.S.等，J Pain Symptom Manage 2001年6月；21(6)511-26。具體地說，出于診斷和治療的目的進(jìn)行交感神經(jīng)節(jié)選擇性神經(jīng)封閉。選擇性神經(jīng)封閉的基本原理是中斷交感神經(jīng)系統(tǒng)并降低感覺神經(jīng)的活性。用良好控制的神經(jīng)封閉處理治療失敗的患者可能患有交感神經(jīng)非依賴性CRPS。如果通過神經(jīng)封閉也難以治愈，則疼痛通常將伴隨終身并且可能嚴(yán)重到使人虛弱(同上)。
目前用于治療慢性疼痛的藥物通常包括非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑和合成的皮質(zhì)類固醇。然而，很少患者的疼痛得到完全治愈。此外，由于對疼痛和自主功能障礙的機(jī)理了解很少，因此治療完全是憑經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行。有5-10％出現(xiàn)慢性疼痛的CRPS患者會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的失能并需要提高疼痛藥物用量。因此，仍需要有安全有效的治療和控制疼痛的方法。
2.3選擇性細(xì)胞因子抑制藥已經(jīng)合成并檢測了稱為SelCIDsTM(Celgene公司)或選擇性細(xì)胞因子抑制藥的化合物。這些化合物強(qiáng)烈抑制TNF-α產(chǎn)生并對LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12有中度抑制作用。L.G.Corral等，Ann.Rheum.Dis.58(增刊I)1107-1113(1999)。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥的其它特征顯示，它們是強(qiáng)PDE4抑制劑。PDE4是在人骨髓和淋巴譜系細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。這種酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并使其維持在低胞內(nèi)水平而在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性中發(fā)揮決定性作用(同上)。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，導(dǎo)致對LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，包括抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改善或控制(例如延長癥狀處于緩解狀態(tài)的時(shí)間)疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括將一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥與目前用于治療或預(yù)防疼痛的其它治療藥聯(lián)用，所述治療藥例如，但不限于抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或拮抗劑、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、高壓氧、JNK抑制劑和皮質(zhì)類固醇。
本發(fā)明的再一實(shí)施方案包括將一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥與用來治療、預(yù)防或控制疼痛的常規(guī)療法聯(lián)用，所述常規(guī)療法包括但不限于外科手術(shù)、介入性處理(例如神經(jīng)封閉)、物理療法和心理療法。
本發(fā)明還包括適用于治療、預(yù)防、改善和/或控制疼痛的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包含選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明部分地基于以下觀點(diǎn)本發(fā)明所揭示的化合物能夠單獨(dú)作用或與其它藥物聯(lián)合作用而有效地治療、預(yù)防、改善和/或控制各種類型和嚴(yán)重程度的疼痛。不受理論限制，本發(fā)明的化合物可作為鎮(zhèn)痛藥來發(fā)揮作用，但這不是必需的。具體地說，由于某些化合物可驚人地影響細(xì)胞因子(例如，TNF-α、IL-1β、IL12和IL-4)的產(chǎn)生，因此認(rèn)為它們可通過使施用它們的受損動(dòng)物或人的基線或正常疼痛域恢復(fù)而具有“抗痛覺過敏”和/或“神經(jīng)調(diào)質(zhì)”的功能。因此，本發(fā)明的化合物可發(fā)揮與鎮(zhèn)痛藥不同的作用，鎮(zhèn)痛藥通常只是減少刺激誘導(dǎo)的應(yīng)答，而本發(fā)明的化合物可通過抑制與疼痛有關(guān)的痛苦或直接降低傷害性感受器的反應(yīng)性而改變患者忍受這種應(yīng)答的能力。因此，相信本發(fā)明所揭示的化合物不僅可用來治療、預(yù)防、改善和控制傷害性疼痛(norciceptive pain)，還可用來治療、預(yù)防、改善和控制病因基本不同的其它類型的疼痛(例如神經(jīng)性疼痛)。此外，由于相信本發(fā)明的某些化合物以獨(dú)特的機(jī)理發(fā)揮作用，因此認(rèn)為它們可解除或減輕疼痛，而且即便全身使用也不會(huì)發(fā)生某些鎮(zhèn)痛藥(例如阿片樣物質(zhì))的典型不良影響(例如麻醉效應(yīng))。
本發(fā)明的第一實(shí)施方案包括治療、預(yù)防、改善或控制疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防、改善或控制特定疼痛類型的方法，其中包括但不限于傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的混合疼痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛、頭痛和術(shù)后痛。
除非另有說明，術(shù)語″傷害性疼痛″包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚切傷、皮膚挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎或肌盤膜痛有關(guān)的疼痛。
除非另有說明，術(shù)語″神經(jīng)性疼痛″包括但不限于CRPS I型、CRPS II型、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)、反射性神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感維持性疼痛綜合征、灼性神經(jīng)痛、骨蘇德克氏萎縮癥、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、外傷后營養(yǎng)不良、三叉神經(jīng)痛、皰疹后神經(jīng)痛、癌相關(guān)性疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、脊髓損傷性疼痛、中樞中風(fēng)后疼痛、神經(jīng)根病、糖尿病性神經(jīng)病、中風(fēng)后疼痛、梅毒性神經(jīng)病以及其它疼痛性神經(jīng)病，如由于長春新堿、萬珂(Velcade)和沙利度胺等藥物誘導(dǎo)的疼痛。
在本說明書中，使用的術(shù)語″復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征″、″CRPS″和″CRPS及相關(guān)綜合征″表示以下述的一個(gè)或多個(gè)為特征的慢性疼痛疾病疼痛，無論是自發(fā)的還是誘發(fā)的，包括異常性疼痛(對通常不痛的刺激產(chǎn)生疼痛應(yīng)答)和痛覺過敏(對通常僅造成輕微疼痛的刺激產(chǎn)生夸大的應(yīng)答)；與刺激事件不成比例的疼痛(例如，足踝扭傷后劇痛數(shù)年)；不局限于單一外周神經(jīng)分布的區(qū)域性疼痛；以及與營養(yǎng)性皮膚變化(頭發(fā)和指甲生長異常和皮膚潰瘍)有關(guān)的自主失調(diào)(例如，水腫、血流改變和多汗)。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括修飾或調(diào)節(jié)疼痛的域值、發(fā)展和/或持續(xù)時(shí)間的方法，該方法包括給予需要這種修飾或調(diào)節(jié)的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一方面包括藥物組合物，所述藥物組合物含有選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及任選的運(yùn)載體。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，該劑型中含有選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及任選的運(yùn)載體。
本發(fā)明的另一方面包括含有藥物組合物的試劑盒，所述藥物組合物含有選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。本發(fā)明還包括含有單一單位劑型的試劑盒。本發(fā)明的試劑盒還可含有其它活性劑或其組合。
不受理論限制，我們認(rèn)為某些選擇性細(xì)胞因子抑制藥和其它可用于治療疼痛癥狀的藥物在治療、改善或控制疼痛時(shí)可以以互補(bǔ)或協(xié)同方式發(fā)揮作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防、改善和/或控制疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及治療或預(yù)防有效量的第二活性劑。
第二活性劑的例子包括但不限于用來治療或預(yù)防疼痛的常規(guī)治療藥，如抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或拮抗劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、氯胺酮、其它麻醉藥、NMDA拮抗劑，以及在例如Physician′s DeskReference 2003中發(fā)現(xiàn)的其它治療藥。
本發(fā)明還包括藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其中含有一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥，以及第二活性劑。例如，試劑盒中可以含有一種或多種本發(fā)明的化合物以及抗抑郁藥、鈣通道阻斷劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗驚厥藥或其它能夠解除或緩解疼痛癥狀的藥物。
我們還認(rèn)為，特定的選擇性細(xì)胞因子抑制藥可減輕或消除與施用用來治療疼痛的治療劑有關(guān)的不良作用，因此可給予患者較大量的藥劑和/或提高患者的依從性。因此，本發(fā)明的另一實(shí)施方案包括在受疼痛折磨的患者中逆轉(zhuǎn)、減輕或避免與給予第二活性劑有關(guān)的不良作用的方法，該方法包括給予有此需要的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。不良作用的例子包括但不限于惡心、上腹疼痛、嘔吐、出血事件延長、呼吸抑制、代謝性酸中毒、高熱、蕁麻疹、支氣管收縮、血管神經(jīng)性水腫和雷氏綜合征。
如本說明書其它地方所述，疼痛癥狀可用物理療法、心理療法和某些類型的外科手術(shù)(例如但不限于，軀體或交感神經(jīng)節(jié)選擇性神經(jīng)封閉)治療。不受理論限制，我們認(rèn)為將這些常規(guī)療法和選擇性細(xì)胞因子抑制藥聯(lián)用可提供獨(dú)特的、出乎意料的協(xié)同作用，從而降低與常規(guī)療法有關(guān)的并發(fā)癥。因此，本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改善和/或控制疼痛的方法，該方法包括在外科手術(shù)(例如，神經(jīng)封閉)、物理療法、心理療法或其它非藥物常規(guī)療法之前、之中或之后給予患者(例如，人)選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
4.1選擇性細(xì)胞因子抑制藥用于本發(fā)明的化合物包括外消旋的、立體異構(gòu)純的和富含某種立體異構(gòu)體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥，具有選擇性細(xì)胞因子抑制活性的立體異構(gòu)純的和對映異構(gòu)體純的化合物，及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物和前藥。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物是新澤西州Celgene公司的已知選擇性細(xì)胞因子抑制藥(SeICIDsTM)。
除非另有說明，在本發(fā)明中所使用的術(shù)語″選擇性細(xì)胞因子抑制藥″和″SelCIDsTM″包括小分子藥物，例如不是肽、蛋白質(zhì)、氨基酸、寡糖或其它大分子的小分子。優(yōu)選的化合物抑制TNF-α產(chǎn)生?；衔镆部蓪PS誘導(dǎo)的IL1β和IL12有中度的抑制作用。更優(yōu)選的，本發(fā)明的化合物是強(qiáng)PDE4抑制劑。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥的具體例子包括但不限于美國專利5,605,914和5,463,063中公開的環(huán)亞胺；美國專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281中公開的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈；美國專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開的芳基酰胺(例如，N-苯甲?；?3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)；美國專利5,703,098中公開的亞胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)；美國專利5,658,940中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氫苯二酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；美國專利6,214,857和WO 99/06041中公開的亞氨基和氨基取代的烷酰異羥肟酸；美國專利6,011,050和6,020,358中公開的取代的苯乙基砜；2003年12月29日提交的美國專利申請10/748,085中公開的氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物；美國專利6,429,221中公開的取代的亞胺(例如，2-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)；美國專利6,326,388中公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮)；美國專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)；WO 01/34606和美國專利6,667,316中公開的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基團(tuán)以及在4-位和/或5-位用含氮基團(tuán)取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮；WO 01/45702和美國專利6,699,899中公開的亞氨基和氨基取代的?；惲u肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)。其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括2003年3月5日提交的美國臨時(shí)申請60/452,460中公開的二苯基乙烯化合物，其內(nèi)容全文納入本文作為參考。在此提到的各個(gè)專利和專利申請的內(nèi)容被納入本文作為參考。
其它的選擇性細(xì)胞因子抑制藥屬于合成的化學(xué)化合物，其典型的例子包括3-(1，3-二氧代苯并-[f]異吲哚-2-基)-3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3-二氧代-4-氮雜異吲哚-2-基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-丙酰胺。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥屬于美國專利5,698,579、5,877,200、6,075,041和6,200,987以及WO 95/01348中公開的非多肽環(huán)亞胺類，這些專利分別被納入本文作為參考。
代表性的環(huán)亞胺包括具有下式的化合物 式中，n的值為1、2或3；R5是未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基和鹵素；R7是(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；
R12是-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基，或 R8是氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
這一類的具體化合物包括但不限于3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-2-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-苯基-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酸；3-(4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酸；3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫異吲哚-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)丙酰胺；3-(3，4-二乙氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉-基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺；
3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丁氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯；和3-(1-氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-丙氧基-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯。
其它代表性的環(huán)亞胺包括具有下式的化合物 式中，Z是 或R4-，式中R1是以下基團(tuán)的二價(jià)殘基(i)3，4-吡啶，(ii)吡咯烷，(iii)咪唑，(iv)萘，(v)噻吩，或(vi)未取代的或被苯基或取代的苯基取代的含有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷烴，所述苯基取代基是硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，其中，所述殘基的二價(jià)鍵在碳原子的鄰位環(huán)上；R2是-CO-或-SO2-；R3是(i)被1-3個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素，(ii)吡啶基，(iii)吡咯基，(iv)咪唑基，(iv)萘基，(vi)噻吩基，(vii)喹啉基，(viii)呋喃基或(ix)吲哚基；
R4是丙氨?；⒕滨；?、甘氨?；⒈交拾滨；?、組氨?；?、亮氨?；惲涟滨；?、賴氨?；?、甲硫氨酰基、脯氨?；?、肌氨?；⒔z氨?；⒏呓z氨?；⑻K氨?；?、甲狀腺原氨酰基、酪氨?；⒗i氨?；⒈讲⑦溥?2-基、苯并噁唑-2-基、苯磺?；⒓谆交酋；虮桨濒驶?；和n的值為1、2或3。其它代表性的環(huán)亞胺包括具有下式的化合物 式中，R5是(i)未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，或(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價(jià)殘基，其中，所述二價(jià)鍵在碳原子的鄰位環(huán)上；R6是-CO-、-CH2-或-SO2-；R7是(i)氫，如果R6是-SO2-，(ii)含有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，(iii)吡啶基，(iv)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基，或鹵素，(v)1-10個(gè)碳原子的烷基，(vi)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，(vii)萘基，(viii)芐氧基，或(ix)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基，或 n的值為0、1、2或3；R8’是氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9’是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
