專利名稱：制備n－取代的2－氰基吡咯烷的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備N-(N’-取代甘氨?；?-2-氰基吡咯烷的新方法以及可根據(jù)該新方法得到的主要包含N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷的組合物。
自由形式或酸加成鹽形式的N-(N’-取代甘氨?；?-2-氰基吡咯烷，尤其是式I中的那些 其中R如下定義；是有價(jià)值的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑，例如已經(jīng)描述在WO98/19998中。
制備N-(N’-取代甘氨?；?-2-氰基吡咯烷，尤其是上式I中的那些化合物的常規(guī)方法包含使鹵素(優(yōu)選氯或溴)取代的(2-氰基吡咯烷)羰基亞甲基與適宜的胺反應(yīng)?？梢酝ㄟ^使鹵乙酰基鹵化物與L-脯氨酰胺反應(yīng)隨后以三氯乙酸酐脫水得到所述取代的(2-氰基吡咯烷)羰基亞甲基。這種方法具有顯著的缺點(diǎn)，尤其當(dāng)考慮N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，因?yàn)?-鹵乙?；?2-氰基吡咯烷中間體及其直接前體都被劃分為刺激性物質(zhì)。此外，該方法在若個(gè)步驟需要水性后處理，導(dǎo)致潛在的廢棄物問題和較低的產(chǎn)率。最近已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了一種基于固相化學(xué)的替代性的合成過程，該過程避免了游離1-鹵乙酰基-2-氰基吡咯烷，但是根據(jù)其作者所述該過程并不適于放大量生產(chǎn)(N.Willand等，Tetrahedron 58(2002)5741-5746)。因此，存在對(duì)改進(jìn)方法的需要。
現(xiàn)已令人驚異地發(fā)現(xiàn)，1-鹵乙酰基-2-氰基吡咯烷中間體可以以無需分離所述刺激物化合物的方式制備。因而所述化合物可以直接進(jìn)一步與適宜的胺反應(yīng)。此外，該新方法使所有溶劑能夠再循環(huán)并且僅副產(chǎn)物是無機(jī)鹽。該新方法的特征在于總收率高且適于工業(yè)生產(chǎn)。
因而，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是制備N-(N’-取代甘氨?；?-2-氰基吡咯烷的方法，該方法至少包含(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物與L-脯氨酰胺反應(yīng)， 其中相互獨(dú)立地，X1和X3為鹵素；X2為鹵素、OH、O-C(＝O)-CH2X3、-O-SO2-(C1-8)烷基或-O-SO2-(芳基)，隨后(b)使所得化合物不經(jīng)分離與脫水劑反應(yīng)，非必須地隨后(c)在堿存在下，使所得化合物不經(jīng)分離與適宜的胺反應(yīng)，以及(d)以自由形式或酸加成鹽的形式回收所得化合物。
當(dāng)X2為-O-SO2-(芳基)時(shí)，術(shù)語“芳基”是指環(huán)部分具有含有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基團(tuán)，例如苯基、二苯基、萘基、四氫化萘基，每種可非必須地被1-4個(gè)取代基取代，諸如非必須地取代的(C1-4)烷基如三氟甲基，鹵素，羥基，(C1-4)烷氧基，芳基。優(yōu)選該芳基基團(tuán)為苯基或取代苯基。
當(dāng)X2為-O-SO2-(C1-8)烷基時(shí)，術(shù)語“烷基”是指直鏈或支化的鏈，其非必須地被1-5個(gè)選自鹵素的取代基取代，鹵素優(yōu)選氟、氯、溴或碘。示例性的烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、三氟甲基。
在上述方法中，胺或者是伯胺或者是仲胺。這類在有機(jī)化學(xué)中利于用以合成藥物化合物的胺為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知。被一個(gè)或兩個(gè)有機(jī)基團(tuán)取代的適宜胺可以容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員選擇，例如基于諸如WO03/002596之類中公開的DPP-IV抑制劑結(jié)構(gòu)。
具體地說，本發(fā)明的一個(gè)目標(biāo)是制備式(I)化合物的方法，該化合物為自由形式或酸加成鹽形式 