專利名稱：包含(2r)－2－丙基辛酸作為活性成分的輸液制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑，其可用作治療和/或預(yù)防神經(jīng)變性疾病包括腦梗塞的藥物，并涉及生產(chǎn)該輸液制劑的方法。
背景技術(shù)：
腦卒中患者通常只在由于腦梗塞或腦出血而不省人事后被送往醫(yī)院，這種腦卒中患者不可避免地在保持無意識(shí)的同時(shí)接受治療。因此，為治療這種疾病而給藥的藥物優(yōu)選為適合于腸胃外給藥的制劑如注射劑。尤其在期望作用的快速表達(dá)時(shí)，優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥用注射劑。目前，用作治療腦梗塞的藥物的Radicut(依達(dá)拉奉)和t-PA都為靜脈內(nèi)給藥用注射劑。
但是，當(dāng)使用以藥水瓶(vials)、安瓿、預(yù)裝填注射器等形式提供的注射劑時(shí)，除了具有高濃度的可注射溶液通過靜脈被直接注射到患者的情況外，當(dāng)注射劑在介質(zhì)如輸液中一旦被稀釋然后通過靜脈滴注連續(xù)注射時(shí)，操作如根據(jù)劑量等通過在介質(zhì)中溶解多個(gè)藥水瓶中的注射劑將其注入到輸液中是必需的，而這種行為對(duì)醫(yī)務(wù)工作者來說是令人煩惱的。另外，這些行為還可能導(dǎo)致醫(yī)療事故如在劑量配制中犯錯(cuò)誤和隨后使患者的癥狀惡化等。因此，通過靜脈滴注注射的藥物制劑優(yōu)選以預(yù)先溶解在輸液中的狀態(tài)提供，即作為輸液制劑。
同時(shí)，作為用作治療或預(yù)防各種腦神經(jīng)疾病包括腦卒中的藥物的包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的注射劑的例子，報(bào)道了下面描述的注射劑。
當(dāng)與至少一種惰性含水稀釋劑(注射用蒸餾水、鹽水等)或至少一種惰性不含水稀釋劑(丙二醇、聚乙二醇等)混合時(shí)，用于腦功能改善的戊酸衍生物已知作為注射劑使用(參見例如EP 0632008和EP 1174131的說明書)。這些公開描述了注射劑還可包括助劑如防腐劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑和增溶劑。
但是，迄今為止沒有關(guān)于包含預(yù)先溶解在輸液中的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑的具體報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人使用(2R)-2-丙基辛酸以各種方式進(jìn)行了研究，結(jié)果，發(fā)現(xiàn)優(yōu)選不是通過快速注射(bolus)給藥而是以稀釋液的形式給藥化合物，即通過靜脈滴注連續(xù)靜脈給藥。
因此，本發(fā)明的目的是提供包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑，其具有適合于靜脈給藥的pH，并且在使用時(shí)不需要任何預(yù)備操作如溶解或稀釋，并涉及生產(chǎn)該輸液制劑的方法。
本發(fā)明人進(jìn)行了廣泛研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)用作各種腦神經(jīng)疾病包括腦卒中的治療藥物或預(yù)防藥物的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽可被單獨(dú)制備或根據(jù)各自相應(yīng)的溶解度溶解在含水溶劑中制成由其連續(xù)靜脈給藥的輸液制劑。但是，發(fā)現(xiàn)按這種方式制備的包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的輸液制劑隨pH的輕微波動(dòng)例如移動(dòng)到酸性側(cè)而出現(xiàn)混濁。因而，在將對(duì)溶液pH波動(dòng)敏感的輸液制劑實(shí)際應(yīng)用于患者時(shí)存在問題，產(chǎn)生變化如混濁。也就是說，當(dāng)通過醫(yī)務(wù)工作者的直接操作制備給藥于患者的注射劑用于與其它藥物聯(lián)用或在血管內(nèi)給藥到患者的行為過程中，實(shí)際上存在制劑混濁的風(fēng)險(xiǎn)。本發(fā)明人進(jìn)行了進(jìn)一步的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過加入一定量的弱酸的金屬鹽如磷酸三鈉或碳酸鈉使堿性金屬離子共存，可提供pH適宜于靜脈內(nèi)給藥并耐pH波動(dòng)的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑。本發(fā)明人根據(jù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)進(jìn)行了更詳細(xì)的研究完成本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明涉及以下等(1)包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的輸液制劑。
(2)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其包含選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽、有機(jī)磺酸金屬鹽和有機(jī)C2-6羧酸金屬鹽中的至少一種作為堿性金屬離子源，和任選地還包含金屬氫氧化物。
(3)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其還包含選自(i)電解質(zhì)、(ii)糖類、(iii)維生素和(iv)蛋白氨基酸中的一種或至少二種。
(4)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，所述制劑包含，基于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，約1至約5當(dāng)量的堿性金屬離子。
(5)根據(jù)上述(2)的輸液制劑，其包含選自磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，并任選地還包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，作為堿性金屬離子源。
(6)根據(jù)上述(2)的輸液制劑，其包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，并還包含選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，作為堿性金屬離子源。
(7)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其pH為約5.0至約9.0。
(8)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其每mL包含約0.1至約20mg的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
(9)一種輸液用容器，每一個(gè)單位裝有約50mL、約100mL、約200mL、約250mL、約500mL或約1000mL的上述(8)中所述的輸液制劑。
(10)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，所述制劑包含，基于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，約1至約5當(dāng)量的堿性鈉離子；包含選自磷酸的鈉鹽和碳酸的鈉鹽中的至少一種作為堿性鈉離子源，并還任選地包含氫氧化鈉作為堿性鈉離子源；和pH為約5.0至約9.0。
(11)根據(jù)上述(10)的輸液制劑，其還包含0.9％(w/v)的氯化鈉。
(12)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其中(2R)-2-丙基辛酸的鹽為鈉鹽或堿性天然氨基酸鹽。
(13)根據(jù)上述(1)的輸液制劑，其為預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的藥物。
