專利名稱：1,2－二氮雜－二苯并[e,h]薁用于制備治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和障礙的藥物制劑 ...的制作方法
發(fā)明的公開本發(fā)明涉及1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁類化合物以及它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于制備藥物制劑的用途，該藥物制劑用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損傷和障礙。
在先技術(shù)作為CNS中中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)一部分的生物胺(5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺)和其它神經(jīng)遞質(zhì)的穩(wěn)態(tài)和它們的受體的不規(guī)則可能是各種精神疾病、損傷和障礙的原因(例如抑郁、精神分裂癥、躁狂行為和類似表現(xiàn))?？赡馨l(fā)生由神經(jīng)遞質(zhì)濃度紊亂所導(dǎo)致的CNS中的病理改變的原因是生物胺和/或某些神經(jīng)遞質(zhì)的合成失衡(過大或過小)，貯存、釋放、代謝和/或再吸收的不規(guī)則。
針對精神障礙發(fā)病理解的研究結(jié)果已經(jīng)顯示，5-羥色胺平衡在各種疾病中扮演重要角色。單胺缺陷假說是最初的解釋之一，其中抑郁的癥狀與單胺神經(jīng)傳遞減少有關(guān)，尤其是5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素，這也得到了神經(jīng)化學(xué)試驗以及用增加單胺能神經(jīng)傳遞的物質(zhì)成功治療患者的證實(Expert Opin.Investig.Drugs 2003，12，531-543)。除了5-羥色胺能和去甲腎上腺素能系統(tǒng)以外，多巴胺能系統(tǒng)也在CNS功能障礙中扮演非常重要的角色。這些神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的確切角色和相互作用因大量受體亞型和它們的藥理復(fù)雜性而難以理解。因而，已經(jīng)觀察到，例如多巴胺能神經(jīng)傳遞受到5-HT2A受體的調(diào)節(jié)(L.G.Spampinato，J.Neurochem.2000，74，693-701)，并且因此5-HT2A受體也可能是治療疾病和障礙中的靶受體，在它們的病理學(xué)中多巴胺能系統(tǒng)功能障礙扮演重要角色(精神病和各種成癮)。
谷氨酸受體在興奮性突觸傳遞的介導(dǎo)中扮演重要角色，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)之一。普遍接受的是σ1受體配體能夠調(diào)控由中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞，包括谷氨酸能/NMDA(F.P.Monnet，G.Debonnel，J.-L.Junien，C.de Montigny，Eur.J.Pharmacol.，1990，179，441-445)。很多藥理和生理作用已經(jīng)歸因于σ1受體。它們包括IP3受體的調(diào)節(jié)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)處的鈣信號發(fā)送，細胞骨架適配蛋白的活動，神經(jīng)生長因子-誘導(dǎo)的軸突萌芽的調(diào)控，神經(jīng)遞質(zhì)釋放和神經(jīng)元開通(firing)的調(diào)控，作為調(diào)節(jié)性亞單位的鉀通道的調(diào)控，精神刺激劑-誘導(dǎo)的基因表達的改變，和蔓延性抑郁的阻滯。在行為上，σ1受體參與學(xué)習(xí)與記憶、精神刺激劑-誘導(dǎo)的敏化、可卡因-誘導(dǎo)的條件性空間偏愛、精神分裂癥和疼痛感知。因而，假設(shè)σ1受體至少在部分程度上是細胞內(nèi)放大器，在生物系統(tǒng)中產(chǎn)生信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的超敏化狀態(tài)。
就病理性CNS障礙的治療、并特別是精神障礙療法而言，最頻繁應(yīng)用的藥物根據(jù)它們的結(jié)構(gòu)為多環(huán)化合物(苯并二氮雜、三環(huán)和四環(huán)抗抑郁劑、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、5-羥色胺再吸收的選擇性抑制劑等)。
通過引入新穎的四環(huán)抗抑郁劑米安色林，開辟了新的藥物療法領(lǐng)域(Claghorn，J.；Lesem，M.D.Prog.Drug Res.1996，46，243-262；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。該文獻公開了大量在CNS神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂的治療中顯示藥理作用的四環(huán)衍生物。WO 99/19317、WO 97/38991和US 6,511,976描述了含有四氫呋喃環(huán)的四環(huán)衍生物的制備及其作為具有抗精神病、心血管和胃動力作用的物質(zhì)的用途。US 4,145,434公開了二苯并(環(huán)庚三烯并-，氧雜并-，硫雜并-)吡咯烷和二苯并吡咯烷子基氮雜衍生物的制備及其作為具有潛在CNS作用的物質(zhì)的用途。也公開過一些四環(huán)異唑烷衍生物的制備和潛在抗焦慮作用(Drugs Fut.2002，27，Suppl.AC41；Drugs Fut.2002，27，Suppl.AP182，WO 96/14320，WO96/14321)。向含有氧雜環(huán)的四環(huán)結(jié)構(gòu)引入哌啶環(huán)導(dǎo)致顯示抗抑郁作用的分子Org-4428的形成(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today1997，33，95-102)。分子Org-5222含有與氧雜核稠合的吡咯烷環(huán)，并被描述為潛在的抗焦慮劑和抗精神病劑(Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95-102)。作為一類新穎的具有抗炎作用的化合物，一些1，3-二氮雜-二苯并[e，h]薁衍生物及其鹽也是已知的(US 3,711,489，US 4,198,421和CA 967,573)。
已知的還有具有取代基的四氫吡唑類2-取代的二苯并薁，所述取代基例如?；檠趸驶⒈交蛉〈谋交?Gansser C.et al.，Ann.Pharm.1984，41465-471；或Olivera R.et al.，TetrahedronLetters，2000，414353-43564357-4360)。進而，已知有吡唑類二苯并氮雜的實例，其在2-位被烷基(Kawashiha K Takeda KenkysushoHo 1978，376-11，F(xiàn)ishou D et al.，Tetrahedron 1984，40.5121-5133)、苯基或取代的苯基(FR 2,504,140，EP 0063525)取代。
不過，本領(lǐng)域已知的用在病理性CNS障礙療法、并特別是精神障礙療法中的藥物與廣泛的副作用有關(guān)。因而需要CNS疾病和障礙的安全有效治療。