其中R是a)R1R1aN(CH2)m-，其中R1是吡啶基或嘧啶基片段，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或獨(dú)立地雙取代；或是苯基，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代；R1a是氫或(C1-8)烷基；且m是2或3；b)(C3-12)環(huán)烷基，非必須地在1-位被(C1-3)羥烷基單取代；c)R2(CH2)n-，其中或者R2是苯基，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或苯基硫單取代、或獨(dú)立地雙取代、或獨(dú)立地三取代，其中苯基硫非必須地在苯環(huán)被羥甲基單取代；或是(C1-8)烷基；[3.1.1]二環(huán)碳環(huán)片段，非必須地被(C1-8)烷基單或多取代；吡啶基或萘基片段，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代；環(huán)己烯基；或非必須地取代的金剛烷基；且n是1-3；或者R2是苯氧基，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代；以及n是2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-其中每個(gè)R3獨(dú)立地為苯基，非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代；e)R4(CH2)p-其中R4是2-氧雜吡咯烷基或(C2-4)烷氧基，并且p為2-4；
f)異丙基，非必須地在1-位被(C1-3)羥烷基單取代；或者g)R5，其中R5是2，3-二氫化茚基；吡咯烷基或哌啶基片段，非必須地被苯甲基取代；[2.2.1]或[3.1.1]雙環(huán)碳環(huán)片段，非必須地被(C1-8)烷基單或多取代；金剛烷基；取代的金剛烷基；或(C1-8)烷基，非必須地被羥基、羥甲基或苯基單取代或獨(dú)立地多取代，該苯基非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代；該方法包含(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物與L-脯氨酰胺反應(yīng)， 其中相互獨(dú)立地，X1和X3為鹵素；X2為鹵素、OH、O-C(＝O)-CH2X3、-O-SO2-(C1-8)烷基或-O-SO2-(芳基)，隨后(b)使所得化合物不經(jīng)分離與脫水劑反應(yīng)，優(yōu)選非必須地隨后(c)在堿存在下，使所得化合物不經(jīng)分離與適宜的胺反應(yīng)，優(yōu)選式(VI)的化合物H2NR(VI)其中R如同對(duì)式(I)的定義，以及(d)以自由形式或酸加成鹽的形式回收所得化合物。
反應(yīng)(a)在惰性氣氛下并在二甲基甲酰胺和其它惰性有機(jī)溶劑或此類溶劑的混合物、優(yōu)選乙酸異丙酯或乙酸乙酯存在下便利地進(jìn)行。溫度優(yōu)選為約5℃-約45℃，最優(yōu)選約10℃-約35℃。優(yōu)選采用過量2-20摩爾％(V)。優(yōu)選不加入堿。優(yōu)選其中X1和X2都是鹵素的式(V)化合物，鹵素優(yōu)選氯和溴；特別優(yōu)選X1和X2相同；并且最優(yōu)選X1和X2都是氯。
反應(yīng)(b)在惰性氣氛下以及在惰性有機(jī)溶劑、優(yōu)選乙酸異丙酯與二甲基甲酰胺的混合物存在下便利地進(jìn)行。溫度優(yōu)選為約15℃-約45℃，最優(yōu)選約12℃-約35℃。適宜的脫水劑為(鹵亞烷基)二烷基鹵化銨，其中烷基或亞烷基優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子的直鏈碳鏈，最優(yōu)選甲基或亞甲基；鹵素為氯、溴或碘，最優(yōu)選氯。作為脫水劑最優(yōu)選的是Vilsmeier試劑，即(氯亞甲基)二甲基氯化銨。優(yōu)選采用過量2-20摩爾％的脫水劑。隨后任何過量的Vilsmeier試劑都可以通過添加少量水使之分解。
反應(yīng)(c)在惰性氣氛下便利地進(jìn)行，由此將(b)所得的反應(yīng)產(chǎn)物添加到式(VI)的胺化合物在惰性有機(jī)溶劑中的溶液或懸浮液中，該溶劑優(yōu)選2-丁酮、丙酮、乙腈或二甲基甲酰胺。溫度優(yōu)選為約5℃-約60℃，最優(yōu)選約10℃-約35℃。優(yōu)選采用催化量(例如1-10％，優(yōu)選約5％)的碘化鉀。式(VI)的胺以過量5-35摩爾％使用，優(yōu)選過量10-25摩爾％。方便地，以2-10當(dāng)量、優(yōu)選約5.5當(dāng)量的量使用的堿可以是堿金屬碳酸鹽或NaOH，優(yōu)選Na2CO3或K2CO3，最優(yōu)選K2CO3。
回收(d)便利地包含將反應(yīng)混合物過濾、在減壓下除去溶劑并從含有有機(jī)或無機(jī)堿的溶劑中使粗產(chǎn)物再結(jié)晶。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，該溶劑包含N-基，例如1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、四甲基胍、N(C4H9)3、N(C2H5)3、異丁基嗎啉或四甲基哌啶。
式(I)的化合物可以以“自由形式”或以酸加成鹽形式存在。鹽形式可以以公知的方法從“自由形式”回收，反之亦然。酸加成鹽例如可以是那些制藥中可接受的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽。盡管優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸的鹽，但是也可以采用甲基磺酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乳酸及乙酸的鹽。
“烷基”和“烷氧基”可以是直鏈或支化的鏈，后者的例子為異丙基和叔丁基。
R優(yōu)選如上定義的a)或c)。