其它代表性的亞胺包括具有下式的化合物 式中，R7是(i)含有1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，(ii)吡啶基，(iii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，(iv)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，(v)萘基，(vi)芐氧基，或(vii)咪唑-4-基甲基；R12是-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、-O-CH2-吡啶基、-O-芐基，或
式中，n的值為0、1、2或3；R8’是氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9’是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-CH2-吡啶基、芐基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-4個(gè)碳原子的烷基或苯基。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括WO 99/06041和美國專利6,214,857中公開的亞氨基和氨基取代的烷酰異羥肟酸，各專利被納入本文作為參考。這種化合物的例子包括但不限于 式中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級烷基，或者R1和R2與它們各自結(jié)合的碳原子一起形成未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；R3是被1-4個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-環(huán)亞烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧(indanyloxy)和鹵素；R4是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；
R4’是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值為0、1或2；和含有能被質(zhì)子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
用于本發(fā)明的其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-甲氧基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺；N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(4-甲基-苯二酰亞氨基)丙酰胺；3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1，3-二氧代-2，3-二氫-1H-苯并[f]異吲哚-2-基)丙酰胺；N-羥基-3-{3-(2-丙氧基)-4-甲氧基苯基}-3-苯二酰亞氨基丙酰胺；3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3，6-二氟苯二酰亞氨基)-N-羥基丙酰胺；3-(4-氨基苯二酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；3-(3-氨基苯二酰亞氨基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基丙酰胺；N-羥基-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；
3-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-N-羥基-3-(1-氧代異吲哚啉基)丙酰胺；和N-芐氧基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯二酰亞氨基)丙酰胺。
用于本發(fā)明的其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括在苯基上用氧代異吲啶(oxoisoindine)基取代的苯乙基砜。這種化合物的例子包括但不限于美國專利6,020,358中公開的那些，該專利被納入本文作為參考，其中包括 式中，用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意兩個(gè)與相鄰的碳原子以及所述亞苯基環(huán)一起形成亞萘基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；R8和R9各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
應(yīng)理解，為方便起見，將上述化合物定義為苯乙基砜，當(dāng)R7是NR8’R9’時(shí)其中包括磺胺。
這種化合物的具體組是，其中Y是C＝O或CH2的化合物。
這種化合物的另一種具體組是，其中R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9，其中R8和R9各自獨(dú)立地為是氫或甲基，或者R8和R9中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COCH3的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NH2，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-NHCOCH3，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是-N(CH3)2，其余的是氫的化合物。
這種化合物的再一個(gè)具體組是，其中R1、R2、R3和R4之一是甲基，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R1、R2、R3和R4之一是氟，其余的是氫的化合物。
具體的化合物是，其中R5和R6各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是單環(huán)烷氧基、多環(huán)烷氧基和苯并環(huán)烷氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R5是甲氧基，R6是乙氧基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是羥基、甲基、乙基、苯基、芐基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨(dú)立地為氫或甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是甲基，乙基、苯基、芐基或NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨(dú)立地為氫或甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是甲基的化合物。
具體的化合物是，其中R7是NR8’R9’，其中，R8’和R9’各自獨(dú)立地為氫或甲基的化合物。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括2003年12月29日提交的美國專利申請10/748,085中公開的氟烷氧基-取代的1，3-二氫-異吲哚基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-或SO2；Z是-H、-C(O)R3、-(C0-1-烷基)-SO2-(C1-4-烷基)、-C1-8-烷基、-CH2OH、CH2(O)(C1-8-烷基)或-CN；R1和R2各自獨(dú)立地為-CHF2、-C1-8-烷基、-C3-18-環(huán)烷基或-(C1-10-烷基)(C3-18-環(huán)烷基)，且R1和R2中至少有一個(gè)是CHF2；R3是-NR4R5、-烷基、-OH、-O-烷基、苯基、芐基、取代的苯基或取代的芐基；
R4和R5各自獨(dú)立地為-H、-C1-8-烷基、-OH、-OC(O)R6；R6是-C1-8-烷基、-氨基(C1-8-烷基)、-苯基、-芐基或-芳基；X1、X2、X3和X4各自獨(dú)立地為-H、-鹵素、-硝基、-NH2、-CF3、-C1-6-烷基、-(C0-4-烷基)-C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-NR7R8、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)N(R7R8)、(C0-4-烷基)-N(H)C(O)O(R7R8)、(C0-4-烷基)-OR8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)-噁二唑基、或(C0-4-烷基)-三唑基，或者X1、X2、X3和X4中的兩個(gè)可以結(jié)合形成環(huán)烷基或雜環(huán)烷基環(huán)(例如，X1和X2、X2和X3、X3和X4、X1和X3、X2和X4或X1和X4可以形成3、4、5、6或7元環(huán)，所述環(huán)可以是芳環(huán)，從而與異吲哚基環(huán)形成二環(huán)系統(tǒng))；和R7和R8各自獨(dú)立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C1-6-烷基)-N(R7R8)、(C1-6-烷基)-OR8、苯基、芐基或芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
其它選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括以下文獻(xiàn)中公開的對映異構(gòu)體純的化合物2003年3月19日提交的美國專利申請10/392,195；2003年3月20日提交國際專利申請PCT/US03/08737和PCT/US03/08738；2003年1月7日提交的G.Muller等的美國臨時(shí)專利申請60/438,450和60/438,448；2003年3月5日提交的G.Muller等的美國臨時(shí)專利申請60/452,460；和2003年11月17日提交的美國專利申請10/715,184，所有文獻(xiàn)被納入本文作為參考。優(yōu)選的化合物包括2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰氨基異吲哚啉-1，3-二酮的對映異構(gòu)體和3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的對映異構(gòu)體。
用于本發(fā)明的優(yōu)選的選擇性細(xì)胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺和環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺，它們可從Celgene公司(Warren，NJ.)購得。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,728,844、5,728,845、5,968,945、6,180,644和6,518,281以及WO 97/08143和WO97/23457中公開的環(huán)烷基酰胺和環(huán)烷基腈，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中R1和R2之一是R3-X-，另一個(gè)是氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或R3-X-；R3是單環(huán)烷基、二環(huán)烷基或最多18個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基；X是碳碳鍵、-CH2-或-O-；R5是(i)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙?；?、未取代的或被低級烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級?；被虻图壨檠趸?；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價(jià)殘基，其中，二價(jià)鍵在鄰位環(huán)碳原子上；(iii)含有4-10個(gè)碳原子的未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的鄰位二價(jià)環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基，低級烷氧基或苯基；(iv)被低級烷基二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被低級烷基單取代或二取代的亞乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COZ、-C≡N、-OR8、低級烷基或芳基；Z是-NH2、-OH、-NHR、-R9或-OR9；R8是氫或低級烷基；R9是低級烷基或芐基；和n的值為0、1、2或3。
其它實(shí)施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一個(gè)是氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或R3-X-；R3是最多10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、最多10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或最多10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基；X是-CH2-或-O-；R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價(jià)殘基，其中，二價(jià)鍵在鄰位環(huán)碳原子上；
(ii)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的鄰位二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基或苯基；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素二取代的亞乙烯基；(iv)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5個(gè)碳原子的烷基或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個(gè)碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和，n的值為0、1、2或3。
其它實(shí)施方案中，R1和R2之一是R3-X-，另一個(gè)氫、硝基、氰基、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、HF2CO，F(xiàn)3CO或R3-X-；R3是單環(huán)烷基、二環(huán)烷基、最多18個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基、四氫吡喃或四氫呋喃；X是碳碳鍵、-CH2-、-O-或-N＝；R5是(i)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙酰基、未取代的或被低級烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級?；被虻图壨檠趸?ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的鄰位二價(jià)殘基，其中，二價(jià)鍵在鄰位環(huán)碳原子上；(iii)含有4-10個(gè)碳原子的未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰位二價(jià)環(huán)烷基或環(huán)烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、碳(低級)烷氧基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基氨基、低級烷基，低級烷氧基或苯基；(iv)被低級烷基二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被低級烷基單取代或二取代的亞乙基；R6是-CO-、-CH2-或-CH2CO-；Y是-COX、-C≡N、-OR8、1-5個(gè)碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個(gè)碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和，n的值為0、1、2或3。
其它代表性的化合物具有下式 式中
Y是-C＝N或CO(CH2)mCH3，m是0、1、2或3；R5是(i)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；(ii)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價(jià)殘基，其中，二價(jià)鍵在鄰位環(huán)碳原子上；(iii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；(iv)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素二取代的亞乙烯基；或(v)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有1-12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，；(ii)含有1-12個(gè)碳原子的環(huán)或二環(huán)烷基；(iii)吡啶基；(iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙?；?，氨甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)或二環(huán)烷基，1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)或二環(huán)烷氧基，CH2R(其中R是1-10個(gè)碳原子的環(huán)或二環(huán)烷基)，或鹵素；(v)被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；(vi)萘基；或(vii)芐氧基；和n的值為0、1、2或3。
其它實(shí)施方案中，具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有下式 式中R5是(i)吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩的二價(jià)殘基，其中，二價(jià)鍵在鄰位環(huán)碳原子上；(ii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；(iii)被硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒈?-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素二取代的亞乙烯基；或(iv)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的亞乙基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；R6是-CO-、-CH2-、-CH2CO-或-SO2-；R7是(i)含有4-12個(gè)碳原子的環(huán)或二環(huán)烷基；(ii)吡啶基；(iii)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙?；?，氨甲?；?，乙酰氧基，羧基，羥基，氨基，1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)或二環(huán)烷基，1-10個(gè)碳原子的直鏈、支鏈、環(huán)或二環(huán)烷氧基，CH2R(其中R是1-10個(gè)碳原子的環(huán)或二環(huán)烷基)，或鹵素；(iv)被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；(v)萘基；或(vi)芐氧基；和Y是COX、-C≡N、-OR8、1-5個(gè)碳原子的烷基、或芳基；X是-NH2、-OH、-NHR、-R9、-OR9或1-5個(gè)碳原子的烷基；R8是氫或低級烷基；R9是烷基或芐基；和n的值為0、1、2或3。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,801,195、5,736,570、6,046,221和6,284,780中公開的芳基酰胺(例如，N-苯甲?；?3-氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)-丙酰胺)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中Ar是(i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的未取代的1-12個(gè)碳原子的烷基；(ii)直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代的1-12個(gè)碳原子的烷基；(iii)苯基；(iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；(v)雜環(huán)；或(vi)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；R是-H、1-10個(gè)碳原子的烷基、CH2OH、CH2CH2OH或CH2COZ，其中Z是1-10個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基或NHR1，其中R1是H或1-10個(gè)碳原子的烷基；和Y是i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯環(huán)或雜環(huán)，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；⒁阴Ｑ趸Ⅳ然?、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，或ii)萘基。這種化合物的具體的例子具有下式
