專利名稱：[2－(8，9－二氧代－2，6－二氮雜二環(huán)[5.2.0 ]壬－1(7)－烯－2－基)烷基]膦酸衍生物 ...的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸衍生物及其應(yīng)用方法。本發(fā)明化合物尤其用作N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑。
谷氨酸和天冬氨酸作為必須氨基酸并且作為主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起著雙重作用。有至少四種類別的興奮性氨基酸受體NMDA、AMPA(2-氨基-3-(甲基-3-羥基異唑-4-基)丙酸)、紅藻氨酸和促代謝受體。這些興奮性氨基酸受體調(diào)整影響生理學(xué)腦功能的各種各樣的信號(hào)事件。例如，NMDA受體的激活已被證明是在很多疾病中導(dǎo)致興奮毒性和中樞神經(jīng)死亡的，以及頭部創(chuàng)傷、卒中后和心搏停止后造成缺氧和缺血的中樞事件。人們還知道，NMDA受體在構(gòu)成很多高等認(rèn)知功能例如記憶和學(xué)習(xí)的突觸可塑性中，在某些創(chuàng)傷感受神經(jīng)途徑中，以及在疼痛感知中，起著主要作用。另外，NMDA受體的某些特性表明，它們可以參與腦中構(gòu)成意識(shí)本身的信息處理。
NMDA受體遍及整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。NMDA受體是配基閘門離子通道，其在被谷氨酸與甘氨酸共同激活時(shí)，調(diào)整鈉、鉀和鈣離子的流動(dòng)。在結(jié)構(gòu)上，NMDA受體被認(rèn)為是由含有被稱為NR1和NR2的兩個(gè)主要亞單元的異多亞基通道構(gòu)成。這些亞單元含有甘氨酸組合位點(diǎn)、谷氨酸組合位點(diǎn)和多胺組合位點(diǎn)。對(duì)于NR1亞單元，多剪接變異體已經(jīng)被確認(rèn)，而對(duì)于NR2亞單元，四個(gè)單獨(dú)的亞單元類型(NR2A、NR2B、NR2C、和NR2D)已經(jīng)被確認(rèn)。NMDA受體還含有位于NMDA受體/通道復(fù)合體的離子載體的孔內(nèi)的、阻塞離子的流動(dòng)Mg++組合位點(diǎn)。
很多臨床前和臨床證據(jù)表明，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體抑制劑具有治療許多病癥的治療潛力。據(jù)信，對(duì)NMDA受體的抑制敏感的病癥包括腦血管病癥例如腦缺血(例如卒中)或?qū)е乱幌盗屑膊±缪ㄋㄈ曰虺鲅宰渲小⒒蚰X血管痙攣的腦梗死；腦損傷；肌肉痙攣；和痙攣性疾病例如癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)。NMDA受體拮抗劑還可以被用于耐受對(duì)阿片制劑痛覺(jué)缺失的障礙或幫助控制成由癮性藥物退隱的癥狀。
近年來(lái)，化合物的篩選已經(jīng)發(fā)現(xiàn)若干NMDA受體拮抗劑，所述NMDA受體拮抗劑已被用于動(dòng)物和臨床的人類研究，以證明用于治療各種病癥的概念是正確的。證明NMDA受體拮抗劑的臨床效用的困難通常是，拮抗劑缺乏NMDA受體亞型選擇性和/或在口服用藥時(shí)缺乏生物學(xué)活性。因此，對(duì)亞型選擇性和/或口服有效的NMDA受體拮抗劑研究在繼續(xù)進(jìn)行。
發(fā)明概述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1是氫、C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6鏈烷磺?；駽6-C14芳?；?；A是1-4個(gè)碳原子的亞烷基或2-4個(gè)碳原子的亞鏈烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫或
條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C5-C7芳基、在芳環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的C6-C15烷基芳基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基，或者R4和R5可以一起形成螺C3-C8碳環(huán)；R6是C1-C12直鏈或支鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基；5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基、C4-C8環(huán)烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子的C5-C16烷基環(huán)烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C12直鏈或支鏈鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基、5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基，或者R7和R8可以一起形成在環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子和任選1-2個(gè)選自氮、氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的任何R1-R8基團(tuán)可以任選在芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分上被1-約5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素原子、氰基、硝基或羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療一種或多種病癥的方法，所述方法包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的式(I)的化合物或其可藥用鹽?？砂凑毡景l(fā)明方法治療的疾病的實(shí)例包括腦血管病癥例如腦缺血或腦梗死；腦損傷；肌肉痙攣；痙攣性病癥例如癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)；青光眼；疼痛；焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙；認(rèn)知損傷；慢性神經(jīng)變性病癥例如帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化、或慢性癡呆；炎性病癥；低血糖；糖尿病終器并發(fā)癥；心搏停止；窒息缺氧癥；脊髓損傷；纖維肌痛，源于帶狀皰疹(帶狀皰疹)的并發(fā)癥例如預(yù)防皰疹后神經(jīng)痛；預(yù)防對(duì)阿片制劑痛覺(jué)缺失的耐受；或成癮性藥物退隱的癥狀或它們的組合。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含至少一種式(I)的化合物和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
在本發(fā)明的還另一個(gè)實(shí)施方案中，提供通過(guò)這樣的方法制備的產(chǎn)物，所述方法包括將式(II)化合物 與至少一種選自下列的酯反應(yīng) 并形成式(I)產(chǎn)物或其可藥用鹽，其中Y是離去基團(tuán)。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供式(I)化合物或其可藥用鹽 其中
R1是氫、C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6鏈烷磺?；駽6-C14芳酰基；A是1-4個(gè)碳原子的亞烷基或2-4個(gè)碳原子的亞鏈烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C5-C7芳基、在芳環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的C6-C15烷基芳基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基，或者R4和R5可以一起形成螺C3-C8碳環(huán)；R6是C1-C12直鏈或支鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基；5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基、C4-C8環(huán)烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子的C5-C16烷基環(huán)烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C12直鏈或支鏈鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基、5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基，或者R7和R8可以一起形成在環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子和任選1-2個(gè)選自氮、氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
除非另有指明如本文所用，烷基或亞烷基是指具有1-12個(gè)碳原子的脂族烴鏈，并且包括但不限于直鏈或支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級(jí)烷基是指具有1-3個(gè)碳原子的烷基。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，烷基優(yōu)選為C1-C8，更優(yōu)選C1-C6。
鏈烯基或亞鏈烯基是指具有2-7個(gè)碳原子并且可含有1-3個(gè)雙鍵的脂族直鏈或支鏈烴鏈。作為A的亞鏈烯基的實(shí)例是直鏈或支鏈的一、二或不飽和基團(tuán)例如乙烯基、丙-1-烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基或丁-3-烯基。
炔基是指具有2-7個(gè)碳原子并且可含有1-3個(gè)三鍵的脂族直鏈或支鏈烴鏈。
如本文所用，?；侵富鶊F(tuán)R-C(＝O)-，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。例如，C2-C7?；侵钙渲蠷是1-6個(gè)碳原子的烷基的基團(tuán)R-C(＝O)-。
如本文所用，鏈烷磺?；侵富鶊F(tuán)R-S(O)2-，其中R是1-6個(gè)碳原子的烷基。
如本文所用，芳基是指芳族的5-13元單或雙碳環(huán)例如苯基或萘基。優(yōu)選地，含有芳基部分的基團(tuán)是在環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的單環(huán)。雜芳基是指具有1-5個(gè)雜原子的芳族5-13元含碳單或雙環(huán)，所述雜原子可獨(dú)立地為氮、氧或硫。優(yōu)選地，含有雜芳基部分的基團(tuán)是在環(huán)中具有5-7個(gè)環(huán)單元的單環(huán)，其中1-2個(gè)環(huán)單元獨(dú)立地選自氮、氧或硫。含有芳基或雜芳基部分的基團(tuán)可以任選如下面所定義被取代，或未取代。