R1優(yōu)選如上定義的非必須地取代的吡啶基或嘧啶基或哌嗪基。R1a優(yōu)選為氫。R2優(yōu)選為非必須地取代的苯基或金剛烷基。R3優(yōu)選為未取代的苯基。R4優(yōu)選為如上定義的烷氧基。R5優(yōu)選為如上定義的非必須地取代的烷基，m優(yōu)選為2，n優(yōu)選為1或2，特別是2。P優(yōu)選為2或3，特別是3。
吡啶基優(yōu)選為吡啶-2-基；優(yōu)選其為未取代或單取代的，優(yōu)選在5-位上取代。嘧啶基優(yōu)選位嘧啶-2-基；優(yōu)選其為未取代或單取代的，優(yōu)選在4-位上取代。作為吡啶基和嘧啶基的取代基，優(yōu)選鹵素、氰基和硝基，尤其是氰基。
當(dāng)被取代時(shí)，苯基優(yōu)選為單取代的；優(yōu)選以鹵素或甲氧基取代，該鹵素優(yōu)選氯。優(yōu)選在2-、4-和/或5-位上取代，特別是在4-位上取代。
(C3-12)環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)戊基或環(huán)己基。當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選以羥甲基取代。(C2-4)烷氧基優(yōu)選1或2個(gè)碳原子，特別是甲氧基。(C1-8)烷氧基優(yōu)選3個(gè)碳原子，特別是異丙氧基。鹵素為氟、氯、溴或碘，優(yōu)選氟、氯或溴、特別是氯。(C1-8)烷基優(yōu)選1-6，更優(yōu)選1-4或3-5，特別是2或3個(gè)碳原子、或甲基。(C1-4)烷基優(yōu)選為甲基或乙基，特別是甲基。(C1-3)羥烷基優(yōu)選為羥甲基。
如上定義的非必須地取代的[3.1.1]雙環(huán)碳環(huán)片段優(yōu)選為雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基，非必須地在6-位被甲基雙取代；或雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基，非必須地在2-位被一個(gè)甲基并在6-位被兩個(gè)甲基所三取代。如上定義的非必須地取代的[2.2.1]雙環(huán)碳環(huán)片段優(yōu)選為雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基。
萘基優(yōu)選為1-萘基。環(huán)己烯基優(yōu)選為環(huán)己-1-烯-1-基。金剛烷優(yōu)選未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)例如2個(gè)取代基取代的1-或2-金剛烷基。優(yōu)選的取代基選自烷基；-OR10或-NR11R12，其中R10、R11和R12獨(dú)立地為氫、烷基、C1-8烷酰基、氨甲酰基；或-CONR13R14，其中R13和R14獨(dú)立地為烷基、未取代或取代的芳基，并且R13和R14之一額外地為氫或者R13和R14一起代表C2-7亞烷基。
如上定義的非必須地取代的吡啶基或哌啶基片段優(yōu)選為吡啶-3-基或哌啶-4-基。當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選N-取代。
非常優(yōu)選自由形式或酸加成鹽形式的這樣的式(I)化合物，即其中R是R2(CH2)n-并且R2是取代金剛烷基；并且n為0、1、2或3。
一種優(yōu)選的組是以上式(I)化合物之一，其中金剛烷基上的取代基在橋頭上鍵合。
特別優(yōu)選的化合物是自由形式或酸加成鹽形式的下式的化合物 或 其中R’是羥基、C1-7烷氧基、C1-8烷基酰氧基或RR””N-C(O)O-，其中R和R””分別為C1-7烷基或苯基，其為未取代的或者被選自C1-7烷基、C1-7烷氧基、鹵素和三氟甲基的取代基取代，其中R額外地為氫，或者其中R和R””均為C3-6亞烷基；R”為氫；或者R’和R”獨(dú)立地為C1-7烷基。
非常特別優(yōu)選的是自由形式或酸加成鹽形式的這樣的式(IA)化合物，即其中R’為羥基且R”為氫。將這種化合物稱為1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2(S)-氰基吡咯烷或LAF237。
優(yōu)選的適宜胺為自由形式或酸加成鹽形式的式(VI)化合物H2NR(VI)其中優(yōu)選R與對(duì)式(I)定義的那些基團(tuán)相同；特別是R為R2(CH2)n-并且R2為取代金剛烷基，特別是如上定義的；并且n為0、1、2或3。
式(I)化合物以旋光異構(gòu)體或立體異構(gòu)體的形式存在，并且能夠以常規(guī)技術(shù)分離和回收，然而上述方法能夠生成式(I)化合物，該化合物具有高對(duì)映體純度(至少95％)的N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷。