式中Ar是3，4-二取代的苯基，其中各取代基獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和鹵素；Z是1-10個(gè)碳原子的烷氧基、芐氧基、氨基或1-10個(gè)碳原子的烷基氨基；和Y是(i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，或(ii)萘基。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,703,098中公開的亞胺/酰胺醚和醇(例如，3-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙-1-醇)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)直鏈、支鏈或環(huán)狀的未取代的1-12個(gè)碳原子的烷基；(ii)直鏈、支鏈或環(huán)狀的取代的1-12個(gè)碳原子的烷基；(iii)苯基；或(iv)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、?；被⑼榛被?、二(烷基)氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、5-12個(gè)碳原子的二環(huán)烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、5-12個(gè)碳原子的二環(huán)烷氧基、和鹵素；R2是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、芐基、吡啶基甲基或烷氧基甲基；R3是(i)亞乙基，(ii)亞乙烯基，(iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基，(iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烯基，(v)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個(gè)碳原子的?；〈陌被?-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(vi)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個(gè)碳原子的?；〈陌被?、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(vii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、被1-6個(gè)碳原子的酰基取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-12個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(viii)萘基，或(ix)吡啶基；R4是-CX-、-CH2-或-CH2CX-；X是O是S；和n是0、1、2或3。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,658,940中公開的琥珀酰亞胺和馬來酰亞胺(例如，3-(3’，4’，5’6’-四氫苯二酰亞氨基)-3-(3″，4″-二甲氧基苯基)丙酸甲酯)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中R1是-CH2-、-CH2CO-或-CO-；R2和R3一起構(gòu)成(i)未取代的或被1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基取代的亞乙基，(ii)被兩個(gè)取代基取代的亞乙烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自1-10個(gè)碳原子的烷基和苯基，或(iii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-10個(gè)碳原子的二價(jià)環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、未取代的或被1-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、降冰片烯基、苯基或鹵素；R4是(i)4-8個(gè)碳原子的未取代的直鏈或支鏈烷基；(ii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的5-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基或二環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基，氰基，三氟甲基，乙酯基，甲酯基，丙酯基，乙?；?，氨甲?；阴Ｑ趸?，羧基，羥基，氨基，取代的氨基，1-10個(gè)碳原子的支鏈、直鏈或環(huán)狀烷基，1-10個(gè)碳原子的烷氧基，苯基或鹵素；(iii)被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基，3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基或二環(huán)烷基、3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基或二環(huán)烷氧基、苯基或鹵素；(iv)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的吡啶或吡咯烷，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或鹵素；和，R5是-COX、-CN、-CH2COX、1-5個(gè)碳原子的烷基、芳基、-CH2OR、-CH2芳基或-CH2OH，其中，X是NH2、OH、NHR或OR6，其中，R是低級烷基；和其中，R6是烷基或芐基。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利6,429,221中公開的取代的亞胺(例如，2-苯二酰亞氨基-3-(3’，4’-二甲氧基苯基)丙烷)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中R1是(i)1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；(ii)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；(iii)芐基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；或(iv)-Y-Ph，其中Y是1-12個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，Ph是苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；R2是-H、1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基、苯基、吡啶基、雜環(huán)、-CH2-芳基或-CH2-雜環(huán)；R3是i)亞乙基，ii)亞乙烯基；iii)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烷基；iv)3-10個(gè)碳原子的支鏈亞烯基；v)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素，vi)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的4-9個(gè)碳原子的環(huán)亞烯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、或鹵素；或vii)未取代的或被1-2個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基或鹵素；和，R4是-CX或-CH2-；X是O或S。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利6,326,388中公開的取代的1，3，4-噁二唑(例如，2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4-噁二唑-2-基)乙基]-5-甲基異吲哚啉-1，3-二酮)，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙?；?、1-8個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或相鄰碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意兩個(gè)以及所述苯環(huán)一起形成亞萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯或2-羥基苯并咪唑；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、苯并環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的二環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的三環(huán)烷氧基、或最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基；R8和R9各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基，或者R8和R9中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；R10是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、最多6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、苯基、吡啶基、芐基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12、CH2R14R15或NR11R12；其中，R14和R15各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或丙基；和其中，R11和R12各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；和含有能被質(zhì)子化的氮原子的所述化合物的酸加成鹽。
該化合物的具體的例子具有下式 式中用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；X是氫或1-4個(gè)碳原子的烷基；(i)R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、三氟甲基、乙酰基、1-8個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基、-CH2NR8R9、-(CH2)2NR8R9或-NR8R9，或者(ii)相鄰碳原子上R1、R2、R3和R4中的任意兩個(gè)以及所述苯環(huán)一起形成亞萘基、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯或2-羥基苯并咪唑；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、氰基、苯并環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的二環(huán)烷氧基、最多18個(gè)碳原子的三環(huán)烷氧基或最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷基烷氧基；(i)R8和R9各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基、芐基、吡啶基、吡啶基甲基，或者(ii)R8和R9中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，其中，R10是氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、環(huán)烷基、最多6個(gè)碳原子的環(huán)烷基甲基、苯基、吡啶基、芐基、咪唑基甲基，吡啶基甲基、NR11R12或CH2NR14R15，其中，R11和R12各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，R14和R15各自獨(dú)立地為氫、甲基、乙基或丙基；或者(iii)R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、-CH＝NCH＝CH-或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于美國專利5,929,117、6,130,226、6,262,101和6,479,554中公開的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3-二-(3，4-二甲氧基苯基)丙烯腈)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是1-10個(gè)碳原子的烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、最多10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或最多10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個(gè)碳原子的亞烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)亞烷基或最多10個(gè)碳原子的二環(huán)亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級亞烷基甲基、低級烷氧基、或鹵素；R3是(i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒈?-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、最多10個(gè)碳原子的烷基、最多10個(gè)碳原子的環(huán)烷基、最多10個(gè)碳原子的烷氧基、最多10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、最多10個(gè)碳原子的亞烷基甲基、最多10個(gè)碳原子的環(huán)亞烷基甲基、苯基或亞甲二氧基；(ii)吡啶、取代的吡啶、吡咯烷、咪唑、萘或噻吩；(iii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、苯基；R4和R5各自獨(dú)立地為氫，或者R4和R5一起形成碳碳鍵；Y是-COZ、-C≡N或1-5個(gè)碳原子的低級烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氫或低級烷基；R7是烷基或芐基。
該化合物的具體的例子具有下式 式中
(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是1-10個(gè)碳原子的烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、最多10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或最多10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個(gè)碳原子的亞烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)亞烷基或最多10個(gè)碳原子的二環(huán)亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基、低級亞烷基甲基、低級烷氧基或鹵素；R3是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的吡咯烷、咪唑或噻吩，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、或苯基；R4和R5各自獨(dú)立地為氫，或者R4和R5一起形成碳碳鍵；Y是-COZ、-C≡N或1-5個(gè)碳原子的低級烷基；Z是-OH、-NR6R6、-R7或-OR7；R6是氫或低級烷基；R7是烷基或芐基。
特別優(yōu)選的腈是具有下式的化合物 式中(a)X是-O-或-(CnH2n)-，其中，n的值為0、1、2或3，R1是最多10個(gè)碳原子的烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)烷基、最多10個(gè)碳原子的多環(huán)烷基或最多10個(gè)碳原子的苯并環(huán)烷基，或者(b)X是-CH＝，R1是最多10個(gè)碳原子的亞烷基、最多10個(gè)碳原子的單環(huán)亞烷基；R2是氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、低級烷基，低級烷氧基或鹵素；和R3是(i)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基或萘基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒈?-3個(gè)碳原子的烷基取代的氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、被1-5個(gè)碳原子的烷基取代的氨基、烷氧基或1-10個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；或(ii)未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、鹵素、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、取代的氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基或苯基。
特別優(yōu)選的腈具有下式 其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于WO 01/34606和美國專利6,667,316中公開的在2-位用α-(3，4-二取代的苯基)烷基基團(tuán)以及在4-位和/或5-位用含氮基團(tuán)取代的異吲哚啉-1-酮和異吲哚啉-1，3-二酮，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 并包括其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體，式中X和X’之一是＝C＝O或＝SO2，X和X’中的另一個(gè)是＝C＝O、＝CH2、＝SO2或＝CH2C＝O；n是1、2或3；R1和R2各自獨(dú)立地為(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基、(C3-C18)環(huán)烷基、(C3-C18)環(huán)烷氧基或(C3-C18)環(huán)烷基-甲氧基；R3是SO2-Y、COZ、CN或(C1-C6)羥基烷基，其中Y是(C1-C6)烷基、芐基或苯基；Z是-NR6R7、(C1-C6)烷基、芐基或苯基；R6是H、(C1-C4)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基、(C2-C5)烷?；?、芐基或苯基，它們各自任選地被鹵素、氨基或(C1-C4)烷基-氨基取代；R7是H或(C1-C4)烷基；R4和R5一起形成-NH-CH2-R8-、NH-CO-R8-或-N＝CH-R8-，其中R8是CH2、O、NH、CH＝CH、CH＝N或N＝CH；或R4和R5中的一個(gè)是H，R4和R5中的另一個(gè)是咪唑基、吡咯基、噁二唑基、三唑基或式(A)的結(jié)構(gòu)，
式中Z是0或1；R9是H；(C1-C4)烷基、(C3-C18)環(huán)烷基、(C2-C5)烷酰基或(C4-C6)環(huán)烷?；芜x被鹵素、氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；苯基；芐基；苯甲?；?C2-C5)烷氧基羰基；(C3-C5)烷氧基烷基羰基；N-嗎啉代羰基；氨甲?；?；被(C1-C4)烷基取代的N-取代的氨甲?；换蚣谆酋；?；和R10是H、(C1-C4)烷基、甲磺?；?C3-C5)烷氧基烷基羰基；或R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-或(C1-C2)亞烷基，任選被氨基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基取代；或R4和R5都是具有式(A)的結(jié)構(gòu)。
