專利名稱：3－苯基呋喃－2－酮衍生物作為環(huán)加氧酶的抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的有治療效用的3-苯基呋喃-2-酮，它們的制備方法，含有它們的藥物組合物及其作為藥物的應(yīng)用。
已知環(huán)加氧酶(COX)的非選擇性抑制阻止了由環(huán)加氧酶-2(COX-2)介導(dǎo)的與發(fā)炎有關(guān)的前列腺素的超量生產(chǎn)，但同時(shí)也使組織喪失了主要由環(huán)加氧酶(COX-1)介導(dǎo)的對(duì)于某些組織的健康所必需的前列腺素基礎(chǔ)水平。非甾類消炎藥物是COX的非選擇性抑制劑，因此，具有減小腎血流量、降低血小板功能、消化不良和胃潰瘍等副作用。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些3-苯基呋喃-2-酮化合物選擇性地優(yōu)先抑制COX-2而非COX-1，可用于治療COX-2介導(dǎo)的疾病及其癥狀，例如發(fā)炎、疼痛、發(fā)熱和哮喘，而副作用很小。
因此，本發(fā)明提供了一種新的式(I)化合物 式(I)化合物在亞磺?；牧蛟犹幱幸粋€(gè)手性中心，式中用星號(hào)*標(biāo)出，因此以兩種不同的對(duì)映異構(gòu)體形式存在。這兩種對(duì)映體及其混合物，包括外消旋混合物，屬于本發(fā)明的范圍。在本說明書中，包括在所附的權(quán)利要求中，除非另外說明，在提到式(I)化合物時(shí)均包括每種對(duì)映異構(gòu)體以及這兩種對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物和不等比混合物。
本發(fā)明的其它方面是a)一種制備該化合物的方法；b)含有有效數(shù)量該化合物的藥物組合物；c)該化合物在制備用來治療容易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的藥物中的應(yīng)用；和d)治療空易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的疾病的方法，該方法包括對(duì)需要治療的對(duì)象施用本發(fā)明化合物。
本發(fā)明的具體的個(gè)別化合物是(R)4-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(S)4-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮本發(fā)明的另一方面包括一種制備式(I)化合物的合成方法，該方法示于方案1中，包括2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(II)與苯基乙酸(III)在堿存在下反應(yīng)，生成4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(N)，將其分離，然后氧化成4-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(1)。
方案1 按照方案(1)，苯乙酸和堿(例如碳酸鉀)與冠醚的混合物加到2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮在溶劑(例如乙腈)中的懸浮液里。將該混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，回流下攪拌2小時(shí)。除去溶劑后，向殘留物中加入二氯甲烷(400ml)和飽和氯化銨溶液(300ml)。有機(jī)層用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得到的列留物進(jìn)一步純化得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)化合物通過式(IV)化合物與氧化劑反應(yīng)制備。氧化步驟可以在非立體有擇選擇下或立體有擇條件下進(jìn)行。如果希望得到化合物的外消旋混合物，該氧化劑優(yōu)選用偏過碘酸鈉；如果希望得到的式(I)化合物的混合物中富集著在亞磺酰手性中心處有特定構(gòu)型的化合物，則使用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基和(R，R)或(S，S)形式的酒石酸二乙酯中任一種的混合物。式(IV)的巰基衍生物和氧化劑之間的反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑中，最好是在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中，于-25℃至40℃的溫度下進(jìn)行。該氯化溶劑優(yōu)選選自1，2-二氯乙烷，二氯甲烷，氯仿及其混合物。C1-C4醇優(yōu)選選自甲醇和乙醇。優(yōu)選的溶劑體系是1，2-二氯甲烷或二氯甲烷與甲醇或乙醇的混合物。
在第一種情形，將前面步驟的巰基化合物溶于甲醇，在0℃下逐滴加入偏過碘酸鈉溶液，將此混合物在該溫度攪拌2小時(shí)，室溫下攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)溶液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)色譜法純化，得到4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，為灰白色固體。