(14)一種制備包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的輸液制劑的方法，該方法包括在含水介質(zhì)中溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽、有機(jī)磺酸金屬鹽和C2-6有機(jī)酸金屬鹽中的一種或至少二種和任選的金屬氫氧化物，由此制備包含約2.5至約100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽且pH為約8.4至約9.0的溶液；用選自(i)電解質(zhì)、(ii)糖類、(iii)維生素和(iv)蛋白氨基酸的一種或至少二種稀釋制備的溶液，由此調(diào)整溶液中(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的濃度至約0.1至約20mg/mL；和將稀釋的溶液裝入輸液用容器。
(15)一種預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的方法，該方法包括為哺乳動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)上述(1)的輸液制劑。
(16)根據(jù)上述(1)的輸液制劑再制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明中使用的(2R)-2-丙基辛酸為用式(I)表示的化合物 其中 表示β-構(gòu)型。
(2R)-2-丙基辛酸的鹽優(yōu)選為可藥用鹽?？伤幱名}優(yōu)選為無毒水溶性鹽。(2R)-2-丙基辛酸的合適鹽的例子，例如包括與無機(jī)堿的鹽、與有機(jī)堿的鹽、與堿性天然氨基酸的鹽等。與有機(jī)堿的鹽優(yōu)選為例如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等)、銨鹽(例如四甲銨鹽、四丁銨鹽等)等。與有機(jī)堿的鹽優(yōu)選為例如與烷基胺(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺等)、雜環(huán)胺(例如吡啶、甲基吡啶、哌啶等)、烷醇胺(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)、二環(huán)己胺、N，N’-二芐基乙二胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、三(羥甲基)甲胺、N-甲基-D-葡糖胺等的鹽。對(duì)與堿性天然氨基酸的鹽沒有特殊限制，只要它為天然存在并可純化的堿性氨基酸的鹽即可，優(yōu)選例如與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸、組氨酸等的鹽。其中更優(yōu)選的為例如堿金屬鹽或堿性天然氨基酸鹽，尤其優(yōu)選的是鈉鹽。
在本發(fā)明中，(2R)-2-丙基辛酸或其鹽不限制于基本上純的單一物質(zhì)的那些，它們可包括藥物活性成分中可接受范圍內(nèi)的雜質(zhì)(例如來源于制備過程的副產(chǎn)物、溶劑、原料等，或分解產(chǎn)物等)。藥物活性成分中可接受的雜質(zhì)含量可取決于包含的雜質(zhì)，但含量分別優(yōu)選，例如，對(duì)于重金屬約20ppm或更少，對(duì)于為光學(xué)異構(gòu)體的(S)異構(gòu)體約1.49wt％或更少，對(duì)于殘余溶劑如2-丙醇或庚烷約5,000ppm或更少，對(duì)于水約0.2wt％或更少。
(2R)-2-丙基辛酸或其鹽可通過本來已知的方法或這些方法的適當(dāng)組合來制備，本來已知的方法例如EP 0632008的說明書、WO 99/58513的小冊(cè)子、WO 00/48982的小冊(cè)子、JP 3032447(登記號(hào))的說明書、JP 3084345(登記號(hào))的說明書等中描述的方法。
本發(fā)明的輸液制劑包括所有用于連續(xù)注射到血管優(yōu)選靜脈內(nèi)的液體制劑。這種輸液制劑可為例如介質(zhì)基本上為水的含水輸液制劑，或油包水乳劑型輸液制劑，如在靜脈補(bǔ)給方法如靜脈輸入營(yíng)養(yǎng)液方法和總腸外營(yíng)養(yǎng)方法中使用的脂流體。作為本發(fā)明的輸液制劑，優(yōu)選可通過外周靜脈來靜脈給藥的含水輸液制劑。
本發(fā)明的輸液制劑除了為活性成分的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽外，還包含堿性金屬離子。
在說明書中，術(shù)語“堿性金屬離子”是指由含水溶液中的金屬化合物提供的金屬離子，并優(yōu)選由含水溶液中為堿性的金屬化合物提供的金屬離子。對(duì)用作堿性金屬離子源的金屬化合物沒有特殊限制，并包括例如弱酸金屬鹽、金屬氫氧化物等。構(gòu)成弱酸金屬鹽的弱酸可為有機(jī)酸或無機(jī)酸，或甚至多價(jià)酸。弱酸包括例如磷酸、碳酸、硼酸、亞硫酸、有機(jī)磺酸、C2-6有機(jī)羧酸(例如一至三價(jià)C2-6有機(jī)羧酸，即C2-6脂肪族單羧酸、二羧酸或三羧酸等)和其它有機(jī)酸。
本發(fā)明的弱酸的金屬鹽包括例如通過那些弱酸與一價(jià)堿金屬(例如鈉、鉀、鋰、銣、銫、鈁等)形成的鹽。對(duì)于一價(jià)堿金屬，例如鈉、鉀、鋰等是優(yōu)選的，鈉和鉀是更優(yōu)選的。尤其優(yōu)選的是鈉。根據(jù)本發(fā)明的弱酸的金屬鹽包括例如磷酸的金屬鹽優(yōu)選磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、磷酸三鉀等；碳酸的金屬鹽優(yōu)選碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀等；硼酸的金屬鹽優(yōu)選硼酸鈉、硼酸鉀等；亞硫酸的金屬鹽優(yōu)選亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鉀、亞硫酸氫鉀等；有機(jī)磺酸的金屬鹽優(yōu)選樟腦磺酸鈉、甲磺酸鈉、乙磺酸鈉、三氟甲磺酸鈉、甲苯磺酸鈉、萘磺酸鈉、2-羥基乙磺酸鈉、氨基乙磺酸鈉、樟腦磺酸鉀、甲磺酸鉀、乙磺酸鉀、三氟甲磺酸鉀、甲苯磺酸鉀、萘磺酸鉀、2-羥基乙磺酸鉀、氨基乙磺酸鉀等；和C2-6有機(jī)羧酸的金屬鹽優(yōu)選醋酸鈉、丙酸鈉、戊酸鈉、草酸鈉、抗壞血酸鈉、乳酸鈉、琥珀酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸二鈉、蘋果酸鈉、酒石酸鈉、馬來酸鈉、富馬酸鈉、氨基乙酸鈉、醋酸鉀、丙酸鉀、戊酸鉀、草酸鉀、抗壞血酸鉀、乳酸鉀、琥珀酸鉀、檸檬酸鉀、檸檬酸二鈉、蘋果酸鉀、酒石酸鉀、馬來酸鉀、富馬酸鉀、氨基乙酸鉀等。除了這些外，還可利用例如天冬氨酸鈉、谷氨酸鈉、乙酰色氨酸鈉、辛酸鈉、葡萄糖酸鈉、水楊酸鈉、二乙撐三胺五乙酸鈉、巰基乙酸鈉、硫氰酸鉀、硫代硫酸鈉、脫氧膽酸鈉、焦亞硫酸鉀、焦亞硫酸鈉、甲磺基苯甲酸鈉、苯甲酸鈉、吡咯啉酸鈉(sodium pyrrolinate)、天冬氨酸鉀、谷氨酸鉀、乙酰色氨酸鉀、辛酸鉀、葡萄糖酸鉀、水楊酸鉀、二乙撐三胺五乙酸鉀、巰基乙酸鉀、硫氰酸鈉、硫代硫酸鉀、脫氧膽酸鉀、甲磺基苯甲酸鉀、苯甲酸鉀、吡咯啉酸鉀(potassiumpyrrolinate)等。
根據(jù)本發(fā)明的弱酸的金屬鹽優(yōu)選包括，例如磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽、有機(jī)磺酸金屬鹽、C2-6有機(jī)羧酸金屬鹽等，更優(yōu)選例如磷酸、碳酸、亞硫酸的金屬鹽等。特別地，磷酸金屬鹽(例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀等)是優(yōu)選的，磷酸三鈉或磷酸氫二鈉是尤其優(yōu)選的。
這種弱酸的金屬鹽可被包含到本發(fā)明的輸液制劑中，不僅能以它們的無水形式，而且能以溶劑化物如水合物的形式(例如，在金屬磷酸鹽的情況下，尤其是磷酸鈉、磷酸三鈉·十二水合物、磷酸二氫鈉·二水合物、磷酸氫二鈉·十二水合物等的情況下)。在溶液狀態(tài)或固體狀態(tài)下混合弱酸的金屬鹽。另外，如果需要的話，弱酸的金屬鹽可組合兩種或多種組分使用。在弱酸的金屬鹽中，優(yōu)選其pKa值在堿性pH范圍內(nèi)的金屬鹽。在多價(jià)弱酸的金屬鹽的情況下，優(yōu)選其多個(gè)pKa值中的至少一個(gè)在堿性pH范圍內(nèi)的金屬鹽。