在一實(shí)施方案中，當(dāng)(i)R3是-SO2-Y、-COZ或-CN，且(ii)R4或R5之一是氫時(shí)，Z不是0。在其它實(shí)施方案中，R9和R10一起形成-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、或被氨基取代的(C1-C2)亞烷基、(C1-C4)烷基-氨基或(C1-C4)二烷基-氨基。在其它實(shí)施方案中，R4和R5都是式(A)的結(jié)構(gòu)。
具體的化合物具有下式 及其對映異構(gòu)體。其它具體的化合物具有下式
進(jìn)一步的例子包括但不限于2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4，5-二硝基異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4，5-二氨基異吲哚啉-1，3-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-6，8-二酮、7-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]氫-3-吡咯啉并[3，4-e]苯并咪唑-2，6，8-三酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-3-吡咯啉并[3，4-f]喹喔啉-1，3-二酮、環(huán)丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-氨基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-N，N-二甲基氨基-N-{2-[-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2，2，2-三氟乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲氧基氨甲酰、4-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)乙烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮、4-[1-氮雜-2-(二甲基氨基)丙-1-烯基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺酰基乙基]-4-(5-甲基-1，3，4-噁二唑-2-基)異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、4-(氨基甲基)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1S-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基異吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-氯-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚-4-基}乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、4-氨基-2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1R-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、環(huán)戊基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、3-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}丙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}丙酰胺、N-2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基]-2-(二甲基氨基)乙酰胺、N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、4-{3-[(二甲基氨基)甲基]吡咯基}-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、環(huán)丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}-2-(二甲基氨基)乙酰胺、環(huán)丙基-N-{2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、環(huán)丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、2-(二甲基氨基)-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、環(huán)丙基-N-{2-[(1S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、環(huán)丙基-N-{2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-3-氧代異吲哚啉-4-基}氨甲酰、(3R)-3-[7-(乙酰氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(環(huán)丙基羰基氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-[7-(2-氯乙酰氨基)-1-氧代異吲哚啉-2-基]-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、(3R)-3-{4-[2-(二甲基氨基)乙酰氨基]-1，3-二氧代異吲哚啉-2-基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、3-(1，3-二氧代-4-吡咯基異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-N，N-二甲基基丙酰胺、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-(咪唑基-甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-氯-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、2-(二甲基氨基)-N-({2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}甲基)乙酰胺、4-[二(甲磺酰基)氨基]-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺?；?乙基]-4-[(甲磺?；?氨基]異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥戊基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代戊基]1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、2-[(1R)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-(吡咯基甲基)異吲哚啉-1，3-二酮、N-{2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-羥丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、N-{2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-1，3-二氧代異吲哚啉-4-基}乙酰胺、2-[1-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-吡咯基異吲哚啉-1，3-二酮、2-[1-(3，4-二甲氧基苯基)-3-氧代丁基]-4-[二(甲磺?；?氨基]異吲哚啉-1，3-二酮；以及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
其它具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于WO 01/45702和美國專利6,699,899中公開的亞氨基和氨基取代的酰基異羥肟酸(例如，(3-(1，3-二氧代異吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙醇基氨基)丙酸酯)，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 式中用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心，R4是氫或-(C＝O)-R12，R1和R12各自獨(dú)立地為1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基、咪唑基甲基，或CHR*(CH2)nNR*R0，式中，R*和R0各自獨(dú)立地為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基、吡啶基甲基、吡啶基、咪唑基或咪唑基甲基，和n＝0、1或2；R5是C＝O、CH2、CH2-CO-或SO2；R6和R7各自獨(dú)立地為硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基，3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基，鹵素、最多18個(gè)碳原子的二環(huán)烷基、最多18個(gè)碳原子的三環(huán)烷氧基、1-茚滿基氧、2-茚滿基氧、C4-C8-環(huán)亞烷基甲基或C3-C10-亞烷基甲基；R8、R9、R10和R11各自獨(dú)立地為(i)氫、硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；?、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素，或者(ii)R8、R9、R10和R11中的一個(gè)是含有低級烷基的酰胺基，R8、R9、R10和R11中其余的是氫，或者(iii)氫，如果R8和R9一起為苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(iv)氫，如果R10和R11一起為苯并、喹啉、喹喔啉、苯并咪唑、苯并間二氧雜環(huán)戊烯、2-羥基苯并咪唑、亞甲二氧基、二烷氧基或二烷基，或者(v)氫，如果R9和R10一起為苯并。
具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于2004年3月12日提交的美國專利申請10/798,317中公開的7-氨基-異吲哚基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是H；Z是(C0-4-烷基)-C(O)R3、C1-4-烷基、(C0-4-烷基)-OH，(C1-4-烷基)-O(C1-4-烷基)、(C1-4-烷基)-SO2(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)-NH2、(C0-4-烷基)-N(C1-8-烷基)2、(C0-4-烷基)-N(H)(OH)或CH2NSO2(C1-4-烷基)；R1和R2獨(dú)立地為C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4是H；R5是-OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、氨基-(C1-8-烷基)、(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、C3-6-環(huán)烷基、苯基、芐基或芳基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥；或下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；X是鹵素、-CN、-NR7R8、-NO2或-CF3；Z是(C0-4烷基)-SO2(C1-4-烷基)、-(C0-4-烷基)-CN、-(C0-4-烷基)-C(O)R3，C1-4-烷基、(C0-4-烷基)OH，(C0-4-烷基)O(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)SO(C1-4-烷基)、(C0-4-烷基)NH2、(C0-4-烷基)N(C1-8-烷基)2、(C0-4烷基)N(H)(OH)、(C0-4-烷基)-二氯吡啶或(C0-4-烷基)NSO2(C1-4-烷基)；W是-C3-6-環(huán)烷基、-(C1-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、-(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)-NR7R8、(C0-8-烷基)-NR7R8、(C0-4烷基)-CHR9-(C0-4烷基)-NR7R8；R1和R2獨(dú)立地為C1-8-烷基、環(huán)烷基或(C1-4-烷基)環(huán)烷基；R3是C1-8-烷基、NR4R5、OH或O-(C1-8-烷基)；R4和R5獨(dú)立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、OH或-OC(O)R6；R6是C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、氨基-(C1-8-烷基)、苯基、芐基或芳基；R7和R8各自獨(dú)立地為H、C1-8-烷基、(C0-8-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、苯基、芐基、芳基，或者可以和它們連接的碳原子一起形成3-7元雜環(huán)烷基環(huán)或雜芳環(huán)；R9是C1-4烷基、(C0-4烷基)芳基、(C0-4烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4烷基)-雜環(huán)基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。其它實(shí)施方案中，W是
其它實(shí)施方案中，代表性的化合物具有下式 式中R1、R2和R3獨(dú)立地為H或C1-8-烷基，前提是R1、R2和R3中至少有一個(gè)不是H；及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于2003年3月12日提交的美國臨時(shí)申請60/454,149及其于2004年3月12日由Man等提交的題為“N-烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物及其藥物用途(N-alkyl-hydroxamicacid-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses)”的美國專利序列號(hào)待定的美國非臨時(shí)申請中公開的N烷基-異羥肟酸-異吲哚基化合物，各專利被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式
式中Y是-C(O)-、-CH2、-CH2C(O)-或SO2；R1和R2獨(dú)立地為C1-8-烷基、CF2H、CF3、CH2CHF2、環(huán)烷基或(C1-8-烷基)環(huán)烷基；Z1是H、C1-6-烷基、-NH2-NR3R4或OR5；Z2是H或C(O)R5；X1、X2、X3和X4獨(dú)立地為H、鹵素、NO2、OR3、CF3、C1-6-烷基、(C0-4-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-4-烷基)-N-(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)-(R8)、(C0-4-烷基)-NHC(O)CH(R8)(R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)N(R8R9)、(C0-4-烷基)-NHC(O)O(R8)、(C0-4-烷基)-O-R8、(C0-4-烷基)-咪唑基、(C0-4-烷基)-吡咯基、(C0-4-烷基)噁二唑基、(C0-4-烷基)-三唑基或(C0-4-烷基)-雜環(huán)；R3、R4和R5各自獨(dú)立地為H、C1-6-烷基、O-C1-6-烷基、苯基、芐基或芳基；R6和R7獨(dú)立地為H或C1-6-烷基；R8和R9各自獨(dú)立地為H、C1-9-烷基、C3-6-環(huán)烷基、(C1-6-烷基)-(C3-6-環(huán)烷基)、(C0-6-烷基)-N(R4R5)、(C1-6-烷基)-OR5、苯基、芐基、芳基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、嗎啉代或C3-7-雜環(huán)烷基；和或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
具體的選擇性細(xì)胞因子抑制藥包括但不限于2004年3月5日提交的美國專利申請10/794,931中公開的二苯基亞乙基化合物，該申請被納入本文作為參考。代表性的化合物具有下式 及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，式中R1是-CN、低級烷基、-COOH、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-低級烷基、-C(O)-芐基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)O-芐基；R4是-H、-NO2，氰基、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、-OH、-C(O)(R10)2、-COOH、-NH2、-OC(O)-N(R10)2；R5是取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烷氧基或取代或未取代的烯基；X是取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶、取代或未取代的吡咯烷、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的萘、取代或未取代的噻吩或取代或未取代的環(huán)烷基；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或取代或未取代的低級烷基；和R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或取代或未取代的低級烷基。在其它實(shí)施方案中，代表性的化合物具有下式
及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物，式中R1和R2獨(dú)立地為-H、-CN、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、-COOH、-C(O)-低級烷基、-C(O)O-低級烷基、-C(O)-N(R9)2、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜環(huán)；Ra、Rb、Rc和Rd每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R3是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R3和Ra或和R4一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R4是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R5是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R6是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R7是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2；R8是-H、取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜環(huán)、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的烷氧基、鹵素、氰基、-NO2、-OH、-OPO(OH)2、-N(R9)2、-OC(O)-R10、-OC(O)-R10-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-NHC(O)-R10、-NHS(O)2-R10、-S(O)2-R10、-NHC(O)NH-R10、-NHC(O)N(R10)2、-NHC(O)NHSO2-R10、-NHC(O)-R10-N(R10)2、-NHC(O)CH(R10)(N(R9)2)或-NHC(O)-R10-NH2，或者R8和Rc或和R7一起形成-O-C(R16R17)-O-或-O-(C(R16R17))2-O-；R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H、取代或未取代的低級烷基或取代或未取代的環(huán)烷基；R10每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為或取代或未取代的低級烷基、取代或未取代的環(huán)烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的低級羥烷基，或者R10與它連接的氮一起形成取代或未取代的雜環(huán)，或者當(dāng)合適時(shí)R10是-H；和R16和R17每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為-H或鹵素。