因而，本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是可根據(jù)上述方法得到的N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的組合物，由此95％-99.9％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，特別是由此98％-99.9％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷為2％-0.1％，并且優(yōu)選由此98％-99.99％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，特別優(yōu)選由此99％-99.99％為N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，涵蓋了一種組合物，例如藥物組合物，包含N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，由此95％-99.9％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，優(yōu)選由此N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷為95％-99.99％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷為5％-0.01％，最優(yōu)選由此98％-99.99％為N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，并且非常優(yōu)選由此99％-99.99％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷。一個(gè)優(yōu)選的例子是一種組合物，例如藥物組合物，包含N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，由此N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷為99％-99.5％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷為1％-0.5％，或者由此N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷為99.2％-99.9％且N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷為0.8％-0.1％。
本發(fā)明的另一個(gè)目標(biāo)是可根據(jù)上述方法得到的N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷和/或N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷的組合物。
優(yōu)選地，本發(fā)明是一種包含N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷和/或N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的組合物，其中副產(chǎn)物僅為無機(jī)鹽，優(yōu)選可根據(jù)上述方法得到。
本發(fā)明還致力于i)一種藥物組合物，包含a)一種或多種制藥上可接受的賦形劑，和b)至少一種可根據(jù)上述方法得到的N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷。
ii)一種藥物組合物，包含a)一種或多種制藥上可接受的賦形劑，和b)至少一種N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷，和c)0.00001重量％-5重量％之間的至少一種(鹵亞烷基)二烷基鹵化銨，優(yōu)選(氯亞甲基)二甲基氯化銨。
優(yōu)選N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷可以根據(jù)上述方法得到。
優(yōu)選N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷是在上述方法中作為優(yōu)選化合物描述的那些化合物。
實(shí)施例實(shí)施例1)1-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2(S)-氰基吡咯烷的制備步驟(a)用212g乙酸異丙酯和19.8g二甲基甲酰胺裝填1500ml配有機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器。將該反應(yīng)器惰性化。在IT(內(nèi)部溫度)約15℃下，在15分鐘內(nèi)添加125g氯乙酰氯，添加完成后，將IT調(diào)節(jié)至約15℃，并在1h內(nèi)添加110g L-脯氨酰胺在304g二甲基甲酰胺中的溶液。用18g乙酸異丙酯沖洗加料漏斗。將反應(yīng)混合物升溫至IT約35℃1.5h。
步驟(b)在冷卻至約15℃后，將142gVilsmeier試劑分份加入。將該反應(yīng)混合物在IT約25℃下攪拌1小時(shí)。在IT最大25℃下添加4.4g水。
步驟(c)用733g碳酸鉀、194g3-羥氨基金剛烷、8.0g碘化鉀和880g 2-丁酮裝填4.5l配有機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器。將該懸浮液加熱到約35℃。在此溫度下，在1.5h內(nèi)添加937g步驟b)的(粗(S)-1-氯乙?；?吡咯烷-2-腈)。用20g 2-丁酮沖洗加料漏斗。再攪拌1h后，將該懸浮液加溫至約70℃30min。將該溫懸浮液過濾并用溫的331g 2-丁酮沖洗濾餅3次。在JT(夾套溫度)約60℃及減壓下將濾液濃縮。
