專(zhuān)利名稱(chēng)：包含(2r)－2－丙基辛酸作為活性成分的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其是適用于治療包含腦梗塞的神經(jīng)變性疾病的藥劑，以及制備其的方法。
背景技術(shù)：
通?；加心X中風(fēng)的患者，僅僅在其由于腦梗塞或腦出血而喪失知覺(jué)后才被送達(dá)醫(yī)院，并且不可避免地此類(lèi)患有腦中風(fēng)的患者在不省人事將接受治療。因此，用于在治療這樣疾病是給藥的藥劑優(yōu)選是適于胃腸外給藥例如注射的制劑。具體地，為了迅速起效，優(yōu)選用于靜脈給藥的注射劑。目前，用于治療腦梗塞的藥劑Radicut(依達(dá)拉奉(edaravone))和t-PA，均是靜脈給藥用注射劑。
同時(shí)已經(jīng)知道，由于這樣的產(chǎn)品必須在開(kāi)發(fā)階段將接受持續(xù)幾個(gè)月的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，因此對(duì)于藥劑而言最重要的因素是穩(wěn)定性。通常，化學(xué)物質(zhì)的固態(tài)比液態(tài)更加穩(wěn)定，在高濃度的溶液中比低濃度的溶液中更加穩(wěn)定。因此，即使某些藥劑應(yīng)當(dāng)以稀釋溶液向患者給藥，但是多數(shù)此類(lèi)藥物按照更加穩(wěn)定的形式進(jìn)行提供，其可以在使用時(shí)通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)中的個(gè)人例如醫(yī)生或護(hù)士的直接操作，在溶解或稀釋后給予患者。注射劑具體能夠保存較長(zhǎng)時(shí)間，并且在以高濃度液體的形式例如濃縮注射劑(enriched injection)或經(jīng)濃縮注射劑(concentrated injection)或者以固體形式例如低壓凍干制劑提供時(shí)能具有更高的穩(wěn)定性。
同時(shí)，作為包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的注射劑的例子，其中該注射劑是用于治療或預(yù)防包含腦中風(fēng)的多種腦神經(jīng)疾病的藥劑，已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了下述注射劑。
已知用于提高腦功能的戊酸衍生物可以作為注射劑使用，其是通過(guò)與至少一種惰性水性稀釋劑(用于注射的蒸餾水、生理鹽水等)或至少一種惰性非水稀釋劑(丙二醇、聚乙二醇等)進(jìn)行混合(例如參見(jiàn)EP 0632008和EP 1174131的說(shuō)明書(shū))。這些出版物描述了注射劑可以還包含助劑例如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑和助溶劑。
但是，沒(méi)有任何已知文獻(xiàn)具體公開(kāi)了包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的注射劑，或者關(guān)于用于制備注射劑而以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑的報(bào)導(dǎo)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明者們致力于制備以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其適用于治療包含腦梗塞的神經(jīng)變性疾病，并且其可以被制備成為注射劑，其中注射劑可以在必要時(shí)可以通過(guò)溶解或稀釋的操作按照常規(guī)方式給藥至患者。但是，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)制備包含物質(zhì)的注射劑時(shí)存在嚴(yán)重問(wèn)題，例如該產(chǎn)品不能被靜脈給藥，其原因是(1)由于(2R)-2-丙基辛酸是油狀物，其在水中是不溶和不混溶的；以及(2)由于(2R)-2-丙基辛酸的鹽例如鈉鹽是蠟型的，當(dāng)將其作為藥劑的藥物物質(zhì)是難以處理，而且，即使溶在水中，該物質(zhì)具有高的pH值并且在pH值發(fā)生輕微波動(dòng)時(shí)容易混濁(clouding)。本發(fā)明者們?yōu)榻鉀Q這些問(wèn)題進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)下述結(jié)論，即(2R)-2-丙基辛酸在高濃度的條件下通過(guò)與強(qiáng)堿例如氫氧化鈉混合可以溶解在水中。但是，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)按照上述方式通過(guò)溶解而制備的(2R)-2-丙基辛酸的高濃度溶液具有高的pH值，并且當(dāng)根據(jù)稀釋濃度用水性稀釋液例如生理鹽水稀釋以制備用于向患者給藥的制劑時(shí)將發(fā)生混濁；或者即使溶液最初是溶解狀態(tài)，由于pH值的輕微變化，特別是向酸性方向移動(dòng)時(shí)，將與上述鈉鹽情況相似地發(fā)生混濁。而且，高濃度的溶液難以保存較長(zhǎng)時(shí)間，這是由于在常規(guī)玻璃容器中的長(zhǎng)期保存將會(huì)在溶液中出現(xiàn)不溶性異物(allotrio)。因此，在使用對(duì)于藥物濃度的變化或溶液pH值敏感的藥物中存在問(wèn)題，其將導(dǎo)致發(fā)生變化例如混濁。即，在通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)個(gè)人的直接操作將其與其它試劑聯(lián)用而制備可以向患者給藥的注射劑時(shí)，或者在向患者靜脈給藥時(shí)，事實(shí)上存在藥物混濁的風(fēng)險(xiǎn)。而且，在保存期中產(chǎn)生不溶性異物的試劑不能作為藥劑應(yīng)用。
因此，本發(fā)明的目的在于提供以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其耐受pH值的波動(dòng)并且可以在使用時(shí)通過(guò)用溶解液和/或稀釋液制備成具有適于向患者給藥的pH值的注射劑而不發(fā)生混濁；以及制備其的方法。
而且，本發(fā)明的另一個(gè)目的在于以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其即使在長(zhǎng)期保存時(shí)不發(fā)生不溶性異物的問(wèn)題。
本發(fā)明者進(jìn)行深入研究，結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)，可以提供以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其通過(guò)加入一定量的堿性金屬離子，而適于作為多種包含腦梗塞的神經(jīng)變性疾病的治療劑和/或預(yù)防劑，而不存在上述問(wèn)題。本發(fā)明者們基于此發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了細(xì)致的研究，進(jìn)而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及下述等(1)藥劑，其包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子。
(2)根據(jù)上述(1)的藥劑，其是液體。
(3)根據(jù)上述(1)的藥劑，其是半固體。
(4)根據(jù)上述(1)的藥劑，其相對(duì)于所含的1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子。
(5)根據(jù)上述(2)的藥劑，其是膠束水分散液體(micelle water dispersionliquid)。
(6)根據(jù)上述(1)的藥劑，其包含選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽和亞硫酸金屬鹽中的至少一種，并且任選還包含金屬氫氧化物，作為堿性金屬離子的供給源。
(7)根據(jù)上述(1)的藥劑，其包含選自磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，并且任選還包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，作為堿性金屬離子的供給源。
(8)根據(jù)上述(7)的藥劑，其中堿性金屬離子的供給源是(i)磷酸三鈉，(ii)磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，或(iii)磷酸二氫鈉和氫氧化鈉.
(9)根據(jù)上述(2)的藥劑，其具有約7.0～約12.0的pH值。
(10)根據(jù)上述(9)的藥劑，其中pH值為約8.4～約9.0。
(11)根據(jù)上述(1)的藥劑，其是相對(duì)于所含的1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性鈉離子的藥劑，其包含選自磷酸的鈉鹽和碳酸的鈉鹽中的至少一種，并任選還包含氫氧化鈉，作為堿性金屬離子的供給源，并且具有約8.4～約9.0的pH值。
(12)根據(jù)上述(1)的藥劑，其中(2R)-2-丙基辛酸鹽是鈉鹽或堿性天然氨基酸鹽。
(13)根據(jù)上述(2)的藥劑，其每毫升包含約2.5～約100mg的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
(14)根據(jù)上述(1)的藥劑，其被填充在塑料容器、內(nèi)表面由聚硅氧烷包衣的玻璃容器、或內(nèi)表面經(jīng)二氧化硅進(jìn)行表面處理的玻璃容器。
(15)根據(jù)上述(1)的藥劑，其是通過(guò)將(2R)-2-丙基辛酸溶解在水性溶液中得到的，該水性溶液中相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸而言包含約1～約5當(dāng)量的堿金屬離子。
(16)改善輸注液(infusion)溶解性的藥劑，其是通過(guò)使用(2R)-2-丙基辛酸和相對(duì)于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子而制備的。
(17)根據(jù)上述(1)的藥劑，其是用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病。
(18)包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿金屬離子的藥劑的制備方法，其包含將(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，選自磷酸的金屬鹽、碳酸的金屬鹽和亞硫酸的金屬鹽中的一種或至少兩種，以及任選的金屬氫氧化物溶解在水中，從而制備包含約2.5～約100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和具有約8.4～約9.0pH值的溶液；并且將該溶液填充至塑料容器或者其內(nèi)表面經(jīng)二氧化硅進(jìn)行表面處理的玻璃容器中，然后高壓蒸氣滅菌。
(19)堿性金屬離子的使用方法，其包括準(zhǔn)備相對(duì)于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子供給源和作為溶劑的水；并將(2R)-2-丙基辛酸和水在堿金屬的存在下混合，從而將(2R)-2-丙基辛酸溶解在水中。
(20)(2R)-2-丙基辛酸的金屬鹽或堿性天然氨基酸鹽。
(21)根據(jù)上述(20)的鹽，其是一價(jià)堿金屬鹽。
(22)根據(jù)上述(21)的鹽，其是(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽。
(23)包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其是具有約7.0～約12.0pH值的液體。
(24)根據(jù)上述(23)的藥劑，其中pH值為約8.4～約9.0。
(25)根據(jù)上述(23)的藥劑，其是水性的。
(26)根據(jù)上述(23)的藥劑，其還包含堿金屬離子。
(27)根據(jù)上述(26)的藥劑，其中堿性金屬離子的供給源是磷酸氫二鈉和氫氧化鈉。
(28)根據(jù)上述(27)的藥劑，其每毫升包含(2R)-2-丙基辛酸約50mg，磷酸氫二鈉十二水合物約80mg和氫氧化鈉；并且具有約8.4～約9.0的pH值。
(29)由塑料制成的容器，其填充了4mL、8mL或者20mL的根據(jù)上述(28)的藥劑。
(30)根據(jù)上述(29)的容器，其是由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿，或者是由環(huán)聚烯烴制得的注射器。