本發(fā)明的化合物可通過商業(yè)購得或按照本說明書公開專利或?qū)＠暾堉兴枋龅姆椒▉碇苽?。此外，可以不對稱合成或用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)拆分光學(xué)純的化合物。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″藥學(xué)上可接受的鹽″包括該術(shù)語所涉及的化合物的無毒酸和堿加成鹽?？山邮艿臒o毒酸加成鹽包括衍生自本領(lǐng)域已知的有機(jī)和無機(jī)酸或堿的那些鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，蘋果酸，馬來酸，山梨酸，烏頭酸，水楊酸，鄰苯二甲酸，栓塞酸(embolic acid)，庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠和各種的藥學(xué)上可接受的堿形成鹽?？捎糜谥苽渌帉W(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥物學(xué)上可接受的陽離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
除非另有說明，本所明書所使用的術(shù)語“前藥”指的是化合物的衍生物，其可以在生物學(xué)條件(體外或體內(nèi))下水解、氧化或發(fā)生其它反應(yīng)而提供該化合物。前藥的實(shí)例包括但不限于含有可生物水解部分如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯類似物的選擇性細(xì)胞因子抑制藥的衍生物。前藥的其它實(shí)例包括含有-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的選擇性細(xì)胞因子抑制藥的衍生物。前藥一般可以用公知的方法來進(jìn)行制備，例如在Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery，172-178，949-982(Manfred E.Wolff編，第5版.1995)和Design of Prodrugs(H.Bundgaafd編，Elselvier，New York 1985)中描述的方法。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″可生物水解的酰胺″、″可生物水解的酯″、″可生物水解的氨基甲酸酯″、″可生物水解的碳酸酯″、″可生物水解的酰脲″、″可生物水解的磷酸酯″分別表示具有以下性質(zhì)的化合物的酰胺、酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯1)不干擾該化合物的生物活性，但是在體內(nèi)可賦予該化合物有利屬性，例如吸收、作用持續(xù)時(shí)間或作用起始；或2)沒有生物活性，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成生物活性化合物?？缮锼獾孽サ膶?shí)例包括但不限于低級烷基酯、低級酰氧基烷基酯(例如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和新戊酰氧基乙基酯)，內(nèi)酯基酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低級烷氧基酰氧基烷基酯(例如甲氧基羰氧基甲基、乙氧基羰氧基乙基和異丙氧基羰氧基乙基酯)、烷氧基烷基酯、膽堿酯和?；被榛?例如乙酰氨基甲基酯)?？缮锼獾孽０返膶?shí)例包括但不限于低級烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基?；０泛屯榘被榛驶０?。可生物水解的氨基甲酸酯的實(shí)例包括但不限于低級烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羥烷基胺、雜環(huán)和雜芳族胺以及聚醚胺。
本發(fā)明的各種選擇性細(xì)胞因子抑制藥含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以存在對映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明包括使用這種化合物的立體化學(xué)純的形式，以及使用那些形式的混合物。例如，可以在本發(fā)明的方法和組合物中使用含有等量或不等量的本發(fā)明特定選擇性細(xì)胞因子抑制藥的對映異構(gòu)體的混合物。在此公開的特定化合物的純(R)或(S)對映異構(gòu)體在使用時(shí)可以基本上不含其它對映異構(gòu)體。
除非另外指明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“立體異構(gòu)體純的”指含有化合物的一種立體異構(gòu)體并且基本上不含有該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不合有該化合物的相反對映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不含該化合物的其它非對映異構(gòu)體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；更優(yōu)選包括大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體；最優(yōu)選包括大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″富含某種立體異構(gòu)體的″表示一種組合物含有大于約60重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選大于約70重量％、更優(yōu)選大于約80重量％的化合物的一種立體異構(gòu)體。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″對映體純的″表示具有一個(gè)手性中心的化合物的立體化學(xué)純的組合物。類似地，術(shù)語″富含某種對映異構(gòu)體的″表示具有一個(gè)手性中心的化合物立體異構(gòu)體富集的組合物。
需要注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱之間有差異，應(yīng)以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果沒有用例如粗線或虛線指出結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)，則應(yīng)當(dāng)理解為該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分包括其所有立體異構(gòu)體。
4.2第二活性劑第二活性成分或活性劑可與選擇性細(xì)胞因子抑制藥一起用于本發(fā)明的方法和組合物。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述第二活性劑能夠緩解疼痛、抑制炎性反應(yīng)、提供鎮(zhèn)靜作用或止神經(jīng)痛的作用或確?；颊吒杏X舒適。
第二活性劑的例子包括但不限于阿片樣鎮(zhèn)痛藥、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑或拮抗劑、氯胺酮、麻醉藥、NMDA拮抗劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧、JNK抑制劑、已知可緩解疼痛的其它療法，以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥和藥理活性代謝物。
阿片樣物質(zhì)可用來治療嚴(yán)重疼痛。阿片樣鎮(zhèn)痛藥的例子包括但不限于羥考酮(OxyContin)、硫酸嗎啡(MS Continu、Duramorph、Astramorph)、哌替啶(Demerol)、芬太尼透皮貼(Duragesic)以及其它已知的常規(guī)藥物；參見，例如，Physicians’Desk Reference，594-595，2851和2991(第57版，2003)。羥考酮(OxyContin)是阿片樣物質(zhì)的一種長效形式，經(jīng)常用于CRPS的早期和晚期。硫酸嗎啡由于其作用可靠且可預(yù)測、安全以及易于用納洛酮取消其作用而被用于治療痛覺缺失。硫酸嗎啡在美國以商品名MS Continu、Duramorph或Astramorph出售。參見，例如，Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。芬太尼透皮貼(Duragesic)是一種半衰期遠(yuǎn)短于硫酸嗎啡的有效的麻醉性鎮(zhèn)痛藥。哌替啶(Demerol)和氫嗎啡酮(Dilaudid)可用于疼痛控制。參見，例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。
在懷孕和哺乳期間優(yōu)選用非麻醉性鎮(zhèn)痛藥和抗炎性試劑來治療疼痛。抗炎性試劑如非甾體抗炎性試劑(NSAID)和cox-2抑制劑通過降低負(fù)責(zé)前列腺素合成的環(huán)加氧酶的活性通?？梢种蒲仔苑磻?yīng)和疼痛。NSAID可在疼痛癥狀早期緩解疼痛。這種抗炎性試劑的例子包括但不限于乙酰水楊酸(Aspirin)、布洛芬(Motrin、Advil)、酮洛芬(Oruvail)、羅非昔布(Vioxx)、萘普生鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)、酮咯酸(Acular)和其它已知的常規(guī)藥物。一種具體的cox-2抑制劑是塞來昔布(Celebrex)。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1990，1910-19142891(第57版，2003)；Physicians′Desk Reference for Nonprescription Drugs and Dietary Supplements，511，667和773(第23版，2002)。
抗抑郁藥通過抑制突觸前神經(jīng)元膜對五羥色胺和/或去甲腎上腺素的攝入而提高它們在CNS中的突觸濃度。一些抗抑郁藥也具有鈉通道阻斷能力從而降低受損的外周傳入纖維的沖動(dòng)率?？挂钟羲幍睦影ǖ幌抻谌ゼ滋媪?Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(ToEranil)、多慮平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)和其它已知的常規(guī)藥物。參見，例如，Physicians′DeskReference，329，1417，1831和3270(第57版，2003)。
抗驚厥藥也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案。抗驚厥藥的例子包括但不限于卡馬西平、奧卡西平、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英、丙戊酸鈉、氯硝西泮、托吡酯、拉莫三嗪、唑尼沙胺和噻加賓。參見，例如，Physicians’DeskReference，2563(第57版，2003)。
皮質(zhì)類固醇(例如強(qiáng)的松、地塞米松或氫化可的松)、口服活性Ib類抗心律失常藥(例如美西律)、鈣通道阻斷劑(例如硝苯地平)、β-阻斷劑(例如心得安)、α-阻斷劑(例如苯氧芐胺)和α2-腎上腺素能激動(dòng)劑(例如，氯壓定)也可與選擇性細(xì)胞因子抑制藥聯(lián)用。參見，例如，Physicians’Desk Reference，1979，2006 and 2190(第57版，2003)。
用于本發(fā)明的具體的第二活性劑包括但不限于乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來昔布(Celebrex)、Enbrel、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、penthonium、阿倫膦酸鹽、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲亞砜(DMSO)、氯壓定(Catapress)、溴芐胺、凱耳訥、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多慮平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、心得安、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓類、巴氯芬、替扎尼定和苯氧芐胺。
4.3治療和控制方法本發(fā)明的方法包括預(yù)防、治療、改善和/或控制各種類型疼痛的方法。除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“預(yù)防疼痛”包括但不限于，抑制或減輕與疼痛有關(guān)的一種或多種癥狀的嚴(yán)重性。與疼痛有關(guān)的癥狀包括但不限于自主功能障礙，無法起始運(yùn)動(dòng)，虛弱，震顫，肌肉痙攣，dytonia，營養(yǎng)不良，萎縮，水腫，僵硬，關(guān)節(jié)壓痛，多汗，對溫度敏感，輕觸(異常性疼痛)，皮膚顏色變化，體溫升高或降低，指甲和頭發(fā)生長加快，早期骨骼變化，多汗并伴有網(wǎng)狀青斑或發(fā)紺，落發(fā)，指甲變?yōu)榧剐?、開裂或易碎，手干，彌漫性骨質(zhì)疏松，不可逆的組織損傷，皮膚變薄并發(fā)光，關(guān)節(jié)攣縮，和顯著的骨脫礦脂。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“治療疼痛”是指在疼痛癥狀發(fā)作之后給予本發(fā)明的化合物或其它額外的活性試劑，而“預(yù)防”是指在癥狀發(fā)作之前尤其是對具有疼痛風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行給藥。具有疼痛風(fēng)險(xiǎn)的患者的例子包括但不限于經(jīng)歷過創(chuàng)傷、神經(jīng)紊亂、心肌梗塞、骨骼肌疾病和惡性腫瘤事件的患者。具有疼痛綜合征家族史的患者也是預(yù)防性治療的優(yōu)選候選人。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語“改善疼痛”包括調(diào)節(jié)疼痛的所述域、發(fā)展和持續(xù)時(shí)間，或者是改變患者響應(yīng)疼痛的途徑。不受理論的限制，我們認(rèn)為所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥可作為抗痛覺過敏藥和/或神經(jīng)調(diào)質(zhì)發(fā)揮作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，“改善疼痛”包括消除患者夸大的疼痛應(yīng)答(即患者經(jīng)受的疼痛水平大于響應(yīng)特定刺激的正常疼痛)并使人或動(dòng)物的系統(tǒng)回到正常的疼痛域。在其它實(shí)施方案中，“改善疼痛”包括降低患者對特定強(qiáng)度刺激的疼痛應(yīng)答。在其它實(shí)施方案中，“改善疼痛”包括相對于患者在給予有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥之前的疼痛域，提高患者的疼痛域。
除非另有說明，本發(fā)明所使用的術(shù)語″控制疼痛″包括在患過疼痛的患者中預(yù)防疼痛復(fù)發(fā)，和/或在患過疼痛的患者中延長處于減緩狀態(tài)的時(shí)間。
本發(fā)明包括在疾病的各種階段和特定類型的患者中治療、預(yù)防、改善和控制疼痛綜合征的方法，所述疾病包括但不限于傷害性疼痛、神經(jīng)性疼痛、傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的混合疼痛、內(nèi)臟痛、偏頭痛和術(shù)后痛。疼痛的特定類型包括但不限于與化學(xué)或熱灼傷、皮膚切傷、皮膚挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎或肌盤膜痛有關(guān)的疼痛；CRPS I型，CRPSII型，反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良(RSD)，反射性神經(jīng)血管營養(yǎng)不良，反射性營養(yǎng)不良，交感維持性疼痛綜合征，灼性神經(jīng)痛，骨蘇德克氏萎縮癥，痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良，肩手綜合征，外傷后營養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)痛，皰疹后神經(jīng)痛，癌相關(guān)性疼痛，幻肢痛，纖維肌痛，慢性疲乏綜合征，脊髓損傷性疼痛，中樞中風(fēng)后疼痛，神經(jīng)根病，糖尿病性神經(jīng)病，中風(fēng)后疼痛，梅毒性神經(jīng)病以及其它疼痛性神經(jīng)病，例如，由長春新堿、萬珂(Velcade)或沙利度胺醫(yī)源性誘導(dǎo)的疼痛性神經(jīng)病。
本發(fā)明還包括在已經(jīng)對疼痛進(jìn)行過治療但對標(biāo)準(zhǔn)療法無充分反應(yīng)或無反應(yīng)的患者以及那些未對疼痛進(jìn)行治療的患者中治療、改善或控制疼痛的方法。由于疼痛患者具有不一樣的臨床表現(xiàn)和各種臨床后果，所以給予患者的治療、改善或控制可以是不一樣的，這取決于他/她的預(yù)后。熟練的臨床醫(yī)師無需過多實(shí)驗(yàn)即可容易確定具體的第二試劑、手術(shù)類型以及可有效用于治療個(gè)體患者的基于非藥物的標(biāo)準(zhǔn)療法的類型。
本發(fā)明所包含的方法包括給予患有或可能患有疼痛的患者(例如人)一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥可以單劑量或分份日劑量口服給予，其日劑量約為1-10,000mg。更具體地說，日劑量是以等分分劑量每天兩次給予。具體地說，日劑量范圍約為1-5,000mg/天，更具體約為10-2,500mg/天，約100-800mg/天，約100-1,200mg/天，或約25-2,500mg/天。在管理患者時(shí)，治療應(yīng)從較低的劑量開始，可以是約1-2,500mg/天，如果需要的話可升高至約200-5,000mg/天，可以是單劑量或分次劑量，這取決于患者的總體反應(yīng)。一具體實(shí)施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺優(yōu)選以每天約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量分兩次給予。一具體實(shí)施方案中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺是以約400-1,200mg/天的量每天、隔天或其它間隔方案給予。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善傷害性疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在某些實(shí)施方案中，所述傷害性疼痛是由于身體創(chuàng)傷((例如，皮膚切傷或挫傷；或化學(xué)或熱灼傷)、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或腱炎導(dǎo)致的。在其它實(shí)施方案中，所述傷害性疼痛是肌盤膜痛。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善神經(jīng)性疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在某些實(shí)施方案中，所述神經(jīng)性疼痛與中風(fēng)、糖尿病神經(jīng)病變、梅毒性神經(jīng)病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛或由長春新堿、萬珂(Velcade)或沙利度胺等藥物醫(yī)源性導(dǎo)致的疼痛性神經(jīng)病有關(guān)。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善混合性疼痛(即具有傷害性和神經(jīng)性組成的疼痛)的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
