專利名稱：Ibat抑制劑在治療或預(yù)防便秘中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及功能性便秘和便秘為主要特征的腸易激綜合征(C-IBS)的新的治療和/或預(yù)防。更具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明涉及回腸膽汁酸(IBAT)抑制劑在治療和/或預(yù)防這些病癥中的應(yīng)用，以及用于治療和/或預(yù)防這些病癥的包含所述IBAT抑制劑的藥物組合物。
在西方國(guó)家，便秘和/或其相關(guān)癥狀影響很多人，并且在兒童和老年人中最常見(jiàn)。根據(jù)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)因素、抽樣以及所用的定義，便秘可占人口的最高達(dá)20％。在5個(gè)不同歐洲國(guó)家對(duì)大約2000個(gè)人進(jìn)行的研究中(Gastroenterology 118A720，2000)，有6％-23％的受試者說(shuō)在過(guò)去的12個(gè)月期間他們經(jīng)受了便秘，有大約20％的受試者在該期間內(nèi)服用了通瀉劑，至少10％的受試者經(jīng)受了每月至少一次的大便困難。在1991年的National Health Interview Survey中，在美國(guó)約有四百五十萬(wàn)人說(shuō)他們?cè)诖蟛糠只蛩袝r(shí)間內(nèi)發(fā)生便秘。這些報(bào)道的便秘最經(jīng)常見(jiàn)于婦女、兒童和年齡在65歲及以上的成年人。懷孕的婦女也抱怨便秘，并且這是分娩或手術(shù)后的常見(jiàn)問(wèn)題。在大多數(shù)研究中，婦女是便秘患者當(dāng)中最大的一個(gè)群體，并且問(wèn)題隨著年齡的增長(zhǎng)而日益嚴(yán)重。
對(duì)西方國(guó)家人口的調(diào)查揭示，在15-20％的青少年和成人中發(fā)生IBS，在婦女中的流行率更高(流行率在其他人口群體中有所不同)。30-35％的IBS患者的主要癥狀是便秘，并伴有腹部疼痛和/或不適(C-IBS)。
便秘的原因是不同的，并且包括常見(jiàn)因素例如性別、年齡、民族、飲食和鍛煉；結(jié)腸解剖學(xué)和機(jī)能例如腔內(nèi)容物、水和鈉的吸收、結(jié)腸的直徑和長(zhǎng)度以及結(jié)腸運(yùn)動(dòng)機(jī)能；排便機(jī)能例如正常機(jī)能消失、肛門括約肌復(fù)合體松弛不能、用力無(wú)效、直腸感覺(jué)以及糞的尺寸和稠度的降低；直腸肛門和骨盆底病癥；和心理以及行為因素。某些病癥可引起或?qū)е卤忝?，例如神?jīng)病癥如多發(fā)性硬化、帕金森病；慢性特發(fā)性腸假梗阻；中風(fēng)和脊髓損傷；代謝和內(nèi)分泌病癥例如糖尿病、甲狀腺活動(dòng)不足或活動(dòng)過(guò)度和尿毒癥；和全身病癥例如淀粉樣變性、狼瘡和硬皮病。某些藥物治療也可能引起便秘，包括鎮(zhèn)痛藥例如阿片類藥物，抗膽堿能藥物例如解痙藥，三環(huán)類抗抑郁劑、吩噻唑啉類藥物和抗毒蕈堿藥物；分泌素受體拮抗劑；和含有鈣/鋁的抗酸劑。
功能性便秘包括一組機(jī)能障礙，這些障礙呈現(xiàn)為持續(xù)的排便困難、稀少或似乎不完全。其在婦女中更常見(jiàn)，并且發(fā)現(xiàn)通常隨著年齡的增長(zhǎng)而增多。
IBS包括一組腸障礙，其中排便伴有腹部不適或疼痛，或者腸習(xí)慣發(fā)生改變，并且特征是排便障礙。IBS具有慢性復(fù)發(fā)病程，并且與其它功能性胃腸障礙重疊。其帶來(lái)了高的直接醫(yī)療費(fèi)用和間接的成本損失，包括誤工。