(31)預(yù)防或/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病的方法，其包含向哺乳動(dòng)物給予有效量的根據(jù)上述(1)的藥劑。
(32)根據(jù)上述(1)的藥劑在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病的藥劑中的用途。
(33)包含(2R)-2-丙基辛酸和相對(duì)于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性鈉離子藥劑，其包含磷酸氫二鈉和氫氧化鈉作為堿性鈉離子的供給源；并且具有約8.4～約9.0的pH值。
(34)根據(jù)上述(33)的藥劑，其被填充至由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿，或者由環(huán)聚烯烴制得的注射器中。
在本發(fā)明中使用的(2R)-2-丙基辛酸是由式(I)表示的化合物 其中 表示β-構(gòu)型。
(2R)-2-丙基辛酸的鹽優(yōu)選是可藥用鹽?？伤幱名}優(yōu)選是無(wú)毒的水溶性鹽。
(2R)-2-丙基辛酸合適的鹽的例子，例如包含無(wú)機(jī)堿的鹽、有機(jī)堿的鹽、堿性天然氨基酸的鹽等。
無(wú)機(jī)堿的鹽優(yōu)選，例如堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)、銨鹽(如四甲基銨鹽、四丁基銨鹽等)等。
有機(jī)堿的鹽優(yōu)選，例如烷基胺鹽(如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等)、雜環(huán)胺(如吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(如乙醇胺、二乙醇胺三乙醇胺等)、二環(huán)己胺、N，N’-二芐乙烯二胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、三(羥甲基)甲胺、N-甲基-D-葡糖胺等。
對(duì)于堿性天然氨基酸的鹽沒(méi)有特別的限制，只要其是天然存在的堿性氨基酸的鹽并且可以被精制的即可，其優(yōu)選例如精氨酸、賴(lài)氨酸、鳥(niǎo)氨酸、組氨酸等的鹽。這其中更優(yōu)選的是例如堿金屬鹽或堿性天然氨基酸鹽，特別優(yōu)選的是鈉鹽。
在本發(fā)明中，(2R)-2-丙基辛酸或其鹽并不局限于實(shí)質(zhì)上精制的單一物質(zhì)，其還可以在用于藥劑活性成分的可接受范圍內(nèi)包含雜質(zhì)(例如在制備過(guò)程中產(chǎn)生的副產(chǎn)物、溶劑原材料等，或分解產(chǎn)物等)。在藥劑活性成分中的可接受雜質(zhì)的含量將取決于包含的雜質(zhì)，但是該含量?jī)?yōu)選分別為，例如對(duì)于重金屬為約20ppm或更少，對(duì)于光學(xué)異構(gòu)體的(S)-異構(gòu)體為約1.49重量％或更少，對(duì)于殘余溶劑如2-丙醇或己醇總共為約5,000ppm或更少，以及對(duì)于水為約0.2重量％或更少。
(2R)-2-丙基辛酸或其鹽可以按照已知的方法進(jìn)行制備，例如，在EP0632008說(shuō)明書(shū)、WO 99/58513說(shuō)明書(shū)、WO 00/48982說(shuō)明書(shū)、JP 3032447(登記號(hào))說(shuō)明書(shū)、JP 3084345(登記號(hào))說(shuō)明書(shū)等中所描述的方法，或者按照這些方法的合適組合而進(jìn)行。
例如，(2R)-2-丙基辛酸的堿金屬鹽或天然氨基酸鹽可以通過(guò)下述方法制備，該方法是在醇類(lèi)溶劑(例如，甲醇、乙醇等)中或醚類(lèi)溶劑(例如，二噁烷等)中，在存在或不存在水的條件下，將(2R)-2-丙基辛酸與1當(dāng)量的堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)或者與1當(dāng)量的堿性天然氨基酸(例如，精氨酸，賴(lài)氨酸等)混合，使混合物在0～40℃反應(yīng)。
可以通過(guò)常規(guī)純化方法純化反應(yīng)產(chǎn)物，例如，通過(guò)在大氣壓或減壓下蒸餾、使用硅膠或硅酸鎂的高效液相色譜，薄層色譜或柱色譜、或者通過(guò)常規(guī)方法例如洗滌和重結(jié)晶。而且，如果需要，可以對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行處理例如凍干。
(2R)-2-丙基辛酸在水中的溶解度可以通過(guò)將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}而提高。
本發(fā)明的藥劑為注射前藥(injection precursor)，其通過(guò)在使用時(shí)用溶解液和/或稀釋液等制成可以向患者給藥的注射劑。
本發(fā)明的藥劑并不局限與其形式。即，本發(fā)明的藥劑可以為液體藥劑或固體藥劑，其中液體藥劑通常是指濃厚注射劑或濃縮注射劑，其中固體藥劑例如凍干藥劑。而且，其可以為凝膠形式的半固體藥劑。
在液體藥劑的情況下，注射劑可以通過(guò)直接使用稀釋液而制備；在固體或半固體藥劑的情況下，可以用溶解液形成高濃度液體后再使用稀釋液稀釋而制備成注射劑。雖然可以直接使用固體或半固體藥劑作為注射劑，但是在這種情況下將難于均勻的溶解或分散。
因此，本發(fā)明的藥劑優(yōu)選為液體，特別優(yōu)選水性藥劑，即，溶媒實(shí)質(zhì)上為水的藥劑。特別優(yōu)選具有約7.0或更高pH值的水性藥劑(例如，優(yōu)選在約7.0～約12.0，更優(yōu)選為約8.4～約9.0)。而且，在固體藥劑或半固體藥劑的情況下，在使用溶解液形成高濃度液體時(shí)，優(yōu)選具有約7.0或更高pH值的藥劑(例如，優(yōu)選在約7.0～約12.0，更優(yōu)選為約8.4～約9.0)。
在本發(fā)明的說(shuō)明書(shū)中，注射劑可以是可以直接向患者非腸胃給藥的液體注射用組合物，因此使用本發(fā)明藥劑制備的注射劑可以是，例如，水性注射劑、非水性注射劑、混懸注射劑、乳液注射劑、推注注射劑等。而且，制備的注射劑可用于組織肌內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)等的給藥。
本發(fā)明的藥劑包含堿性金屬離子、和活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“堿性金屬離子”是指在水溶液中通過(guò)金屬化合物提供的金屬離子，優(yōu)選是由在水溶液中顯示堿性的金屬化合物提供的金屬離子。在本發(fā)明藥劑是液體時(shí)，堿性金屬離子為金屬離子，當(dāng)本發(fā)明藥劑為固體或半固體時(shí)，其為潛在的金屬離子。
在這里使用的術(shù)語(yǔ)“潛在的金屬離子”是指金屬化合物中的金屬，即例如通過(guò)添加水，使金屬化合物變成可以形成離子的狀態(tài)(例如，水溶液等)而形成離子。
對(duì)于作為堿性金屬離子供給源的金屬化合物沒(méi)有特別的限定，其包含，例如，弱酸的金屬鹽、金屬氫氧化物等。
構(gòu)成弱酸金屬鹽中的弱酸可以為有機(jī)或無(wú)機(jī)酸，甚至可以為多價(jià)酸。該弱酸包含，例如，磷酸、碳酸、硼酸、亞硫酸、有機(jī)磺酸、C2-6有機(jī)羧酸(例如，1～3價(jià)的C2-6有機(jī)羧酸，即，C2-6脂肪族一元羧酸、二羧酸或三羧酸等)以及其它有機(jī)酸等。本發(fā)明的弱酸的金屬鹽包含，例如，弱酸與一價(jià)堿金屬(例如，鈉、鉀、鋰、銣、銫、鈁等)形成的鹽。
對(duì)于一價(jià)堿金屬，優(yōu)選例如鈉、鉀、鋰等，更優(yōu)選鈉和鉀。特別優(yōu)選鈉。
本發(fā)明的弱酸金屬鹽包含，例如，磷酸的金屬鹽優(yōu)選磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鉀等；碳酸的金屬鹽優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等；硼酸的金屬鹽優(yōu)選硼酸鈉、硼酸鉀等；亞硫酸的金屬鹽優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀等；有機(jī)磺酸的金屬鹽優(yōu)選樟腦磺酸鈉、甲磺酸鈉、乙磺酸鈉、三氟甲磺酸鈉、甲苯磺酸鈉、萘磺酸鈉、2-羥乙磺酸鈉，氨基乙磺酸鈉、樟腦磺酸鉀、甲磺酸鉀、乙磺酸鉀、三氟甲磺酸鉀、甲苯磺酸鉀、萘磺酸鉀、2-羥乙磺酸鉀、氨基乙磺酸鉀等；和C2-6有機(jī)羧酸的金屬鹽優(yōu)選醋酸鈉、丙酸胺、戊酸鈉、草酸鈉、抗壞血酸鈉、乳酸鈉、琥珀酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、蘋(píng)果酸鈉、酒石酸鈉、馬來(lái)酸鈉、延胡索酸鈉、氨基乙酸鈉、醋酸鉀、丙酸鉀、戊酸鉀、草酸鉀、抗壞血酸鉀、乳酸鉀、琥珀酸鉀、檸檬酸鉀、檸檬酸二鉀、蘋(píng)果酸鉀、酒石酸鉀、馬來(lái)酸鉀、延胡索酸鉀、氨基乙酸鉀等。
除此以外，還可以使用，例如，天冬氨酸鈉、谷氨酸鈉、乙酰色氨酸鈉、辛酸鈉、葡萄糖酸鈉、水楊酸鈉、二亞乙基三胺五醋酸鈉、巰基乙酸鈉、硫氰酸鉀、硫代硫酸鈉、去氧膽酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、甲磺酸苯甲酸鈉、苯甲酸鈉、焦磷酸鈉、天冬氨酸鉀、谷氨酸鉀、乙酰色氨酸鉀、辛酸鉀、葡萄糖酸鉀、水楊酸鉀、二亞乙基三胺五醋酸鉀、巰基乙酸鉀、硫氰酸鈉、硫代硫酸鉀、去氧膽酸鉀、甲磺酸苯甲酸鉀、苯甲酸鉀、焦磷酸鉀等。
本發(fā)明的弱酸金屬鹽優(yōu)選包含，例如，磷酸的金屬鹽、碳酸的金屬鹽、亞硫酸的金屬鹽等。具體地，優(yōu)選磷酸的金屬鹽(例如，磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀等)，特別優(yōu)選磷酸三鈉或磷酸氫二鈉。
可以將這些弱酸金屬鹽添加在本發(fā)明的藥劑中，其中這些弱酸金屬鹽不僅可以為其無(wú)水物的形式，還可以為溶劑合物例如水合物(例如，在磷酸金屬鹽時(shí)，具體是磷酸鈉、磷酸三鈉十二水合物、磷酸二氫鈉二水合物、磷酸氫二鈉十二水合物等)的形式。
將弱酸的金屬鹽以溶液的狀態(tài)或固態(tài)進(jìn)行混合。
而且，如果需要，可以將弱酸的金屬鹽與兩種或更多組分聯(lián)合應(yīng)用。
在弱酸金屬鹽中，優(yōu)選的是金屬鹽具有的pKa值在堿性pH的范圍。在是多價(jià)弱酸金屬鹽的情況下，優(yōu)選的是在其多個(gè)(plural)pKa中至少一個(gè)pKa值在堿性pH的范圍。
在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中金屬氫氧化物包含，例如上述單價(jià)堿金屬的氫氧化物。具體例子包含氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈁等，其中優(yōu)選的是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀，特別優(yōu)選氫氧化鈉。
這些金屬氫氧化物以溶液的狀態(tài)或固態(tài)進(jìn)行混合。
而且，如果需要，該金屬氫氧化物可以與兩種或更多化合物聯(lián)合應(yīng)用。
在本發(fā)明的藥劑中，作為堿性金屬離子供給源而添加的弱酸金屬鹽還具有緩沖劑和溶解劑的功能?？梢酝ㄟ^(guò)弱酸金屬鹽在藥劑中更具體地在注射劑中的解離，與金屬氫氧化物或(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的相互作用，而制備對(duì)pH變化具有耐性的本發(fā)明的藥劑。
具體地，例如在包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸三鈉的水性藥劑中，通過(guò)磷酸三鈉提供的鈉離子，(2R)-2-丙基辛酸被轉(zhuǎn)化為(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽，并溶解在水中。而且，由于磷酸三鈉在水溶液中釋放鈉離子，因此它被轉(zhuǎn)化為磷酸氫二鈉，進(jìn)而轉(zhuǎn)化為磷酸二氫鈉。當(dāng)在水性藥劑，即，水溶液中存在有這樣的物質(zhì)時(shí)，本發(fā)明的藥劑具有緩沖能力。
在另一實(shí)施方案中，例如在包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的水性藥劑中，通過(guò)氫氧化鈉和/或磷酸氫二鈉提供的鈉離子，(2R)-2-丙基辛酸被轉(zhuǎn)化為(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽，并溶解在水中。由于氫氧化鈉和/或磷酸氫二鈉在水溶液中交換了鈉離子，因此它們被置于添加了磷酸三鈉的狀態(tài)中，即，在水溶液中磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉共存的狀態(tài)中，或者與上述狀態(tài)相近的狀態(tài)中，并在平衡中存在，因此顯示了緩沖的能力。