本發(fā)明的另一方面包括給予患者一種或多種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥以治療、預(yù)防、控制和/或改善內(nèi)臟痛、頭痛(例如偏頭痛)、CRPS I型、CRPSII型、RSD、反射性神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、交感維持性疼痛綜合征、灼性神經(jīng)痛、骨蘇德克氏萎縮癥、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、外傷后營養(yǎng)不良、自主功能障礙、癌癥相關(guān)疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、術(shù)后痛、脊髓損傷性疼痛、中樞中風(fēng)后疼痛或神經(jīng)根病。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制細(xì)胞因子活性或細(xì)胞因子產(chǎn)生可治療、預(yù)防、控制和/或改善疼痛。在其它實(shí)施方案中，所述細(xì)胞因子是TNF-α。在其它實(shí)施方案中，所述與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛是傷害性疼痛。在其它實(shí)施方案中，所述與細(xì)胞因子有關(guān)的疼痛是神經(jīng)性疼痛。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善與炎癥有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善與促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述MAPK是JNK(例如JNK1、JNK2或JNK3)。在其它實(shí)施方案中，所述MAPK是細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)(例如ERK1或ERK2)。
在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療、預(yù)防、控制和/或改善與外科手術(shù)(在一個(gè)實(shí)施方案中是計(jì)劃的外科手術(shù)(即計(jì)劃的創(chuàng)傷))有關(guān)的疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的患者有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥。該實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥可在計(jì)劃的外科手術(shù)之前、之間和/或之后給予。在一具體的實(shí)施方案中，在計(jì)劃的外科手術(shù)之前約1-21天給予患者約5-25mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥，和/或在計(jì)劃的外科手術(shù)之后約1-21天給予患者約5-25mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥。在其它實(shí)施方案中，在計(jì)劃的外科手術(shù)之前約1-21天給予患者約10mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥，和/或在計(jì)劃的外科手術(shù)之后約1-21天給予患者約10mg/天的選擇性細(xì)胞因子抑制藥。
4.3.1與第二活性劑聯(lián)合治療本發(fā)明的具體方法包括與第二活性劑或活性成分聯(lián)合給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥的例子揭在本發(fā)明中有公開(參見例如4.1節(jié))。第二活性劑的例子在本發(fā)明中也有公開(參見例如4.2節(jié))。
給患者施用選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑可以以相同或不同的給藥途徑同時(shí)或相繼進(jìn)行。特定活性劑的具體給藥途徑的適用性將取決于活性劑本身(例如，是否可口服給藥而在進(jìn)入血流之前不會(huì)分解)和被治療的疾病。本發(fā)明選擇性細(xì)胞因子抑制藥的優(yōu)選給藥途徑是口服。給予第二活性劑或本發(fā)明成分的優(yōu)選途徑是本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的。參見例如，Playsicians′Desk Reference，594-597(第57版，2003)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，所述第二活性劑是以約1-35,00mg、約5-2,500mg、約10-500mg或約25-250mg的量每天一次或每天兩次口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、粘膜或透皮給予的。
第二活性劑的具體劑量將取決于所用的具體試劑、被治療或控制的疼痛類型、疼痛的嚴(yán)重性和階段以及本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥和任何同時(shí)給予患者的可選其它活性劑的量。在一具體實(shí)施方案中，所述第二活性劑是乙酰水楊酸(Aspirin)、塞來昔布(Celebrex)、Enbrel、Remicade、Humira、Kineret、氯胺酮、加巴噴丁(Neurontin)、苯妥英(Dilantin)、卡馬西平(Tegretol)、奧卡西平(Trileptal)、丙戊酸(Depakene)、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、強(qiáng)的松、灰黃霉素、penthonium、阿倫膦酸鹽、dyphenhydramide、胍乙腚、酮咯酸(Acular)、甲狀腺降鈣素、二甲亞砜(DMSO)、氯壓定(Catapress)、溴芐胺、凱耳訥、利血平、氟哌利多、阿托品、酚妥拉明、布比卡因、利多卡因、醋氨酚、去甲替林(Pamelor)、阿米替林(Elavil)、丙米嗪(Tofranil)、多慮平(Sinequan)、氯米帕明(Anafranil)、氟西汀(Prozac)、舍曲林(Zoloft)、萘法唑酮(Serzone)、文拉法辛(Effexor)、曲唑酮(Desyrel)、安非他酮(Wellbutrin)、美西律、硝苯地平、心得安、曲馬多、拉莫三嗪、齊考諾肽、氯胺酮、美沙芬、苯二氮卓類、巴氯芬、替扎尼定和苯氧芐胺或其組合，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物、前藥或藥理活性代謝物。
氫嗎啡酮(Dilaudid)優(yōu)選以約2mg的初次劑量口服給藥或以約1mg的初次劑量靜脈內(nèi)給藥以控制中度至嚴(yán)重的疼痛。參見例如，Physicians’DeskReference，2991(第57版，2003)。硫酸嗎啡(Duramorph、Astramorph、MS Contin)優(yōu)選以約2mg的初次劑量IV/SC/IM給藥，這取決于患者是否已經(jīng)服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥。參見例如，Physicians’Desk Reference，594-595(第57版，2003)。對給藥量沒有絕對限制，只要患者未出現(xiàn)不良反應(yīng)尤其是呼吸抑制即可?？山o予各種IV劑量，通常可逐步提高劑量直到獲得所需效果。對于未長期用藥的患者只要2mg IV/SC就足夠了。長期服用麻醉性鎮(zhèn)痛藥的患者通常需要較高劑量。硫酸嗎啡也可以是立即釋放或定時(shí)釋放的口服制劑。長效口服形式可以一天服用兩次。在疼痛爆發(fā)時(shí)可能需要立即釋放形式，且其劑量取決于之前的用量。羥考酮(OxyContin)是阿片樣物質(zhì)的一種長效形式，可用于疼痛綜合征的早期和晚期。羥考酮(OxyContin)優(yōu)選以約10-160mg的量每天給藥兩次。參見例如，Physicians’Desk Reference，2851(第57版，2003)。哌替啶(Demerol)優(yōu)選以約50-150mg的量每3-4小時(shí)PO/IV/IM/SC給藥一次。用于小兒的典型劑量是每3-4小時(shí)1-1.8mg/kg(0.5-0.8mg/lb)。參見例如，Physicians’Desk Reference，2991(第57版，2003)。芬太尼透皮貼(Duragesic)可作為透皮劑型獲得。多數(shù)患者的給藥間隔時(shí)間為72小時(shí)；然而，一些患者可能要求48小時(shí)的給藥間隔時(shí)間。成人的典型劑量約為25mcg/h(10cm2)、50mcg/h(20cm2)、75mcg/h(75cm2)或100mcg/h(100cm2)。參見例如，Physicians’Desk Reference，1775(第57版，2003)。
非麻醉性鎮(zhèn)痛藥和諸如NSAID和cox-2抑制劑的抗炎性試劑可用來治療輕度至中度疼痛患者。布洛芬(Motrin、Advil)以400-800mg的量每天口服給藥3次。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1900-1904(第57版，2003)；Physicians’Desk Reference for Nonprescription Drugs and DietarySupplements，511，667和773(第23版，2002)。萘普生鈉(Anaprox、Naprelan、Naprosyn)也優(yōu)選用于緩解輕度至中度疼痛，其用量約為275mg每天3次，或約550mg每天兩次。參見，例如，Physicians′Desk Reference，1417，2193和2891(第57版，2003)。
抗抑郁藥，例如，去甲替林(Pamelor)也可用于本發(fā)明的實(shí)施方案以治療慢性和/或神經(jīng)性疼痛患者。成人的口服劑量通常約為25-100mg，且劑量宜不超過200mg/天。小兒的典型初次劑量約為0.1mg/kg PO，如果耐受則可增加至約0.5-2mg/天。阿米替林(Etrafon)宜用于治療神經(jīng)性疼痛，成人的劑量約為25-100mg PO。參見，例如，Physicians’Desk Reference，1417和2193(第57版，2003)。
抗驚厥藥如加巴噴丁(Neurontin)也可用于治療慢性和神經(jīng)性疼痛患者。加巴噴丁優(yōu)選以約100-1,200mg的量每天口服給藥3次。參見，例如，Physicians’Desk Reference，2563(第57版，2003)。卡馬西平(Tegretol)被用于治療與真三叉神經(jīng)痛有關(guān)的疼痛。成人的初次口服劑量通常約為100mg，每天兩次，如果耐受則可增加至約2,400mg/天。參見，例如，Physicians′DeskReference，2323-25(第57版，2003)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑是按照順序并在一定的時(shí)間間隔內(nèi)給予患者(優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，更優(yōu)選是人)的，從而該選擇性細(xì)胞因子抑制藥可與其它藥劑一起發(fā)揮作用以提供優(yōu)于其它給藥方式的益處。例如，所述第二活性劑可同時(shí)施用或按照任何順序在不同的時(shí)間點(diǎn)相繼施用；然而，如果未同時(shí)施用，它們的間隔時(shí)間應(yīng)足夠短以提供所需的治療或預(yù)防效果。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑發(fā)揮效果的時(shí)間是重疊的。每種第二活性劑可以任何合適形式并通過任何合適途徑單獨(dú)給予。在其它實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是在施用所述第二活性劑之前、同時(shí)或之后給予。外科手術(shù)也可作為預(yù)防手段或用來緩解疼痛。
在不同的實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑的給藥間隔小于1小時(shí)、約1小時(shí)、約1-2小時(shí)、約2-3小時(shí)、約3-4小時(shí)、約4-5小時(shí)、約5-6小時(shí)、約6-7小時(shí)、約7-8小時(shí)、約8-9小時(shí)、約9-10小時(shí)、約10-11小時(shí)、約11-12小時(shí)、不超過24小時(shí)或不超過48小時(shí)。在其它實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑是同時(shí)給予的。
在其它實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑的給藥間隔約2-4天、約4-6天、約1周、約1-2周或不超過2周。
在某些實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和任選的第二活性劑是循環(huán)給予患者的。循環(huán)療法包括給予一段時(shí)間第一藥劑，然后給予一段時(shí)間第二藥劑和/或第三藥劑，并重復(fù)這種順序給藥。循環(huán)療法可降低對一種或多種療法產(chǎn)生抗性，避免或降低其中一種療法的副作用，和/或提高治療效果。
在某些實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥和任選的第二活性劑在小于約3周、約每兩周1次、約每10天1次或約每周1次的循環(huán)中給予。一輪循環(huán)可包括通過灌輸給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥和任選的第二活性劑，每輪的灌輸時(shí)間約為90分鐘、1小時(shí)、45分鐘。每輪可包括至少1周休息、至少2周休息、至少3周休息。采用的循環(huán)數(shù)約1-12輪，更通常約為2-10輪，最通常約為2-8輪。
在其它實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是以規(guī)律給藥方案，通過連續(xù)灌輸或無較長休息期的頻繁給藥給予的。這種規(guī)律給藥包括以無休息期的恒定間隔給藥。通常，選擇性細(xì)胞因子抑制藥的用量劑量較低。這種給藥方案包括以相對低的劑量長期每天給藥較長時(shí)間。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用較低劑量可使毒性副作用最小并可消除休息期。在某些實(shí)施方案中，所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是通過長期低劑量灌輸或連續(xù)灌輸給予的，灌輸時(shí)間約為24小時(shí)至2天、至約1周、至約2周、至約3周、至約1個(gè)月、至約2個(gè)月、至約3個(gè)月、至約4個(gè)月、至約5個(gè)月、至約6個(gè)月。這種劑量方案的安排可由熟練的技術(shù)人員最優(yōu)化。
在其它實(shí)施方案中，治療過程是同時(shí)向患者給藥，即所述第二活性試劑的單獨(dú)劑量是在一定時(shí)間間隔內(nèi)分別地給予，從而使所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥可與所述第二活性試劑一起發(fā)揮作用。例如，一種組分可每周給予1次，而與之組合的其它組分可每兩周給予1次或每三周給予1次。換句話說，即便治療不是同時(shí)或在同一天內(nèi)給予，給藥方案也可同時(shí)進(jìn)行。
所述第二活性劑可發(fā)揮附加作用，或者更優(yōu)選的是與所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥協(xié)同作用。在一個(gè)實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥是與一種或多種第二活性劑在同一藥物組合物中同時(shí)給予的。在其它實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥是與一種或多種第二活性劑以分開的藥物組合物同時(shí)給予的。在其它實(shí)施方案中，選擇性細(xì)胞因子抑制藥是在使用第二活性劑之前或之后給予的。本發(fā)明考慮通過相同或不同的給藥途徑，例如口服或腸胃外給藥，給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)選擇性細(xì)胞因子抑制藥與可能造成包括但不限于中毒等不良副作用的第二活性劑同時(shí)給予時(shí)，第二活性劑的用量宜落入造成不良副作用的域值之下。
4.3.2與疼痛控制介入性技術(shù)聯(lián)用在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括治療、預(yù)防、改善和/或控制疼痛的方法，該方法包括與疼痛控制介入性技術(shù)聯(lián)合(例如之前、之間或之后)給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。疼痛控制介入性技術(shù)的例子包括但不限于使用交感神經(jīng)封閉、靜脈內(nèi)局部封閉、放置背柱刺激器或放置鞘內(nèi)灌輸裝置以無痛投藥。優(yōu)選的疼痛控制介入性技術(shù)提供了一種選擇性的神經(jīng)封閉，它可中斷受疼痛影響的區(qū)域內(nèi)交感神經(jīng)的活性。
聯(lián)合使用選擇性細(xì)胞因子抑制藥和疼痛控制介入性技術(shù)可提供一種對于某些患者有意想不到的效果的獨(dú)特的治療方案。不受理論的限制，我們認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥當(dāng)與疼痛控制介入性技術(shù)同時(shí)給予時(shí)可提供附加或協(xié)同效應(yīng)。疼痛控制介入性技術(shù)的一個(gè)例子是用BIER封閉和各種藥劑靜脈內(nèi)局部封閉，所述藥劑例如但不限于局部麻醉藥如布比卡因和利多卡因、胍乙腚、氯胺酮、溴芐胺、類固醇、酮咯酸和利血平。Perez R.S.等，J Pain Symptom Manage2001年6月；21(6)511-26。至于涉及上肢的CRPS病例，則可使用星形(頸胸)神經(jīng)節(jié)封閉。本發(fā)明還包括使用軀體封閉，這包括與不同形式的臂叢封閉一起進(jìn)行連續(xù)硬膜外灌輸。在腋下、鎖骨上或鎖骨下進(jìn)行軀體封閉也是有效的。
4.3.3與物理療法或心理療法聯(lián)用在其它實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種治療、預(yù)防、改善和/或控制疼痛的方法，該方法包括與物理療法或心理療法聯(lián)合給予選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。
如上所述，疼痛的綜合征包括血管舒縮功能障礙和運(yùn)動(dòng)失調(diào)。從輕度承重穩(wěn)定改善為進(jìn)行性主動(dòng)承重對于患疼痛綜合征的患者非常重要。對增加的感覺刺激逐漸脫敏也是有幫助的。逐步提高標(biāo)準(zhǔn)感覺可以使CNS中被改變的處理復(fù)位。因此物理療法在機(jī)能恢復(fù)中發(fā)揮重要作用。物理療法的目標(biāo)是逐步提高力量和柔性。
相信聯(lián)用選擇性細(xì)胞因子抑制藥和物理療法可提供一種在某些患者中有意外效果的獨(dú)特治療方案。不受理論的限制，我們認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥當(dāng)與物理療法同時(shí)給予時(shí)可提供附加或協(xié)同效應(yīng)。
許多疼痛文獻(xiàn)都記錄了抑郁和焦慮等伴隨行為和神經(jīng)病學(xué)病態(tài)。相信聯(lián)用選擇性細(xì)胞因子抑制藥和心理治療可提供一種在某些患者中有意想不到效果的獨(dú)特治療方案。不受理論的限制，我們認(rèn)為選擇性細(xì)胞因子抑制藥當(dāng)與心理療法同時(shí)給予時(shí)可提供附加或協(xié)同效應(yīng)，所述心理療法包括但不限于生物反饋、放松訓(xùn)練、認(rèn)知行為治療以及個(gè)別心理治療或家庭心理治療。
所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥可在物理療法或心理治療之前、之間或之后給予。在具體方法中，也可給予患者第二活性劑。
4.4藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可以以獨(dú)立的單一單位劑型制劑使用。本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。本發(fā)明的藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明的藥物組合物和劑型也可包含一種或多種額外的活性成分。因此，本發(fā)明的藥物組合物和劑型包含在此所述的活性成分(例如，選擇性細(xì)胞因子抑制藥和第二活性劑)。任選的額外的活性成分的例子在本說明書中有公開(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的單一單位劑型適合通過口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、口腔或直腸)、腸胃外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌肉內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮給予患者。劑型的例子包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧或吸入劑)；凝膠劑；適合口服或粘膜給予患者的液體劑型，包括懸浮劑(例如水性或非水性液體懸浮劑、水包油乳劑或油包水乳劑)、溶液和酏劑；適合腸胃外給予患者的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無菌固體(例如結(jié)晶形或無定形固體)。