如本文所用，芳?；侵富鶊F(tuán)Ar-C(＝O)-，其中Ar是如上面所定義的芳基。例如，C6-C14芳?；糠质腔鶊F(tuán)Ar-C(＝O)-，其中Ar是芳族5-13元碳環(huán)。
如本文所用，烷基芳基是指基團(tuán)-R-Ar，其中Ar是如上面所定義的芳基，且R是具有1-8個(gè)、優(yōu)選1-6個(gè)、更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基部分。烷基芳基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丙基。如本文所用，烷基雜芳基是指基團(tuán)-R-hetAr，其中hetAr是如上面所定義的雜芳基，且R是具有1-8個(gè)、優(yōu)選1-6個(gè)、更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基部分。
如本文所用，環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)碳原子的單碳環(huán)，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。雜環(huán)烷基是指含有碳的單環(huán)，所述單環(huán)具有3-8環(huán)單元，其中1-2個(gè)環(huán)單元獨(dú)立地選自氮、氧或硫。含有環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的基團(tuán)可以任選如下面所定義被取代，或未取代。
如本文所用，烷基環(huán)烷基是指基團(tuán)-R-cycloalk，其中cycloalk是如上面所定義的環(huán)烷基，且R是具有1-8個(gè)、優(yōu)選1-6個(gè)、更優(yōu)選1-4個(gè)碳原子的烷基部分。
鹵素是指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，取代的，是指部分，例如芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分具有1-約5個(gè)取代基，更優(yōu)選1-約3個(gè)取代基，所述取代基獨(dú)立地選自鹵素原子、氰基、硝基或羥基、C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素原子、羥基或C1-C6烷基。
在上面式(I)中，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1優(yōu)選是H或C-C4烷基，更優(yōu)選是H。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，A優(yōu)選是亞烷基-(CH2)n-，其中n是1-3，更優(yōu)選1-2，最優(yōu)選2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3優(yōu)選獨(dú)立地選自H或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是H。當(dāng)R2和R3都不是氫時(shí)，優(yōu)選它們是相同的。R4和R5優(yōu)選選自H或C1-C4烷基，更優(yōu)選H或甲基。R6優(yōu)選選自C3-C10直鏈或支鏈烷基、C5-C7芳基、5-7元雜芳基或在環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6是C5-C7芳基。
在另一個(gè)優(yōu)選的本發(fā)明實(shí)施方案中，式(I)的R2和R3是H或部分(B)或(D)，
更優(yōu)選H或部分(B)，最優(yōu)選兩者都是部分(B)，其中R4、R5和R6如上面所定義。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是H或C1-C4烷基；A是具有式-(CH2)n-的亞烷基，其中n是1-3；R2和R3獨(dú)立地選自H或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是H；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基；且R6選自C3-C10直鏈或支鏈烷基、C5-C7芳基、5-7元雜芳基或在環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，R6選自苯基、正庚-4-基、環(huán)己基、異丙基和叔丁基。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，R7和R8都是甲基。
本發(fā)明化合物的具體實(shí)例包括下列化合物苯甲酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；2-丙基戊酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一烷-1-基酯；2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙?；趸籽趸?-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦?；趸谆ィ?br> 環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸雙[1-(苯甲?；趸?乙基]酯；苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦?；趸谆?；或[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二-二甲基氨基甲酰基氧基甲基酯；或其可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可以含有不對(duì)稱碳原子和/或磷原子，因此可以產(chǎn)生旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體。盡管式(I)中沒(méi)有顯示立體化學(xué)，但本發(fā)明包括這樣的旋光異構(gòu)體和非對(duì)映體；以及外消旋和拆分的、對(duì)映體純的R和S立體異構(gòu)體；以及其它R和S立體異構(gòu)體的混合物和它們的可藥用鹽。
當(dāng)對(duì)映體是優(yōu)選的時(shí)，在某些實(shí)施方案中，可以提供基本上沒(méi)有相應(yīng)對(duì)映體的對(duì)映體。因此，基本上沒(méi)有相應(yīng)對(duì)映體的對(duì)映體是指經(jīng)由分離技術(shù)離分或分離的化合物，或制備的沒(méi)有相應(yīng)對(duì)映體的化合物。如本文所用，“基本上沒(méi)有”意指化合物絕大部分是由一種對(duì)映體構(gòu)成的。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，化合物是由至少約90％重量的優(yōu)選對(duì)映體構(gòu)成。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，化合物是由至少約99％重量的優(yōu)選對(duì)映體構(gòu)成。通過(guò)任何為本領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的方法，包括高效液相色譜法(HPLC)和手性鹽的形成和結(jié)晶，可以將優(yōu)選的對(duì)映體從外消旋混合物中分離出來(lái)，或者通過(guò)本文描述的方法制備優(yōu)選的對(duì)映體。參見(jiàn)，例如，Jacques等人，Enantiomers.Racemates andResolutions(Wiley Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry ofCarbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，式(I)的互變異構(gòu)體的存在是可能的。盡管沒(méi)有顯示于式(I)，本發(fā)明包括所有這樣的互變異構(gòu)體。
用于本發(fā)明的化合物也包括式(I)化合物的可藥用鹽。所謂“可藥用鹽”，意指通過(guò)加入可藥用堿和式(I)化合物以形成相應(yīng)的鹽而形成的任何化合物。所謂“可藥用”，意指從毒理學(xué)角度看可以適用于藥物學(xué)應(yīng)用并且不與活性組分產(chǎn)生有害相互作用的物質(zhì)。優(yōu)選地，可藥用鹽是式(I)化合物的堿金屬(鈉、鉀、鋰)或堿土金屬(鈣、鎂)鹽，或者式(I)化合物與衍生自氨或堿性胺的陽(yáng)離子的鹽。后者的實(shí)例包括但不限于銨，一、二、或三甲基銨，一、二、或三乙基銨，一、二、或三丙基銨(異或正)，乙基二甲基銨，芐基二甲基銨，環(huán)己基銨，芐基銨，二芐基-銨，哌啶，嗎啉，吡咯烷，哌嗪，1-甲基哌啶，1-異丙基吡咯烷，1，4-二甲基哌嗪，1-正丁基哌啶，2-甲基哌啶，1-乙基-2-甲基哌啶，單、二或三乙醇銨，三-(羥基甲基)甲基銨，或苯基單乙醇銨。優(yōu)選地，當(dāng)R2或R3當(dāng)中有一個(gè)是氫時(shí)，可以形成鹽。
本發(fā)明化合物可以這樣制得合成式(II)化合物，其中A和R1如式(I)所定義 所述合成按照描述于U.S.專利5,168,103、5,240,946、5,990,307和6,011,168中的方法來(lái)進(jìn)行，此中將其內(nèi)容全部引用作為參考。優(yōu)選的合成途徑描述于U.S.專利5,990,307和6,011,168的實(shí)施例5中。
然后將獲得的式(II)化合物溶解于適宜的溶劑例如二甲基甲酰胺中。所謂“適宜的溶劑”意指式(II)化合物可以在其中溶解而不與其反應(yīng)的溶劑。優(yōu)選地，將酸清除劑(以與酰鹵反應(yīng)副產(chǎn)物反應(yīng))例如胺在優(yōu)選室溫下加到反應(yīng)混合物中。所述胺優(yōu)選是空間位阻的仲或叔胺，更優(yōu)選叔胺例如二異丙基乙胺。將下式所示適當(dāng)取代的酯 其中R4、R5和R6如式(I)所定義，且Y是離去基團(tuán)，加到反應(yīng)混合物中。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“離去基團(tuán)”是指在化學(xué)反應(yīng)過(guò)程中，例如通過(guò)親核取代或消除，可以被另一部分選擇性地置換的部分。通常，離去基團(tuán)包括當(dāng)通過(guò)親核取代或消除被除去時(shí)以陰離子形式較穩(wěn)定的部分。離去基團(tuán)在本領(lǐng)域是眾所周知的，并且包括例如鹵化物(例如氯化物、溴化物和碘化物)和烷基以及芳基磺酸酯例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、對(duì)溴苯磺酸酯、萘磺酸酯(nosylate)、三氟甲磺酸酯等。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是鹵素原子。