因此，在本發(fā)明的藥劑中，弱酸的金屬鹽與金屬氫氧化物或(2R)-2-丙基辛酸或其鹽相互作用，并顯示出與加入磷酸二氫鹽-磷酸一氫鹽緩沖劑，或者碳酸鹽-碳酸氫鹽時(shí)相同的效果，因此本發(fā)明藥劑具有緩沖的能力。
在本發(fā)明的藥劑中，作為堿性金屬離子供給源的金屬氫氧化物還具有溶解機(jī)或pH值調(diào)節(jié)劑的功能。即，金屬氫氧化物可以用于調(diào)節(jié)pH值或溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
如上所述，本發(fā)明的藥劑可以是液體、固體或半固體，當(dāng)發(fā)明的藥劑是液體，特別是水性藥劑時(shí)，金屬氫氧化物例如可用于以高濃度溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
而且，在發(fā)明的藥劑是固體或半固體時(shí)，當(dāng)使用任何溶解液(優(yōu)選水(如注射用水等)等)配制高濃度的液體時(shí)，可以添加金屬氫氧化物以溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
必須向本發(fā)明藥劑中添加金屬氫氧化物的情況，例如，是當(dāng)上述弱酸的金屬鹽不足的情況，或者當(dāng)僅僅使用弱酸金屬鹽不能使藥劑的pH值在優(yōu)選的范圍(pH 7.0或更高，更優(yōu)選pH 7.0～12.0，特別優(yōu)選pH 8.4～9.0)的情況，或者當(dāng)(2R)-2-丙基辛酸或其鹽不溶解的情況等。這些情況下，可以將弱酸金屬鹽的量增加至需要的范圍，或者可以通過(guò)添加金屬氫氧化物而溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
在本發(fā)明藥劑中，對(duì)于上述金屬化合物(弱酸金屬鹽、金屬氫氧化物等)的量沒(méi)有具體的限制，但是相對(duì)于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，優(yōu)選由金屬化合物提供的堿性金屬離子的量在約1～約5當(dāng)量，更優(yōu)選約1.2～約3.5當(dāng)量的范圍。
在本發(fā)明藥劑中，金屬化合物即弱酸金屬鹽或金屬氫氧化物，作為堿性金屬離子的供給源，可以單獨(dú)使用或聯(lián)合使用；并且優(yōu)選至少使用一種弱酸的金屬鹽。
當(dāng)僅僅使用金屬氫氧化物作為堿性金屬離子的供給源時(shí)，例如，相對(duì)于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸使用約1當(dāng)量的(例如，0.95當(dāng)量等)的氫氧化鈉時(shí)，可以在水(例如，注射用水等)中溶解(2R)-2-丙基辛酸；但是，得到的溶液具有高的pH值，并且偶爾可能不具有是本發(fā)明效果之一的對(duì)于pH變動(dòng)的耐性。
而且，當(dāng)使用(2R)-2-丙基辛酸的鹽時(shí)，例如，使用(2R)-2-丙基辛酸的鈉鹽時(shí)，即使不添加金屬氫氧化物也可以溶解在水中。
然而，如上所述，得到的溶液具有高的pH值，并且偶爾可能不具有本發(fā)明效果之一的對(duì)于pH變動(dòng)的耐性。因此，本發(fā)明的藥劑優(yōu)選是包含至少一種弱酸的金屬鹽并任選還包含金屬氫氧化物的藥劑。
本發(fā)明藥劑的合適的例子是，例如，相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子的藥劑；作為堿性金屬離子的供給源，所述藥劑包含選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽和亞硫酸金屬鹽中的至少一種，并且任選還包含金屬氫氧化物；并且具有約8.4～約9.0的pH值，等等。
這里，優(yōu)選的磷酸金屬鹽包含，例如，磷酸三鈉，磷酸氫二鈉，磷酸二氫鈉，或其水合物；優(yōu)選的碳酸金屬鹽包含，例如，碳酸鈉，碳酸氫鈉，或其水合物；優(yōu)選的亞硫酸金屬鹽包含，例如，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，或其水合物。還優(yōu)選用鉀來(lái)代替鈉的這些酸的金屬鹽。
而且，優(yōu)選的金屬氫氧化物包含氫氧化鈉、氫氧化鉀等。如上所述，這些金屬氫氧化物可以被用于混合物中。各金屬鹽含量和金屬氫氧化物含量的優(yōu)選范圍將在以下進(jìn)行說(shuō)明，其是以相對(duì)于(2R)-2-丙基辛酸或其鹽摩爾數(shù)的重量計(jì)。但是，這下是在使用包含鈉的化合物時(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)值，如果使用包含了用鉀來(lái)代替鈉的化合物，應(yīng)該根據(jù)元素的分子量相應(yīng)地改變數(shù)值。相對(duì)于1摩爾(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，磷酸、碳酸或亞硫酸的鈉鹽的含量；即，相當(dāng)于1～5當(dāng)量的這些鹽的的含量，例如為(1)約54.7g～約273.2g的磷酸三鈉；(2)約71.0g～約354.9g的磷酸氫二鈉；(3)約120.0g～約600.0g的磷酸二氫鈉；(4)約53.0g～約265.0g的碳酸鈉；(5)約84.0g～約420.0g的碳酸氫鈉；(6)約53.0g～約265.0g的亞硫酸鈉；(7)約104.0g～約520.0g的亞硫酸氫鈉；等等。這些含量均以非溶劑合物(例如，水合物等)的重量表示。
當(dāng)使用包含這些組分之一的溶劑合物(例如，水合物等)時(shí)，優(yōu)選從添加重量中減去溶劑重量(例如水等)，并使其落入上述非溶劑合物重量的范圍。
對(duì)于是否加入氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，可以按照上述方法確定。在上述實(shí)施方案中，例如，在使用磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸氫鉀等的情況，優(yōu)選加入氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。但是，當(dāng)加入氫氧化鈉和/或氫氧化鉀時(shí)，優(yōu)選適當(dāng)?shù)卣{(diào)整加入的弱酸金屬鹽的量，優(yōu)選使堿性金屬離子的總量為1～5當(dāng)量，同時(shí)注意不要破壞緩沖能力并且不脫離優(yōu)選的pH值范圍。
例如，當(dāng)藥劑包含(2R)-2-丙基辛酸時(shí)，包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀藥劑的優(yōu)選例子包括含約1當(dāng)量氫氧化鈉和/或氫氧化鉀和約1～約4當(dāng)量相應(yīng)弱酸金屬鹽的藥劑，其中該弱酸金屬鹽例如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸氫鉀等。
另外，對(duì)于不使用堿性金屬離子的方法，也可以通過(guò)添加至少一定量的例如三(羥甲基)氨基甲烷來(lái)代替上述金屬鹽，而提供具有同樣效果的藥劑，即，提供以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，該藥劑對(duì)于pH值的變化具有耐性并在使用時(shí)通過(guò)用溶解液和/或稀釋液可以制成具有適于向患者給藥pH值的注射劑而不發(fā)生混濁。但是，如果使用三(羥甲基)氨基甲烷，優(yōu)選在下述用于本發(fā)明藥劑的滅菌操作中使用不涉及加熱的滅菌方法，例如過(guò)濾滅菌。
本發(fā)明的藥劑可以進(jìn)一步包含通常用于注射劑的合適的添加劑。該添加劑包含，例如70v/v％N-羥乙基乳酰胺的水溶液，D-山梨糖醇，D-甘露醇，DL-蛋氨酸，L-天冬氨酸，L-丙氨酸，L-精氨酸，L-谷氨酸，L-賴(lài)氨酸，L-谷氨酸鉀，L-谷氨酸鈉，L-胱氨酸，L-半胱氨酸，L-組氨酸，L-蛋氨酸，N，N-二甲基乙酰胺，抗壞血酸，乙酰色氨酸鈉，氨乙基磺酸，甘氨酸，阿拉伯膠，阿拉伯膠粉(powdered acacia)，α-硫代甘油，清蛋白，肌醇，乙醇，乙脲，乙二胺，乙二胺四乙酸鈣鈉，乙二胺四乙酸鈉，油酸，辛酸鈉，羧甲纖維素，木糖醇，檸檬酸，檸檬酸鈉，檸檬酸二鈉，甘油，葡萄糖酸鈣，葡萄糖酸鈉，葡萄糖酸鎂，肌酸酐，氯丁醇，龍膽酸乙醇胺，琥珀酸，芝麻油，軟骨素硫酸鈉，水楊酸鈉，二乙醇胺，二亞乙基三胺五醋酸酯，脫水山梨糖醇倍半油酸酯，明膠，水解明膠，脫水山梨糖醇脂肪酸酯，豆油，巰基乙酸，巰基乙酸鈉，硫氰酸鉀，硫代蘋(píng)果酸鈉，硫代硫酸鈉，山茶油，葡聚糖40，葡聚糖70，去氧膽酸鈉，三乙醇胺，氨基丁三醇，甲醛鈉，次硫酸鹽，煙酰胺，對(duì)羥苯甲酸乙酯，對(duì)羥苯甲酸丁酯，對(duì)羥苯甲酸丙酯，對(duì)羥苯甲酸甲酯，羥丙基纖維素，蓖麻油，焦亞硫酸鉀，焦亞硫酸鈉，苯酚，丁基羥基茴香醚，葡萄糖，丙二醇，肝素鈉，苯甲醇，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油50，聚氧乙烯氫化蓖麻油60，聚山梨酯80，聚乙二醇(Macrogol)400，聚乙二醇(Macrogol)4000，麥芽糖，葡甲胺，甲磺酰苯甲酸鈉，單乙醇胺，單硬脂酸鋁，聚氧乙烯脫水山梨糖醇(20E.O.)單月桂酸酯，花生油，磷酸，磷酸氫二鉀，磷酸二氫鉀，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，苯甲酸，苯甲酸鈉，苯甲酸芐酯，氯化鋁，氯化鈉，氯化苯甲烴銨，芐索氯銨，氯化鎂，氯化鋅，氯化鋅溶液，氯化亞錫，氯化鐵，鹽酸，鹽酸精氨酸，鹽酸半胱氨酸，鹽酸賴(lài)氨酸，果糖，干燥鋁膠(driedaluminum gel)，干燥亞硫酸鈉，稀鹽酸，高純化蛋黃卵磷脂，氧化鈣，氧化鋅，酒石酸，溴化鈣，溴化鈉，醋酸，醋酸銨，醋酸鈉，醋酸鋅，氫氧化鋁，精制明膠，純化大豆卵磷脂，精制豆油，精制白糖，純化蛋黃卵磷脂，碳酸氫鈉，注射用水，糖酸鈣，乳酸，乳酸乙酯，乳酸鈉溶液，乳糖，尿素，濃甘油，冰醋酸，無(wú)水乙醇，檸檬酸酐，無(wú)水焦磷酸鈉，馬來(lái)酸酐，無(wú)水氯化亞錫，無(wú)水醋酸鈉，硫酸，硫酸鋁鉀，硫酸鉀，硫酸鎂等。將這些添加劑按照在通常的注射劑中使用的比例進(jìn)行混合。
正如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所熟知的，或者正如在由藥事日?qǐng)?bào)社在2000年出版的《醫(yī)藥品添加物詞典》(Pharmaceutical Additive Dictionary)(由日本醫(yī)藥品添加劑協(xié)會(huì)編輯)中所述的，這些添加劑可以根據(jù)使用目的而被分類(lèi)成，例如，穩(wěn)定劑、表面活性劑、緩沖劑、pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑(solubilizer)、抗氧劑、消泡劑、等滲劑、乳化劑、混懸劑、防腐劑、安撫劑(soothing agent)，溶解劑(dissolving agent)，溶解輔助劑(solubilizing aid)等。
而且，如果需要，可以將兩種或多種組分混合而添加這些添加劑。
這里所列出的各種添加劑包含作為堿性金屬離子供給源而起作用的那些。當(dāng)使用作為堿性金屬離子供給源的添加劑時(shí)，優(yōu)選的是，在藥劑中堿性金屬離子的量?jī)?yōu)選在約1～約5當(dāng)量的范圍。
本發(fā)明的藥劑還包含下述藥劑，其包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子(優(yōu)選地，按照1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽計(jì)，約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子)。
對(duì)于作為活性成分的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的量沒(méi)有限制，但當(dāng)是液體藥劑的情況，(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的含量是每1mL中含有約2.5mg～約100mg的(2R)-2-丙基辛酸。特別是，當(dāng)考慮在輸注液(infusion)等中稀釋而配制注射劑的使用方法，該含量?jī)?yōu)選例如約25mg～約100mg/mL，更優(yōu)選約50mg～約100mg/mL，特別優(yōu)選為約50mg/mL。而且，在固體藥劑或半固體藥劑的情況，合適的是在容器例如藥瓶或安瓿中，用任何溶解液(優(yōu)選地，水(例如，注射用水等)等)來(lái)溶解藥劑，以使得每1mL溶液中包含上述量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