在我們的早期國際公報WO 03/099822中(全文結(jié)合在此作為參考，并且如隨27.08.2004的信的修改)我們公開過1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁類化合物、它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物、用于其制備的方法和中間體以及它們的抗炎效果，尤其抑制腫瘤壞死因子-α(TNF-α)產(chǎn)生和抑制白介素-1(IL-1)產(chǎn)生以及它們的止痛作用。
我們現(xiàn)已驚人地發(fā)現(xiàn)，上述說明書所述1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁類化合物在CNS疾病和障礙的治療中是有效的。這些化合物區(qū)別于本領(lǐng)域已知的作用于CNS的四環(huán)化合物(WO 99/19317，WO 97/38991；Sperling，W.；Demling，J.Drugs Today 1997，33，95 102，OliveraR.et al.，Tetrahedron Letters，2000，414353-43564357-4360，Kawashiha K Takeda Kenkysusho Ho 1978，376-11，EP 0063525)之處在于有價值的藥理學(xué)和物理化學(xué)性質(zhì)。
根據(jù)我們的認識，迄今尚未公開或提示過公開在我們的早期國際公報WO 03/099822中的1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁和它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于制備藥物制劑的用途，所述的藥物制劑可用于治療和預(yù)防由神經(jīng)化學(xué)穩(wěn)態(tài)紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和障礙。
技術(shù)問題的解決方案本發(fā)明解決了有效治療和預(yù)防由生物胺平衡紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和障礙的問題。因此，本發(fā)明涉及通式I的1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁類化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于制備藥物制劑的用途， 其中X表示CH2或者選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中Ra是氫或者選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷?；?、C1-C7-烷氧基羰基、C7-C10-芳基烷氧基羰基、C7-C10-芳酰基、C7-C10-芳基烷基、C3-C7-烷基甲硅烷基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的連接于任意可用碳原子的取代基，選自氫、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；被?、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、磺?；?、C1-C4-烷基磺酰基、亞磺?；?、C1-C4-烷基亞磺?；Ⅳ然?、C1-C4-烷氧基羰基、氰基、硝基；R1表示CHO、CH2OH或式II取代基 其中R3和R4同時或彼此獨立地具有下列含義氫；C1-C4-烷基；具有芳族環(huán)以及稠合芳族環(huán)含義的芳基，含有一個具有至少6個碳原子的環(huán)或兩個具有總計10個碳原子的環(huán)，并且在碳原子之間具有交替的雙鍵；或者與N一起具有雜環(huán)或雜芳基的含義，其中雜環(huán)涉及五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團，含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子，其中所述雜環(huán)可以任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?；其中雜芳基涉及單環(huán)或雙環(huán)的芳族和部分芳族基團，具有4至12個碳原子，并且它們中的至少一個是選自O(shè)、S和N的雜原子，并且其中所述雜芳基可以任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；籱代表整數(shù)1至3；n代表整數(shù)0至3；
Q1和Q2彼此獨立地具有氧、硫或下列基團的含義 其中取代基y1和y2彼此獨立地具有下列含義氫；鹵素；C1-C4-烷基，任選地被一個、兩個、三個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；喕酋；虲1-C4烷基亞磺?；环蓟?，其任選地被一個、兩個、三個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；虲1-C4烷基亞磺?；?，其中芳基具有如上所定義的含義；羥基；C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷?；?；巰基；C1-C4-烷硫基；磺?；?；C1-C4-烷基磺酰基；亞磺酰基；C1-C4-烷基亞磺?；?；氰基；硝基；或者一起構(gòu)成羰基或亞氨基；或者R1具有氫的含義，條件是R2同時具有CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基的含義；R2表示氫、CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基，其中式II具有如上所定義的含義；該藥物制劑用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和障礙。
術(shù)語“鹵代”、“鹵”或“鹵素”涉及鹵原子，它可以是氟、氯、溴或碘(最優(yōu)選氯或溴)。
術(shù)語“烷基”涉及具有從烷烴衍生的原子團含義的烷基，該原子團可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，或者直鏈與環(huán)狀的組合和支鏈與環(huán)狀的組合。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基。優(yōu)選的環(huán)狀烷基例如有環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“鹵代烷基”涉及必須被至少一個鹵原子取代的烷基。最常見的鹵代烷基例如有氯甲基、二氯甲基、三氟甲基或1，2-二氯丙基。
術(shù)語“烯基”涉及具有烴原子團含義的烯基，它可以是直鏈、支鏈或環(huán)狀的，或者是直鏈與環(huán)狀或支鏈與環(huán)狀的組合，但是具有至少一個碳-碳雙鍵。最常見的烯基有乙烯基、丙烯基、丁烯基或環(huán)己烯基。
術(shù)語“炔基”涉及具有烴原子團含義的炔基，它是直鏈或支鏈的，含有至少一條、至多兩個碳-碳叁鍵。最常見的炔基例如有乙炔基、丙炔基或丁炔基。
術(shù)語“烷氧基”涉及直鏈或支鏈烷氧基。這類基團的實例有甲氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或甲基丙-2-氧基。
術(shù)語“芳基”涉及具有芳族環(huán)含義的基團，例如苯基，以及稠合芳族環(huán)。芳基含有一個具有至少6個碳原子的環(huán)或兩個具有總計10個碳原子的環(huán)，并且在碳原子之間具有交替的雙(共振)鍵。最常用的芳基例如有苯基或萘基。一般而言，芳基可以經(jīng)由直接的鍵或者經(jīng)由C1-C4亞烷基、例如亞甲基或亞乙基借助任意可用的碳原子連接于分子的其余部分。