將反應(yīng)混合物在約50℃至約80℃，優(yōu)選約65℃至75℃加熱足夠長(zhǎng)的時(shí)間，以便鹵代酯與式(II)化合物反應(yīng)形成式(I)化合物。通常，對(duì)于優(yōu)選的產(chǎn)率，所述反應(yīng)時(shí)間為約20小時(shí)至約40小時(shí)，更優(yōu)選約25小時(shí)至約35小時(shí)。反應(yīng)完成后，優(yōu)選將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并用本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將式(I)化合物分離。優(yōu)選的分離方法是，將反應(yīng)混合物在弱堿例如碳酸氫鈉水溶液與有機(jī)溶劑例如乙酸乙酯之間分配。優(yōu)選將水相用有機(jī)溶劑重復(fù)萃取幾次，然后把合并的有機(jī)層再用弱堿洗滌。然后，將有機(jī)層干燥，例如用鹽水洗滌并且用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)。然后，用分離化合物的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，優(yōu)選通過(guò)快速硅膠色譜來(lái)分離殘余物。
當(dāng)給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)，本發(fā)明化合物是NMDA拮抗劑，因此用于治療從抑制哺乳動(dòng)物中的NMDA受體獲益的各種病癥。如本文所用，所謂“治療”意指部分或完全減輕、抑制、預(yù)防、改善和/或緩解病癥。例如，如本文所用，“治療”包括部分或完全減輕、抑制或緩解所述病癥。如本文所用，“哺乳動(dòng)物”是指溫血脊椎動(dòng)物，例如人。
因此，本發(fā)明提供了在哺乳動(dòng)物中治療能夠從抑制NMDA受體獲益的疾病的方法，所述方法包括向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。
盡管不會(huì)以任何方式意圖束縛于理論，但是據(jù)信本發(fā)明化合物在給藥進(jìn)入哺乳動(dòng)物后，形成相應(yīng)的膦酸(即在式(I)中的R2和/或R3是氫的情況下)。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)口服給藥于哺乳動(dòng)物時(shí)，本發(fā)明化合物較之式(II)化合物具有改進(jìn)的生物利用度。另外，本發(fā)明化合物，在給藥進(jìn)入哺乳動(dòng)物后，對(duì)于NMDA受體上的組合位點(diǎn)具有獨(dú)特的親合性和選擇性。這種獨(dú)特的親合性和選擇性相信能夠在較低的劑量下提供有效治療和/或在提供期望的治療下引起較輕的副作用。這種情況在被治療的疾病是疼痛時(shí)尤其明顯。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療與谷氨酸異常有關(guān)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。如本文所用，“有關(guān)的”是指直接或間接由谷氨酸異常引起的疾病?！肮劝彼岙惓！笔侵赣蛇@樣的疾病或病癥引起的疾病，在所述疾病或病癥中，谷氨酸-通常是處于量的升高狀態(tài)，作為促進(jìn)因素而與該疾病或病癥有牽連。被認(rèn)為與谷氨酸異常有關(guān)的疾病包括，但不限于，腦血管病癥例如腦缺血(例如卒中)或腦梗死，其引起一系列疾病例如栓塞性或出血性卒中，或腦血管痙攣；腦損傷；肌肉痙攣；痙攣性疾病例如癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)；青光眼；疼痛；焦慮性障礙例如驚恐發(fā)作，廣場(chǎng)恐慌癥，恐慌癥，特定恐慌癥，社交恐慌癥，強(qiáng)迫癥，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮障礙，分離焦慮障礙，或物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙；心境障礙例如雙相障礙(例如雙相I型障礙、雙相II型障礙、和環(huán)性氣質(zhì)障礙)，抑郁癥(例如重癥抑郁障礙、心境惡劣障礙、或物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙)，心境發(fā)作(例如重癥抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作、和輕躁狂發(fā)作)；精神分裂癥；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙；認(rèn)知損傷例如記憶喪失；和慢性神經(jīng)變性病癥例如帕金森病，亨廷頓病，阿爾茨海默病，肌萎縮側(cè)索硬化，或涉及例如盧伊體病、阿爾茨海默病、額顳、或AIDS的慢性癡呆。就上面所列心理障礙例如精神分裂癥、心境障礙和焦慮性障礙而論，參考Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，4thedition，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)以獲取每一種心理障礙的完整的描述。據(jù)信與谷氨酸異常有關(guān)的另外的疾病包括炎性疾?。坏脱牵惶悄虿〗K器并發(fā)癥；心搏停止；窒息性缺氧，例如源于近乎淹溺、肺部外科手術(shù)和腦損傷；和脊髓損傷。本發(fā)明化合物可以被用于治療纖維肌痛、和源于帶狀皰疹(帶狀皰疹)的并發(fā)癥例如預(yù)防帶狀皰疹后的神經(jīng)痛。因此，本發(fā)明提供治療任何一種前面所述疾病或這些疾病組合的方法，所述方法包括向需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種式(I)化合物。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物被用于治療疼痛。所述疼痛可以是，但不限于，急性疼痛(短時(shí)間持續(xù))或者慢性疼痛(周期性反復(fù)發(fā)生或持久發(fā)生)。所述疼痛還可以是集于中心的或周圍的。
可以按照本發(fā)明方法治療的劑型或慢性疼痛包括炎性疼痛，肌骨骼疼痛，骨性疼痛，腰骶疼痛，頸或上背疼痛，內(nèi)臟疼痛，軀體疼痛，神經(jīng)病性疼痛，癌痛，由損傷或外科手術(shù)引起的疼痛例如灼傷疼痛或牙痛，或者頭痛例如偏頭痛或緊張性頭痛，或者這些疼痛的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到這些疼痛可以相互重疊。例如由炎癥引起的疼痛就其本質(zhì)也可以是內(nèi)臟或肌骨骼性的。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，將用于本發(fā)明的化合物給藥于哺乳動(dòng)物，以便治療慢性疼痛例如神經(jīng)病性疼痛，例如與損傷或周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的病理變化有關(guān)的神經(jīng)病性疼痛；癌痛；與例如腹部、骨盆、和/或會(huì)陰部位或胰腺炎有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與例如下或上背、脊柱、纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜痛綜合征有關(guān)的肌骨骼疼痛；與例如骨或關(guān)節(jié)退化病癥例如骨關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、或椎管狹窄有關(guān)的骨性疼痛；頭痛例如偏頭痛或緊張性頭痛；或與感染例如HIV、帶狀皰疹(帶狀皰疹)、鐮狀細(xì)胞貧血、自身免疫病、多發(fā)性硬化、或炎癥例如骨關(guān)節(jié)炎或風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的疼痛。
在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，按照本文所描述的方法，將用于本發(fā)明的化合物用于治療慢性疼痛，所述慢性疼痛是神經(jīng)病性疼痛，內(nèi)臟疼痛，肌骨骼疼痛，骨性疼痛，癌痛或炎性疼痛或它們的組合。炎性疼痛可以與各種內(nèi)科疾病例如骨關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，外科手術(shù)，或損傷有關(guān)。神經(jīng)病性疼痛可以與例如糖尿病性神經(jīng)病，周圍神經(jīng)病，帶狀皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，腰或頸神經(jīng)根病，纖維肌痛，舌咽神經(jīng)痛，反射交感營(yíng)養(yǎng)不良，casualgia，丘腦綜合征，神經(jīng)根撕裂，或由導(dǎo)致周圍和/或中心致敏作用的損傷引起的神經(jīng)損害，例如幻肢痛、反射交感營(yíng)養(yǎng)不良或血栓形成后疼痛、癌、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、或病毒或細(xì)菌感染例如帶狀皰疹或HIV、或它們的組合。本發(fā)明化合物的使用方法還包括神經(jīng)性疼痛的治療，其中所述神經(jīng)性疼痛是從屬于與丘腦疾病有關(guān)的轉(zhuǎn)移性侵潤(rùn)、痛性肥胖、灼傷或中心疼痛的疾病。
如前面所述，本發(fā)明方法可以被用于治療在本質(zhì)上是軀體和/或內(nèi)臟的疼痛。例如，可以按照本發(fā)明方法治療的軀體疼痛包括在外科手術(shù)、牙齒手術(shù)、灼傷或創(chuàng)傷性身體損傷過(guò)程中經(jīng)受的與結(jié)構(gòu)性或軟組織損傷有關(guān)的疼痛?？梢园凑毡景l(fā)明方法治療的內(nèi)臟疼痛包括涉及或起因于內(nèi)部器官疾病的那些類型的疼痛，所述內(nèi)部器官疾病例如潰瘍性結(jié)腸炎，腸易激綜合征，刺激性膀胱，克羅恩病，風(fēng)濕病(關(guān)節(jié)痛)，腫瘤，胃炎，胰腺炎，器官感染，或膽管病，或它們的組合。本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，按照本發(fā)明方法治療的疼痛也可以涉及痛覺(jué)過(guò)敏、異常性疼痛、或此兩者的疾病。另外，慢性疼痛可以具有或不具有周圍或中樞致敏作用。
用于本發(fā)明的化合物也可以被用于治療與女性疾病有關(guān)的急性和/或慢性疼痛，所述疼痛也被稱作女性特有疼痛。這樣類型的疼痛包括單獨(dú)或主要由女性遭遇的那些疼痛，包括與下列疾病有關(guān)的疼痛月經(jīng)，排卵，妊娠或分娩，流產(chǎn)，異位妊娠，逆行月經(jīng)，卵泡破裂或黃體囊腫，骨盆內(nèi)腔刺激，子宮纖維瘤，子宮內(nèi)膜異位，子宮內(nèi)膜異位，感染和發(fā)炎，骨盆器官缺血，梗阻，腹內(nèi)粘連，骨盆內(nèi)腔解剖扭曲，卵巢膿腫，骨盆支撐喪失，腫瘤，骨盆充血，或源于非婦產(chǎn)科學(xué)原因的有關(guān)疼痛。
本發(fā)明化合物也可以被用于預(yù)防對(duì)阿片制劑痛覺(jué)缺失的耐受，或者幫助控制成癮性藥物的退癮綜合征。
可以通過(guò)為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的任何方法給藥本發(fā)明化合物，包括例如，通過(guò)口服或腸胃外給藥例如通過(guò)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)，皮下，粘膜內(nèi)例如舌下或鼻內(nèi)，陰道，直腸或經(jīng)皮給藥。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將本發(fā)明化合物口服、粘膜內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥。關(guān)于鼻內(nèi)給藥，參考2003年4月提交的第60/461,571號(hào)未決臨時(shí)申請(qǐng)以及與本申請(qǐng)同時(shí)提交的，發(fā)明名稱為“[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)烷基]膦酸和衍生物的用于鼻內(nèi)給藥的藥物組合物及其使用方法”的尚未轉(zhuǎn)讓的U.S.申請(qǐng)Ser.No.，特此將其公開(kāi)全文引用作為參考。