當(dāng)本發(fā)明的藥劑是以高濃度(具體地，約20mg/mL或更多)包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的水性藥劑時(shí)，該藥劑采用膠束水分散液的形式。
該膠束水分散液是指膠束，即由(2R)-2-丙基辛酸或其鹽形成的聚集物或者由(2R)-2-丙基辛酸或其鹽與堿性金屬離子的相互作用而形成的聚集，均勻地分散在作為介質(zhì)的水中，并且其性質(zhì)(例如，流動(dòng)性等)并不顯著地與常規(guī)的水溶液不同。通過(guò)具有膠束水分散液的形式，本發(fā)明的藥劑在以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的同時(shí)，還維持了與水溶液同等的操作性。對(duì)于藥劑是否為膠束水分散液的判斷，可以采用利用膠束特性的方法，例如脂溶性色素法(the method of fat staining)來(lái)進(jìn)行。
脂溶性色素法包含，例如，將脂溶性色素(例如，蘇丹(Sudan)III，piacyanolchloride，若丹明(Rhodamine)6G等)與被測(cè)試溶液混合，一段時(shí)間后，離心分離，測(cè)定其上清液中的所使用脂溶性色素固有的吸光度這樣的方法。如果根據(jù)該測(cè)試方法可以測(cè)定上清液的吸光度，則暗示著脂溶性色素存在在膠束中，即形成了膠束，因此可以判斷形成了膠束水分散液。另外，通過(guò)這樣的測(cè)試，還可以限定發(fā)生膠束的臨界濃度，即，臨界膠束濃度(CMC)。
該臨界膠束濃度不能被確切地確定，這是由于其取決于形成膠束的物質(zhì)、共存離子的類(lèi)型或其濃度、離子強(qiáng)度、甚至溫度。但是，在相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸而言包含約1～約5當(dāng)量堿性鈉離子的水性藥劑的情況，在室溫下的臨界膠束濃度在約20-25mg/mL的范圍。
可以通過(guò)將(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、與上述堿性金屬的供給源一起，如果需要與上述添加劑一起，溶解在水(例如，注射用水等)中，將該溶液填充在藥瓶或安瓿中后，根據(jù)需要進(jìn)行凍干，而得到發(fā)明的藥劑。
溶解步驟可以按照任何順序進(jìn)行。例如，可以將(2R)-2-丙基辛酸或其鹽溶解在混合有作為堿性金屬離子供給源的弱酸金屬鹽水溶液(例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀的水溶液等)，或金屬氫氧化物的水溶液(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀的水溶液等)的溶液中，或者可以將各個(gè)組分稱(chēng)量、混合后溶解在水中。
還可以通過(guò)向水中添加(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，得到混濁溶液后，向其中加入必要量的弱酸金屬鹽和任選的金屬氫氧化物，而制備澄清的溶液。而且，如上所述，由于本發(fā)明藥劑中的弱酸金屬鹽在溶液中是解離的，因此可以平衡化并顯示出緩沖能力。
由弱酸金屬鹽或金屬氫氧化物得到的一價(jià)堿金屬離子，可以與(2R)-2-丙基辛酸反應(yīng)，以形成鹽而促進(jìn)其的溶解。因此，本發(fā)明的藥劑偶爾可能在溶液中檢測(cè)出與在制備中使用的組分即原料所不同的組分。例如，通過(guò)將(2R)-2-丙基辛酸與磷酸三鈉溶解在水中而制備的藥劑，導(dǎo)致了在水溶液中形成例如(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉和/或其離子等，導(dǎo)致了溶解，并達(dá)到平衡。因此，可以通過(guò)將這些平衡狀態(tài)的溶液組合物或可以構(gòu)成平衡狀態(tài)的溶液組合物的成分進(jìn)行混合，而制備本發(fā)明的藥劑。
可以按照常規(guī)方法進(jìn)行凍干。通常地，優(yōu)選使用下述方法，所述方法是在-25℃或更低的溫度冷凍藥劑后，在保持干燥庫(kù)真空度為約13.3Pa或更低的同時(shí)將架溫度(shelftemperature)升高至25～40℃而進(jìn)行干燥。
而且，本發(fā)明的藥劑，特別是半固體藥劑，可以通過(guò)將(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、與上述堿性金屬離子的供給源一起，任選與上述添加劑一起，根據(jù)必要進(jìn)行捏合(kneading)后，裝入藥瓶或安瓿中而制備。因此得到的半固體制劑將根據(jù)捏合的有無(wú)、溫度、堿性金屬離子的供給源的添加量等條件而得到不同的狀態(tài)，例如，當(dāng)將約1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸與3當(dāng)量的堿性金屬離子混合并捏合時(shí)，該藥劑為無(wú)色膠狀藥劑。
該藥劑可以按照與制備一般注射劑同樣的滅菌步驟而制成無(wú)菌藥劑。具體地，例如，在將各成分按照上述方法進(jìn)行混合后，通過(guò)在向安瓿或藥瓶等適當(dāng)?shù)娜萜髦谐涮钪岸M(jìn)行例如使用滅菌過(guò)濾器的過(guò)濾滅菌的操作，或者在充填到容器后而進(jìn)行的例如照射滅菌或高壓蒸氣滅菌(高壓滅菌法)的操作，可以得到無(wú)菌的藥劑。
根據(jù)需要，在將藥劑裝入其容器之前，還可以進(jìn)行例如使用無(wú)塵過(guò)濾器(例如，0.45μm甲基纖維素膜、0.45μm尼龍66膜、0.45μm聚氟亞乙烯(polyfluorovinylidene)等)的過(guò)濾步驟。
對(duì)于本發(fā)明藥劑的滅菌處理，優(yōu)選高壓蒸氣滅菌。高壓蒸氣滅菌優(yōu)選在例如100～125℃進(jìn)行5～30分鐘。
對(duì)于“藥瓶”，優(yōu)選是由可用于藥劑的玻璃材料或例如環(huán)狀聚烯烴和聚丙烯的塑料材料制成。作為優(yōu)選的藥瓶，由玻璃材料制成的藥瓶包括例如USPTYPE I、II、III等，由塑料材料制成的藥瓶包括例如CZ藥瓶(大協(xié)精工株式會(huì)社)等。對(duì)于藥瓶的形狀和大小沒(méi)有特別的限定。
藥瓶的容量?jī)?yōu)選為100mL或以下，更優(yōu)選40mL或以下，特別優(yōu)選20mL或以下。藥瓶的具體例子包括直徑為30mm的藥瓶，直徑為24.5mm的藥瓶，直徑為18mm的藥瓶等。
對(duì)于“安瓿”，優(yōu)選是由可用于藥劑的玻璃材料或例如聚乙烯、聚丙烯等的塑料材料制成，特別優(yōu)選由例如聚乙烯、聚丙烯等塑料材料制成的安瓿。優(yōu)選的由玻璃材料制成的安瓿為上述的USP TYPE I、II、III等。對(duì)于安瓿的形狀和大小沒(méi)有特別的限定。而且，還可以使用玻璃材料和塑料材料組合的、具有玻璃包衣內(nèi)表面的塑料安瓿，或具有塑料包衣內(nèi)表面的玻璃安瓿等。
安瓿的容量?jī)?yōu)選為30mL或更低，更優(yōu)選20mL或更低，特別優(yōu)選10mL或更低。安瓿的具體例子包括20mL安瓿、10mL安瓿、5mL安瓿、3mL安瓿、2mL安瓿、1mL安瓿等，優(yōu)選例如20mL安瓿、10mL安瓿、5mL安瓿等。
與上述的藥劑同樣地，通過(guò)將各組分混合后，將混合物裝入合適的容器例如注射器中，并進(jìn)行滅菌步驟例如高壓蒸氣滅菌(高壓滅菌法)，可以得到預(yù)裝在注射器上的藥劑。
對(duì)于用于“預(yù)裝注射器”的“注射器”，優(yōu)選是由可用于藥劑的玻璃材料或例如環(huán)狀聚烯烴和聚丙烯的塑料材料制成。由玻璃材料制成的注射器優(yōu)選為例如上述的USP TYPE I、II、III等。對(duì)于注射器的形狀和大小沒(méi)有特別的限定。
注射器的容量?jī)?yōu)選為30mL或更低，更優(yōu)選20mL或更低，特別優(yōu)選10mL或更低。注射器的具體例子包括10mL注射器、5mL注射器、3mL注射器、2mL注射器、1mL注射器等。
在制備本發(fā)明藥劑的方法中，當(dāng)容器中的內(nèi)容物激烈地起泡并因此需要長(zhǎng)時(shí)間才能得到澄清溶液時(shí)，可以通過(guò)使用硅酮包衣的藥瓶、安瓿或注射器而減少處理時(shí)間。
用于此種包衣的硅酮包含硅油(例如，聚二甲硅氧烷，甲基含氫聚硅氧烷等)，硅酮清漆(例如，甲基硅酮清漆，甲基苯基硅酮清漆等)等，硅酮的優(yōu)選例子為KM-740(由信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社)。
本發(fā)明的藥劑，特別是pH 7.0或更高的水性藥劑，當(dāng)在玻璃材料的容器中保存時(shí)可能產(chǎn)生不溶性異物。因此，當(dāng)將本發(fā)明的藥劑填充在上述的由玻璃材料制成的安瓿或注射器中時(shí)，可以通過(guò)在這些容器的內(nèi)表面(玻璃表面)上包裹硅酮，或者通過(guò)用二氧化硅(例如硅包衣處理(silicoat treatment)、波狀等離子化學(xué)氣相淀積處理等)處理，或通過(guò)使用預(yù)先用二氧化硅處理內(nèi)表面的容器(例如，硅包衣安瓿、硅包衣藥瓶等(由鹽谷硝子制、不二硝子制)、I型正安瓿(TYpe I plus ampoules)、I型正藥瓶(Type I plus vials)等(SCHOTT制))，可以抑制不溶性異物的產(chǎn)生。因此，可以得到即使在長(zhǎng)期保存中也不發(fā)生不溶性異物問(wèn)題的藥劑。可以按照常規(guī)方法例如熱蒸發(fā)法(thermalevaporation)、增強(qiáng)的等離子化學(xué)氣相淀積，脈沖的等離子化學(xué)氣相淀積等，使用上述硅酮或硅酮類(lèi)包衣劑(例如二甲基硅油、甲基苯基硅油、甲基含氫硅油等)，在容器的內(nèi)表面上包裹約100μm或更少、優(yōu)選約15～約50μm的包衣厚度，而進(jìn)行硅酮包衣。使用二氧化硅的處理是通過(guò)常規(guī)方法例如硅包衣處理、波狀等離子化學(xué)氣相淀積處理等而進(jìn)行的。而且，當(dāng)使用塑料容器時(shí)，不存在產(chǎn)生不溶性異物的問(wèn)題，并且在不進(jìn)行任何處理的條件下，可以提供即使長(zhǎng)期保存也不發(fā)生產(chǎn)生不溶性異物問(wèn)題的藥劑。
通過(guò)裝在藥瓶或安瓿中而被提供的本發(fā)明藥劑，當(dāng)是液體的情況時(shí)直接向生體內(nèi)給藥；當(dāng)是固體或半固體的情況時(shí)，使用時(shí)將其溶解在溶解液中后，從該藥瓶或安瓿中通過(guò)注射器取出全部量中的所需量，然后用任何稀釋液(例如注射用水、生理鹽水、糖溶液、各種輸注液)進(jìn)行稀釋?zhuān)傧蛏w內(nèi)給藥。而且，通過(guò)裝在預(yù)充填注射器中而被提供的本發(fā)明藥劑，可以將預(yù)充填注射器中全部量中的所需量用任何稀釋液(例如注射用水、生理鹽水、糖溶液、各種輸注液)進(jìn)行稀釋后，向生體內(nèi)給藥。
如上所述，在使用本發(fā)明藥劑的實(shí)施方案中，優(yōu)選使用在可靜脈內(nèi)給藥的介質(zhì)例如輸注液中稀釋的本發(fā)明藥劑。對(duì)于稀釋后的pH沒(méi)有特別的限制，當(dāng)將本發(fā)明藥劑用輸注液稀釋時(shí)，例如，使得活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的濃度以(2R)-2-丙基辛酸計(jì)為約0.01～約20mg/mL，優(yōu)選約0.1～約20mg/mL時(shí)，pH為約3.0～約10.0，更優(yōu)選約4.0～約9.0，最優(yōu)選約5.0～約9.0。特別是當(dāng)使用生理鹽水作為輸注液時(shí)，在稀釋為上述濃度后，pH為約5.0～約9.0，更優(yōu)選約6.0～約9.0。
用于稀釋本發(fā)明藥劑的輸注液優(yōu)選包含例如電解質(zhì)溶液，糖溶液、維生素注射液、蛋白氨基酸注射液等。
這里使用的電解質(zhì)溶液為具有溶解在注射用水中的電解質(zhì)的溶液，包括例如包含氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸鎂等中一種或至少兩種的溶液，乳酸鹽林格溶液(lactate Ringer’s solution)，醋酸鹽林格溶液(acetate Ringer’s solution)。
優(yōu)選的電解質(zhì)溶液為，例如在輸注液中不含二價(jià)金屬離子(如鈣離子、鎂離子等)的那些。作為電解質(zhì)溶液，更優(yōu)選例如包含氯化鈉等的溶液，特別優(yōu)選例如生理鹽水即0.9％(w/v)的氯化鈉溶液。
糖溶液為在注射用水中溶解了糖類(lèi)的溶液，其包括例如包含葡萄糖、果糖、山梨糖醇、甘露醇、葡聚糖等中一種或至少兩種的溶液。作為糖溶液，優(yōu)選例如5～70％(w/v)的葡萄糖溶液，特別優(yōu)選例如5％(w/v)的葡萄糖溶液和10％(w/v)的葡萄糖溶液。