在第二種情形，在攪拌下向冷卻至-20℃的四異丙醇鈦和旋光性酒石酸二乙酯(R，R)或者(S，S)對(duì)映異構(gòu)體)在無水1，2-二氯乙烷中的溶液依次加入過氧化氫叔丁基的壬烷溶液和前面步驟中的巰基化合物。將混合物在-20℃攪拌5小時(shí)，然后用5％的亞硫酸鈉水溶液(50ml)和鹽水洗。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物經(jīng)快速色譜法純化后，得到旋光純的4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的對(duì)映體，為灰白色固體。
藥理活性以下的生物試驗(yàn)和數(shù)據(jù)進(jìn)一步說明本發(fā)明。
COX-1和COX-2在人全血中的活性將取自健康的獻(xiàn)血者的新鮮血液收集在肝素化試管中(每ml 20單位肝素)，這些獻(xiàn)血者在抽血前至少7天內(nèi)未服用任何非甾類消炎藥物。對(duì)于COX-1活性測定，將每份500μL的血液與5μL載體(二甲基亞砜)或5μL試驗(yàn)化合物溶液一起在37℃培養(yǎng)24小時(shí)。在停止培養(yǎng)前20分鐘加入鈣離子載體A23187(25μM)。離心(13000rpm下10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(ELISA)測定TXB2含量。
每種化合物在5-6個(gè)不同濃度下培養(yǎng)，評(píng)價(jià)化合物的作用，重復(fù)測定三次。使用InPlot，Graphpad軟件在一臺(tái)IBM計(jì)算機(jī)上用非線性回歸法得到IC50值。
對(duì)于COX-2活性測定，將500μL一份的血液在LPS(10μg/mL)存在下于37℃培養(yǎng)24小時(shí)，以誘發(fā)COX-2表達(dá)(Patriagnani等，J.Pharm.Exper.Ther.271；1705-1712(1994))。離心(13000rpm，10分鐘)分離血漿，在-30℃下保存，直至用酶免疫測定盒(ELISA)測定PEG2含量。將每種化合物(5μL一份)在5-6個(gè)不同的濃度以三份重復(fù)試樣在LPS存在下培養(yǎng)24小時(shí)，研究抑制劑的效果。使用InPlot，GraphPad軟件在一臺(tái)IBM計(jì)算機(jī)上用非線性回歸法得到IC50值。
生物試驗(yàn)得到的結(jié)果列在表1，該表顯示了用4[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮的外消旋混合物得到的對(duì)COX-1和COX-2的抑制作用。
表1
如表1所示，3-苯基呋喃-2-酮(1)是有效的和選擇性的COX-2抑制劑。因此，本發(fā)明化合物優(yōu)選地是哺乳動(dòng)物COX-2，例如人COX-2的選擇性抑制劑。
本發(fā)明化合物還優(yōu)選地對(duì)哺乳動(dòng)物COX-1，例如人COX-1，具有低的抑制活性。抑制活性通?？梢酝ㄟ^體外試驗(yàn)，例如上述試驗(yàn)測定。本發(fā)明的化合物還顯示出意想不到的藥物動(dòng)力學(xué)型式。
優(yōu)選的本發(fā)明化合物對(duì)于COX-2的IC50值小于50μM，優(yōu)選小于10μM，更優(yōu)選小于5μM。優(yōu)選的本發(fā)明化合物對(duì)于COX-1的IC50值大于10μM，優(yōu)選大于20μM。作為對(duì)抑制COX-2高于COX-1的選擇性的標(biāo)志，COX-1/COX-2 IC50值之比優(yōu)選大于10。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物，用于治療人體或動(dòng)物體的方法，特別是用于治療疼痛、發(fā)熱或發(fā)炎，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮或用于預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病，例如阿爾茨海默氏病。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物在制造用于治疼痛、發(fā)熱或發(fā)炎，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，或用于預(yù)防或治療對(duì)腸直腸癌的藥物中的應(yīng)用。
式(I)化合物可用于緩解許多種病癥的疼痛、發(fā)熱和炎癥，包括風(fēng)濕熱、與流感或其它病毒感染有關(guān)的癥狀，普通感冒，腰疼和頸疼，痛經(jīng)，頭痛，牙痛，扭傷和拉傷，肌炎，神經(jīng)痛，滑膜炎，粘液囊炎，腱炎，外科和牙科手術(shù)后損傷以及關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、全身性紅斑狼瘡和幼年型關(guān)節(jié)炎。它們也可以用于治療皮膚炎性疾病，例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎。此外，這些化合物還可用來預(yù)防或治療結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病，例如，阿爾茨海默病。