以治療有效量向需要治療的哺乳動(dòng)物給藥本發(fā)明化合物。如本文所用，“治療有效量”是治療哺乳動(dòng)物的所述疾病的至少最小量的化合物或其可藥用鹽形式。治療有效量將取決于這樣的變數(shù)例如所使用的特定條件，給藥途徑，被治療的特定患者。為了確定被給藥化合物的有效量，醫(yī)師可以，例如，通過(guò)逐漸增加劑量直至達(dá)到期望的癥狀緩解為止，對(duì)所給藥的式(I)化合物在患者中的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)。對(duì)持續(xù)給藥方法加以調(diào)整以便達(dá)到期望的結(jié)果。例如，在口服給藥的情況下，優(yōu)選將本發(fā)明化合物在患者中以3mg/kg-1000mg/kg的量逐漸增加，直至達(dá)到癥狀緩解的水平為止。然后對(duì)持續(xù)給藥方法加以調(diào)整以取得期望的結(jié)果，口服劑量范圍優(yōu)選為約20mg/天-約900mg/天。按照類似的方法，以生物利用度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，確定其它給藥途徑例如靜脈內(nèi)或肌內(nèi)途徑的有效劑量范圍。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明化合物與一種或多種其它藥物活性劑，例如治療存在于哺乳動(dòng)物中的任何其它內(nèi)科疾病的藥劑，一起給藥于哺乳動(dòng)物。這樣的藥物活性劑的實(shí)例包括疼痛減輕劑、抗血管形成劑、抗腫瘤劑、抗糖尿病劑、抗感染劑或胃腸治療劑(gastrointestinal agents)或它們的組合。
可以將一種或多種其它藥物活性劑同時(shí)(例如在同一時(shí)間分別，或共同存在于藥物組合物中)和/或與本發(fā)明的一種或多種化合物順序給藥。
其它藥物活性劑的給藥方法可以與本發(fā)明化合物所用的給藥途徑相同或不同。例如，可以將其它藥物活性劑通過(guò)口服或腸胃外給藥，例如通過(guò)肌內(nèi)，腹膜內(nèi)，硬膜外，鞘內(nèi)，靜脈內(nèi)，粘膜內(nèi)例如通過(guò)鼻內(nèi)或舌下，皮下或經(jīng)皮給藥。優(yōu)選的給藥途徑將取決于所選擇的特定特定藥物活性劑及其為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的推薦給藥途徑。
藥物活性劑的更為全面的說(shuō)明可見(jiàn)之于Physicians′DeskReference，2001年，第55版，由Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版?？梢詫⑦@些藥劑的每一種按照本領(lǐng)域已知的治療有效劑量給藥，例如在Physicians′Desk Reference，55 Edition，2001，Medical Economics Co.，Inc.，Montvale，NJ出版，中對(duì)所該產(chǎn)品所做的描述。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可以將本發(fā)明化合物與一種或多種在哺乳動(dòng)物中治療疼痛的其它疼痛減輕藥劑一起給藥。所謂“疼痛減輕藥劑”是指直接或間接治療疼痛癥狀的任何其它藥劑。間接疼痛減輕藥劑的實(shí)例包括例如消炎藥劑，例如抗風(fēng)濕藥劑。
可以將一種或多種其它疼痛減輕藥劑同時(shí)(例如在同一時(shí)間分別，或共同存在于藥物組合物中)和/或相續(xù)與本發(fā)明化合物一起給藥。優(yōu)選地，將本發(fā)明化合物和一種或多種疼痛減輕藥劑以使兩者都能夠在哺乳動(dòng)物體內(nèi)存在治療疼痛的一定時(shí)間的方式給藥。
其它疼痛減輕藥劑的給藥方法可以與本發(fā)明化合物所用的給藥途徑相同或不同。例如，阿片樣物質(zhì)優(yōu)選通過(guò)口服、靜脈內(nèi)、或肌內(nèi)途徑給藥。
本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，給藥于哺乳動(dòng)物的其它疼痛減輕藥劑的劑量將取決于所述特定疼痛減輕藥劑和意欲的給藥途徑。因此，可以按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員已知的途徑給藥其它疼痛減輕劑，例如公開(kāi)于參考文獻(xiàn)中的給藥途徑，例如Physicians′Desk Reference，2001年，第55版，Medical EconomicsCo.，Inc.，Montvale，NJ出版。
可以與本發(fā)明化合物一起給藥的疼痛減輕藥劑的實(shí)例包括鎮(zhèn)痛藥例如非麻醉鎮(zhèn)痛藥劑或麻醉鎮(zhèn)痛藥劑；消炎藥例如非甾體消炎藥劑(NSAID)、甾族化合物或抗風(fēng)濕藥劑；偏頭痛制劑例如β腎上腺能阻滯藥劑、麥角衍生物、或異美汀；三環(huán)類抑郁藥例如阿米替林、地昔帕明、或丙米嗪；抗癲癇藥例如加巴噴丁、卡馬西平、托吡酯、丙戊酸鈉或苯妥英；α2激動(dòng)劑；或選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制藥/-選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制藥、或它們的組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，下文描述的某些藥劑能夠起減輕多種疾病例如疼痛和炎癥的作用，而其它藥劑可以只減輕一種癥狀例如疼痛。具有多種特性的藥劑的具體實(shí)例是阿司匹林，其中當(dāng)高劑量給藥時(shí)阿司匹林是消炎藥，但在低劑量下只是一種止痛藥。疼痛減輕劑可以包括任何上述藥劑的組合，例如疼痛減輕劑可以是與麻醉性止痛藥組合的非麻醉性止痛藥。
用于本發(fā)明的非麻醉性止痛藥包括，例如，水楊酸酯例如阿司匹林、布洛芬(MOTRIN、ADVIL)、酮洛芬(ORUDIS)、萘普生(NAPROSYN)、撲熱息痛、消炎痛或它們的組合。可以與環(huán)丁烯衍生物組合使用的麻醉性止痛劑的實(shí)例包括阿片類止痛藥例如fentenyl、舒芬太尼、嗎啡、氫嗎啡酮、可待因、羥考酮、丁丙諾啡或其可藥用鹽或它們的組合?？梢耘c環(huán)丁烯衍生物組合使用的消炎藥的實(shí)例包括但不限于阿司匹林；布洛芬；酮洛芬；萘普生；依托度酸(LODINE)；COX-2抑制劑例如塞來(lái)考昔(CELEBREX)、羅非考昔(VIOXX)、伐他考昔(EXTRA)、帕瑞考昔、etoricoxib(MK663)、deracoxib、2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲磺?；?苯基)-吡唑并[1，5-b]噠嗪、4-(2-氧代-3-苯基-2，3-二氫唑-4-基)苯磺酰胺、達(dá)布非酮、氟舒胺、4-(4-環(huán)己基-2-甲基-5-唑基)-2-氟苯磺酰胺、美洛昔康、尼美舒利、1-甲磺酰基-4-(1，1-二甲基-4-(4-氟苯基)環(huán)戊-2，4-二烯-3-基)苯、4-(1，5-二氫-6-氟-7-甲氧基-3-(三氟甲基)-(2)-苯并噻喃并(4，3-c)吡唑-1-基)苯磺酰胺、4，4-二甲基-2-苯基-3-(4-甲磺?；?苯基)環(huán)丁烯酮、4-氨基-N-(4-(2-氟-5-三氟甲基)-噻唑-2-基)-苯磺酰胺、1-(7-叔丁基-2，3-二氫-3，3-二甲基-5-苯并呋喃基)-4-環(huán)丙基丁-1-酮或其可藥用鹽、酯或溶劑合物；舒林酸(CLINORIL)；雙氯芬酸(VOLTAREN)；吡羅昔康(FELDENE)、二氟尼柳(COLOBID)、萘丁美酮(RELAFEN)、丙嗪(DAYPRO)、吲哚美辛(INDOCIN)；或甾族化合物例如PEDIAPED醋酸鈉潑尼松龍口服液、注射用SOLU-MEDROL琥鈉甲潑尼龍、PRELONEE牌潑尼松龍?zhí)菨{劑。
優(yōu)選用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的消炎劑的其它實(shí)例包括可以購(gòu)自Roche Labs的EC-NAPROSYN形式的緩釋片劑、NAPROSYN、ANAPROX和ANAPROX片劑和NAPROSYN懸浮液，CELEBREX牌塞勒科西片劑，VIOXX牌羅非考昔，CELESTONE牌倍他米松，CUPRAMINE牌青霉胺膠囊，DEPEN牌可滴定青霉胺片劑，DEPO-MEDROL牌醋酸甲潑尼龍可注射懸浮液，ARAVATM來(lái)氟米特片劑，AZULFIDIINE EN-tabs牌柳氮磺吡啶緩釋片劑，F(xiàn)ELDENE牌吡羅昔康膠囊，CATAFLAM雙氯芬酸鉀片劑，VOLTAREN二氯芬鈉緩釋片劑，VOLTAREN-XR二氯芬鈉長(zhǎng)效釋放片劑，或ENBREL依那西普產(chǎn)品。
用于治療炎癥特別是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的其它藥劑包括免疫依制劑例如GENGRATM牌環(huán)胞菌素，NEORAL牌環(huán)胞菌素膠囊或口服溶液，或IMURAN牌硫唑嘌呤片劑或IV注射劑；INDOCIN牌吲哚美辛膠囊，口服懸浮液或栓劑；PLAQUENIL牌硫酸羥氯喹；或注射用REMICADE英夫利昔單抗重組體；或金化合物例如金諾芬或MYOCHRISYINE硫代蘋果酸金鈉注射劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，將至少一種本發(fā)明化合物與至少一種阿片類鎮(zhèn)痛藥，按照本文前面所述方法一起給藥。已經(jīng)證明，本發(fā)明化合物，當(dāng)與至少一種阿片類鎮(zhèn)痛藥例如嗎啡一起給藥時(shí)，具有這樣的有利效果如協(xié)同地減輕疼痛感覺(jué)，增長(zhǎng)疼痛減輕的持續(xù)時(shí)間，和/或減少有害的副作用。
給藥的本發(fā)明化合物可以是純凈的(即原樣)或者存在于含有至少一種可藥用載體的藥物組合物中。因此，本發(fā)明還提供含有藥物有效量的至少一種式(I)化合物或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。存在于本發(fā)明藥物組合物中的優(yōu)選化合物包括前面作為優(yōu)選描述的式(I)的那些化合物?？伤幱幂d體是與制劑中的其它組分相容且生物學(xué)可接受的載體。如本文前面所述，可以將藥物組合物給藥于哺乳動(dòng)物以治療可以獲益于抑制NMDA受體的各種疾病。
用于本發(fā)明的藥物組合物可以是為本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所知的任何形式，例如液體或固體形式。組分的比例將取決于這樣的因素如式(I)化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)以及選自的給藥路徑。這樣的組合物是按照可接受的制藥方法制備的，例如在Remingtons PharmaceuticalSciences，17th版，ed.Alfonso R.Gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中描述的制藥方法。