蛋白氨基酸注射液為在注射用水中溶解了氨基酸的溶液，其包括例如包含甘氨酸、天冬氨酸、賴(lài)氨酸等中一種或至少兩種的溶液。維生素注射液是在注射用水中溶解了維生素的溶液，其包括例如包含維生素B1、維生素C等中的一種或至少兩種的溶液。
用于稀釋本發(fā)明藥劑的優(yōu)選輸注液是，例如0.9％(w/v)氯化鈉溶液。具體例子包含商業(yè)可購(gòu)的輸注液，例如復(fù)合氨基酸輸注液(amino acid complexinfusions)(例如Aminoleban(Otsuka制)，Amizet B(Tanabe制)，Amizet XB(Tanabe制)，Amiparen(Otsuka制)，Neoamiyu(Ajinomoto Pharma制)，Pleamin-P(Fuso制)，Proteamin 12X(Tanabe制)，Molipron-F(AjinomotoPharma制)等)，高卡路里輸注液用糖/電解質(zhì)/氨基酸溶液(例如，PNTW1N(Ajinomoto Pharma制)，Unicaliq(Terumo-Tanabe制)等)，電解質(zhì)輸注液(例如，生理鹽水，乳酸鹽林格溶液(例如，Solita(Shimizu制，Solulact(Terumo制)，Hartmann(Koyabashi Seiyaku制)，Lactec(Otsuka制)等)，強(qiáng)化葡萄糖乳酸鹽林格溶液(glucose-reinforced lactate Ringer’s solutions)(例如，SolulacT D(Terumo制)，Hartmann D(Kobayashi Seiyaku制)，Lactec D(Otsuka制)等)，強(qiáng)化葡萄糖醋酸鹽林格溶液(例如，Veen-D(Nikken Chemical制)等)，強(qiáng)化山梨糖醇乳酸林格溶液(例如Solita S(Shimizu制，Lactec G(Otsuka制)等)，強(qiáng)化甘露糖乳酸鹽林格溶液(例如Solulact TMR(Terumo制)，Potacol R(Otsuka制)等)，強(qiáng)化甘露糖醋酸溶液(例如，Actit(Nikken Chemical制)等)，EL3(成人用維持液；Ajinomoto Pharma制)，10％EL3(維持液；Ajinomoto Pharma制)，EN補(bǔ)給液(Supplementary Fluid)(1A，1B，2A，2B，3A，3B，4A，4B；Otsuka制)，Solita T(No.1，2，3，3-G，4；Shimizu制，Physiosol(Otsuka制)，Soldem(1，2，3，4，5，6；Terumo制)等)，高卡路里輸注液用糖/電解質(zhì)(例如，Triparen(No.1，2；Otsuka制)，Hicaliq(No.1，NC-L，No.2，NC-N，3，NC-H；Terumo制)，Hicaliq RF(Terumo制)等)，高卡路里輸注液用糖/電解質(zhì)/氨基酸(例如，PNT WiN(No.-1，-2，-3；Ajinomoto Pharma制)，Unicaliq(L，N；Terumo-Tanabe制)等)等。
本發(fā)明藥劑還可以以被制成藥劑的無(wú)菌形式提供。這些藥劑包含例如(1)所謂的“試劑盒”制劑，其在分開(kāi)的容器中提供藥劑中含有的組分，(2)制劑，其在相同容器的不同隔室中提供藥劑中含有的組分，等等。上述(1)的具體例子包括下述制劑，例如在該制劑中(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、以及用于稀釋酸的含堿性金屬離子的水溶液被包含在不同的容器(例如藥瓶、安瓿等)中；上述(2)的具體例子包含下述制劑，例如在該制劑中(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、以及溶于稀釋酸的含堿性金屬離子的水溶液被包含在相同的容器(例如，二(或更多)-隔室的圓柱安瓿等)中，等等。而且，可以將本發(fā)明的藥劑與稀釋劑例如輸注液一起，在同一容器的多(優(yōu)選，二)室中分別提供。這樣的藥劑的例子包含下述制劑，該制劑是在兩室輸液袋(two-compartmented fluid bag)中的一個(gè)隔室中充填稀釋液，在另一個(gè)隔室中充填本發(fā)明藥劑的制劑。
在藥劑方面的應(yīng)用包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的本發(fā)明藥劑可用于治療和/或預(yù)防例如哺乳動(dòng)物(例如人，非人動(dòng)物如猴、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)中的神經(jīng)變性疾病。
神經(jīng)變性疾病包括例如，阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥、進(jìn)行性核上性麻痹(progressive supranuclear palsy)、橄欖體腦橋小腦萎縮(olivopontocerebellar atrophy)、腦中風(fēng)(例如，腦梗塞，腦出血等)或在腦脊椎損傷后的神經(jīng)功能病癥(例如脫髓鞘性病(多發(fā)性硬化癥等)、腦癌(星細(xì)胞瘤(astrocytoma)等)，與感染有關(guān)的腦脊椎疾病(髓膜炎、腦室積膿、克雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、AIDS(HIV)癡呆等))等。而且，本發(fā)明藥劑作為神經(jīng)再生促進(jìn)劑、S100β增加抑制劑或神經(jīng)疾病改善劑是有用的。在以治療和/或預(yù)防上述疾病為目的時(shí)，通過(guò)使用溶解液和/或稀釋液而轉(zhuǎn)化為適于向患者給藥的形式后，可以向生體中給予本發(fā)明藥劑。
使用本發(fā)明藥劑制備的注射劑的日劑量取決于癥狀的嚴(yán)重程度，患者的年齡、性別或體重，給藥時(shí)間或間隔，活性成分的類(lèi)型等；非限定性地，例如，當(dāng)靜脈給予用于治療包含腦梗塞的神經(jīng)變性疾病的藥劑時(shí)，在使用(2R)-2-丙基辛酸作為活性成分的條件下，優(yōu)選將日劑量設(shè)定為每1kg患者體重約2～約12mg。更優(yōu)選地，劑量為每天每1kg患者體重約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、約10mg、約12mg等。特別優(yōu)選地，日劑量為每1kg患者體重約2mg、約4mg、約6mg、約8mg或約10mg，日劑量特別適于為每1kg患者體重約4mg或約8mg。而且，當(dāng)使用(2R)-2-丙基辛酸的鹽作為活性成分時(shí)，優(yōu)選以(2R)-2-丙基辛酸作為上述日劑量。
使用本發(fā)明藥劑制備的注射劑也可以與其它藥劑聯(lián)合，該其它藥劑例如，抗驚厥劑(例如，苯巴比妥、甲基苯巴比妥、美沙比妥、撲米酮、苯妥英、乙苯妥英、三甲雙酮、乙琥胺、乙酰苯丁脲、卡馬西平、乙酰唑胺、地西泮、丙戊酸鈉等)，乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸多奈培齊、TAK-147、利伐斯的明、加蘭他敏等)，神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如ABS-205等)，醛糖還原酶抑制劑，抗血栓劑(例如t-PA、肝素、口服抗凝血藥(例如華法林等)，合成的抗凝血酶藥(例如加貝酯甲磺酸鹽、萘莫司他甲磺酸鹽、阿加曲班等)，抗血小板藥(例如阿司匹林、雙嘧達(dá)莫、鹽酸塞氯匹定、貝拉普羅鈉、西洛他唑、奧扎格雷鈉等)，血栓溶解劑(例如尿激酶、替來(lái)激酶、alteprase等)，Xa因子抑制劑，VIIa因子抑制劑，腦血流量和代謝改善劑(例如艾地苯醌、胡泮酸鈣、鹽酸金剛脘胺、鹽酸甲氯芬酯、二氫麥角堿甲磺酸鹽、鹽酸吡硫醇、γ-氨基丁酸、鹽酸二苯美侖、馬來(lái)酸利舒特、鹽酸茚氯嗪、麥角溴煙酯、丙戊茶堿等)，抗氧劑(例如依達(dá)拉奉等)，甘油制劑(例如甘油等)，β-分泌酶抑制劑(例如6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘，6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-(N，N-二甲基氨基)甲基四氫化萘，6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-(N，N-二丙基氨基)甲基四氫化萘，2-(N，N-二甲基氨基)甲基-6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘，6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]四氫化萘，2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘，2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-6-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘，6-(2’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘，6-[4-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊二烯(benzodioxol)-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘，6-(3’，4’-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘及其光學(xué)異構(gòu)體、鹽和水合物；OM99-2(WO 01/00663)等)，β-淀粉樣蛋白聚集體抑制劑(例如PTI-00703、ALZHEMIED(NC-531)、PPI-368(JP-T-11-514333)、PPI-558(JP-T-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.，340(1)，283-289(1999))等)，腦功能激活劑(例如茴拉西坦、麥角溴煙酯等)，多巴胺受體激動(dòng)劑(例如L-dopa、溴隱亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麥角林、金剛烷胺等)，單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如沙夫肼、塞利吉林、司來(lái)吉蘭、ramacemide、利魯唑等)，膽堿能阻滯劑(例如苯海索、比哌立登等)，COMT抑制劑(例如恩他卡朋等)，用于肌萎縮性側(cè)索硬化癥的治療劑(例如利魯唑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等)，用于高脂血癥的抑制素類(lèi)治療劑(例如普伐他汀鈉、阿托伐他汀、辛伐他汀、羅蘇伐他汀等)，用于高脂血癥的纖維類(lèi)(fibrate-based)治療劑(例如氯貝丁酯等)，凋亡抑制劑(例如CPI-1 189、IDN-6556、CEP-1347等)，神經(jīng)分化和再生促進(jìn)劑(例如來(lái)普立寧、扎利羅登(SR-57746-A)、SB-216763等)，非甾體抗炎藥(例如美洛昔康、替諾昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞來(lái)考昔、羅非考昔、阿斯匹林、吲哚美辛等)，甾體藥物(例如地塞米松、己烷雌酚、醋酸可的松等)，性激素或其衍生物(例如黃體酮、雌二醇、苯甲雌二醇等)，等等。而且，還可以與煙堿性受體，γ-分泌酶抑制劑，β-淀粉樣疫苗，β-淀粉樣蛋白酶，角鯊烯合成酶抑制劑，伴隨有癡呆進(jìn)行的用于異常行為或徘徊等的治療劑，降壓劑，用于糖尿病的治療劑，抗抑郁劑，抗焦慮劑，疾病調(diào)修性(disease-modifying)的抗風(fēng)濕劑，抗細(xì)胞因子劑(例如TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)，甲狀旁腺激素(PTH)，鈣受體拮抗劑等聯(lián)用。
這些聯(lián)合藥物僅僅是示例性，并不限于這些。
可以給予其它藥劑的任意兩種或多種的聯(lián)合物。而且，聯(lián)用藥劑可以根據(jù)上述機(jī)制，包含已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的以及此后將要發(fā)現(xiàn)的那些。
毒性(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的毒性很低，并且認(rèn)為其作為藥物使用是足夠安全的。例如，在向狗的單次靜脈給藥中，(2R)-2-丙基辛酸在100mg/kg的劑量沒(méi)有觀察到死亡例。
發(fā)明效果本發(fā)明提供以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其耐受pH值的波動(dòng)并且可以在使用時(shí)通過(guò)用溶解液和/或稀釋液制備成具有適于向患者給藥的pH值的注射劑而不產(chǎn)生不溶性雜質(zhì)；以及制備其的方法。