式(I)化合物還會(huì)抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，因此可用于治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和支氣管炎。
式(I)化合物可以作為常規(guī)的非甾類消炎藥物的替代品，特別是在這些非甾類消炎藥可能被禁用的場合，例如治療胃腸障礙的患者，包括消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎、節(jié)段性回腸炎、腸炎綜合癥和應(yīng)激性腸綜合癥、胃腸出血和凝血障礙、腎病(例如腎功能損傷)、術(shù)前患者或服用抗凝血藥的患者，以及對(duì)非甾類消炎藥誘發(fā)的哮喘敏感的患者。
本發(fā)明化合物還可以用來治療諸如下列疾病中的炎癥血管病，偏頭痛，結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎，甲狀腺炎，再生障礙性貧血，霍奇金病，硬皮病，I型糖尿病，重癥肌無力，類肉瘤病，腎病綜合癥，貝切特綜合癥，多肌炎，超敏反應(yīng)，結(jié)膜炎，齒齦炎和心肌缺血。
本發(fā)明化合物是環(huán)加氧酶-2的抑制劑，因此可用于治療以上列舉的環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病。
因此，本發(fā)明化合物及含有這些化合物的藥物組合物，可用于治療人體疾病的方法，該方法包括向需要這種治療的患者施用有效數(shù)量的這類化合物。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，其中含有至少一種式(I)化合物作為活性成份，和與其結(jié)合的一種可藥用的賦形劑，例如載體或稀釋劑?；钚猿煞挚梢詷?gòu)成組合物重量的0.001-99％，優(yōu)選0.01-90％，這取決于制劑的本質(zhì)和施用前是否要進(jìn)一步稀釋。
本發(fā)明組合物優(yōu)選制成適合口服、局部、經(jīng)鼻、吸入、直腸、透皮或注射給藥的形式。
與活性化合物混合以形成本發(fā)明組合物的可藥用的賦形劑是眾所周知的，實(shí)際使用的賦形劑特別取決于所計(jì)劃的施用該組合的方法。
本發(fā)明組合物優(yōu)選采用注射給藥和口服給藥。在這種情形，用于口服的組合物可采取片劑，緩釋片劑，舌下片劑，膠囊或液體制劑，例如合劑、酏劑、糖漿或混懸劑等形式，它們均含有本發(fā)明的化合物；這些制劑可以用本領(lǐng)域熟知的方法制備。
可用于制備組合物的稀釋劑包括與活性成分相容的液體和固體稀釋劑，如果需要，加上著色劑或增味劑。片劑或膠囊劑可方便地含有2-500mg活性成分或相當(dāng)數(shù)量的其鹽。
適合口服使用的液體組合物可以是溶液或混懸液形式。溶液可以是活性化合物的水溶液與例如蔗糖結(jié)合形成糖漿?；鞈覄┛梢院斜景l(fā)明的不溶性活性化合物，與水及混懸劑或增味劑混合。
用于非腸道注射的組合物可以由本發(fā)明化合物制備，該化合物可以是或者不是冷凍干燥的，可溶于無致熱原的水介質(zhì)或合適的非腸道注射液中。
有效劑量通常是每天10-600mg活性成分。日劑量可以每天一次或多次，優(yōu)選1-4次給藥。
本發(fā)明用以下的制備例和實(shí)施例說明，它們不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
1H核磁共振譜是用一臺(tái)Varian Gemini 300型分光計(jì)記錄。溶點(diǎn)用Perkin Elmer DSC-7裝置測定。旋光性用Perkin Elmer 241MC旋光儀測定。對(duì)映異構(gòu)體純度用毛細(xì)管電泳法在一臺(tái)Agilent3D(Agilent Technologies，Waldbronn，Germany)上測定，使用二極管陣列檢測器和熔融石英毛細(xì)管(56cm長，內(nèi)徑50μm)。使用的條件如下緩沖劑(用三乙醇胺調(diào)節(jié)至pH 3.0的20mM磷酸，取代度為7的磺基丁醚環(huán)糊精(SBE-7CD)，10％乙腈)；電壓(30KV，負(fù)極性)；溫度(20℃)；波長(200nm(15nm帶寬)，參比400nm(80nm帶寬))。
實(shí)施例制備例14-[4-(甲硫基)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮向2-溴-1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(3.18g，13mmol)在乙腈(70ml)中的懸浮液加入苯乙酸(1.77g)、18-冠-6(0.014g)和碳酸鉀(3.22g)。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，回流攪拌2小時(shí)。然后減壓除去溶劑，向殘留物中加入二氯甲烷(400mL)和飽和氯化銨溶液(300mL)。有機(jī)層用水和鹽水洗，干燥(Na2SO4)，或壓濃縮，得到殘留物，將其用快速色譜法純化，用二氯甲烷洗脫，得到4-[4-(甲硫基)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.31g，63％)，為橙色固體。
δ(DMSO)2.47(s，3H)，5.38(s，2H)，7.23-7.45(m，9H).