術(shù)語“雜芳基”涉及具有單環(huán)或雙環(huán)芳族和部分芳族基團含義的基團，具有4至12個碳原子，至少一個是雜原子，例如O、S或N，并且可用的氮原子或碳原子是該基團經(jīng)由直接的鍵或者經(jīng)由如前所定義的C1-C4亞烷基與分子其余部分鍵合的位置。這種類型的實例有噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、唑基、噻唑基、吡唑基、四唑基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基或三嗪基。
術(shù)語“雜環(huán)”涉及五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團，含有至少一個雜原子，例如O、S或N，并且可用的氮原子或碳原子是該基團經(jīng)由直接的鍵或者經(jīng)由如前所定義的C1-C4亞烷基與分子其余部分鍵合的位置。最常見的實例有嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吡嗪基或咪唑基。
術(shù)語“烷?；鄙婕爸辨滜；?，例如甲酰基、乙?；虮；?。
術(shù)語“芳酰基”涉及芳族?；?，例如苯甲酰基。
術(shù)語“任選被取代的烷基”涉及可以任選地另外被一個、兩個、三個或多個取代基取代的烷基。這類取代基可以是鹵原子(優(yōu)選氟或氯)、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、磺酰基、C1-C4烷基磺酰基(優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺酰基(優(yōu)選甲亞磺?；?。
術(shù)語“任選被取代的烯基”涉及任選地另外被一個、兩個或三個鹵原子取代的烯基。這類取代基例如可以是2-氯乙烯基、1，2-二氯乙烯基或2-溴丙烯-1-基。
術(shù)語“任選被取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)”涉及可以任選地另外被一個或兩個取代基取代的芳基、雜芳基或雜環(huán)基團。取代基可以是鹵原子(優(yōu)選氯或氟)、C1-C4烷基(優(yōu)選甲基、乙基或異丙基)、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基(優(yōu)選甲氧基或乙氧基)、巰基、C1-C4烷硫基(優(yōu)選甲硫基或乙硫基)、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基(優(yōu)選N-甲基氨基或N-乙基氨基)、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基(優(yōu)選N，N-二甲氨基或N，N-二乙氨基)、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?優(yōu)選甲磺?；蛞一酋；?、亞磺?；1-C4烷基亞磺?；?優(yōu)選甲亞磺酰基)。
若X具有NRa的含義，Ra涉及氫或者選自C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基或乙基)、C1-C3-烷?；?優(yōu)選甲?；蛞阴；?、C1-C7-烷氧基羰基(優(yōu)選甲氧羰基或叔丁氧羰基)、C7-C10-芳基烷氧基羰基(優(yōu)選芐氧羰基)、C7-C10-芳?；?優(yōu)選苯甲?；?、C7-C10-芳基烷基(優(yōu)選芐基)、C3-C7-烷基甲硅烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基)或C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧基烷基(優(yōu)選三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)的基團。
當R3和R4與N一起具有雜芳基或雜環(huán)的含義時，這意味著這類雜芳基或雜環(huán)有至少一個碳原子被氮原子代替，該基團通過它連接于分子其余部分。這類基團的實例有嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基或哌嗪-1-基。
根據(jù)特定取代基的屬性，式I化合物可能具有幾何異構(gòu)體和一個或多個手性中心，因此可能存在對映體或非對映異構(gòu)體。本發(fā)明也涉及這類異構(gòu)體及其混合物、包括外消旋物的用途。
本發(fā)明還涉及特定式I化合物的所有可能的互變異構(gòu)形式。
無論下文何時使用，術(shù)語“式I化合物”或“本發(fā)明化合物”意味著也包括藥學(xué)上可接受的加成鹽和溶劑化物。
在本發(fā)明的一種實施方式中，優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中X代表O、S或NRa，其中Ra是氫或者選自C1-C3-烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、C1-C3-烷?；?甲?；蛞阴；?、C7-C10-芳酰基(優(yōu)選苯甲?；?和C7-C10-芳基烷基(優(yōu)選芐基)的取代基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的連接于任意可用碳原子的取代基，選自氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)、鹵代-C1-C4-烷基(優(yōu)選三氟甲基)、羥基、C1-C4-烷氧基(優(yōu)選甲氧基)、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；?優(yōu)選甲酰基或乙?；?、氨基、氨基-C1-C4-烷基(優(yōu)選氨基甲基)、N-(C1-C4-烷基)氨基(優(yōu)選N-甲基或N-乙基)、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基(優(yōu)選二甲氨基或二乙氨基)、巰基、C1-C4-烷硫基(優(yōu)選甲硫基)、氰基和硝基。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中R1具有CHO、CH2OH或式II取代基的含義 其中R3和R4同時或彼此獨立地具有下列含義氫；C1-C4-烷基(優(yōu)選甲基、乙基、丙基或異丙基)；芳基，其中芳基具有如上所定義的含義；或者與N一起具有雜環(huán)或雜芳基的含義，選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基；m代表整數(shù)1至3；
n代表整數(shù)0至3；Q1和Q2彼此獨立地具有氧或CH2基團的含義；或者R1具有氫的含義，條件是R2同時具有CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基的含義。