在本發(fā)明的說明書中，金屬氫氧化物包括例如上述一價(jià)堿金屬的氫氧化物。具體例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化銣、氫氧化銫、氫氧化鈁等，其中，優(yōu)選的是例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，更優(yōu)選氫氧化鈉或氫氧化鉀。尤其優(yōu)選的是氫氧化鈉?？稍谌芤籂顟B(tài)或固體狀態(tài)下混合這些金屬氫氧化物。此外，如果需要的話，金屬氫氧化物可組合兩種或多種化合物使用。
在本發(fā)明的輸液制劑中，作為堿性金屬離子源加入的弱酸金屬鹽還用作緩沖劑。利用弱酸金屬鹽可制備本發(fā)明耐pH變化的輸液制劑，因?yàn)槿跛岬慕饘冫}在輸液制劑中解離并與金屬氫氧化物或(2R)-2-丙基辛酸或其鹽相互作用。具體地說，例如，在包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸三鈉的含水輸液制劑中，(2R)-2-丙基辛酸借助磷酸三鈉給予的鈉離子被轉(zhuǎn)化成(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽。此外，由于磷酸三鈉在含水溶液中釋放鈉離子，因此它被轉(zhuǎn)化成磷酸氫二鈉，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成磷酸二氫鈉。當(dāng)這些物質(zhì)在含水溶液中平衡共存時(shí)，本發(fā)明的輸液制劑獲得緩沖能力。在另一實(shí)施方案中，例如，在包含(2R)-2-丙基辛酸和磷酸氫二鈉以及氫氧化鈉的含水輸液制劑中，(2R)-2-丙基辛酸借助氫氧化鈉和/或磷酸氫二鈉給予的鈉離子被轉(zhuǎn)化成(2R)-2-丙基辛酸鈉鹽。由于氫氧化鈉和/或磷酸氫二鈉在水溶液中交換鈉離子，因此處于加入磷酸三鈉的狀態(tài)，也就是說，磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉在含水溶液中共存的狀態(tài)，或在接近前者狀態(tài)的狀態(tài)下，達(dá)到平衡共存，因此表現(xiàn)出緩沖能力。因此，就本發(fā)明的輸液制劑而言，弱酸的金屬鹽與金屬氫氧化物、或(2R)-2-丙基辛酸或其鹽相互作用，并表現(xiàn)出與加入磷酸二氫鹽-磷酸氫鹽基緩沖液(monobasicphosphate-dibasic phosphate based buffer)或碳酸鹽-碳酸氫鹽基緩沖液的情況相同的效果，因而本發(fā)明的輸液制劑可獲得緩沖能力。
在本發(fā)明的輸液制劑中，可單獨(dú)或組合使用上述金屬化合物即弱酸金屬鹽或金屬氫氧化物作為堿性金屬離子源，但優(yōu)選使用至少一種弱酸金屬鹽。當(dāng)使用至少一種弱酸金屬鹽時(shí)，本發(fā)明的輸液制劑可獲得抵抗pH波動(dòng)的緩沖能力。
在本發(fā)明的輸液制劑中，對(duì)上述金屬化合物(弱酸金屬鹽、金屬氫氧化物等)的含量沒有特殊限制，但基于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，優(yōu)選金屬化合物提供的堿性金屬離子的含量在約1至約5當(dāng)量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選約1.2至約3.5當(dāng)量。
除了作為活性成分的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和作為堿性金屬離子源的物質(zhì)外，本發(fā)明的輸液制劑還可包含選自電解質(zhì)、糖類、維生素、蛋白氨基酸、脂肪乳劑等中的一種或至少二種。優(yōu)選它包含選自電解質(zhì)、糖類、維生素、蛋白氨基酸等中的一種或至少二種。下文中列舉作為電解質(zhì)的組分包括與上文中作為弱酸的金屬鹽所述的組分相同的一些組分。但是，下文描述的作為電解質(zhì)的組分和其含量是指保持生物功能或體液電解平衡所需要的那些，加入它們的目的不同于作為堿性金屬離子源的上述弱酸金屬鹽的目的。因此，除了上述弱酸金屬鹽外，本發(fā)明的輸液制劑還可包含與作為電解質(zhì)的那些相同的組分。
電解質(zhì)的例子包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鎂等，糖類的例子包括葡萄糖、果糖、山梨醇、甘露醇、葡聚糖等。另外，維生素的例子可包括維生素B1、維生素C等，蛋白氨基酸的例子可包括必需氨基酸(例如異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯基丙氨酸、蘇氨酸、色氨酸、纈氨酸等)，非必需氨基酸(例如精氨酸、組氨酸、氨基乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、脯氨酸、絲氨酸、酪氨酸等)等?？蓡为?dú)或組合使用任意濃度的這些任選組分。
除了活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其鹽外，還可在本發(fā)明的輸液制劑中包含的其它優(yōu)選物質(zhì)為例如氯化鈉、葡萄糖等。
至于這些物質(zhì)的含量，在氯化鈉情況下，例如，優(yōu)選等于鹽水含量，即0.9％(w/v)，在葡萄糖情況下，例如，優(yōu)選等于輸液常用糖溶液的含量，即5-70％(w/v)，例如尤其優(yōu)選5％(w/v)和10％(w/v)。
下面詳細(xì)描述電解質(zhì)、糖類、維生素和蛋白氨基酸。
對(duì)于電解質(zhì)，可使用輸液中常用的各種水溶性鹽。例如，可使用各種無機(jī)組分(例如鈉、鉀、鈣、鎂、磷等)的水溶性鹽(例如氯化物、硫酸鹽、乙酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽等)，它們?cè)诒３稚锕δ芎腕w液電解平衡方面是必需的。這種水溶性鹽可為溶劑化物如水合物。
提供上述無機(jī)組分的水溶性鹽包括，例如鈉例如氯化鈉、乳酸鈉、乙酸鈉、硫酸鈉、甘油磷酸鈉等；鉀例如氯化鉀、乳酸鉀、乙酸鉀、硫酸鉀、甘油磷酸鉀等；鈣例如氯化鈣、乳酸鈣、乙酸鈣、甘油磷酸鈣、葡萄糖酸鈣、泛酸鈣等；和鎂例如硫酸鎂、氯化鎂、乳酸鎂、乙酸鎂、甘油磷酸鎂等。對(duì)于磷源，可使用糖類的磷酸酯或其鹽。具體例子包括甘油磷酸、甘露醇-1-磷酸鹽、山梨醇-1-磷酸鹽、葡萄糖-6-磷酸鹽、果糖-6-磷酸鹽、甘露糖-6-磷酸鹽等。另外，這些酯的鹽優(yōu)選為堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等。更具體地，甘油磷酸的鈉鹽和鉀鹽是優(yōu)選的。
對(duì)電解質(zhì)的含量沒有特殊限制，但約1升本發(fā)明的輸液制劑中的含量可為例如，鈉優(yōu)選約15至約154mEq；鉀優(yōu)選約2至約35mEq；鈣優(yōu)選約2.5至約4.5mEq；鎂優(yōu)選約2至約5mEq；磷酸優(yōu)選3至約18mEq等。
對(duì)于糖類，可使用各種溶液中常用的那些而沒有特殊限制。例子包括單糖如葡萄糖和果糖；二糖如麥芽糖；多元醇如甘油；糖醇如木糖醇、山梨糖醇和甘露醇；右旋糖酐如右旋糖酐40和右旋糖酐80。可單獨(dú)使用這些，或還可組合兩種或多種使用這些。對(duì)糖類的含量沒有特殊限制，但優(yōu)選例如在約1升本發(fā)明的輸液制劑中為約50至約500g。
對(duì)于維生素，可使用多種維生素，包括水溶性維生素和脂溶維生素，而沒有特殊限制。例子包括維生素A、維生素A原、維生素D、維生素D原、維生素E、維生素K、維生素B1、維生素B2、煙酸、維生素B6類、泛酸、生物素、肌醇、膽堿、葉酸、維生素B 12、維生素C、維生素P、維生素U等。
當(dāng)加入這些維生素時(shí)，可使用包含多種維生素的商業(yè)可得的維生素制劑。這種制劑包括例如“Multamin”(注冊(cè)商標(biāo))(商品名；Sankyo制造)等；對(duì)維生素的含量沒有特殊限制，但相對(duì)于1升本發(fā)明的輸液制劑，其含量可為例如如下維生素A優(yōu)選約2300至約3300IU；維生素D優(yōu)選約100至約400IU；維生素E優(yōu)選約5至約70mg；維生素K優(yōu)選約0.1至約3mg；維生素B1優(yōu)選約1.0至約50mg；維生素B2優(yōu)選約1.0至約10mg；維生素B6類優(yōu)選約1至約15mg；泛酸優(yōu)選約4.5至約15mg；生物素優(yōu)選約20至約300μg；葉酸優(yōu)選約100至約1000μg；維生素B12優(yōu)選約1至約5μg；維生素C優(yōu)選約25至約500mg等。如果需要的話，本發(fā)明的輸液制劑還可包含煙酸、肌醇、膽堿、維生素P、維生素U等。