步驟(d)在JT約60℃下，添加8.8g 1，8-二氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和44g異丙醇并在IT約60℃下攪拌30min。將所得懸浮液冷卻至IT約40℃，并在JT 40℃下添加814g叔丁基甲基醚。將該懸浮液冷卻至IT約20℃并在此溫度下攪拌至少2h，然后冷卻至約-10℃-0℃，攪拌1h并過濾。用168g冷的(約-10℃)異丙醇與叔丁基甲基醚的1∶1(v∶v)混合物清洗濾“餅”兩次。在減壓及JT約55℃下將粗產(chǎn)物(247g)干燥。
實(shí)施例21-[(3-羥基-1-金剛烷基)氨基]乙?；?2(S)-氰基吡咯烷的純化用199g粗(1-[(3-羥基-金剛烷-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷-2(S)-腈)和800g 2-丁酮裝填750ml配有機(jī)械攪拌器的反應(yīng)器。將該混合物加熱到回流(JT95℃)并攪拌15min。使該混合物濾入溫(JT75℃)反應(yīng)器中，用80g 2-丁酮清洗濾餅。將IT調(diào)節(jié)至70℃并添加0.18g(1-[(3-羥基-金剛烷-1-基氨基)-乙?；鵠-吡咯烷-2(S)-腈)在1.6g 2-丁酮中的懸浮液。將所得懸浮液攪拌30min，在2h內(nèi)冷卻至IT50℃、然后在1h內(nèi)冷卻至30℃、最后在1h內(nèi)冷卻至0℃，再攪拌1小時(shí)。此后，將懸浮液過濾并用冷的(0℃)60.4g 2-丁酮與55.5g叔丁基甲基醚的混合物洗滌粗產(chǎn)物兩次。在減壓及JT約50℃下將產(chǎn)物干燥。熔點(diǎn)為148℃。
權(quán)利要求
1.制備N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷的方法，該方法至少包含(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物與L-脯氨酰胺反應(yīng) 其中相互獨(dú)立地，X1和X3為鹵素；X2為鹵素、OH、O-C(＝O)-CH2X3、-O-SO2-(C1-8)烷基或-O-SO2-(芳基)，隨后(b)使所得化合物不經(jīng)分離與脫水劑反應(yīng)，非必須地隨后(c)在堿存在下，使所得化合物不經(jīng)分離與適宜的胺反應(yīng)，以及(d)以自由的形式或酸加成鹽的形式回收所得化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中N-(N’-取代甘氨酰基)-2-氰基吡咯烷是自由的形式或酸加成鹽的形式的式(I)的化合物 其中R是a)R1R1aN(CH2)m-，其中R1是非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素、三氟甲基、氰基或硝基單取代或獨(dú)立地雙取代的吡啶基或嘧啶基片段；或是非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代的苯基；R1a是氫或(C1-8)烷基；并且m是2或3；b)非必須地在1-位被(C1-3)羥烷基單取代的(C3-12)環(huán)烷基；c)R2(CH2)n-，其中R2是非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、鹵素或苯基硫基單取代、或獨(dú)立地雙取代、或獨(dú)立地三取代的苯基，其中苯基硫基非必須地在苯環(huán)被羥甲基單取代；或是(C1-8)烷基；非必須地被(C1-8)烷基單或多取代的[3.1.1]二環(huán)碳環(huán)片段；非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代的吡啶基或萘基片段；環(huán)己烯基；或非必須地取代的金剛烷基；以及n是1-3；或者R2是非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代的苯氧基；并且n是2或3；d)(R3)2CH(CH2)2-，其中每個(gè)R3獨(dú)立地為非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代的苯基；e)R4(CH2)p-，其中R4是2-氧雜吡咯烷基或(C2-4)烷氧基，并且p為2-4；f)非必須地在1-位被(C1-3)羥烷基單取代的異丙基；或者g)R5，其中R5是2，3-二氫化茚基；非必須地被苯甲基取代的吡咯烷基或哌啶基片段；非必須地被(C1-8)烷基單或多取代的[2.2.1]-或[3.1.1]雙環(huán)碳環(huán)片段；金剛烷基；取代的金剛烷基；或非必須地被羥基、羥甲基或苯基單取代或獨(dú)立地多取代的(C1-8)烷基，該苯基非必須地被(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基或鹵素單取代或獨(dú)立地雙取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(b)的脫水劑為(鹵亞烷基)二烷基鹵化銨。