在本發(fā)明的另一種實施方式中，具體優(yōu)選的式I化合物是2-(8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙醇；2-(8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙醇；2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙醇；2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙醇；(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基)-甲醇；(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基)-甲醇；[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；[11-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；二甲基-{2-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙氧基]-乙基}-胺；二甲基-{3-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙氧基]-丙基}-胺；二甲基-{2-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙氧基]-乙基}-胺；二甲基-{3-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙氧基]-丙基}-胺；二甲基-[2-(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[2-(2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[3-(2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[2-(2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[3-(2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；
{2-[11-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺；[2-(11-氯-1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；[2-(11-氯-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；{3-[11-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺；[3-(11-氯-1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；和[3-(11-氯-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺。
一般而言，由式I代表的1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁類化合物、它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物可以借助我們的早期國際公報WO03/099822所述方法加以制備，全文結(jié)合在此作為參考，并且如隨27.08.2004的信的修改。
本發(fā)明化合物在治療這樣的疾病和障礙中是尤其有效的，其中生物胺、例如5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺的神經(jīng)化學(xué)平衡是紊亂的，并且可能是由某些神經(jīng)遞質(zhì)的合成失衡(過大或過小)、貯存、釋放、代謝和/或再吸收的不規(guī)則所導(dǎo)致的。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對5-羥色胺受體、尤其5-HT2A和5-HT2C以及σ1受體表現(xiàn)顯著的結(jié)合親和性，并具有高度的選擇性。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I化合物或者其鹽或溶劑化物對5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體顯示結(jié)合親和性，濃度以IC50值表示小于1μM，并且Ki值小于1μM。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，式I化合物或者其鹽或溶劑化物對5-HT2A5-羥色胺受體顯示結(jié)合親和性，濃度以IC50值表示小于約200nM，Ki值小于約100nM。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，式I化合物或者其鹽或溶劑化物對5-HT2C5-羥色胺受體顯示結(jié)合親和性，濃度以IC50值表示小于約200nM，并且Ki值小于約100nM。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物對σ1受體表現(xiàn)顯著的結(jié)合親和性。
在本發(fā)明的一個實施方式中，式I化合物或者其鹽或溶劑化物對σ1受體顯示結(jié)合親和性，濃度以IC50值表示小于1μM，并且Ki值小于1μM。
在本發(fā)明的另一個實施方式中，式I化合物或者其鹽或溶劑化物對σ1受體顯示結(jié)合親和性，濃度以IC50值表示小于約200nM，并且Ki值小于約100nM。
由于5-羥色胺受體是一系列CNS障礙的病理生理學(xué)的關(guān)鍵(直接或間接參與一些其它神經(jīng)遞質(zhì)的活化，例如多巴胺和/或受體)，本發(fā)明化合物可以用于制備治療和預(yù)防其中生物胺和它們的受體扮演重要角色的疾病、損傷和障礙的藥物制劑。
鑒于上文解釋的本發(fā)明化合物的可取生物性質(zhì)，治療有效量式I化合物的給藥提供了與更少副作用有關(guān)的CNS疾病和障礙的有效治療方法，因為它們對于σ1受體和5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體的選擇性有所改善。
一般而言，本發(fā)明化合物可以用于制備用作抗抑郁劑、抗焦慮劑、抗精神病劑或治療偏頭痛藥的藥物制劑。
進而，本發(fā)明化合物可以用于制備治療和預(yù)防這樣的疾病和障礙的藥物制劑，所述的疾病和障礙是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂的結(jié)果，例如抑郁與中度抑郁、焦慮、兩極性精神障礙、睡眠障礙、性障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙和強迫觀念與行為障礙、社會恐怖或恐慌發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神障礙、攻擊、老年人記憶障礙和人格障礙、成癮、肥胖、食欲過盛和相似障礙、打鼾、經(jīng)前期煩惱。
同樣，這些化合物可以用于治療和/或預(yù)防由創(chuàng)傷、腦中風、神經(jīng)變性疾病、心血管障礙(例如高血壓、血栓形成、梗塞和相似疾病)以及胃腸障礙所導(dǎo)致的CNS損傷。
本發(fā)明活性物質(zhì)及其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的有效劑量依賴于通式I化合物的功效、CNS疾病和障礙的屬性和嚴重性以及所治療患者的體重，并且可以從0.001-10mg/kg體重。在任何情況下，平均體重70kg的成人的單位劑量被理解為0.07-1000mg通式I化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。單位劑量可以每天給予一次或若干次，例如每天2、3或4次，最常見為每天1至3次。
本發(fā)明更具體涉及有效劑量的化合物，它們結(jié)合5-羥色胺、σ、腎上腺素能、多巴胺或毒蕈堿受體和/或充當一種或多種生物胺(5-羥色胺、多巴胺、去甲腎上腺素)再吸收的抑制劑。