本發(fā)明的組合物、形狀和劑型類型將根據(jù)其用途而改變。例如，用于疾病急性治療的劑型所含一種或多種活性成分的量可大于用于相同疾病慢性治療的劑型所含的量。類似地，腸胃外劑型所含一種或多種活性成分的量將小于用于治療相同疾病的口服劑型所含的量。這些本發(fā)明所含特定劑型的方式以及其它方式互不相同，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說明書中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的途徑。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語″無乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤滑劑。優(yōu)選無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗畷?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測定制劑隨時(shí)間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長期儲(chǔ)存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性原則和實(shí)踐》(DrugStabilityPrinciples & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對于制劑的作用非常顯著，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無水的藥物組合物和劑型可用無水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性試劑的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無水的。
無水藥物組合物應(yīng)以保持其無水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類型一樣，劑型中特定活性成分的類型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于給藥途徑。然而，本發(fā)明的典型劑型含有含量約為1-10,000mg的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。典型的劑型含有含量約為1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包含物或前藥。在一具體實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型含有含量約為400、800或1,200mg的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。典型的劑型含有含量為1-3,500mg、約5-2,500mg、約10-500mg或約25-250mg的第二活性成分。當(dāng)然，第二活性劑的具體量將取決于所用具體藥劑、被治療或控制的疼痛類型以及選擇性細(xì)胞因子抑制藥和任何任選的同時(shí)給予患者的其它活性劑的量。
4.4.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來制備。通常可參見《雷明頓藥物科學(xué)》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
本發(fā)明的典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過將活性試劑與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適合用于口服液體或氣溶膠劑型的賦形劑包括但不限于水、乙二醇、油、乙醇、風(fēng)味劑、防腐劑和染色劑。適合用于固體口服劑型(例如，粉末、片劑、膠囊和囊片)的賦形劑的例子包括但不限于淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要的話，可用標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性試劑與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。
例如，可通過壓縮或模壓來制造片劑。壓縮片可通過在合適的機(jī)器中壓縮任選與賦形劑混合物的自由流動(dòng)形式(如粉末或顆粒)的活性成分來制造。模壓片可通過在合適的機(jī)器中模壓用惰性液體稀釋劑濕潤的粉末化合物的混合物來制造。
可用于本發(fā)明口服劑型的賦形劑的例子包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤滑劑。適合用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然和合成樹膠(如阿拉伯膠)、藻酸鈉、海藻酸、其它藻酸鹽、粉末黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如，乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如No.2208、2906、2910)、微晶纖維素，以及它們的混合物。
微晶纖維素的合適形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105出售的物質(zhì)(獲自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)，以及它們的混合物。一特定粘合劑是以AVICEL RC-581出售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明所公開的所述藥物組合物和劑型的填料的例子包括但不限于滑石、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、粉末纖維素、葡聚糖結(jié)合劑、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉，以及它們的混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明的組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有過多崩解劑的片劑可能會(huì)在儲(chǔ)存時(shí)崩解，而含有過少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或在所需條件下崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性試劑的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、聚克立林鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻素、其它纖維素、樹膠以及它們的混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、其它的醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯，瓊脂及其混合物。其它潤滑劑包括，例如，syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由Degussa Co.ofPlano，TX銷售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)，以及它們的混合物。如果使用的話，潤滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
本發(fā)明的固體口服劑型優(yōu)選含有本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥、無水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠體無水二氧化硅和明膠。
4.4.2延遲釋放劑型本發(fā)明的活性成分可通過控制釋放裝置或通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專利中描述的那些美國專利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，它們分別納入本文作為參考。通過使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來緩慢釋放或控制釋放一種或多種活性試劑。合適的控制釋放制劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，包括本發(fā)明所公開的那些，易于選擇以與本發(fā)明的活性試劑一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控制釋放并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和囊片。
所有控制釋放藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療效以超過其非受控釋放產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控制釋放制劑可用于影響起效時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大多數(shù)受控釋放制劑設(shè)計(jì)成最初釋放能迅速產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并逐步并連續(xù)釋放其它藥物量以在較長時(shí)間內(nèi)保持這種治療或預(yù)防效果的水平。為在體內(nèi)維持這種恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量?；钚栽噭┑氖芸蒯尫趴赏ㄟ^各種條件來刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.4.3腸胃外劑型腸胃外劑型可通過各種途徑給予患者，其中包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌肉內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)。由于其施用通常繞過了患者對污染物的天然防御，因此腸胃外劑型優(yōu)選為無菌的，或者能夠在用于患者之前被滅菌。腸胃外劑型的例子包括但不限于注射用溶液、溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的運(yùn)載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射用懸液以及乳劑。
可用于本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的運(yùn)載體是本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的。其例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本發(fā)明所所公開的一種或多種活性試劑的溶解度的化合物摻入到本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可用環(huán)糊精及其衍生物來提高本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥及其衍生物的溶解度。參見例如美國專利號(hào)5,134,127，該專利被納入本文作為參考。
4.4.4局部和粘膜劑型本發(fā)明的局部和粘膜劑型包括但不限于噴霧劑、氣溶膠、溶液、乳劑、懸浮劑、或其它本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的形式。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)；以及《藥物劑型介紹》(Introduction to Pharmaceutical Dose Forms)，第4版，Lea& Febiger，Philadelphia(1985)。適用于治療口腔粘膜組織的劑型可制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于本發(fā)明的局部和粘膜劑型的合適賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，并取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙醇、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、礦物油，以及用來形成無毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠的它們的混合物。如果需要的話也可在藥物組合物和劑型中添加潤濕劑或保濕劑。這種添加成分的例子是本領(lǐng)域熟知的。參見例如《雷明頓藥物科學(xué)》，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980和1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來促進(jìn)一種或多種活性試劑的遞送。類似地，可調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來促進(jìn)輸送。還可在藥物組合物或劑型中添加硬脂酸鹽之類的化合物以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來促進(jìn)遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性試劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性試劑的不同鹽、水合物或溶劑化物來調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.4.5試劑盒本發(fā)明的活性試劑一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或通過相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡化向患者給予適量的活性試劑的給藥過程。
本發(fā)明的典型試劑盒包含本發(fā)明的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、前藥或包含物的劑型。本發(fā)明的試劑盒中還可含有其它活性成分或它們的組合。其它活性成分的例子包括但不限于抗抑郁藥、抗驚厥藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、cox-2抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、高壓氧或這里所述的其它療法(參見例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可包含用來施用所述活性成分的裝置。這種裝置的例子包括但不限于針筒、滴袋、貼片和吸入器。
本發(fā)明的試劑盒還可包含藥學(xué)上可接受的用來施用一種或多種活性成分的運(yùn)載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該藥盒可以包含含有適當(dāng)運(yùn)載體的密封容器，該活性試劑可溶解在該運(yùn)載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的例子包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液以及乳酸林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例例舉了本發(fā)明的某些方面但未限制其范圍。
5.1藥理學(xué)研究疼痛是由炎性反應(yīng)引發(fā)的，并隨著炎性細(xì)胞因子如TNF-α的存在而持續(xù)。TNF-α在傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛中都具有病理作用。選擇性細(xì)胞因子抑制藥的一種生物作用是減少TNF-α的合成。選擇性細(xì)胞因子抑制藥提高TNF-αmRNA的降解。已經(jīng)表明在人疼痛性神經(jīng)性疾病中，它在施旺細(xì)胞(Schwann cells)中的表達(dá)增加。相比未出現(xiàn)異常性疼痛的神經(jīng)病患者，異常性疼痛患者的血清中可溶性TNF-α受體增加。該細(xì)胞因子可誘導(dǎo)主傳入傷害性感受器的異?；钚裕虼耸巧窠?jīng)性疼痛中痛覺過敏的潛在原因。一種可能的機(jī)制是，TNF-α可在細(xì)胞中形成主動(dòng)性鈉離子通道。流入傷害性感受器的鈉離子增加使它們異常放電。如果細(xì)胞因子在神經(jīng)損傷或功能障礙位點(diǎn)活化則可能發(fā)揮病理作用。
不受理論的限制，當(dāng)優(yōu)先使用時(shí)，選擇性細(xì)胞因子抑制藥可減輕作為神經(jīng)性疼痛慢性縮窄性損傷模型的大鼠的機(jī)械性異常性疼痛和熱痛覺過敏。除了減少神經(jīng)內(nèi)膜的TNF-α，所述化合物也可長期增加脊髓背角甲硫腦啡肽，甲硫腦啡肽是一種重要的傷害性神經(jīng)遞質(zhì)。選擇性細(xì)胞因子抑制藥也可抑制大鼠的炎性痛覺過敏和小鼠的扭體傷害性應(yīng)答。此外，該化合物也可LPS誘導(dǎo)的IL1β和IL12也有適當(dāng)抑制效應(yīng)。
優(yōu)選的本發(fā)明的化合物是強(qiáng)PDE4抑制劑。PDE4是在人骨髓和淋巴譜系細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的主要的磷酸二酯酶同工酶之一。這種酶通過降解普遍存在的第二信使cAMP并維持其處于低胞內(nèi)水平而在調(diào)節(jié)細(xì)胞活性中發(fā)揮決定性作用。抑制PDE4活性使cAMP水平上升，導(dǎo)致對LPS誘導(dǎo)的細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，包括抑制單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中TNF-α的產(chǎn)生。
在具體的實(shí)施方案中，在體外研究中確定了3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)特性。研究檢測了所述化合物對各種細(xì)胞因子產(chǎn)生的作用。在體外研究了該化合物對人PBMC和人全血在LPS刺激后產(chǎn)生TNF-α的抑制作用。測量了該化合物抑制TNF-α產(chǎn)生的IC50值。體外研究顯示，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)活性特征值比沙利度胺強(qiáng)5-50倍。3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺的藥理學(xué)作用可能來自它作為炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制劑的作用。
5.2毒理學(xué)研究在麻醉的狗中研究3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺對心血管和呼吸功能的影響。使用兩組比格爾犬(2/性別/組)。一組僅接受三種劑量的運(yùn)載體，而另一組接受三種上升劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺(400、800和1,200mg/kg)。在所有案例中，3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺或運(yùn)載體的劑量是通過頸靜脈灌輸連續(xù)給予的，間隔至少為30分鐘。
與運(yùn)載體組相比，所有劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺導(dǎo)致的心血管和呼吸的變化都最小。
5.3用動(dòng)物疼痛模型進(jìn)行的研究可用本領(lǐng)域熟知的任何疼痛模型來測試選擇性細(xì)胞因子抑制藥治療、預(yù)防、控制和/或改善疼痛的能力。各種動(dòng)物疼痛模型在Hogan，Q.，RegionalAnesthesia and Pain Medicine 27(4)385-401(2002)中描述，該文獻(xiàn)全文納入本文作為參考。
傷害性疼痛模型的例子包括福爾馬林試驗(yàn)、熱板試驗(yàn)和擺尾試驗(yàn)(tail-flick test)。福爾馬林試驗(yàn)、熱板試驗(yàn)和擺尾試驗(yàn)的例子如下。
最常用的神經(jīng)性疼痛模型是Bennett、Selzer和Chung模型。Siddall，P.J.和Munglani，R.，Animal Models of Pain，pp 377-384，引自Bountra，C.，Munglani，R.，Schmidt，W.K.編寫的PainCurrent Understanding，EmergingTherapies and Novel Approaches to Drug Discovery，MarcelDekker，Inc.，NewYork，2003。Bennett和Selzer模型是熟知的迅速執(zhí)行模型。Chung模型用于大多數(shù)動(dòng)物的機(jī)械性異常性疼痛，并且盡管復(fù)雜但已得到良好表征。這些模型代表了導(dǎo)致和模擬一些臨床狀況的損傷和功能障礙的方法。也有與疼痛有關(guān)的疾病的動(dòng)物模型，如糖尿病性神經(jīng)病或新的骨癌及內(nèi)臟痛模型。
5.3.1檢測大鼠持久性疼痛的福爾馬林試驗(yàn)用選擇性細(xì)胞因子抑制藥或運(yùn)載體(對照)注射動(dòng)物，然后在其瓜子的背側(cè)面注入福爾馬林。觀察動(dòng)物以確定它在60分鐘內(nèi)縮回被注射的爪子的次數(shù)。該模型能夠評價(jià)抗傷害性藥物在治療疼痛中的作用。Abbott，F(xiàn).等，Pain6091-102(1995)。