對(duì)于蛋白氨基酸，可使用用于營(yíng)養(yǎng)和用于提供氮源的常規(guī)氨基酸溶液中包含的多種蛋白氨基酸(必需氨基酸、非必需氨基酸)，而沒有特殊限制。
例子包括L-異亮氨酸、L-亮氨酸、L-纈氨酸、L-賴氨酸、L-蛋氨酸、L-苯基丙氨酸、L-蘇氨酸、L-色氨酸、L-精氨酸、L-組氨酸、甘氨酸、L-丙氨酸、L-脯氨酸、L-天冬氨酸、L-絲氨酸、L-酪氨酸、L-谷氨酸、L-半胱氨酸等。
蛋白氨基酸不必以游離氨基酸的形式使用，它們可以以無機(jī)酸鹽(L-賴氨酸鹽酸鹽等)、有機(jī)酸鹽(L-賴氨酸乙酸鹽、L-賴氨酸蘋果酸鹽等)、體內(nèi)可水解酯(L-酪氨酸甲酯、L-蛋氨酸甲酯、L-蛋氨酸乙酯等)、N-取代形式(N-乙?；?L-色氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸、N-乙?；?L-脯氨酸等)等。
此外，它們可以以二肽的形式使用，其中相同種類或不同種類的氨基酸被肽連接(L-酪氨酰-L-酪氨酸、L-丙氨酰-L-酪氨酸、L-精氨酰-L-酪氨酸、L-酪氨酰-L-精氨酸等)等。
對(duì)這種蛋白質(zhì)氨基酸的混合性質(zhì)沒有特殊限制，并通常優(yōu)選使用具有必需氨基酸對(duì)非必需氨基酸的多種比例(稱為“E/N”比)或具有必需氨基酸對(duì)全部氨基酸的多種比例(稱為“E/T”比)的那些混合物，或按照常規(guī)指標(biāo)(基于所需量的必需氨基酸的Vuj-N處方(prescription)，F(xiàn)AO處方或FAO/WHO處方，或基于血漿中氨基酸組合物上的Fischer比的處方)考慮相對(duì)于必需氨基酸或非必需氨基酸的比例，包含適宜量的支鏈氨基酸的那些混合物。
對(duì)蛋白質(zhì)氨基酸的含量沒有特殊限制，但相對(duì)于1升本發(fā)明的輸液制劑，含量可為例如如下L-異亮氨酸優(yōu)選約1.8至約12.5g；L-亮氨酸優(yōu)選約2.0至約12.5g；L-纈氨酸優(yōu)選約1.3至約9.6g；L-賴氨酸鹽酸鹽優(yōu)選約2.6至約22.3g；L-蛋氨酸優(yōu)選約1.0至約11.3g；L-苯丙氨酸優(yōu)選約1.8至約12.8g；L-蘇氨酸優(yōu)選約1.3至約6.5g；L-色氨酸優(yōu)選約0.5至約7.0g；L-精氨酸鹽酸鹽優(yōu)選約1.6至約14.5g；L-組氨酸鹽酸鹽優(yōu)選約1.3至約8.1g；甘氨酸優(yōu)選約0.2至約7.0g；L-丙氨酸優(yōu)選約1.4至約8.2g；L-脯氨酸優(yōu)選約0.9至約10.6g；L-天冬氨酸優(yōu)選約0.5至約6.3g；L-絲氨酸優(yōu)選約0.7至約5.0g；L-酪氨酸優(yōu)選約0.05至約0.6g；L-谷氨酸優(yōu)選約0.3至約6.5g；L-半胱氨酸優(yōu)選約0.06至約1.5g等。
本發(fā)明的輸液制劑還可包含微量元素作為電解質(zhì)。本文使用的術(shù)語“微量元素”指能改善各種營(yíng)養(yǎng)缺乏癥狀的元素，所述癥狀在患者上進(jìn)行輸液治療尤其是高營(yíng)養(yǎng)治療(hyperalimentation)時(shí)可能出現(xiàn)。
這類微量元素的例子包括鐵、銅、鋅、錳、碘、硒、鉬、鉻、氟等?？墒褂眠@些微量元素中的單種或組合兩種或多種，取決于患者病情。對(duì)微量元素的含量沒有特殊限制，但相對(duì)于1升本發(fā)明的輸液制劑，含量可為例如如下鐵優(yōu)選約0.9至約224μmol，更優(yōu)選約9至約70μmol；銅優(yōu)選約0.9至約55μmol，更優(yōu)選約1至約10μmol；鋅優(yōu)選約3.85至約210μmol，更優(yōu)選約38.5至約61.5μmol；錳優(yōu)選約0至約51μmol，更優(yōu)選約1至約14.5μmol；硒優(yōu)選約0.025至約5.0μmol，更優(yōu)選約0.25至約2.5μmol；碘優(yōu)選約0至約11μmol，更優(yōu)選約0.6至約1.1μmol；等。
如果需要，本發(fā)明的輸液介質(zhì)還可包含其它元素，如鉻、鉬、鈷和氟等。通過溶解包含這些元素的水溶性化合物到注射用水或其它含水組分中將這些微量元素?fù)饺氲奖景l(fā)明的輸液介質(zhì)中。
用作各元素源的水溶性化合物的例子如下鐵源硫酸鐵，氯化亞鐵、氯化鐵、葡萄糖酸鐵等；銅源硫酸銅等；鋅源硫酸鋅、氯化鋅、葡萄糖酸鋅、乳酸鋅、乙酸鋅等；錳源硫酸錳等；等等。此外，還可通過使用碘、硒、鉬、鉻、氟等的水溶性化合物在本發(fā)明的輸液制劑中摻入它們。
另外，還可使用包含多種微量元素的商業(yè)可得的制劑在本發(fā)明的輸液制劑中摻入上述微量元素。商業(yè)可得的產(chǎn)品的具體例子有包含鐵、銅、鋅、錳和碘的“Mineralin”(注冊(cè)商標(biāo))(商品名；Nihon Pharmaceutical/TakedaPharmaceutical制造)和“Elemenmic”(注冊(cè)商標(biāo))(商品名；Ajinomoto Pharma制造)，或包含鐵、銅、鋅和碘的“Parmirin”(注冊(cè)商標(biāo))(商品名；NihonPharmaceutical/Takeda Pharmaceutical制造)和“Elemate”(注冊(cè)商標(biāo))(商品名；Ajinomoto Pharma制造)。
本發(fā)明的輸液制劑還可包含脂肪乳劑。對(duì)于脂肪乳劑，優(yōu)選使用通過使用乳化劑將脂肪分散在水中制備的水包油乳劑。可按照常規(guī)方法進(jìn)行脂肪乳劑的配制。對(duì)于脂肪，可使用已知為食用油的任何脂肪，而沒有特殊限制。
優(yōu)選的脂肪包括例如選自以下的一種或至少二種脂肪植物油(例如大豆油、棉籽油、紅花油、玉米油、橄欖油、椰子油、紫色紫蘇子油(purple perillaoil)、紫蘇子油等)、魚油(例如鱈魚肝油等)、中鏈甘油三酸脂(例如Panasate(商品名；NOF制造)、ODD(商品名；Nisshin Oil Mills制造)等)和合成甘油三酸脂(例如常規(guī)組合物的甘油三酸脂如2-亞麻?；?linoleoyl)-1，3-二辛?；视?8L8)、2-亞麻酰基-1，3-二癸酰基甘油(10L10)等，或結(jié)構(gòu)油脂等)。
對(duì)于優(yōu)選的乳化劑，可為任何乳化劑，只要它們可用于藥物制劑即可。乳化劑包括例如選自以下的一種或至少二種乳化劑卵黃磷脂、氫化卵黃磷脂、大豆磷脂、氫化大豆磷脂和非離子表面活性劑(例如Pluronic F68(AsahiDenka Co.，Ltd.制造)、HCO-60(Nihon Chemical制造)等)。
尤其優(yōu)選的脂肪乳劑為使用大豆油作為脂肪和卵黃磷脂作為乳化劑的脂肪乳劑。對(duì)脂肪乳劑的含量沒有特殊限制，但例如優(yōu)選每升本發(fā)明的輸液制劑有約10至約100g的脂肪和約0.5至約12g的乳化劑。
本發(fā)明的輸液制劑的適宜例子為例如這樣一種輸液制劑，其包含基于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的約1至約5當(dāng)量的堿性金屬離子；包含選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽和亞硫酸金屬鹽中的至少一種，并任選地還包含金屬氫氧化物作為堿性金屬離子源；且pH為約8.4至約9.0。
本文中，優(yōu)選的磷酸的金屬鹽包括例如磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉或它們的水合物；優(yōu)選的碳酸金屬鹽包括例如碳酸鈉、碳酸氫鈉或它們的水合物；優(yōu)選的亞硫酸的金屬鹽包括例如亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或它們的水合物。還優(yōu)選包含鉀取代鈉的這些酸的金屬鹽。