術(shù)語“鹽”可以包括游離堿的酸加成鹽或加成鹽?？梢杂糜谏伤帉W(xué)上可接受的酸加成鹽的酸的實例包括但不限于從無毒的無機酸衍生的鹽，例如硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸，以及從無毒的有機酸衍生的鹽，例如脂族一元和二元羧酸、苯基-取代的鏈烷酸、羥基鏈烷酸、鏈烷二酸、芳族酸、脂族和芳族磺酸，和乙酸、馬來酸、琥珀酸或檸檬酸。這類鹽的非限制性實例包括萘二磺酸鹽(napadisylate)、苯磺酸鹽、硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽等。也涵蓋氨基酸的鹽，例如精氨酸鹽等和葡萄糖酸鹽、半乳糖醛酸鹽(例如參見Berge S.M.et al.“PharmaceuticalSalts，”J.of Pharma.Sci.，1977；661)。
所述堿性化合物的酸加成鹽是這樣制備的，按常規(guī)方式使游離堿形式與足量所需酸接觸，生成鹽。按常規(guī)方式使鹽形式與堿接觸，再分離游離堿，可以再生游離堿形式。游離堿形式多少不同于它們各自的鹽形式之處在于某些物理性質(zhì)，例如在極性溶劑中的溶解度，但是出于本發(fā)明的目的，鹽等價于它們各自的游離堿。
藥學(xué)上可接受的堿加成鹽是與金屬或胺生成的，例如堿金屬和堿土金屬或有機胺。用作陽離子的金屬的實例有鈉、鉀、鎂、鈣等。適合的胺的實例有N，N’-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、二環(huán)己胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺和普魯卡因。
所述酸性化合物的堿加成鹽是這樣制備的，按常規(guī)方式使游離酸形式與足量所需堿接觸，生成鹽。按常規(guī)方式使鹽形式與酸接觸，再分離游離酸，可以再生游離酸形式。
按照本發(fā)明，優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽涉及氫溴酸、鹽酸、高氯酸、硫酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、苯磺酸、草酸、對-甲苯磺酸、2-萘磺酸和磷酸的鹽。
由式I代表的化合物或它們的鹽所生成的藥學(xué)上可接受的溶劑化物涉及水合物、乙醇化物等(最常見為水合物)。
用于本發(fā)明組合物的措辭“藥學(xué)上可接受的”是指這類組合物的分子實體和其他成分，它們是生理學(xué)上可耐受的，并且在對哺乳動物(例如人)給藥時通常不產(chǎn)生不期望的反應(yīng)。優(yōu)選地，本文所用的術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”表示獲得聯(lián)邦或州政府管理機構(gòu)批準的，或者列在美國藥典或其他公認的用于哺乳動物、更確切為人類的藥典中的。
進而，本發(fā)明涉及藥物制劑，其含有有效無毒劑量的本發(fā)明化合物以及藥學(xué)上可接受的載體或溶劑。
用于本發(fā)明藥物組合物的術(shù)語“載體”是指稀釋劑、賦形劑或載體，它們與活性化合物一起給藥。這類藥物載體可以是無菌液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。不過，由于memantine是高度可溶的，水溶液是優(yōu)選的。適合的藥物載體參見“Remington’s Pharmaceutical Sciences”by E.W.Martin，18th Edition。本發(fā)明特別優(yōu)選的是適合于即時釋放的載體，也就是在短時間內(nèi)例如60分鐘或以下釋放大多數(shù)或全部活性成分，使迅速的藥物吸收成為可能。
“藥學(xué)上可接受的賦形劑”表示可用于制備藥物組合物的賦形劑，它一般是安全、無毒的，在生物學(xué)或其他方面不是不可取的，包括獸醫(yī)用途以及人類藥物用途的可接受的賦形劑。用在本申請中的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”包括一種和一種以上這類賦形劑。
藥物制劑是這樣得到的，將治療活性量作為活性成分的某種物質(zhì)與藥學(xué)上可接受的載體摻合，根據(jù)所需的給藥途徑可能具有不同的劑型。這些藥物制劑尤其涉及口服、舌下、直腸、經(jīng)皮或腸胃外給藥途徑。
藥物制劑可以利用常規(guī)藥物助劑和制備途徑加以制備?？诜o藥劑型可以是糖漿劑、膠囊劑、片劑等劑型，其中常用固體載體是惰性物質(zhì)，例如乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露糖醇等，常用液體口服助劑包括乙醇、甘油、水等。利用常規(guī)方法，所有助劑可以任選地摻合有崩解劑、稀釋劑、造粒劑、濕潤劑、粘合劑等。腸胃外劑型可以使用水或一些其他無菌載體制備。在使用一些普通的液體載體制備口服制劑時，例如水、二醇、油類、醇類等，制劑可以是糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌可注射液體的劑型，例如安瓿，或者非水性液體懸浮液。為了制備口服制劑，使用固體載體例如淀粉、糖、高嶺土、濕潤劑、粘合劑、崩解劑等，制劑可以是粉末劑、膠囊劑、片劑、硬明膠膠囊劑或可以在膠囊中給藥的顆粒劑的劑型，固體載體的量可以各不相同(最常見為1mg至1g)。由于容易使用，片劑和膠囊劑是最方便的口服制劑，其中使用固體載體。就腸胃外制劑而言，載體多半是無菌的水，不過為了提高溶解度，其中也可以含有其他成分。就可注射溶液的制備而言，使用氯化鈉溶液、葡萄糖溶液或其混合物?？勺⑸淙芤阂部梢院醒舆t活性組分釋放的組分?？梢杂糜谶@種目的的適宜油類例如有花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、長鏈脂肪酸的合成甘油酯或者一些所述油的混合物?？勺⑸鋺腋∫嚎梢园催@樣一種方式制備，以便所用適合的液體載體摻合有懸浮劑。在適宜于經(jīng)皮給藥的制劑中，作為載體有改善活性物質(zhì)滲透性的物質(zhì)和/或適合的濕潤劑，它們可以合并有任何來源的適合的添加劑，這些添加劑不會對皮膚導(dǎo)致有害影響。所述添加劑可以促進皮膚給藥和/或可以用于制備所需制劑，它們可以以各種方式應(yīng)用，例如透皮、點涂或者以軟膏劑的方式。
為了提高本發(fā)明化合物的溶解度和/或穩(wěn)定性，在藥理制劑中可以使用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，尤其是羥基烷基取代的環(huán)糊精，即2-羥丙基-β-環(huán)糊精。助溶劑、例如醇類也可以改善本發(fā)明化合物在各種藥物制劑中的溶解度和/或穩(wěn)定性。
“治療”一種狀態(tài)、障礙或病癥包括(1)在可能患有該狀態(tài)、障礙或病癥或者有此傾向、但是尚未經(jīng)歷或顯示該狀態(tài)、障礙或病癥的臨床或亞臨床癥狀的哺乳動物中，防止或延遲正在形成的該狀態(tài)、障礙或病癥的臨床癥狀的出現(xiàn)，(2)抑制該狀態(tài)、障礙或病癥，也就是阻止或減少該疾病或其至少一種臨床或亞臨床癥狀的發(fā)展，或者(3)緩解該疾病，也就是導(dǎo)致該狀態(tài)、障礙或病癥或者至少一種其臨床或亞臨床癥狀的消退。
對受治療者的益處是統(tǒng)計學(xué)上顯著的或者至少是患者或醫(yī)師可察覺的。
“治療有效量”意味著化合物在對哺乳動物給藥治療一種狀態(tài)、障礙或病癥時足以實現(xiàn)這類治療的量?！爸委熡行Я俊睂⒁蚧衔?、疾病及其嚴重性和受治療哺乳動物的年齡、體重、身體條件與反應(yīng)性而變化。
劑量和給藥方案可以根據(jù)受治療患者或哺乳動物的年齡、性別、身體條件以及通過應(yīng)用本發(fā)明化合物所達到的益處和副作用以及醫(yī)師的判斷加以調(diào)節(jié)，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會的。