藥物組合物，除了含有治療有效量的一種多種本發(fā)明化合物和可藥用載體外，還可以包含本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員所知的用于形成藥物組合物的一種或多種其它組分。這樣的組分包括例如調(diào)味劑、滑潤(rùn)劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、結(jié)合劑、片劑崩解劑、形成膠囊的材料、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、增稠劑、著色劑、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑或它們的組合。
固體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種固體載體，并且任選喲扎或多種其它添加劑例如調(diào)味劑、滑潤(rùn)劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓縮助劑、粘合劑、片劑崩解劑、形成膠囊的材料。適宜的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、凝膠、纖維素、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低融蠟或離子交換樹(shù)脂或它們的組合。在粉末藥物組合物中，載體優(yōu)選是與磨成細(xì)粉的活性組分混合的磨成細(xì)粉的固體。在片劑中，以適當(dāng)?shù)谋壤龑⒒钚越M分與具有必要壓縮特性的載體混合，然后壓制成要求的形狀和大小。固體藥物組合物，例如粉末和片劑，優(yōu)選含有最高達(dá)99％的活性組分。
液體藥物組合物優(yōu)選含有一種或多種本發(fā)明化合物和一種或多種液體載體以形成例如溶液、懸浮液、乳化液、糖漿、酏劑、或加壓組合物?？伤幱靡后w載體包括例如水，有機(jī)溶劑，可藥用油或脂肪，或它們的組合。液體載體可以含有其它適宜的藥物添加劑例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、染色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透調(diào)節(jié)劑或它們的組合。
適用于口服或腸胃外給藥的液體載體的實(shí)例包括水(優(yōu)選含有添加劑例如纖維素衍生物例如羧基甲基纖維素鈉)，醇或它們的衍生物(包括一元醇或多元醇例如乙二醇)或油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于腸胃外給藥，載體可以是油酯例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。用于加壓組合物的液體載體可以是鹵代烴或其它可藥用推進(jìn)劑。
無(wú)菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可以經(jīng)由例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、硬膜上、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射進(jìn)行腸胃外給藥。用于口服或經(jīng)粘膜給藥的藥物組合物可以是液體或固體組合物形式。
本發(fā)明化合物可以常規(guī)的栓劑形式直腸或陰道給藥。對(duì)于經(jīng)由鼻內(nèi)或支氣管內(nèi)吸入或吹入的給藥，可以將本發(fā)明化合物制成水或部分水溶液，任何將其用于氣霧劑形式中。也可以將本發(fā)明化合物通過(guò)使用含有活性化合物和載體的經(jīng)皮貼片經(jīng)皮給藥，所述載體對(duì)于活性化合物是惰性的，對(duì)于皮膚是無(wú)毒的，并且使藥劑的遞送可以經(jīng)由皮膚全身吸收到血流中。載體可以采用若干形式例如乳膏和軟膏、糊、凝膠、和閉塞裝置。乳膏和軟膏可以是水包油或油包水類型的粘性液體或半固體乳膠液。散布于含有活性組分的石油或親水石油中吸收性粉末也是適宜的。各種閉塞裝置可以被用于將活性組分釋放到血流中，例如覆蓋含有有或沒(méi)有載體的活性組分的貯器的半透膜，或含有活性組分的基體。其它閉塞裝置在文獻(xiàn)中是已知的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，如本文前面所述，藥物組合物，除了含有本發(fā)明化合物以外，還可以含有治療有效量的一種或多種疼痛減輕劑，和/或治療有效量的一種或多種其它藥物活性劑。因此，本發(fā)明還提供這樣的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的至少至少一種或多種本發(fā)明化合物和治療有效量的至少一種藥物活性組分，例如如前面所述的疼痛減輕劑。例如藥物組合物可以含有包括阿片類鎮(zhèn)痛劑的一種或多種疼痛減輕劑。
優(yōu)選地，藥物組合是單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在這樣的形式中，組合物被再分在含有適當(dāng)量活性劑組分的單位劑量中。單位劑量可以是包裝的組合物，例如包裝的粉末，小瓶，安瓿，含有液體的預(yù)先裝填的注射器或小袋。單位劑型可以是，例如，膠囊或片劑本身，或者可以是適當(dāng)數(shù)量的任何這樣包裝形式的組合物。
因此，本發(fā)明還提供在單位劑型中含有治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物。如本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到的，優(yōu)選的劑量將取決于給藥方法和被治療的疾病。例如，口服給藥治療疼痛的單位劑型優(yōu)選為約20mg-約300mg本發(fā)明化合物。
本發(fā)明向被治療的哺乳動(dòng)物還提供散布本發(fā)明化合物的治療包。優(yōu)選地，治療包含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量的本發(fā)明化合物和容器，含有一個(gè)或多個(gè)單位劑量并標(biāo)注指導(dǎo)用于在哺乳動(dòng)物中治療疾病例如疼痛的治療包的使用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，單位劑量是片劑或膠囊形式。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，每一單位劑量是用于治療疼痛的治療有效量。
實(shí)施例制備本發(fā)明化合物并對(duì)其治療疼痛的效能進(jìn)行評(píng)價(jià)。在實(shí)施例1-10的合成中，原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸是按照U.S.專利5,990,307實(shí)施例5中描述的方法制備的。用于實(shí)施例的所有的其它化學(xué)藥品和中間體是可以從市場(chǎng)上買到的，能夠通過(guò)文獻(xiàn)中現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)方法制備，或者被描述于實(shí)施例中。
實(shí)施例1-苯甲酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯將[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(20.16mmol，5.25g)在無(wú)水DMF(120mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙胺(80.64mmol，14ml)在室溫下處理0.5小時(shí)。在室溫和排除濕氣條件下加入苯甲酸氯甲酯(60.49mmol，10.32g，下面所述合成的)。把反應(yīng)混合物在65℃加熱20小時(shí)。然后將溫度升高至72℃并在72℃攪拌16小時(shí)，之后反應(yīng)完成。將混合物冷卻至室溫并在10％碳酸氫鈉與乙酸乙酯之間分配。分離各層后，將水相再次用乙酸乙酯(6×)萃取直到水相中不再有產(chǎn)物為止(用TLC檢測(cè)，7％2M氨在甲醇中的溶液和93％氯仿)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾并蒸發(fā)至干。將殘余物在400g硅凝膠上進(jìn)行快速色譜純化，用1％2M氨在甲醇中的溶液與99％氯仿的混合物洗脫。逐漸將氨在甲醇中的溶液的百分比增加至7％和93％氯仿。將溶劑在真空中蒸發(fā)，得到期望的產(chǎn)物(10.5g，99％；玻璃狀材料)。MS(ES-)m/e 527(M-H)。
制備反應(yīng)物苯甲酸氯甲酯將低聚甲醛(4.5g)與氯化鋅(催化量)在0℃混合在一起。用1小時(shí)滴加苯甲酰氯(0.142摩爾，20g)。使反應(yīng)升溫至室溫，然后在55℃加熱10小時(shí)。反應(yīng)之后進(jìn)行TLC檢測(cè)(硅膠，5/95，乙酸乙酯/己烷)。因?yàn)槿阅芸匆?jiàn)原料，所以再加入1g低聚甲醛。將反應(yīng)在55℃繼續(xù)攪拌10小時(shí)，冷卻，然后在500g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用2％乙酸乙酯與98％己烷的溶劑混合物洗脫。將溶劑真空蒸發(fā)。由于產(chǎn)物具有低沸點(diǎn)，所以旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的浴溫不高于35℃。獲得期望的產(chǎn)物11.82g(49％)，為澄清油狀物。MS(ES+)m/e 171(M+H)。
實(shí)施例2-2-丙基戊酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一烷-1-基酯在室溫和排除濕氣的條件下，將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(26mmol，6.765g)在無(wú)水DMF(250mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙胺(104mmol，13.442g)處理，然后用2-丙基戊酸氯甲酯(88mmol，17g，下面所述合成的)處理。在攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至65℃，并于攪拌下在65℃保持16小時(shí)。通過(guò)真空蒸餾除去溶劑，并將殘余物在水與乙醚之間分配(2×)。將有機(jī)相分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干，得到約16g粗產(chǎn)物，為稠的黃色油狀物。將該油狀物在350g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用8％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到8.4g(56％)期望的產(chǎn)物，為無(wú)色固化的蠟狀物。MS(ES+)m/e 573(M+H)。
制備反應(yīng)物2-丙基戊酸氯甲酯在0℃將低聚甲醛(1g)與氯化鋅(催化量)混合在一起。用1小時(shí)滴加2，2-二正丙基乙酰氯(30摩爾，4.88g)。將反應(yīng)升溫至室溫，然后在50-55℃加熱6小時(shí)。在室溫把反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物置于二氯甲烷(5mL)中，并在150g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用1-5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到3.3g(58％)期望的產(chǎn)物。