另外，優(yōu)選的金屬氫氧化物包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。如上所述，可使用這些金屬氫氧化物的混合物。下文中將說明各金屬鹽含量和金屬氫氧化物含量的優(yōu)選范圍，用基于(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的摩爾數(shù)的重量表示。但是，這些只是使用包含鈉的化合物的情況的示例值，如果使用包含鉀代替鈉的化合物，則應(yīng)根據(jù)元素的分子量適當(dāng)調(diào)整這些值?；?mol的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，磷酸、碳酸或亞硫酸的鈉鹽的含量，即對(duì)應(yīng)于1-5當(dāng)量的這些鹽的含量為例如如下(1)約54.7g至約273.2g磷酸三鈉；(2)約71.0g至約354.9g磷酸氫二鈉；(3)約120.0g至約600.0g磷酸二氫鈉；(4)約53.0g至約265.0g碳酸鈉；(5)約84.0g至約420.0g碳酸氫鈉；(6)約53.0g至約265.0g亞硫酸鈉；(7)約104.0g至約520.0g亞硫酸氫鈉；等等。這些含量都用非溶劑化物(例如無水等)的重量表示。在使用包含這些組分之一的溶劑化物(例如水合物等)的情況下，優(yōu)選用扣除溶劑(例如水等)重量的重量表示的加入重量(weight of addition)落在上述非溶劑化物重量的范圍內(nèi)。當(dāng)加入氫氧化鈉和/或氫氧化鉀時(shí)，優(yōu)選適當(dāng)?shù)卣{(diào)整加入的弱酸金屬鹽的量，同時(shí)小心不要損害緩沖能力和不要脫離優(yōu)選的pH范圍。
例如，在包含(2R)-2-丙基辛酸的輸液制劑的情況下，包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀的輸液制劑的優(yōu)選例子包括基于約1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸包含約1當(dāng)量的相應(yīng)氫氧化鈉和/或氫氧化鉀和約1至約4當(dāng)量的相應(yīng)弱酸金屬鹽的輸液制劑，其中弱酸金屬鹽例如磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸氫鉀等。
另外，也可以通過加入至少一定量的例如三(羥甲基)氨基甲烷代替上述弱酸的金屬鹽來提供具有相同效果的輸液制劑，也就是說，提供包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽并耐pH波動(dòng)的輸液制劑。
本發(fā)明的輸液制劑包括包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子(優(yōu)選地，基于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，堿性金屬離子為約1-約5當(dāng)量)的所有這些輸液制劑。對(duì)于活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的含量沒有限制，但例如，以(2R)-2-丙基辛酸的量計(jì)，每mL制劑包含約0.01至約20mg并優(yōu)選約0.1至約20mg活性成分(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的輸液制劑。
由于本發(fā)明的輸液制劑為靜脈給藥用制劑，因此優(yōu)選選擇制劑的滲透壓和pH在對(duì)活體沒有不良作用的范圍內(nèi)。這種滲透壓范圍可為例如約0.8至約10，更優(yōu)選約0.9至約6，和尤其優(yōu)選約1至約2等。另外，pH范圍可為例如約3.0至約10.0，更優(yōu)選約4.0至約9.0，和尤其優(yōu)選約5.0至約9.0等。
可通過在水(例如注射用水等)中溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，必要時(shí)，連同各種上述組分，來制備本發(fā)明的輸液制劑。溶解可按任意順序進(jìn)行。此外，可通過使用含水稀釋劑如商業(yè)上可得的輸液溶解高濃度的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽來制備本發(fā)明的輸液制劑，商業(yè)上可得的輸液如氨基酸復(fù)合輸液(amino acid complex infusions)(例如，Aminoleban(Otsuka生產(chǎn))、AmizetB(Tanabe生產(chǎn))、Amizet XB(Tanabe生產(chǎn))、Amiparen(Otsuka生產(chǎn))、Neoamiyu(Ajinomoto Pharma生產(chǎn))、Pleamin-P(Fuso生產(chǎn))、Proteamin12X(Tanabe生產(chǎn))、Molipron-F(Ajinomoto Pharma生產(chǎn))等)、高卡路里輸液用的糖/電解質(zhì)/氨基酸溶液(例如PNTWIN(Ajinomoto Pharma生產(chǎn))、Unicaliq(Terumo-Tanble生產(chǎn))等)、電解質(zhì)輸液(例如鹽水、乳酸鹽Ringer溶液(例如Solita(Shimizu生產(chǎn))、Solulact(Terumo生產(chǎn))、Hartmann(KoyabashiSeiyaku生產(chǎn))、Lactec(Otsuka生產(chǎn))等)、補(bǔ)充葡萄糖的乳酸鹽Ringer溶液(例如SolulacT D(Terumo生產(chǎn))、Hartmann D(Koyabashi Seiyaku生產(chǎn))、LactecD(Otsuka生產(chǎn))等)、補(bǔ)充葡萄糖的醋酸鹽Ringer溶液(例如Veen-D(NikkenChemical生產(chǎn))等)、補(bǔ)充山梨糖醇的乳酸鹽Ringer溶液(例如Solita S(Shimizu生產(chǎn))、Lactec G(Otsuka生產(chǎn))等)、補(bǔ)充麥芽糖的乳酸鹽Ringer溶液(例如Solulact TMR(Terumo生產(chǎn))、Potacol R(Otsuka生產(chǎn))等)、補(bǔ)充麥芽糖的醋酸鹽溶液(例如Actit(Nikken Chemical生產(chǎn))等)、EL3(成人維持生命流體；Ajinomoto Pharma生產(chǎn))、10％EL3(維持生命流體；Ajinomoto Pharma生產(chǎn))、EN補(bǔ)充流體(1A、1B、2A、2B、3A、3B、4A、4B；Otsuka生產(chǎn))、Solita T(Nos.1、2、3、4-G，4；Shimizu生產(chǎn))、Physiosol(Otsuka生產(chǎn))、Soldem(1、2、3、4、5、6；Terumo生產(chǎn))等)、高卡路里輸液用的糖/電解質(zhì)(例如Triparen(Nos.1、2；Otsuka生產(chǎn))、Hicaliq(No.1、NC-L、No.2、NC-N、3、NC-H；Terumo生產(chǎn))、Hicaliq RF(Terumo生產(chǎn))等)、高卡路里輸液用的糖/電解質(zhì)/氨基酸溶液(例如PNTWIN(Nos.-1、-2、-3；Ajinomoto Pharma生產(chǎn))、Unicaliq(L，N；Terumo-Tanabe生產(chǎn))等)等。
考慮pH控制的便利性等，生產(chǎn)本發(fā)明的輸液制劑的優(yōu)選方法為高濃度(2R)-2-丙基辛酸或其鹽被稀釋的方法。具體地，可提到例如這樣一種方法，在含水溶劑(例如水等)中，基于1當(dāng)量(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，溶解約1-約5當(dāng)量的上述弱酸的金屬鹽，任選地連同金屬氫氧化物，以便得到按(2R)-2-丙基辛酸的量計(jì)包含約2.5至約100mg/mL(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的溶液，溶液pH為約8.4至約9.0，隨后在包含選自(1)電解質(zhì)、(2)糖類、(3)維生素和(4)蛋白氨基酸中的一種或至少二種的溶液中稀釋溶液至按(2R)-2-丙基辛酸的量計(jì)為約0.01至約20mg/mL的濃度，優(yōu)選約0.1至約20mg/mL，然后將稀釋的溶液裝入到輸液制劑用容器中。