本文所用的術(shù)語需要的宿主或受治療者表示哺乳動物，優(yōu)選人。
本發(fā)明化合物對神經(jīng)化學(xué)穩(wěn)態(tài)的影響是這樣測定的，借助體外研究，例如用于5-HT2A的放射性核素-標記的放射性配體結(jié)合測定法，(Bonhaus D.W.Br.J.Pharmacol.1995，115622；Saucier C.J.Neurochem.1997，681998)和用于5-HT2C受體(Wolf W.A.J.Neurochem.1997，691449)，用于σ1受體的體外結(jié)合測定法(ThomsonW.and Donn R.Arthritis Res.2002，4302-306)，和借助體內(nèi)研究，例如懸尾試驗(Vogel H.G.and Vogel W.H.Drug Discovery andEvaluation Pharmacological Assays，Springer 1997，304)、苯丙胺-誘導(dǎo)的小鼠運動過多(Millan M.J.et al，1998 J Pharmacol.Exp.Ther.287167-186)、小鼠被迫游泳試驗(Porsolt R.D.et al.Arch.Int.Pharmacodyn.1977，229327-336)、大鼠間-氯苯基哌嗪(m-CPP)試驗(Drug Dev.Res.1989，18119-144)和大鼠阿樸嗎啡-色胺-去甲腎上腺素(ATN)試驗(Arch.Int.Pharmacodyn.1977，227238-253)。
測定5-HT2A和5-HT2C受體結(jié)合親和性的體外方法將小濃度具有巨大受體結(jié)合親和性的放射性配體與富集某種受體的組織樣品(1-5mg組織)溫育在緩沖培養(yǎng)基(0.2-5mL)中。在CHO-K1或COS-7細胞中表達重組人HT2A和HT2C受體，并且也用于競爭性結(jié)合。在溫育期間，放射性配體與受體結(jié)合。當達到結(jié)合平衡時，分離與放射性配體結(jié)合的受體和那些沒有與所述配體結(jié)合的受體，測量受體/放射性配體復(fù)合物的放射性。在競爭性結(jié)合實驗中測試供試化合物與受體的相互作用。向含有富集相應(yīng)受體和放射性配體的所制備組織的溫育混合物中加入各種濃度的供試化合物。供試化合物抑制放射性配體結(jié)合，其與某種化合物對受體的親和性和該化合物的濃度成比例。
用于5-HT2A受體結(jié)合測定的放射性配體是[3H]-酮色林，所用組織是人皮質(zhì)或者在CHO-K1中表達的重組5-HT2A受體。
用于5-HT2c受體結(jié)合測定的放射性配體是[3H]-美舒麥角，所用組織是脈絡(luò)叢或者在CHO-K1細胞中表達的重組5-HT2c受體。
IC50和Ki低于1μM的化合物被視為有活性。
化合物[2-(11-氯-1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺、二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺和二甲基-[3-(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺對5-HT2A和5-HT2C5-羥色胺受體顯示結(jié)合親和性，以IC50值表示小于200nM，并且Ki值小于100nM。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
測定σ1受體結(jié)合親和性的體外方法使Jurkat細胞生長在補充有10％胎牛血清、100U/ml青霉素和100μg/ml鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中，收集并均質(zhì)化它們的懸液。離心后，分離膜級分，再懸浮在磷酸鹽緩沖液(pH＝7.5)中，以小的等分試樣貯存在液氮中直至使用。
如先前所述測量不同放射性標記配體與Jurkat細胞膜的結(jié)合(Ramamoorthy et al.，1995)。為了鑒別Jurkat細胞系中的σ結(jié)合部位，首先使用[3H]氟哌啶醇作為配體。氟哌啶醇是1型和2型σ受體的高親和性配體。使用Jurkat細胞膜進行結(jié)合測定，在單獨[3H]氟哌啶醇(10nM)的存在下測定總結(jié)合，在[3H]氟哌啶醇(10nM)和未標記的氟哌啶醇(10μM)的存在下測定非特異性結(jié)合。
在室溫下，將膜與配體在磷酸鹽緩沖液中溫育3小時。洗滌濾器后，借助液體閃爍分光術(shù)測定與濾器有關(guān)的放射性。
IC50和Ki低于1μM的化合物被視為有活性。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
小鼠被迫游泳試驗使用體重20-25g的雄性CD1小鼠進行實驗。每組10只動物，通過在測試之前30min經(jīng)口管飼，用供試化合物、丙咪嗪(陽性對照)或載體(陰性對照)處理，以測定功效。在實驗當天，將動物置于玻璃圓柱體中(高18.2cm，直徑13.3cm)，灌入溫熱至22℃的水至10cm高度。不動性被定義為動物掙扎結(jié)束和漂浮開始，其中活動減少至動物為保持其頭部在水面以上所不可缺少的那些，2分鐘后開始記錄，然后監(jiān)測4分鐘。
計算顯示被動行為的動物百分比，并與用載體處理的對照組比較。
在10mg/kg的劑量下減少動物的不動性達30％且高于對照組的化合物被視為有活性。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
小鼠懸尾試驗使用體重20-25g的雄性Balb/cJ小鼠進行實驗。每組9只動物，通過在測試之前30min腹膜內(nèi)注射、皮下注射或經(jīng)口管飼，用供試化合物、丙咪嗪(陽性對照)或載體(陰性對照)處理，以測量潛在的抗抑郁活性。在約90cm的高度懸掛小鼠的尾巴，觀察5分鐘。在觀察期內(nèi)小鼠懸掛完全不動達1分鐘被定義為抑郁。在用具有抗抑郁作用的物質(zhì)處理的動物中，不動期縮短了。
計算顯示被動行為的動物百分比，與用載體處理的對照組比較。利用Fischer精確檢驗分析結(jié)果的顯著性。
在10mg/kg的劑量下減少動物的不動性達40％且高于對照組的化合物被視為有活性。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
苯丙胺-誘導(dǎo)的小鼠運動過多在運動過多誘導(dǎo)之前30分鐘，將體重30-35g的雄性瑞士OFA小鼠用載體(鹽水)或供試化合物處理。腹膜內(nèi)給予硫酸右苯丙胺，劑量2mg/kg。30分鐘后，將動物置于80×80cm的木箱中，其中的光照強度較低(100lux)，進行運動活性記錄。利用視頻圖象分析儀在30min內(nèi)測定運動活性。測量總運動持續(xù)時間、運動的次數(shù)和總旅行距離。在0.25mg/kg的劑量下測試氟哌啶醇(在0.5％甲基纖維素中制備，充當參照物質(zhì))。
如果在10mg/kg的劑量下減少苯丙胺-誘導(dǎo)的實驗動物運動過多達30％且高于載體處理的對照組，那么化合物被視為有活性。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
大鼠間-氯苯基哌嗪(m-CPP)試驗在試驗前1小時對大鼠經(jīng)口給予供試物質(zhì)，在試驗前15分鐘靜脈內(nèi)給予1mg/kg劑量的m-CPP。在實驗開始時，對大鼠進行開放場所試驗(Drug Dev.Res.1989，18，119-144)儀器由開放的箱子組成，尺寸為80×65×35cm，在一壁上有直徑10cm的開口，通過它連接尺寸為25×21×21cm的無照明室，并且開口用光源照明(IR光源或Kleverlux；12V/20W)，距離為66cm；給予供試物質(zhì)后一小時，將動物置于黑暗(無照明)室內(nèi)，以便它們的頭背離照明的出口，并且測量動物從黑暗室到達明亮室的穿行情況共10分鐘。