圖1是顯示在包含(2R)-2-丙基辛酸和堿性金屬離子藥劑中對(duì)于膠束形成的確認(rèn)試驗(yàn)的結(jié)果圖。
圖2是(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽的IR吸收?qǐng)D譜。
圖3是(2R)-2-丙基辛酸的IR吸收?qǐng)D譜。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式以下，通過(guò)實(shí)施例的方式描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不局限于此。而且，在不脫離本發(fā)明范圍的條件下可以進(jìn)行變化。
實(shí)施例1包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸三鈉的藥劑的制備將磷酸三鈉-十二水合物(35.4g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入塑料藥瓶(CZ藥瓶)中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，可以如下表1所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表1

實(shí)施例2包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸三鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-1將磷酸三鈉·十二水合物(18.0g)、氫氧化鈉(2.1g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為200mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、3mL、4mL、6mL、12mL和24mL)裝入塑料藥瓶(由聚丙烯制得)中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，可以如下表2所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表2

實(shí)施例3包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸三鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-2將磷酸三鈉·十二水合物(4.725kg)、氫氧化鈉(0.5kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表3所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表3

實(shí)施例4包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸二氫鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-1將磷酸二氫鈉·二水合物(3.625kg)、氫氧化鈉(1.95kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，如下表4所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表4