對(duì)于包含選自(1)電解質(zhì)、(2)糖類、(3)維生素和(4)蛋白氨基酸中的一種或至少二種的溶液的具體例子，可提到上面列出的通常商業(yè)上可得的的溶液等。在這些通常商業(yè)上可得的溶液中，用于本發(fā)明的輸液制劑的優(yōu)選水稀釋劑包括例如電解質(zhì)溶液(尤其優(yōu)選不包含二價(jià)金屬如鎂、鈣等的那些)、糖溶液等，更優(yōu)選氯化鈉、葡萄糖等的溶液。這些物質(zhì)的含量使得氯化鈉的含量?jī)?yōu)選例如等于鹽水濃度即0.9％(w/v)，葡萄糖的含量?jī)?yōu)選例如等于常用的輸液制劑的糖溶液的濃度，即5-70％(w/v)，尤其優(yōu)選5％(w/v)和10％(w/v)。
可將按照上述方法配制的輸液制劑用溶液裝入到輸液制劑用容器內(nèi)來制備本發(fā)明的輸液制劑。對(duì)輸液用容器的裝入量沒有特殊限制。例如，優(yōu)選裝填一個(gè)單位(unit)形式即一個(gè)容器如袋、瓶等至約50mL、約100mL、約200mL、約250mL、約500mL或約1000mL；更優(yōu)選裝填1單位形式至約100mL、約250mL、約500mL或約1000mL；尤其優(yōu)選裝填1單位形式至約500mL或約1000mL。可通過常規(guī)方法進(jìn)行輸液用容器中輸液制劑用溶液的裝填和密封。例如，利用這樣一種方法，其中將通過滅菌操作如濾過滅菌、熱滅菌等預(yù)先滅菌的輸液制劑用溶液，在無菌條件下裝入和密封在輸液用容器中，所述輸液用容器根據(jù)滅菌方法如電子束滅菌、紫外線滅菌、γ-射線滅菌、高壓蒸汽滅菌、氣體滅菌等單獨(dú)滅菌；這樣一種方法，其中將輸液制劑用的溶液裝入和密封在輸液用容器中，然后根據(jù)常規(guī)方法(例如高壓蒸汽滅菌、熱水浸沒滅菌、熱水噴淋滅菌等)滅菌具有內(nèi)含物的輸液用容器；等等。此外，如果需要，在裝入到這種容器前，在防塵過濾器(例如0.45μm甲基纖維素膜等)上進(jìn)行操作如過濾。用于本發(fā)明的輸液制劑的優(yōu)選滅菌處理為高壓蒸汽滅菌。高壓蒸汽滅菌優(yōu)選在例如100-125℃下進(jìn)行5-30分鐘。
裝入本發(fā)明的輸液制劑的輸液用容器可為通常用于輸液制劑的容器。
具體地說，可利用如上所述的塑料制成的流體袋、塑料制成的流體瓶、玻璃制成的流體瓶等。對(duì)這種容器的形狀和大小沒有特殊限制。輸液用容器的容量可為例如50mL、100mL、200mL、250mL、500mL、1000mL等，并尤其優(yōu)選500mL或1000mL。輸液用容器的材料優(yōu)選為與輸液制劑相容的玻璃材料或塑料材料。
對(duì)于塑料材料，優(yōu)選輸液用容器中常用的軟質(zhì)樹脂。更優(yōu)選的樹脂可包括具有一定程度耐熱性的軟合成樹脂(聚烯烴(聚乙烯、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物、聚丙烯與聚乙烯或聚丁烯的混合物、聚烯烴的部分交聯(lián)產(chǎn)物、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸酯(ethylene-(meth)acrylate)共聚物、乙烯-(甲基)丙烯酸共聚物、乙烯-馬來酐共聚物等)、聚氯乙烯、氯乙烯-醋酸乙烯酯共聚物、氟乙烯-偏二氯乙烯共聚物、聚酯(聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯、聚對(duì)苯二甲酸丁二醇酯)、尼龍、基于苯乙烯的彈性體(苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物、氫化苯乙烯-乙烯-丁二烯共聚物、氫化苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯共聚物等)等)等。
在制備本發(fā)明的輸液制劑的過程中，當(dāng)容器中的內(nèi)含物劇烈地起泡沫從而需要長(zhǎng)時(shí)間得到透明溶液時(shí)，可嘗試通過使用帶硅酮涂層的輸液用容器減少所花的時(shí)間。
對(duì)于涂層中使用的硅酮，可提到硅油(例如二甲基聚硅氧烷、甲基氫聚硅氧烷(methyl hydrogen polysiloxane)等)、硅酮涂劑(例如甲基硅酮涂劑、甲基苯基硅酮涂劑等)等，和硅酮的優(yōu)選例子為KM-740(Shin-Etsu Chemical制造)。
在本發(fā)明的輸液制劑中，尤其是表現(xiàn)出堿度的輸液制劑中，當(dāng)貯存在玻璃材料制成的容器中時(shí)，有時(shí)產(chǎn)生不溶的異常。當(dāng)將這種輸液制劑裝入到玻璃材料制成的輸液用容器內(nèi)時(shí)，可通過用硅酮涂敷容器的內(nèi)表面或通過用二氧化硅(例如Silicoat等)處理內(nèi)表面來抑制不溶異常的產(chǎn)生，因而可提供即使在長(zhǎng)期貯存下也沒有不溶異常產(chǎn)生問題的輸液制劑。通過常規(guī)方法使用上述硅酮或基于硅酮的涂覆劑(例如二甲基硅油、甲基苯基硅油、甲基氫硅油等)在這種容器的內(nèi)表面上進(jìn)行硅酮涂覆至涂層厚度為約100μm或以下，優(yōu)選約15至約50μm，常規(guī)方法如熱蒸發(fā)、等離子等強(qiáng)化學(xué)氣相沉積、脈沖等離子化學(xué)氣相沉積等。通過常規(guī)方法如Silicoat處理、波等離子化學(xué)氣相沉積處理等進(jìn)行用二氧化硅的處理。另外，當(dāng)使用塑料容器時(shí)，不存在出現(xiàn)不溶異常的問題，可在沒有任何處理下提供即使長(zhǎng)期貯存也沒有不溶異常產(chǎn)生問題的藥物制劑。
裝在上述輸液用容器中提供的本發(fā)明的輸液制劑可通過靜脈滴注分批或全部量直接給藥到患者靜脈內(nèi)。另外，如果需要，還可作為與其它藥物(例如抗生素等)的混合物或與它們組合使用制劑。
藥物應(yīng)用
包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的本發(fā)明的輸液制劑用于治療和/或預(yù)防例如哺乳動(dòng)物(例如人、非人類動(dòng)物如猴、羊、牛、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠等)的神經(jīng)變性疾病。神經(jīng)變性疾病包括例如阿爾茨海默病、帕金森氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis)、進(jìn)行性核上性麻痹、橄欖橋小腦萎縮、腦卒中(例如腦梗塞、腦出血等)、或神經(jīng)脊髓損傷(neurospinal trauma)后的神經(jīng)功能病(例如髓鞘脫失病(多發(fā)性硬化等)、腦癌(星形細(xì)胞瘤等)、與感染有關(guān)的腦脊髓病(髓膜炎、腦膿腫、Creutzfeldt-Jakob病、AIDS(HIV)癡呆等))等。另外，本發(fā)明的藥物能用作神經(jīng)再生促進(jìn)劑、S100β增加抑制劑或神經(jīng)疾病改善劑?？砂凑罩委熀?或預(yù)防上述疾病的目的將本發(fā)明的輸液制劑靜脈給藥到活體內(nèi)。
輸液制劑的日劑量取決于病癥的嚴(yán)重程度；患者的年齡、性別或體重；給藥時(shí)限或間隔；活性成分的類型等，并且不受限制，例如，當(dāng)使用(2R)-2-丙基辛酸作為活性成分時(shí)，在作為治療神經(jīng)變性疾病包括腦梗塞的藥物靜脈給藥的情況下，優(yōu)選設(shè)定日劑量為每kg患者體重約2至約12mg。更優(yōu)選地，每kg患者體重每天劑量為約2mg、約4mg、約6mg、約8mg、約10mg、約12mg等。尤其優(yōu)選日劑量為每kg患者體重約4mg、約6mg、約8mg、約10mg，日劑量為每kg患者體重約4mg或約8mg時(shí)是尤其合適的。另外，當(dāng)使用(2R)-2-丙基辛酸的鹽作為活性成分時(shí)，以(2R)-2-丙基辛酸計(jì)的上述日劑量是優(yōu)選的。