實(shí)施例14-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮在0℃下向制備例1標(biāo)題化合物(1.80g，6.4mmol)在甲醇(31ml)中的溶液逐滴加入偏過碘酸鈉(1.36g)的水(15ml)溶液，將此溶液在該溫度下攪拌2小時(shí)，室溫下攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物倒入水中，用乙酸乙酯(3×300ml)萃取，有機(jī)溶液用鹽水洗，干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，用二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇/乙酸(78/17/3/2)作為洗脫劑。得到4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(2.27g，81％)，為灰白色固體。
m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
實(shí)施例2(R)-4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(對(duì)映體1a)攪拌下，向四異丙醇肽(1.05ml，3.5mmol)和(R，R)-酒石酸二乙酯(2.45ml，14.2mmol)在無水二氯乙烷(25ml)中的冷卻至-20℃的溶液依次加入5.5M的過氧化氫叔丁基的壬烷溶液(1.29ml，7.1mmol)和制備例1標(biāo)題化合物(1.0g，3.5mmol)。將該混合物在-20℃攪拌5小時(shí)，然后用5％的亞硫酸鈉水溶液(50ml)的鹽水洗。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，減壓除去溶劑。殘留物用快速色譜法純化，以乙酸乙酯/甲醇(95∶5)作為洗脫劑。得到對(duì)映體1a形式的4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(0.48g，45％，100％ee)，為灰白色固體。D22＝+93.1(c0.25，MeOH)m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
實(shí)施例3(S)-4-[4-(甲基亞磺酰)苯基)-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(對(duì)映體1b)按照實(shí)施例2中所述步驟，由制備例1標(biāo)題化合物和(S，S)-酒石酸二乙酯得到對(duì)映體1b形式，為灰白色固體(63％，93.4％ee)。D22＝-82.3(c0.25，MeOH)m.p.149-150℃δ(DMSO)2.76(s，3H)，5.42(s，2H)，7.33-7.45(m，5H)，7.55(d，J＝8.4Hz，2H)，7.71(d，J＝8.4Hz，2H).