實(shí)施例5包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸二氫鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-2將磷酸二氫鈉·二水合物(7.3g)、氫氧化鈉(6.0g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入由聚丙烯制得的注射器中。向這些注射器上加蓋，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，如下表5所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表5

實(shí)施例6包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-1將磷酸氫二鈉·十二水合物(32.0g)、氫氧化鈉(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入硅包衣安瓿(Silicoat ampoules)中。密封這些安瓿，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，如下表6所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表6

實(shí)施例7包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-2將磷酸氫二鈉·十二水合物(16.0g)、氫氧化鈉(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入硅包衣藥瓶中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，如下表7所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表7

實(shí)施例8包含(2R)-2-丙基辛酸和碳酸鈉的藥劑的制備
將碳酸鈉(11.4g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入I型正藥瓶中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，如下表8所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表8

實(shí)施例9包含(2R)-2-丙基辛酸、碳酸氫鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備將碳酸氫鈉(9.0g)、氫氧化鈉(3.9g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入由環(huán)狀聚烯烴制得的注射器中。向這些注射器上加蓋，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，如下表9所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表9

實(shí)施例10包含(2R)-2-丙基辛酸和亞硫酸鈉的藥劑的制備將亞硫酸鈉(24.0g)、氫氧化鈉(3.9g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入塑料藥瓶(CZ藥瓶)中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，如下表10所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表10

實(shí)施例11包含(2R)-2-丙基辛酸、亞硫酸氫鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備將亞硫酸氫鈉(20.0g)、氫氧化鈉(4.12g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入I型正安瓿中。密封這些安瓿，并進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，如下表11所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表11

對(duì)比實(shí)施例1包含(2R)-2-丙基辛酸和三(羥甲基)氨基甲烷的藥劑的制備將三(羥甲基)氨基甲烷(26.0g)和(2R)-2-丙基辛酸(20.0g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入硅包衣安瓿中。密封這些安瓿，如下表12所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表12

實(shí)施例12包含(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽和磷酸氫二鈉的藥劑的制備將磷酸氫二鈉·十二水合物(33.4g)和(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽(22.4g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為400mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、2mL、6mL、8mL、12mL和24mL)裝入塑料藥瓶(由聚丙烯制得)中。使用橡皮塞蓋住這些藥瓶，并用鋁蓋緊緊地封住，然后進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)。因此，如下表13所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表13

實(shí)施例13包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-3將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)、氫氧化鈉(1.03kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表14所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表14