在試驗(yàn)過程中將動(dòng)物關(guān)在鞋盒中。將針(28.5G)置于腳趾之上和腳踝之下并插入表皮之下以便將福爾馬林(50μl；0.5％)注射到右后爪的背側(cè)面。注射后立即開始開始計(jì)時(shí)以記錄第1階段的起始。注射后觀察動(dòng)物10分鐘并記錄其被注射的爪子縮回的次數(shù)。第一次福爾馬林注射后30分鐘開始第二階段。像第1階段一樣在隨后的20分鐘內(nèi)記錄縮回的次數(shù)。選擇性細(xì)胞因子抑制藥的給藥量約為100-1,200mg/天，最早在福爾馬林試驗(yàn)前24小時(shí)口服給藥。按照處理順序重復(fù)一次。試驗(yàn)結(jié)束之后立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息對動(dòng)物實(shí)施安樂死。
由獸醫(yī)來處理在該研究中的任何時(shí)刻出現(xiàn)預(yù)料外事件的任何動(dòng)物。通過標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)治療無法痊愈的任何動(dòng)物立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息實(shí)施安樂死。
5.3.2測量大鼠急性疼痛的熱板試驗(yàn)用選擇性細(xì)胞因子抑制藥或運(yùn)載體(對照)注射動(dòng)物，然后將它們同時(shí)放到熱板上。通過動(dòng)物卷起其一只瓜子所需的時(shí)間來測量動(dòng)物對熱刺激產(chǎn)生反應(yīng)的潛伏時(shí)間。Malmberg，A.和Yaksh，T.，Pain 6083-90(1995)。該模型能夠評價(jià)抗傷害性藥物在治療疼痛中的作用。Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
用嗎啡試驗(yàn)來確定最佳熱板溫度。8-10mg/kg的嗎啡劑量(i.p.)在急性疼痛試驗(yàn)中提供了幾乎最大的抗傷害性反應(yīng)。將裝置的溫度設(shè)定為采用這些嗎啡劑量能觀察到最大抗傷害性反應(yīng)的溫度(約55℃)。選擇性細(xì)胞因子抑制藥的給藥量約為是100-1,200mg/天，最早在熱板試驗(yàn)前24小時(shí)口服給藥。在后處理之后開始對動(dòng)物進(jìn)行單個(gè)測驗(yàn)。將1只動(dòng)物放在熱板上并立即啟動(dòng)秒表或計(jì)時(shí)器。觀察動(dòng)物直到出現(xiàn)傷害性反應(yīng)(例如，卷起其瓜子)或直到達(dá)到30秒的截止時(shí)間(以使長時(shí)間暴露于加熱表面可能造成的組織損傷最小)。將動(dòng)物移離熱板并記錄它產(chǎn)生反應(yīng)的潛伏時(shí)間。對于在截止時(shí)間之前未產(chǎn)生反應(yīng)的動(dòng)物則以截止時(shí)間作為其反應(yīng)時(shí)間。按照處理順序重復(fù)一次。試驗(yàn)結(jié)束之后立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息對動(dòng)物實(shí)施安樂死。
由獸醫(yī)來處理在該研究中的任何時(shí)刻出現(xiàn)預(yù)料外事件的任何動(dòng)物。通過標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)治療無法痊愈的任何動(dòng)物立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息實(shí)施安樂死。
5.3.3測量大鼠急性疼痛的擺尾試驗(yàn)用選擇性細(xì)胞因子抑制藥或運(yùn)載體(對照)注射動(dòng)物，然后將光束聚焦在其尾巴上。通過動(dòng)物擺動(dòng)尾巴所需的時(shí)間來測量動(dòng)物對刺激產(chǎn)生反應(yīng)的潛伏時(shí)間。該模型能夠評價(jià)抗傷害性藥物在治療疼痛中的作用。參見，Langerman等，Pharmacol.Toxicol.Methods 3423-27(1995)。
選擇性細(xì)胞因子抑制藥的給藥量約為是100-1,200mg/天，根據(jù)IACUC的指導(dǎo)方針最早在擺尾試驗(yàn)前24小時(shí)口服給藥。在后處理之后開始對動(dòng)物進(jìn)行單個(gè)測驗(yàn)。將1只動(dòng)物放在擺尾裝置上使腹側(cè)尾巴表面暴露于聚焦的光束。反應(yīng)潛伏時(shí)間是從開始光照直到尾巴擺動(dòng)的時(shí)間。觀察動(dòng)物直到出現(xiàn)傷害性反應(yīng)(例如，尾巴擺動(dòng))或直到達(dá)到10秒的截止時(shí)間(以使長時(shí)間暴露于加熱表面可能造成的組織損傷最小)。將動(dòng)物移離熱板并記錄它產(chǎn)生反應(yīng)的潛伏時(shí)間，然后立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息對動(dòng)物實(shí)施安樂死。將光束強(qiáng)度調(diào)節(jié)為使基線潛伏時(shí)間為2.5-4秒。對于在截止時(shí)間之前未產(chǎn)生反應(yīng)的動(dòng)物則以截止時(shí)間作為其反應(yīng)時(shí)間。按照處理順序重復(fù)一次。
由獸醫(yī)來處理在該研究中的任何時(shí)刻出現(xiàn)預(yù)料外事件的任何動(dòng)物。通過標(biāo)準(zhǔn)獸醫(yī)治療無法痊愈的任何動(dòng)物立即按照IACUC的指導(dǎo)方針用CO2窒息實(shí)施安樂死。
5.3.4用于局部辣椒素誘導(dǎo)的熱異常性疼痛的模型特別適用于熱異常性疼痛的模型是局部辣椒素誘導(dǎo)的熱異常性疼痛模型。Butelman，E.R.等，J.of Pliarmacol. Exp.Therap.3061106-1114(2003)。該模型是熱水縮尾模型的改進(jìn)形式。Ko，M.C.等，J.of Pharmacol.Exp.Therap.289378-385(1999)。簡言之，使猴子坐在放在控溫室(20-22℃)中的定制的椅子中。用標(biāo)準(zhǔn)的鉗子除去它們尾巴上的毛，在38℃和42℃的水刺激中以0.1秒的增量記錄縮尾潛伏時(shí)間，最長為20秒鐘，以提供基線水平。確定基線水平之后將尾巴溫和干燥并用異丙醇墊脫脂。在使用前約15分鐘將辣椒素溶解于由70％乙醇和30％無菌水組成的運(yùn)載體中，辣椒素的最終濃度為0.0013或0.004M。將溶液(0.3mL)緩慢注射到紗布墊中，使墊子飽和但不滴水。在將辣椒素溶液加到墊子中的30秒鐘之內(nèi)用膠帶將辣椒素墊固定在尾巴上。15分鐘后除去墊子，并按照上述方法測試在38℃和42℃的水刺激中尾巴的縮回情況。根據(jù)相比基線測量縮尾潛伏時(shí)間的縮短來檢測異常性疼痛。為確定選擇性細(xì)胞因子抑制藥減輕異常性疼痛的能力，在施加辣椒素墊之前(例如，15分鐘前、30分鐘前、60分鐘前或90分鐘前)給予單次劑量的所述化合物?；蛘呖稍谑┘永苯匪貕|之后(例如，之后立即、30分鐘后、60分鐘后或90分鐘后)給予單次劑量的所述化合物以確定選擇性細(xì)胞因子抑制藥逆轉(zhuǎn)異常性疼痛的特性。
辣椒素模型適用于用來治療痛覺過敏和異常性疼痛的藥物(例如，vanilloid受體1(VR1)拮抗劑和AMPA拮抗劑)，而UV皮膚灼傷適用于緩激肽B1受體拮抗劑、大麻激動(dòng)劑和VR1拮抗劑。辣椒素模型的臨床應(yīng)用為一些臨床使用的藥物如阿片樣物質(zhì)、局部麻醉藥、氯胺酮和加巴噴丁的抗痛覺過敏作用提供了支持。到目前為止，內(nèi)臟模型作為痛覺過敏模型的潛能還是未知的并且需要證實(shí)。
5.4對疼痛患者的臨床研究給予疼痛綜合征患者選擇性細(xì)胞因子抑制藥如3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺3-6個(gè)月，其劑量為每天400-1,200mg。進(jìn)行基線評價(jià)來評價(jià)藥物處理對疼痛強(qiáng)度的效果、疼痛對日常生活活動(dòng)的影響以及其它疼痛藥物的消耗。
在具體的實(shí)施方案中，臨床研究是在對常規(guī)物理療法沒有反應(yīng)且患病至少1年的上肢CRPS疼痛患者中進(jìn)行的。在疾病早期，使用正式的自主測試(定量催汗軸突反射試驗(yàn)(QSART)、靜止排汗和溫度記錄法)，獲得明確的證據(jù)證明患者患有自主性功能障礙。如無法獲得，則臨床病征的記錄表明自主性功能障礙(水合作用、溫度、皮膚、指甲或頭發(fā)生長的變化)以及異常性疼痛和腫脹癥狀?；颊哂妹刻?00-1,200mg口服劑量的3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺連續(xù)治療。用標(biāo)準(zhǔn)的疼痛測量值例如疼痛的數(shù)字性疼痛等級評估值(Numeric Pain Scale Assessment，VAS)，生活質(zhì)量的McGill指數(shù)以及臨床檢查的體征，如腫脹、發(fā)汗、皮膚顏色改變、溫度變化、皮膚變化、頭發(fā)和指甲生長和小運(yùn)動(dòng)神經(jīng)運(yùn)動(dòng)的可見減少，來評價(jià)反應(yīng)情況。用1,200mg的連續(xù)口服日劑量治療是良好耐受的。在用所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥處理的CRPS患者中進(jìn)行的研究表明，該藥對這種疾病有止痛作用。
本發(fā)明所述的本發(fā)明的實(shí)施方案僅是本發(fā)明范圍的一個(gè)例子。參考附加的權(quán)利要求能更好地理解本發(fā)明的完整范圍。
權(quán)利要求
1.治療、預(yù)防、改善或控制疼痛的方法，所述方法包括給予需要這種治療、預(yù)防、改善或控制的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法還包括給予所述患者治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性劑。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性劑能夠解除或減輕疼痛。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性劑是抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉藥、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、抗驚厥藥、cox-2抑制劑、高壓氧或它們的組合。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述第二活性劑是乙酰水楊酸、塞來昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、強(qiáng)的松、硝苯地平、氯壓定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、醋氨酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙米嗪或多慮平。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疼痛是傷害性疼痛或神經(jīng)性疼痛。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疼痛與化學(xué)或熱灼傷、皮膚切傷、皮膚挫傷、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎或肌盤膜痛有關(guān)。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述疼痛是糖尿病性神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、中風(fēng)后疼痛、復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征、交感維持性疼痛綜合征、反射性交感神經(jīng)營養(yǎng)不良、反射性神經(jīng)血管營養(yǎng)不良、反射性營養(yǎng)不良、脊髓損傷性疼痛、骨蘇德克氏萎縮癥、痛覺神經(jīng)營養(yǎng)不良、肩手綜合征、外傷后營養(yǎng)不良、癌相關(guān)性疼痛、幻肢痛、纖維肌痛、慢性疲乏綜合征、神經(jīng)根病、梅毒性神經(jīng)病或藥物誘導(dǎo)的疼痛性神經(jīng)性疾病。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述復(fù)合性區(qū)域疼痛綜合征是I型或II型。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述疼痛性神經(jīng)病是由長春新堿、萬珂(Velcade)或沙利度胺醫(yī)源性導(dǎo)致的。
11.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述疼痛是內(nèi)臟痛、偏頭痛、緊張性頭痛、術(shù)后痛、或傷害性疼痛和神經(jīng)性疼痛的混合疼痛。
12.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥的立體異構(gòu)體是對映體純的。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是3-(3，4-二甲氧基-苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙酰胺。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對映體純的。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是環(huán)丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲磺?；?乙基]-3-氧代-2，3-二氫-1H-異吲哚-4-基}-酰胺。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對映體純的。
17.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有式(I) 式中，n的值為1、2或3；R5是未被取代的或被1-4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷基、和鹵素；R7是(i)苯基或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(ii)未取代的或被1-3個(gè)取代基取代的芐基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；?、氨甲酰基、乙酰氧基、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、和鹵素，(iii)萘基，和(iv)芐氧基；R12是-OH、1-12個(gè)碳原子的烷氧基，或 R8是氫或1-10個(gè)碳原子的烷基；和R9是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基、-COR10或-SO2R10，其中R10是氫、1-10個(gè)碳原子的烷基或苯基。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對映體純的。
19.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有式(II) 式中，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、低級烷基，或者R1和R2與它們各自連接的碳原子一起形成未取代的或被1-4個(gè)取代基取代的鄰亞苯基、鄰亞萘基或環(huán)己烯-1，2-二基，所述取代基各自獨(dú)立地選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙?；奔柞；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、?；被?-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基和、鹵素；R3是被1-4個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自硝基、氰基、三氟甲基、乙酯基、甲酯基、丙酯基、乙酰基、氨甲?；⒁阴Ｑ趸?、羧基、羥基、氨基、1-10個(gè)碳原子的烷基、1-10個(gè)碳原子的烷氧基、1-10個(gè)碳原子的烷硫基、芐氧基、3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基、C4-C6-環(huán)亞烷基甲基、C3-C10-亞烷基甲基、茚滿基氧和鹵素；R4是氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基；R4’是氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R5是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；和n的值為0、1或2；和
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對映體純的。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥具有式(III) 式中，用*表示的碳原子構(gòu)成手性中心；Y是C＝O、CH2、SO2或CH2C＝O；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立地為氫、鹵素、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、硝基、氰基、羥基或-NR8R9；或者R1、R2、R3和R4中任意兩個(gè)與相鄰的碳原子以及所述亞苯基環(huán)一起形成亞萘基；R5和R6各自獨(dú)立地為氫、1-4個(gè)碳原子的烷基、1-4個(gè)碳原子的烷氧基、氰基或最多18個(gè)碳原子的環(huán)烷氧基；R7是羥基、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基、芐基或NR8’R9’；R8和R9各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8和R9中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10或-SO2R10，或者R8和R9一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X1CH2CH2-，其中X1是-O-、-S-或-NH-；和R8’和R9’各自獨(dú)立地為氫、1-8個(gè)碳原子的烷基、苯基或芐基，或者R8’和R9’中的一個(gè)是氫，另一個(gè)是-COR10’或-SO2R10’，或者R8’和R9’一起形成四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基或-CH2CH2X2CH2CH2-，其中X2是-O-、-S-或-NH-。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中所述選擇性細(xì)胞因子抑制藥是對映體純的。
23.治療、預(yù)防、改善或控制疼痛的方法，所述方法包括在用來減輕或避免患者疼痛癥狀的手術(shù)之前、之中或之后給予需要這種治療、預(yù)防、改善或控制的患者治療或預(yù)防有效量的選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體。
24.含有選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或立體異構(gòu)體以及能夠解除或減輕疼痛的第二活性劑的藥物組合物。
25.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述第二活性劑是抗抑郁藥、抗高血壓藥、抗焦慮藥、鈣通道阻斷劑、α-腎上腺素能受體激動(dòng)劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、氯胺酮、麻醉藥、肌肉松弛劑、非麻醉性鎮(zhèn)痛藥、阿片樣鎮(zhèn)痛藥、抗炎性試劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、皮質(zhì)類固醇、抗驚厥藥、cox-2抑制劑、高壓氧或它們的組合。
26.如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，其中所述第二活性劑是乙酰水楊酸、塞來昔布、氯胺酮、加巴噴丁、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、丙戊酸鈉、強(qiáng)的松、硝苯地平、氯壓定、羥考酮、哌替啶、硫酸嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼、醋氨酚、布洛芬、萘普生鈉、灰黃霉素、阿米替林、丙米嗪或多慮平。
全文摘要
公開了治療、預(yù)防、改善和控制各種類型疼痛的方法。具體的方法包括單獨(dú)給予或與第二活性劑和/或外科手術(shù)、心理或物理療法聯(lián)合給予一種選擇性細(xì)胞因子抑制藥或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、立體異構(gòu)體、包合物或前藥。還公開了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/454GK1897816SQ200480038252
公開日2007年1月17日 申請日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯, 赫伯特·費(fèi)萊克, 唐納德·C·曼寧 申請人:細(xì)胞基因公司