本發(fā)明的輸液制劑還可與其它藥物組合，例如抗驚厥藥(例如苯巴比妥、甲苯比妥、美沙比妥、撲米酮、苯妥英、乙苯妥英、三甲雙酮、乙琥胺、acetylphenetride、卡馬西平、乙酰唑胺、地西泮、丙戊酸鈉等)、乙酰膽堿酯酶抑制劑(例如鹽酸多奈哌齊、TAK-147、利凡斯的明、加蘭他敏等)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(例如ABS-205等)、醛糖還原酶抑制劑、抗血栓形成藥(例如t-PA、肝素、口服抗凝藥(例如華法林等)、合成抗血栓形成藥(例如甲磺酸加貝酯、甲磺酸萘莫司他、阿加曲班等)、抗血小板藥(例如阿斯匹林、雙嘧達(dá)莫、鹽酸噻氯匹定、貝前列素鈉、西洛他唑、奧扎格雷鈉等)、血栓溶解藥(例如尿激酶、替索激酶、alteprase等)、Xa因子抑制劑、VIIa因子抑制劑、腦血流和新陳代謝改善藥(例如艾地苯醌、高泛酸鈣、鹽酸金剛烷胺、鹽酸甲氯芬酯、甲磺酸二氫麥角毒堿、鹽酸吡硫醇、γ-氨基丁酸、鹽酸二苯美倫、馬來酸麥角乙脲、鹽酸茚洛秦、尼麥角林、丙戊茶堿等)、抗氧化劑(例如依達(dá)拉奉等)、甘油制劑(例如甘油等)、αβ-分泌酶抑制劑(例如6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘、6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-(N，N-二甲基氨基)甲基四氫化萘、6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-(N，N-二丙基氨基)甲基四氫化萘、2-(N，N-二甲基氨基)甲基-6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘、6-(4-聯(lián)苯基)甲氧基-2-[2-(N，N-二乙基氨基)乙基]四氫化萘、2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-6-(4′-甲基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘、2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]-6-(4′-甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基四氫化萘、6-(2′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘、6-[4-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯(benzodioxol)-5-基)苯基]甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘、6-(3′，4′-二甲氧基聯(lián)苯-4-基)甲氧基-2-[2-(N，N-二甲基氨基)乙基]四氫化萘和它們的光學(xué)異構(gòu)體、鹽和水合物、OM99-2(WO 01/00663)等)、β-淀粉狀蛋白凝聚抑制劑(例如PTI-00703、ALZHEMED(NC-531)、PPI-368(JP-T-11-514333)、PPI-558(JP-T-2001-500852)、SKF-74652(Biochem.J.，340(1)，283-289(1999))等)、腦功能活化劑(例如茴拉西坦、尼麥角林等)、多巴胺受體激動(dòng)劑(例如L-多巴、溴隱亭、培高利特、他利克索、普拉克索、卡麥角林、金剛烷胺等)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑(例如哌異丙肼(safrazine)、丙炔苯丙胺、司來吉蘭、ramacemide、利魯唑等)、膽堿能阻斷劑(例如苯海索、比哌立登等)、COMT抑制劑(例如恩他卡朋等)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥治療劑(例如利魯唑、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等)、高脂血癥他汀類治療藥(例如普伐他汀鈉、阿妥伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀等)、高脂血癥貝特類(fibtate-based)治療藥(例如氯貝丁酯等)、細(xì)胞凋亡抑制劑(例如CPI-1189、IDN-6556、CEP-1347等)、神經(jīng)分化和再生促進(jìn)劑(例如來普立寧(leteprinim)、扎利羅登(xaliproden)(SR-57746-A)、SB-216763等)、非甾類抗炎藥(例如美洛昔康、替諾昔康、吲哚美辛、布洛芬、塞來考昔、羅非考昔、阿斯匹林、吲哚美辛等)、甾類藥物(例如地塞米松、己烷雌酚、醋酸可的松等)、性激素或其衍生物(例如黃體酮、雌二醇、苯甲酸雌二醇等)等。
另外，它還可組合煙堿受體調(diào)節(jié)劑、γ-分泌酶抑制劑、β-淀粉樣蛋白疫苗、β-淀粉樣蛋白裂解酶、角鯊烯合成酶抑制劑、與癡呆發(fā)展有關(guān)的異常行為、恍惚等的治療藥、降血壓藥、糖尿病治療藥、抗抑郁藥、抗焦慮藥、疾病調(diào)節(jié)抗類風(fēng)濕藥、抗血細(xì)胞減少藥(例如TNF抑制劑、MAP激酶抑制劑等)、甲狀旁腺激素(PTH)、鈣受體拮抗劑等。這些組合藥物只是示例性的，不限制于這些?？梢砸远N或多種的任意組合給藥其它藥物。另外，根據(jù)上述機(jī)理，組合使用的藥物包括已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的那些以及以后將要發(fā)現(xiàn)的那些。
毒性(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的毒性是非常低的，認(rèn)為對(duì)于用作藥物足夠安全。例如，發(fā)現(xiàn)在使用狗的單次靜脈給藥中，在100mg/kg劑量下(2R)-2-丙基辛酸在任何情況下都不會(huì)導(dǎo)致死亡。
發(fā)明效果本發(fā)明提供了包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑，其具有適宜于靜脈給藥的pH，且在使用時(shí)不需要任何準(zhǔn)備操作如溶解、稀釋等，本發(fā)明還提供了制備該輸液制劑的方法。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式下文中，將通過實(shí)施例說明本發(fā)明，且本發(fā)明不打算限制于這些實(shí)施例。此外，在不脫離本發(fā)明范圍的范圍內(nèi)，可作出改變。
實(shí)施例1-1向注射用水中加入磷酸三鈉·十二水合物(7.08kg)、氯化鈉(18kg)和(2R)-2-丙基辛酸(4.0kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表1中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表1

實(shí)施例1-2向注射用水中加入磷酸三鈉·十二水合物(14.16kg)和(2R)-2-丙基辛酸(8.0kg)并溶解在其中。向得到的溶液中加入氯化鈉(18kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表2中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表2

實(shí)施例2-1向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(6.4kg)、氯化鈉(18kg)和(2R)-2-丙基辛酸(4.0kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表3中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表3

實(shí)施例2-2向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(12.8kg)和(2R)-2-丙基辛酸(8.0kg)并溶解在其中。向得到的溶液中加入氯化鈉(18kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表4中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表4

實(shí)施例3-1向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(12.8kg)、氯化鈉(18kg)和(2R)-2-丙基辛酸·鈉鹽(8.944kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表5中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表5