組合物實(shí)施例片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg
乳糖 113.6mg微晶纖維素 28.4mg輕質(zhì)二氧化硅 1.5mg硬脂酸鎂 1.5mg利用混合機(jī)，將15g本發(fā)明化合物與340.8g乳糖和85.2g微晶纖維素混合。用輥式壓機(jī)將該混合物壓制成型，得到薄片狀的壓制材料。用錘磨機(jī)將該薄片狀的壓制材料粉碎，粉碎過的材料經(jīng)20目篩過篩。向篩過的材料中加入4.5g一份的輕質(zhì)二氧化硅和4.5g硬脂酸鎂并混合之?；旌系漠a(chǎn)物用裝有直徑7.5mm的沖模/沖頭系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，從而得到3,000只藥片，每片重150mg。
組合物實(shí)施例2包衣片劑的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖 95.2mg玉米淀粉 40.8mg聚乙烯吡咯烷酮K257.5mg硬脂酸鎂 1.5mg羥丙基纖維素 2.3mg聚乙二醇6000 0.4mg二氧化鈦 1.1mg純化的滑石 0.7mg利用流化床或粒機(jī)，將15g本發(fā)明化合物與285.6g乳糖和122.4g玉米淀粉混合。另外將22.5g聚乙烯吡咯烷酮溶于127.5g水中制備粘合劑溶劑。使用流化床成粒機(jī)，將該粘合劑溶液噴涂在以上混合物中形成顆粒。向得到的顆粒中加入4.5g一份的硬脂酸鎂并混合之。得到的混合物用裝有直徑6.5mm的沖模/沖頭雙凹系統(tǒng)的壓片機(jī)壓片，從而得到3,000只藥片，每片重150mg。
另外，通過將6.9g羥丙基甲基纖維素2910、1.2g聚乙二醇6000、3.3g二氧化鈦和2.1g純化過的滑石懸浮于72.6g水中，配制包衣溶液。使用一臺(tái)High Coated，用包衣溶液將上面制備的3000只藥片包衣，得到薄膜包衣片劑，每片重154.5mg。
組合物實(shí)施例3膠囊的制備配方本發(fā)明化合物 5.0mg乳糖-水合物200mg膠體二氧化硅 2mg玉米淀粉 20mg硬脂酸鎂 4mg將25g活性化合物、1kg乳糖-水合物、10g膠體二氧化硅、100g玉米淀粉和20g硬脂酸鎂混合。該混合物經(jīng)60目篩過篩，然后裝入5000只明膠膠囊。
組合物實(shí)施例4膠囊的制備配方本發(fā)明化合物 1％十六醇 3％十八醇 4％甘油單硬脂酸酯 4％失水山梨醇單硬脂酸酯 0.8％失水山梨醇單硬脂酸酯POE0.8％液體凡士林 5％羥基苯甲酸甲酯 0.18％羥基苯甲酸丙酯 0.02％甘油 15％純化水csp 100％用上列成分，使用常規(guī)方法，制備油/水型乳狀液形式的乳膏劑。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其兩種對(duì)映異構(gòu)體的每一種，該對(duì)映體的外消旋混合物和不等比混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，該化合物是以下化合物之一(R)4-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮(S)4-[4-(甲基亞磺酰)苯基]-3-苯基呋喃-2(5H)-酮
3.一種制備式(I)化合物的方法 其中式(IV)化合物 與氧化劑反應(yīng)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的一種方法，其中該氧化劑(a)當(dāng)希望得到外消旋的亞磺?；旌衔飼r(shí)，用偏過碘酸鈉；或者(b)如果希望得到對(duì)映體富集的式(I)化合物，則用四異丙醇鈦、過氧化氫叔丁基和(R，R)或(S，S)型酒石酸二乙酯的任一種的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中反應(yīng)在氯化溶劑或氯化溶劑與C1-C4醇的混合物中進(jìn)行。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中氯化溶劑是選自1，2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿和它們的混合物。
7.權(quán)利要求1中定義的式(I)化合物作為藥物使用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，用來治療容易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的癥狀或疾病。
9.一種藥物組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和與其結(jié)合的可藥用的稀釋劑或載體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物在制備用來治療容易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的癥狀或疾病的藥物方面的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中該藥物是來治療疼痛、發(fā)熱或炎癥，抑制前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，或用來預(yù)防或治療直腸結(jié)腸癌或神經(jīng)變性疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物在治療容易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的癥狀或疾病中的應(yīng)用。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中的癥狀或疾病是疼痛、發(fā)熱、炎癥、前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮、結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病。
14.一種治療受到容易通過抑制環(huán)加氧酶-2(COX-2)得到改善的癥狀或疾病折磨的患者的方法，該方法包括使所述患者服用有效數(shù)量的根據(jù)權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中的癥狀或疾病是疼痛、發(fā)熱或炎癥，前列腺素類激素誘發(fā)的平滑肌收縮，結(jié)腸直腸癌或神經(jīng)變性疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的3－苯基呋喃－2－酮，它們的制備方法，包含它們的藥物組合物及其醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1771240SQ200480009610
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月13日
發(fā)明者J·F·卡圖爾拉雅瓦洛耶斯, G·沃爾羅 申請(qǐng)人:阿爾米雷爾普羅迪斯制藥有限公司