實(shí)施例3-2，2-二甲基丙酸(2，2-二甲基-丙?；趸籽趸?-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基-膦酰基氧基甲基酯在室溫和排除濕氣條件下，將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(20mmol，5.2g)在無(wú)水DMF(60mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙胺(80mmol，10.34g)處理，然后用市場(chǎng)上買到的新戊酸氯甲酯(66mmol，9.94g)處理。將反應(yīng)混合物加熱至65℃，并在攪拌下于65℃保持24小時(shí)以上。通過(guò)真空蒸餾除去溶劑，并將殘余物在水與甲苯之間分配(2×)。把有機(jī)相分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干，得到約14g粗產(chǎn)物，為稠的琥珀色油狀物。將該油狀物在400g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用6％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到5.88g(60.2％)期望的產(chǎn)物。MS(ES+)m/e 489(M+H)。
實(shí)施例4至5-環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯的立體異構(gòu)體在室溫和排除濕氣條件下，將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(10mmol，2.6g)在無(wú)水DMF(30mL)中的溶液依次用N，N-二異丙基乙胺(33mmol，4.3g)和環(huán)己烷甲酸1-氯乙酯(33mmol，6.293g)處理。將反應(yīng)混合物加熱至65℃，并在攪拌下于65℃保持24小時(shí)以上。通過(guò)真空蒸餾除去溶劑，并將殘余物在水與甲苯之間分配(2×)。將有機(jī)相分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干，得到約7g粗產(chǎn)物，為稠的油狀物。將該油狀物在250g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用3％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到0.95g(17％)實(shí)施例4的產(chǎn)物。MS(ES-)m/e 567(M-H)。洗脫出環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯的較低極性的立體異構(gòu)體(實(shí)施例5)，真空蒸發(fā)，獲得0.35g(6％)實(shí)施例5的產(chǎn)物。MS(ES-)m/e 567(M-H)。
實(shí)施例6-環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(8.17mmol，2.1g)在無(wú)水DMF(50mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙胺(33.34mmol，5.7mL)處理。室溫下攪拌30鐘后，在室溫和除去濕氣條件下加入環(huán)己烷甲酸氯甲酯(4.33g，8.17mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至72℃，并在攪拌下于72℃保持36小時(shí)以上。將混合物冷卻至室溫后，加入碳酸氫鈉水溶液(10％，50mL)，并將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(5×50mL)。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)。將獲得的殘余物在200g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用1-5％甲醇/乙酸乙酯進(jìn)行梯度洗脫，得到3.2g(73％)實(shí)施例6的產(chǎn)物。使所得產(chǎn)物從乙酸乙酯∶乙醚∶甲烷(70∶15∶15)中結(jié)晶，得到2.75g期望的產(chǎn)物，為在64-65℃熔化的灰白色微晶固體。MS(ES+)m/e 541(M+H)。
實(shí)施例7-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)乙基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(9.61mmol，2.5g)在無(wú)水DMF(40mL)中的溶液一次性用N，N-二異丙基乙胺(33.62mmol，5.86mL)處理。在室溫下把混合物攪拌30分鐘，然后加入碳酸氯甲酯異丙酯(28.82mmol，4.4g，下面所述合成的)。在攪拌下將混合物在70℃加熱24小時(shí)。然后將混合物冷卻至室溫，加入檸檬酸(2％水溶液，40mL)。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(2×40mL)，然后用氯仿萃取(2×40mL)。將合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。用2-7％氨在氯仿中的溶液進(jìn)行梯度洗脫，然后從乙酸乙酯/乙醚/己烷中結(jié)晶，得到2.1g(44.4％)產(chǎn)物，為在74-75℃熔化的灰白色固體。MS(ES+)m/e 493(M+H)。
制備反應(yīng)物碳酸氯甲酯異丙酯將2-丙醇(73.14mmol，5.6mL)加到氯甲酸氯甲酯(73.85mmol，6.5mL)在乙醚(100mL)內(nèi)的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并在攪拌下滴加吡啶(74.18mmol，6mL)。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。將形成的固體過(guò)濾，并將濾液用檸檬酸(1％水溶液)、碳酸氫鈉水溶液(1％)和鹽水洗滌。把有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干，得到10.26g(92％)無(wú)色油狀物。MS(ES+)m/e 152(M+H)。
實(shí)施例8至9-[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸二[1-(苯甲酰基氧基)乙基]酯的立體異構(gòu)體將原料[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(19.22mmol，5g)在無(wú)水DMF(100mL)中的溶液用N，N-二異丙基乙胺(76.88mmol，13.39mL)處理。把反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入苯甲酸-1-氯乙酯(57.66mmol，10.65g，下面所述合成的)。然后將混合物在70℃攪拌36小時(shí)，冷卻至室溫并用檸檬酸(2％水溶液，70mL)稀釋。將產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)，用碳酸氫鈉(3％)和鹽水洗滌。把有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。將殘余物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。用2-8％甲醇在氯仿中的溶液進(jìn)行梯度洗脫，獲得1.66g(15.5％)[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸二[1-(苯甲?；趸?乙基]酯的立體異構(gòu)體(實(shí)施例8)[MS(ES+)m/e 557(M+H)]和0.73g(6.8％)[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸二[1-(苯甲酰基氧基)乙基]酯的較小極性的立體異構(gòu)體(實(shí)施例9)[MS(ES+)m/e 557(M+H)]。
制備反應(yīng)物苯甲酸-1-氯乙酯將苯甲酰氯(177.85mmol，20.63mL)與氯化鋅(0.2g)的混合物冷卻至-20℃。滴加乙醛(178.88mmol，10mL)，并將反應(yīng)混合物在-20℃攪拌1小時(shí)，然后升溫至室溫并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。將全部混合物在硅膠上進(jìn)行快速色譜純化。用2-7％乙酸乙酯在己烷中的混合物進(jìn)行梯度洗脫，得到22.43g(68％)產(chǎn)物，為無(wú)色油狀物。MS(ES+)m/e 171(M+H)。
實(shí)施例10-苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦?；趸谆⒈郊姿?-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯(實(shí)施例1，0.75mmol，397mg)在乙腈(15mL)中的溶液加到四硼酸鈉十水合物(0.9mmol，344mg)、硼酸(3.6mmol，223mg)和氯化鈉(210mg)在水(30mL)內(nèi)的溶液中。將反應(yīng)混合物在45℃攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物真空濃縮以除去乙腈。用稀釋的(1∶10)的磷酸鹽緩沖液把剩余相中和至pH7，然后用二氯甲烷(10mL，5mL，5mL)萃取三次。將水相真空濃縮至體積7mL，然后以分別1.2mL的等份試樣施加到用Primesphere10C18填充的制備HPLC柱，5×25cm上。用10％乙腈在10mM乙酸銨中的混合物進(jìn)行等度洗脫。將乙腈從所收集的適當(dāng)級(jí)份中蒸發(fā)，把水緩沖液冷凍干燥，獲得140mg期望的產(chǎn)物，為白色粉末。MS(ES+)m/e 412(M+H)。
實(shí)施例11-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸二-二甲基氨基甲?；趸谆2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸(10mmol，2.602g)在無(wú)水DMF(130mL)中的溶液在室溫下用N，N-二異丙基乙胺(40mmol，5.17g)處理，并攪拌30分鐘。在室溫和排除濕氣條件下將二甲基氨基甲酸氯甲酯(30mmol，4.14g)加入反應(yīng)混合物中。將反應(yīng)混合物加熱至70℃，并在攪拌下于70℃保持26小時(shí)以上。通過(guò)真空蒸餾除去溶劑，并將殘余物在水與乙醚之間分配(2×)。將有機(jī)相分離，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)至干。在200g硅膠上進(jìn)行快速色譜純化，用8％甲醇/氯仿洗脫，獲得產(chǎn)物。