物質(zhì)的活性劑量被定義為由m-CPP誘導(dǎo)的效應(yīng)減少40％和以上的劑量。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
大鼠阿樸嗎啡-色胺-去甲腎上腺素(ATN)試驗在實驗開始時(t＝0)，向動物靜脈內(nèi)注射1.25mg/kg阿樸嗎啡，然后是40mg/kg色胺(t＝60min)和1.25mg/kg去甲腎上腺素(t＝90min)。
在60分鐘內(nèi)觀察到有異常激越和正常行為的狀態(tài)(苯丙胺試驗)，然后在色胺試驗中觀察到后爪(腿)的雙側(cè)(兩側(cè))陣攣性驚厥和機體的全身震顫(觀察期5分鐘)，在去甲腎上腺素試驗中在注射后120分鐘內(nèi)死亡。
計算顯示被動行為的動物百分比，與用載體處理的對照組比較。
在10mg/kg的劑量下比對照組減少所觀察效應(yīng)(可動性)持續(xù)時間達40％的化合物被視為在體內(nèi)試驗中有活性。
預(yù)計本發(fā)明其它化合物將觀察到相似的結(jié)果。
在上述測定法中測試的一些本發(fā)明化合物在至少兩項所述試驗中顯示作用，不過這些結(jié)果僅代表化合物生物作用的說明，不以任何方式限制本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.通式I化合物和它們藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物用于制備藥物制劑的用途， 其中X表示CH2或者選自O(shè)、S、S(＝O)、S(＝O)2和NRa的雜原子，其中Ra是氫或者選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷?；?、C1-C7-烷氧基羰基、C7-C10-芳基烷氧基羰基、C7-C10-芳?；7-C10-芳基烷基、C3-C7-烷基甲硅烷基和C5-C10-烷基甲硅烷基烷氧基烷基的取代基；Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的連接于任意可用碳原子的取代基，選自氫、鹵素、C1-C4-烷基、C2-C4-烯基、C2-C4-炔基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷酰基、氨基、氨基-C1-C4-烷基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、磺酰基、C1-C4-烷基磺?；?、亞磺?；1-C4-烷基亞磺?；?、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、氰基和硝基；R1表示CHO、CH2OH或式II取代基 其中R3和R4同時或彼此獨立地具有下列含義氫；C1-C4-烷基；具有芳族環(huán)以及稠合芳族環(huán)含義的芳基，含有一個具有至少6個碳原子的環(huán)或兩個具有總計10個碳原子的環(huán)，并且在碳原子之間具有交替的雙鍵；或者與N一起具有雜環(huán)或雜芳基的含義，其中雜環(huán)涉及五元或六元完全飽和或部分不飽和的雜環(huán)基團，含有至少一個選自O(shè)、S和N的雜原子，并且其中所述雜環(huán)可以任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；1-C4烷基磺?；?、亞磺?；?、C1-C4烷基亞磺酰基；其中雜芳基涉及單環(huán)或雙環(huán)的芳族和部分芳族基團，具有4至12個碳原子并且它們中的至少一個是選自O(shè)、S和N的雜原子，并且其中所述雜芳基可以任選地被一個或兩個取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C4烷基、氰基、硝基、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺酰基、亞磺酰基、C1-C4烷基亞磺?；?；m代表整數(shù)1至3；n代表整數(shù)0至3；Q1和Q2彼此獨立地具有氧、硫或下列基團的含義 其中取代基y1和y2彼此獨立地具有下列含義氫；鹵素；C1-C4-烷基，任選地被一個、兩個、三個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺?；?、C1-C4烷基磺?；?、亞磺?；虲1-C4烷基亞磺酰基；芳基，其任選地被一個、兩個、三個或更多個取代基取代，所述取代基選自鹵原子、羥基、C1-C4烷氧基、巰基、C1-C4烷硫基、氨基、N-(C1-C4)烷基氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)-氨基、磺酰基、C1-C4烷基磺?；喕酋；虲1-C4烷基亞磺?；?，其中芳基具有如上所定義的含義；羥基；C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷?；?；巰基；C1-C4-烷硫基；磺酰基；C1-C4-烷基磺酰基；亞磺酰基；C1-C4-烷基亞磺?；?；氰基；硝基；或者一起構(gòu)成羰基或亞氨基；或者R1具有氫的含義，條件是R2同時具有CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基的含義；R2表示氫、CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基，其中式II具有如上所定義的含義；該藥物制劑用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、損傷和障礙。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中所選擇的生物胺是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中神經(jīng)遞質(zhì)是谷氨酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的用途，其中通式I化合物通過調(diào)節(jié)生物胺或神經(jīng)遞質(zhì)的合成、貯存、釋放、代謝和/或再吸收和與它們受體的結(jié)合而作用于神經(jīng)化學(xué)平衡。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中通式I化合物對一種或多種生物胺的受體顯示結(jié)合親和性。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中通式I化合物對5-羥色胺5-HT2A和5-HT2C受體顯示顯著的結(jié)合親和性。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中通式I化合物對所選擇的5-羥色胺受體顯示結(jié)合親和性，IC50＜1μM。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物通過調(diào)控中樞神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)而充當σ1受體配體，IC50＜1μM。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、6或8的用途，其中通式I化合物對σ1受體和至少一種選自5-HT2A和5-HT2C的5-羥色胺受體顯示雙重結(jié)合親和性。