實(shí)施例14包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-4將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)、氫氧化鈉(1.03kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表15所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表15

實(shí)施例15包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-5將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中加入適量的氫氧化鈉將混合物的pH值調(diào)整為8.4～9.0，再向其中加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表16所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的。
表16

實(shí)施例16包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-6將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中加入適量的氫氧化鈉將混合物的pH值調(diào)整為8.4～9.0，再向其中加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表17所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的。
表17

實(shí)施例17包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-7將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中加入適量的氫氧化鈉將混合物的pH值調(diào)整為8.4～9.0，再向其中加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料注射器(由環(huán)狀聚烯烴制得)中。將這些注射器進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表18所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的。
表18

實(shí)施例18包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-8將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)、氫氧化鈉(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚乙烯制得)中。并如下表19所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表19

實(shí)施例19包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-9將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)、氫氧化鈉(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料安瓿(由聚丙烯制得)中。將這些安瓿進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表20所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表20

實(shí)施例20包含(2R)-2-丙基辛酸、磷酸氫二鈉和氫氧化鈉的藥劑的制備-10
將磷酸氫二鈉·十二水合物(8.0kg)、氫氧化鈉(1.06kg)和(2R)-2-丙基辛酸(5.0kg)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻的溶液，然后用無(wú)菌過(guò)濾器(Durapore 0.22μm膜)進(jìn)行過(guò)濾，將得到的溶液(1mL、4mL、8mL和20mL)成型充填(吹塑薄膜密封)到塑料注射器(由環(huán)狀聚烯烴制得)中。將這些注射器進(jìn)行高壓滅菌(123℃，15分鐘)，并如下表21所示制備藥劑。每種藥劑的溶解狀態(tài)均為澄清和無(wú)色的，并且pH在8.4～9.0的范圍。
表21

實(shí)施例21膠束形成的確認(rèn)試驗(yàn)(1)(2R)-2-丙基辛酸溶液的制備將(2R)-2-丙基辛酸(5.0g)和磷酸三鈉·十二水合物(9.18g)加入到注射用水中，向其中再加入注射用水使得總體積為100mL。將混合物制成均勻溶液，然后用注射用水稀釋?zhuān)苽?2R)-2-丙基辛酸的濃度分別為20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL和50mg/mL的水溶液。
(2)蘇丹III溶液的制備將脂溶性色素蘇丹III(約100mg)加入到乙醇(50mL)中，對(duì)混合物進(jìn)行超聲波處理，然后用0.45μm的膜進(jìn)行過(guò)濾。由此制備了蘇丹III溶液。
(3)膠束形成的確認(rèn)向玻璃制的尖嘴器(spitz)中，加入由上述(2)中制得的蘇丹III溶液(400μL)，然后餾去乙醇。向其中加入由上述(1)制得的具有不同濃度的各(2R)-2-丙基辛酸溶液，將混合物超聲處理并攪拌。然后，將得到的混合物在室溫中放置1天，之后離心(3000rpm，15分鐘)。在波長(zhǎng)502nm處，測(cè)量上清液的吸光度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在20mg/mL或更高的濃度，吸光度隨著濃度的增加而增加，并且在約20mg/mL附近發(fā)生了膠束形成。圖1中顯示了一個(gè)例子。
實(shí)施例22(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽的制備于O℃向(2R)-2-丙基辛酸(4.647g)的乙醇(24.3mL)溶液中加入1N氫氧化鈉(24.3mL)的水溶液。將反應(yīng)混合物于室溫進(jìn)行2小時(shí)攪拌和濃縮，以得到具有下述性質(zhì)的(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽(4.93g)TLCRf0.34(正乙烷∶乙酸乙酯4∶1)；NMR(CD3OD)δ2.26-2.08(1H，m)，1.63-1.12(14H，m)，0.95-0.82(6H，m)；IR(KBr)3431，2959，2930，2858，1553，1459，1415，1378，1114，725cm-1.
圖2中顯示了測(cè)定產(chǎn)物而得到的IR吸收光譜圖。
另外，作為起始物質(zhì)的(2R)-2-丙基辛酸的IR吸收光譜數(shù)據(jù)如下所示。其圖譜示于圖3。
IR(neat)2959，2932，2860，1708，1466，1419，1380，1290，1255，1217，1112，944cm-1.
工業(yè)適用性本發(fā)明的藥劑是以高濃度包含(2R)-2-丙基辛酸的藥劑，其可以在使用時(shí)通過(guò)溶解液和/或稀釋液而制成(2R)-2-丙基辛酸注射劑。本發(fā)明的藥劑是優(yōu)異的注射劑前藥，其(1)可以耐受pH的變化，(2)在制備注射劑時(shí)不發(fā)生混濁，以及(3)不產(chǎn)生不溶性異物。它也可以作為藥劑施用。
權(quán)利要求
1.包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的藥劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其為液體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其為半固體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的藥劑，其為膠束水分散液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其包含磷酸的金屬鹽、碳酸的金屬鹽和亞硫酸的金屬鹽中的至少一種，并任選還包含金屬氫氧化物，作為堿性金屬離子的供給源。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其包含磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，并任選還包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，作為堿性金屬離子的供給源。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥劑，其中堿性金屬離子的供給源為(1)磷酸三鈉，(2)磷酸氫二鈉和氫氧化鈉，或者(3)磷酸二氫鈉和氫氧化鈉。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的藥劑，其具有約7.0～約12.0的pH值。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥劑，其中pH值為約8.4～約9.0。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其是相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性鈉離子的藥劑，其包含選自磷酸的鈉鹽和碳酸的鈉鹽中的至少一種，并任選還包含氫氧化鈉，作為堿性金屬離子的供給源，并且所述藥劑的pH為約8.4～約9.0。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其中(2R)-2-丙基辛酸的鹽是鈉鹽或堿性天然氨基酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求2的藥劑，其每毫升包含約2.5～約100mg的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其被充填在塑料容器中、內(nèi)表面用聚硅氧烷包衣的玻璃容器中、或者其內(nèi)表面經(jīng)二氧化硅進(jìn)行表面處理的玻璃容器中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其是通過(guò)將(2R)-2-丙基辛酸溶解在水溶液中而得到的，在該水溶液中相對(duì)于所含的1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸而言包含約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子。
16.改善輸注液溶解性的藥劑，其是用(2R)-2-丙基辛酸以及相對(duì)于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子制備的。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑，其是用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病的藥劑。
18.制備包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的藥劑的方法，其包括將(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，選自磷酸的金屬鹽、碳酸的金屬鹽和亞硫酸的金屬鹽中的一種或至少兩種，以及任選的金屬氫氧化物溶解在水中，而制備包含約2.5～約100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和具有約8.4～約9.0的pH值的溶液；然后將該溶液填充在塑料容器或者其內(nèi)表面經(jīng)二氧化硅進(jìn)行表面處理的玻璃容器中；然后進(jìn)行高壓蒸氣滅菌。
19.堿性金屬離子的使用方法，其包括準(zhǔn)備相對(duì)于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子的供給源以及作為溶劑的水；并將(2R)-2-丙基辛酸和水在堿金屬的存在下混合，從而將(2R)-2-丙基辛酸溶解在水中。
20.(2R)-2-丙基辛酸的金屬鹽或堿性天然氨基酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的鹽，其是一價(jià)堿金屬鹽。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的鹽，其是(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽。
23.包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的藥劑，其是具有約7.0～約12.0的pH值的液體。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的藥劑，其中pH值為約8.4～約9.0。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的藥劑，其是水性的。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的藥劑，其還包含堿性金屬離子。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的藥劑，其中所述的堿性金屬離子為磷酸氫二鈉和氫氧化鈉。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的藥劑，其每毫升包含(2R)-2-丙基辛酸約50mg、磷酸氫二鈉·十二水合物約80mg和氫氧化鈉；并且具有約8.4～約9.0的pH值。
29.塑料制的容器，其填充了4mL、8mL或者20mL的根據(jù)權(quán)利要求28的藥劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的容器，其是由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿、或者是由環(huán)聚烯烴制得的注射器。
31.預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病的方法，其包含向哺乳動(dòng)物給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的藥劑在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)病癥或需要神經(jīng)再生的疾病的制劑中的用途。
33.包含(2R)-2-丙基辛酸以及相對(duì)于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸的約1～約5當(dāng)量的堿性鈉離子的藥劑，其包含磷酸氫二鈉和氫氧化鈉作為堿性鈉離子的供給源，并且具有約8.4～約9.0的pH值。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的藥劑，其被填充至由聚乙烯或聚丙烯制得的安瓿，或者由環(huán)聚烯烴制得的注射器中。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于神經(jīng)變性疾病的藥劑，其包含相對(duì)于1當(dāng)量(2R)－2－丙基辛酸或其鹽的約1～約5當(dāng)量的堿性金屬離子，并且任選還包含添加劑；其中所述的堿性金屬離子是由弱酸的金屬鹽或金屬氫氧化物供給的。本發(fā)明的藥劑是具有適于靜脈給藥的pH值，對(duì)于pH值的變化有耐受性，并且當(dāng)溶解在輸注液中時(shí)不發(fā)生混濁的藥劑，可以通過(guò)使用任何溶解液和/或稀釋液而將其制備成注射劑等。
文檔編號(hào)A61K9/10GK1889942SQ200480036128
公開(kāi)日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
發(fā)明者須藤真生, 谷川誠(chéng)一 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社