實(shí)施例12-本發(fā)明化合物在臨床前模型中治療疼痛的評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物治療疼痛的效力。也對(duì)化合物[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)乙基]膦酸，式(II)化合物，進(jìn)行試驗(yàn)并作為比較例1記錄在表中。此中所用的試驗(yàn)方法已經(jīng)被本領(lǐng)域技術(shù)人員用于評(píng)價(jià)化合物減輕疼痛的效力。參見(jiàn)例如Bennett GJ和Xie TK，A peripheral mononeuropathy in rat produces disorders ofpain sensation like those seen in man，Pain 3387-107(1988)；ChaplanSR，Bach RW，Pogrel JW，Chung JM和Yaksh TL，Quantitativeassessment of tactile allodynia in the rat paw，J.Neurosci.Methods 5355-63(1994)；和Mosconi T和Kruger L，F(xiàn)ixed-diameter polyethylenecuffs applied to the rat sciatic nerve induce a painful neuropathyultrastructural morphometric analysis of axonal alterations Pain 6437-57(1996)。
受試個(gè)體單獨(dú)飼養(yǎng)Spraque-Dawley大鼠能夠自由獲取食物和水。實(shí)行12小時(shí)光亮/12小時(shí)黑暗循環(huán)(光照早晨6:00點(diǎn)-下午6:00)。動(dòng)物飼養(yǎng)和研究按照National Institutes of Health Committee on LaboratoryAnimal Resources提供的指南進(jìn)行。將這些受試個(gè)體用于下面的試驗(yàn)。
步驟-前列腺素E2誘發(fā)的熱超敏感性將尾巴末端10cm放入盛有加熱至38、42、46、50或54℃的熱水瓶中。大鼠將尾巴從水中移開(kāi)的以秒計(jì)的潛伏期被用作傷害感受的測(cè)定結(jié)果。如果動(dòng)物在20秒內(nèi)沒(méi)有將尾巴移開(kāi)，實(shí)驗(yàn)者將動(dòng)物尾巴移開(kāi)并記錄20秒的最大潛伏期。
基準(zhǔn)熱敏感性評(píng)估后，通過(guò)將50μL 0.1mg前列腺素E2(PGE2)注射入尾巴末端1cm處，來(lái)產(chǎn)生熱超敏感性。在注射PGE2之前(基準(zhǔn))和之后30分鐘形成溫度-效應(yīng)曲線。先前在其它種類動(dòng)物中進(jìn)行的研究(例如猴子；Brandt等人，J.Pharmacol.Exper.Ther.296939，2001)和目前的研究證明PGE2產(chǎn)生與劑量和時(shí)間有關(guān)的熱超敏感性，所述熱超敏感性在15分鐘達(dá)到峰值，2小時(shí)后消失。
用單一劑量時(shí)間進(jìn)程方法，對(duì)化合物逆轉(zhuǎn)PGE2誘發(fā)的熱超敏感性的能力進(jìn)行評(píng)價(jià)。在這種方法中，在注射PGE2之前10、30、100或300分鐘，口服給藥單一劑量的試驗(yàn)化合物。PGE2注射30分鐘后，評(píng)價(jià)觸覺(jué)敏感性。
數(shù)據(jù)分析由溫度-效應(yīng)曲線來(lái)計(jì)算產(chǎn)生尾巴抽回潛伏期(即T10)的一半最大增加的溫度。T10是這樣確定的在溫度-效應(yīng)曲線上，從10秒上面的點(diǎn)和10秒下面的點(diǎn)之間劃出的線通過(guò)內(nèi)插法確定。對(duì)于這些研究來(lái)說(shuō)，熱超敏感性被定義為在溫度-效應(yīng)曲線中的向左位移和T10值的減小。熱超敏感性的逆轉(zhuǎn)被定義為向溫度-效應(yīng)曲線和T10值的基準(zhǔn)的回返，并且按照下列方程式計(jì)算 其中T10藥物+PGE2是藥物與PGE2合并后的T10，T10PGE2是在僅有PEG2后的T10，T10基準(zhǔn)是在對(duì)照條件下的T10。％MPE值×100表示觀察到的未注射PGE2的向基準(zhǔn)熱敏感性的完全回返。大于100％的值表示，試驗(yàn)化合物將熱敏感性減至低于未注射PGE2的基準(zhǔn)熱敏感性的值。
結(jié)果本發(fā)明化合物對(duì)于逆轉(zhuǎn)PGE2誘發(fā)的熱超敏感性是有效的(表1)。
回收量32g收率97％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)實(shí)施例3-7除用下表1所示的各種不良溶劑代替正己烷外，以如實(shí)施例2相同的方式制備TMPB-丙酮晶體。
由于由此獲得的晶體的1H-NMR光譜與實(shí)施例1的晶體相同，因此該晶體被證實(shí)是TMPB-丙酮。
表1
實(shí)施例8將如實(shí)施例1中獲得的TMPB-丙酮晶體(30g)在40℃下減壓(4pKa)放置8小時(shí)?；?H-NMR光譜，由此獲得的晶體是TMPB，在TMPB晶體中沒(méi)有包含TMPB-丙酮晶體。
外觀白色晶體回收量27g收率90％(基于包含在二氯甲烷溶液(1)中的TMPB)X-射線粉末衍射圖d(晶面間距) 相對(duì)強(qiáng)度(I/I0)9.5016 8權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中R1是氫、C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6鏈烷磺?；駽6-C14芳?；籄是1-4個(gè)碳原子的亞烷基或2-4個(gè)碳原子的亞鏈烯基；R2和R3獨(dú)立地選自氫或 或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是氫；R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C5-C7芳基、在芳環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的C6-C15烷基芳基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基，或者R4和R5可以一起形成螺C3-C8碳環(huán)；R6是C1-C12直鏈或支鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基；5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基、C4-C8環(huán)烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子的C5-C16烷基環(huán)烷基；R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C12直鏈或支鏈鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基、5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基，或者R7和R8可以一起形成在環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子和任選1-2個(gè)選自氮、氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基；其中具有芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分的任何R1-R8基團(tuán)可以任選在芳基、雜芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)烷基部分上被1-約5個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代鹵素原子、氰基、硝基或羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H或C1-C4烷基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是具有式-(CH2)n-的亞烷基，其中n是1-3。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中n是2。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基，且R6選自C3-C10直鏈或支鏈烷基、C5-C7芳基、5-7元雜芳基或在環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H或下式的部分 或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是H。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H或部分(B)。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R6是C5-C7芳基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自a)苯甲酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；b)2-丙基戊酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一烷-1-基酯；c)2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙?；趸籽趸?-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦?；趸谆ィ籨)環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；e)環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；f)[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；g)[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸雙[1-(苯甲酰基氧基)乙基]酯；h)苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦?；趸谆?；或i)[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二-二甲基氨基甲酰基氧基甲基酯；或其可藥用鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中式(I)化合物選自a)苯甲酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；b)[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸雙[1-(苯甲?；趸?乙基]酯；或c)苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦酰基氧基甲基酯；或其可藥用鹽。
11.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥的方法選自腦缺血、腦梗死或腦血管痙攣的腦血管病癥；腦損傷；肌肉痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的痙攣性病癥；青光眼；糖尿病終器綜合征；低血糖；心搏停止；窒息性缺氧；或脊髓損傷，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