實(shí)施例3-2向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(6.4kg)、氯化鈉(18kg)和(2R)-2-丙基辛酸·鈉鹽(4.472kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表6中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表6

實(shí)施例4-1向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(6.4kg)、葡萄糖(100kg)和(2R)-2-丙基辛酸(4.0kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表7中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表7

實(shí)施例4-2向注射用水中加入磷酸氫二鈉·十二水合物(12.8kg)和(2R)-2-丙基辛酸(8.0kg)并溶解在其中。向得到的溶液中加入葡萄糖(100kg)，再加入注射用水得到2000L的總體積。使混合物成為均勻溶液，然后在滅菌過濾器(0.22μm膜，Durapore制造)上過濾，將得到的溶液裝入到流體袋(100mL、250mL和500mL)中。蓋住這些裝滿的容器，然后高壓滅菌(123℃，15分鐘)制備下面表8中所述的輸液制劑。每種制劑的溶解狀態(tài)是透明和無色的，pH在5.0-9.0的范圍內(nèi)。
表8

工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明涉及包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的連續(xù)靜脈給藥用輸液制劑，其具有適宜于靜脈給藥的pH，且在使用時(shí)不需要任何準(zhǔn)備操作如溶解、稀釋等。本發(fā)明的輸液制劑為優(yōu)良的耐pH波動(dòng)的輸液制劑，在與其它藥物組合使用或給藥到患者的血管(blood containers)中時(shí)其不存在混濁的風(fēng)險(xiǎn)，并且其可被安全地使用，因此它適合作為藥物。
權(quán)利要求
1.一種包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的輸液制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其包含選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽、有機(jī)磺酸金屬鹽和有機(jī)C2-6羧酸金屬鹽中的至少一種作為堿性金屬離子源，并任選還包含金屬氫氧化物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其還包含選自(i)電解質(zhì)、(ii)糖類、(iii)維生素和(iv)蛋白氨基酸中的一種或至少二種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，所述制劑包含，基于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，約1至約5當(dāng)量的堿性金屬離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的輸液制劑，其包含選自磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸三鉀、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、亞硫酸鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，并任選地還包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，作為堿性金屬離子源。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的輸液制劑，其包含氫氧化鈉和/或氫氧化鉀，并還包含選自磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、碳酸氫鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸氫二鉀、磷酸二氫鉀、碳酸氫鉀和亞硫酸氫鉀中的至少一種，作為堿性金屬離子源。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其pH為約5.0至約9.0。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其每mL包含約0.1至約20mg的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽。
9.一種輸液用容器，每一個(gè)單位裝有約50mL、約100mL、約200mL、約250mL、約500mL或約1000mL的權(quán)利要求8中所述的輸液制劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，所述制劑包含，基于1當(dāng)量的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽，約1至約5當(dāng)量的堿性鈉離子；包含選自磷酸鈉鹽和碳酸鈉鹽中的至少一種作為堿性鈉離子源，并還任選地包含氫氧化鈉作為堿性鈉離子源；且pH為約5.0至約9.0。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的輸液制劑，其還包含0.9％(w/v)的氯化鈉。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其中(2R)-2-丙基辛酸的鹽為鈉鹽或堿性天然氨基酸鹽。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑，其為預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的藥物。
14.一種制備包含(2R)-2-丙基辛酸或其鹽和堿性金屬離子的輸液制劑的方法，該方法包括在含水介質(zhì)中溶解(2R)-2-丙基辛酸或其鹽、選自磷酸金屬鹽、碳酸金屬鹽、亞硫酸金屬鹽、有機(jī)磺酸金屬鹽和C2-6有機(jī)酸金屬鹽中的一種或至少二種和任選的金屬氫氧化物，由此制備包含約2.5至約100mg/mL的(2R)-2-丙基辛酸或其鹽且pH為約8.4至約9.0的溶液；用選自(i)電解質(zhì)、(ii)糖類、(iii)維生素和(iv)蛋白氨基酸的一種或至少二種稀釋制備的溶液，由此調(diào)整溶液中(2R)-2-丙基辛酸或其鹽的濃度至約0.1至約20mg/mL；并將稀釋的溶液裝入輸液用容器。
15.一種預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的方法，該方法包括給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑至哺乳動(dòng)物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的輸液制劑在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)變性疾病、神經(jīng)疾病或需要神經(jīng)再生的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
一種輸液制劑，其包含用于治療神經(jīng)變性疾病的(2R)－2－丙基辛酸或其鹽和由弱酸的金屬鹽或金屬氫氧化物提供的堿性金屬離子，和任選地連同其它輸液組分，對(duì)于每當(dāng)量(2R)－2－丙基辛酸或其鹽，優(yōu)選堿性金屬離子的數(shù)量為約1－約5當(dāng)量。該輸液制劑具有適宜于靜脈給藥的pH，并用于連續(xù)靜脈給藥，而在使用前不需要任何預(yù)處理如溶解或稀釋。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1889941SQ20048003568
公開日2007年1月3日 申請(qǐng)日期2004年10月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月3日
發(fā)明者須藤真生, 谷川誠(chéng)一 申請(qǐng)人:小野藥品工業(yè)株式會(huì)社