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和障礙選自焦慮、抑郁與中度抑郁、兩極性精神障礙、睡眠障礙、性障礙、精神病、邊緣性精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙和強迫觀念與行為障礙、社會恐怖或恐慌發(fā)作、兒童器質(zhì)性精神障礙、攻擊、老年人記憶障礙和人格障礙、成癮、肥胖、食欲過盛和相似障礙、打鼾、經(jīng)前期煩惱。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷是由創(chuàng)傷、腦中風、神經(jīng)變性疾病、心血管障礙(例如高血壓、血栓形成、梗塞)以及胃腸障礙所導(dǎo)致的。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中X代表O、S或NRa，其中Ra是氫或者選自C1-C3-烷基、C1-C3-烷酰基、C7-C10-芳?；虲7-C10-芳基烷基的取代基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1或12的用途，其中Y和Z彼此獨立地表示一個或多個相同或不同的連接于任意可用碳原子的取代基，選自氫、氟、氯、溴、C1-C4-烷基、鹵代-C1-C4-烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、三氟甲氧基、C1-C4-烷?；?、氨基、氨基-C1-C4-烷基、C1-C4-烷基氨基、N-(C1-C4-烷基)氨基、N，N-二(C1-C4-烷基)氨基、巰基、C1-C4-烷硫基、氰基和硝基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1、12或13的用途，其中R1具有CHO、CH2OH或式II取代基的含義 其中R3和R4同時或彼此獨立地具有下列含義氫；C1-C4-烷基；芳基，其中的芳基具有如上所定義的含義；或者與N一起具有雜環(huán)或雜芳基的含義，選自嗎啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、咪唑-1-基和哌嗪-1-基；m代表整數(shù)1至3；n代表整數(shù)0至3；Q1和Q2彼此獨立地具有氧或CH2基團的含義；或者R1具有氫的含義，條件是R2同時具有CH2OCH2CH2Si(CH3)3、CH2CH2C6H5、CH2CH2OH或式II取代基的含義。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其中通式I化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物選自下組2-(8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙醇；2-(8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙醇；2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙醇；2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙醇；(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基)-甲醇；(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基)-甲醇；[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；[11-氧-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基]-甲醇；二甲基-{2-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙氧基]-乙基}-胺；二甲基-{3-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-1-基)-乙氧基]-丙基}-胺；二甲基-{2-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙氧基]-乙基}-胺；二甲基-{3-[2-(8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-2-基)-乙氧基]-丙基}-胺；二甲基-[2-(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(2-苯乙基-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[2-(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[3-(2-苯乙基-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[2-(2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[3-(2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-{2-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-胺；二甲基-[2-(1H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-[2-(2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-胺；二甲基-{3-[2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-胺；二甲基-[3-(1H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；二甲基-[3-(2H-8-硫雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-胺；{2-[11-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-乙基}-二甲基-胺；[2-(11-氯-1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；[2-(11-氯-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-乙基]-二甲基-胺；{3-[11-氯-2-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基]-丙基}-二甲基-胺；[3-(11-氯-1H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺；和[3-(11-氯-2H-8-氧雜-1，2-二氮雜-二苯并[e，h]薁-3-基甲氧基)-丙基]-二甲基-胺。
全文摘要
本發(fā)明涉及1，2－二氮雜－二苯并[e，h]薁類化合物以及它們的藥理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物制備藥物制劑的用途，該藥物制劑用于治療和預(yù)防由生物胺或其它神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)化學(xué)平衡紊亂所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)疾病、損傷和障礙。
文檔編號A61K31/4162GK1901904SQ200480038551
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月21日
發(fā)明者M·梅爾切普, M·梅希奇, D·佩希奇 申請人:普利瓦研究有限公司