12.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥的方法焦慮性障礙；心境障礙；精神分裂癥；精神分裂癥樣障礙；分裂情感性障礙；或認(rèn)知損傷，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述焦慮性障礙選自驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐慌癥、恐慌癥、特定恐慌癥、社交恐慌癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、急性應(yīng)激障礙、廣泛性焦慮障礙、分離性焦慮障礙或物質(zhì)誘發(fā)的焦慮障礙；或者心境障礙選自雙相障礙，抑郁癥選自重癥抑郁障礙、心境惡劣障礙或物質(zhì)誘發(fā)的心境障礙，或心境發(fā)作選自重癥抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作或輕躁狂發(fā)作。
14.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的慢性神經(jīng)病變性病癥的方法帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化或慢性癡呆，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
15.在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥的方法炎性疾?。焕w維肌痛；源于帶狀皰疹的并發(fā)癥；預(yù)防對(duì)阿片制劑痛覺(jué)喪失的耐受；或成癮性藥物退癮癥狀，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
16.在哺乳動(dòng)物中治療疼痛的方法，所述方法包括向哺乳動(dòng)物給藥治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述疼痛是選自下列的至少一種神經(jīng)病性疼痛；癌痛；與胰腺炎或腹部、骨盆或會(huì)陰部位有關(guān)的內(nèi)臟疼痛；與下或上背、脊柱、纖維肌痛、顳下頜關(guān)節(jié)或肌筋膜痛綜合征有關(guān)的肌骨骼疼痛；與骨或關(guān)節(jié)退化病癥有關(guān)的骨性疼痛；頭痛；或與感染、鐮狀細(xì)胞貧血、自身免疫病、多發(fā)性硬化、牙齒手術(shù)、灼傷或炎癥有關(guān)的疼痛。
18.權(quán)利要求17的方法，其中所述疼痛包括神經(jīng)性疼痛并且與下列疾病的至少一種有關(guān)糖尿病性神經(jīng)病、周圍神經(jīng)病、皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、腰或頸神經(jīng)根病、纖維肌痛、舌咽神經(jīng)痛、反射交感營(yíng)養(yǎng)不良、casualgia、丘腦綜合征、神經(jīng)根撕裂，或由選自幻肢痛、反射交感營(yíng)養(yǎng)不良或血栓形成后疼痛、癌、化學(xué)損傷、毒素、營(yíng)養(yǎng)缺乏、或病毒或細(xì)菌感染引起的神經(jīng)損害。
19.權(quán)利要求17的方法，所述方法還包括給藥治療有效量的至少一種疼痛減輕劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述疼痛減輕劑包含類阿片鎮(zhèn)痛藥。
21.權(quán)利要求1-26任一項(xiàng)的方法，其中哺乳動(dòng)物是人。
22.藥物組合物，所述組合物包含a)治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物或其可藥用鹽，和b)至少一種可藥用載體。
23.權(quán)利要求22的組合物，其中R1是H或C1-C4烷基；A是具有式-(CH2)n-的亞烷基，其中n是1-3；R2和R3獨(dú)立地選自H或 或 條件是R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)不是H；R4和R5獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基；且R6選自C3-C10直鏈或支鏈烷基、C5-C7芳基、5-7元雜芳基或在環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基。
24.權(quán)利要求22或23的組合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自H或部分(B)，且R6是C5-C7芳基。
25.權(quán)利要求22的組合物，其中式(I)化合物選自a)苯甲酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-7-苯基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；b)2-丙基戊酸3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-8-丙基-2，4，6-三氧雜-3-磷雜十一烷-1-基酯；c)2，2-二甲基-丙酸(2，2-二甲基-丙酰基氧基甲氧基)-[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦?；趸谆?；d)環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-1，5-二甲基-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；e)環(huán)己烷甲酸7-環(huán)己基-3-{2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基}-3-氧化-7-氧代-2，4，6-三氧雜-3-磷雜庚-1-基酯；f)[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1-(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二異丙氧基羰基氧基甲基酯；g)[2-[8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基]乙基]-膦酸雙[1-(苯甲?；趸?乙基]酯；h)苯甲酸[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-羥基-膦?；趸谆ィ换騣)[2-(8，9-二氧代-2，6-二氮雜-二環(huán)[5.2.0]壬-1(7)-烯-2-基)-乙基]-膦酸二-二甲基氨基甲?；趸谆?；或其可藥用鹽。
26.制備權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式(I)化合物的方法，所述方法包括將式(II)化合物 其中R1是氫、C1-C6烷基、C2-C7?；?、C1-C6烷磺?；駽6-C14芳?；?；A是1-4個(gè)碳原子的亞烷基或2-4個(gè)碳原子的亞鏈烯基；與至少一種選自下列的酯反應(yīng) 或 其中Y是離去基團(tuán)；R4和R5獨(dú)立地選自氫、C1-C4烷基、C5-C7芳基、在芳環(huán)中具有5-7個(gè)碳原子的C6-C15烷基芳基、C2-C7鏈烯基或C2-C7炔基，或者R4和R5可以一起形成螺C3-C8碳環(huán)；R6是C1-C12直鏈或支鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基；5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基、C4-C8環(huán)烷基、在環(huán)烷基環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子的C5-C16烷基環(huán)烷基；且R7和R8獨(dú)立地選自氫、C1-C12直鏈或支鏈鏈烷基、C2-C7直鏈或支鏈鏈烯基或炔基、C5-C13芳基、在芳基部分具有5-13個(gè)碳原子的C6-C21烷基芳基、5-13元雜芳基、在雜芳基部分具有5-13個(gè)環(huán)單元的6-21元烷基雜芳基，或者R7和R8可以一起形成在環(huán)中具有4-8個(gè)碳原子和任選1-2個(gè)選自氮、氧或硫的原子的環(huán)烷基或雜環(huán)烷基。
27.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式I化合物在哺乳動(dòng)物中用于治療下述疾病的應(yīng)用在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥選自腦缺血、腦梗死或腦血管痙攣的腦血管病癥；腦損傷；肌肉痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的痙攣性病癥；青光眼；糖尿病終器綜合征；低血糖；心搏停止；窒息性缺氧；或脊髓損傷；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥焦慮性障礙、心境障礙、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙或認(rèn)知損傷；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化或慢性癡呆；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥炎性疾病；纖維肌痛；源于帶狀皰疹的綜合征；預(yù)防對(duì)阿片制劑痛覺(jué)喪失耐受；或成癮性藥物退癮癥狀；或者在哺乳動(dòng)物中治療疼痛。
28.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的式I化合物在制備藥物中的應(yīng)用，其中所述藥物用于在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥選自腦缺血、腦梗死或腦血管痙攣的腦血管病癥；腦損傷；肌肉痙攣；選自癲癇或癲癇持續(xù)狀態(tài)的痙攣性病癥；青光眼；糖尿病終器綜合征；低血糖；心搏停止；窒息性缺氧；或脊髓損傷；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥焦慮性障礙、心境障礙、精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、分裂情感性障礙或認(rèn)知損傷；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥帕金森病、亨廷頓病、阿爾茨海默病、肌萎縮側(cè)索硬化或慢性癡呆；或者在哺乳動(dòng)物中治療至少一種選自下列的病癥炎性疾??；纖維肌痛；源于帶狀皰疹的綜合征；預(yù)防對(duì)阿片制劑痛覺(jué)喪失耐受；或成癮性藥物退癮癥狀；或者在哺乳動(dòng)物中治療疼痛。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)化合物或其可藥用鹽，其中R
文檔編號(hào)A61K31/675GK1863810SQ200480009542
公開(kāi)日2006年11月15日 申請(qǐng)日期2004年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月9日
發(fā)明者R·B·鮑蒂, J·A·布特拉 申請(qǐng)人:惠氏公司