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(b)的脫水劑為(氯亞甲基)二甲基氯化銨。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中步驟(c)的胺為式(VI)的化合物H2NR(VI)其中R如同權(quán)利要求2中對(duì)式(I)的定義。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，包含(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物與L-脯氨酰胺反應(yīng)， 其中相互獨(dú)立地，X1為鹵素；X2為鹵素、OH、O-C(＝O)-CH2X、-O-SO2-(C1-8)烷基或-O-SO2-(芳基)，隨后(b)使所得化合物不經(jīng)分離與(氯亞甲基)二甲基氯化銨反應(yīng)，隨后(c)在堿存在下，使所得化合物不經(jīng)分離與式(VI)的化合物反應(yīng)H2NR(VI)其中R如同對(duì)式(I)的定義，以及(d)以自由的形式或酸加成鹽的形式回收所得化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中R是R2(CH2)n-并且R2是取代的金剛烷基；并且n為0、1、2或3。
8.一種N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的組合物，可根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法得到，由此95％-99.9％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且5％-0.1％為N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷，特別地由此98％-99.99％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷。
9.一種包含N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨酰基)-2(R)-氰基吡咯烷的組合物，由此98％-99.9％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷為2％-0.1％，優(yōu)選由此98％-99.99％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷且2％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷，最優(yōu)選由此99％-99.99％為N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷且1％-0.01％為N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷。
10.一種N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷與N-(N’-取代甘氨?；?-2(R)-氰基吡咯烷的組合物，可根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法得到。
11.一種藥物組合物，包含a)一種或多種制藥上可接受的賦形劑，和b)至少一種可根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法得到的N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷。
12.一種藥物組合物，包含a)一種或多種制藥上可接受的賦形劑，和b)至少一種N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷，和c)0.00001重量％-5重量％之間的至少一種(鹵亞烷基)二烷基鹵化銨。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的組合物，其中N-(N’-取代甘氨酰基)-2(S)-氰基吡咯烷可以根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法得到。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13任一項(xiàng)的組合物，由此N-(N’-取代甘氨?；?-2(S)-氰基吡咯烷是自由的形式或酸加成鹽的形式的下式的化合物 其中R’是羥基且R”為氫。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備 N－(N’－取代甘氨?；?－2－氰基吡咯烷的方法，該方法包含至少(a)在二甲基甲酰胺存在下，使式(V)的化合物與L－脯氨酰胺反應(yīng)，其中相互獨(dú)立地，X
文檔編號(hào)A61P3/10GK1774420SQ200480010135
公開日2006年5月17日 申請(qǐng)日期2004年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月16日
發(fā)明者F·舍費(fèi)爾, G·塞德爾邁爾 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司