與便秘有關(guān)的癥狀包括糞便稀少、沒(méi)有排便的強(qiáng)烈要求、糞便難以通過(guò)、用力無(wú)效、需要指狀、排便不完全感、肛門或會(huì)陰疼痛、在肛門脫出以及弄臟衣服。腫脹(膨脹)、不適和疼痛也是便秘癥狀。當(dāng)疼痛是便秘癥狀時(shí)，其可以由多種因素，包括腸道的強(qiáng)收縮和腫脹而引起。在便秘患者中，高幅度蔓延性收縮與疼痛之間似乎有聯(lián)系(Dig DisSci 36，827-862，1991)。有時(shí)使用解痙藥來(lái)緩解該疼痛，因?yàn)閾?jù)信解痙藥能夠減少與疼痛有關(guān)的強(qiáng)收縮(Pharmacol.Ther.，80，49-98，1998)。已發(fā)現(xiàn)抗毒蕈堿化合物阿托品(Digestive Diseases & Sciences 40(6)1381-7，1995)和zamifenacin(Aliment.Pharmacol.Ther.，11，561-8，1997)能夠減輕便秘疼痛。
對(duì)于便秘自身，目前的治療包括(i)纖維性飲食；(ii)其它散裝通瀉劑例如歐車前、甲基纖維素和聚卡波非鈣；(iii)聚乙二醇溶液(PEG)；(iv)興奮性通瀉劑例如雙醋苯啶、匹可硫酸鈉或蕃瀉苷類；(v)5-羥色胺4(5-HT4)激動(dòng)劑例如普卡必利；(vi)灌腸劑和栓劑；和(vii)手術(shù)；但是這些治療的治療結(jié)果通常令人失望，并且它們可導(dǎo)致不適的副作用。例如，纖維性飲食的增加經(jīng)常不緩解便秘，并且在某些情況下實(shí)際上加重了該癥狀，例如加重膨脹感覺(jué)(Gut 2741，1986)。其它散裝通瀉劑經(jīng)常出于相同原因而沒(méi)有療效，并且散裝通瀉劑一般僅適于長(zhǎng)期使用，它們不適于迅速緩解臨時(shí)便秘。使用PEG溶液可能是有效的，但是通常需要飲用大體積的液體(大約每天一升，最長(zhǎng)達(dá)3天)，這同樣令人不舒服，對(duì)于難以飲用這么大量的患者例如兒童明顯不適合。興奮性通瀉劑治療具有很多報(bào)道的副作用，并且可導(dǎo)致通瀉劑依賴和濫用。在結(jié)腸中也具有所需作用的5-HT4激動(dòng)劑可影響胃排空和小腸(Clinical Pharmacology & Therapeutics，672(PII-33)，2000)，導(dǎo)致腹瀉。灌腸劑和栓劑可導(dǎo)致直腸粘膜的嚴(yán)重破壞，此外，如果在灌腸劑中使用大體積，則如果保持灌腸劑就有可能發(fā)生嚴(yán)重的水中毒。手術(shù)例如結(jié)腸切除術(shù)可能是有效的，但是已有報(bào)道會(huì)帶來(lái)令人不滿意的結(jié)果，例如可能需要進(jìn)一步手術(shù)，便秘可能持續(xù)，或者有可能發(fā)展成具有失禁的腹瀉。
膽汁酸的通瀉作用已有報(bào)道(Br J Surg 1979；66；776-9；Gut 1975，16，894-902；和Gut 1973，14，348-353)，并且雖然其易于口服給藥來(lái)治療便秘(Myo Clinic Proceedings，1973，48，356)，但是當(dāng)它們提高能動(dòng)性時(shí)它們對(duì)小腸有不利作用，有可能導(dǎo)致副作用例如減少營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。
很明顯需要確定另外的便秘療法，并且優(yōu)選更有效的療法或具有減輕的副作用的療法。
文獻(xiàn)中已經(jīng)公開(kāi)了很多IBAT抑制劑(見(jiàn)下文)，并且經(jīng)確定它們可用于治療異常脂血癥和障礙，例如高脂血癥，以及可用于治療和預(yù)防不同的心血管臨床病癥，例如動(dòng)脈粥樣硬化。用IBAT抑制劑治療乙醇脂血癥的基本原理是其提高膽汁酸和膽固醇分泌，應(yīng)當(dāng)實(shí)現(xiàn)有利的負(fù)膽固醇平衡以及改善動(dòng)脈粥樣硬化形成性脂蛋白狀況。
文獻(xiàn)中沒(méi)有提出或涉及使用IBAT抑制劑來(lái)治療胃腸(GI)病癥。實(shí)際上，某些報(bào)道提出使用IBAT抑制劑治療異常脂血癥可能會(huì)引起GI問(wèn)題，例如Glaxo SmithKline出版的臨床研究(abstract，DALMSeptember 2001)表明在人中抑制IBAT期間發(fā)生的GI副作用(腹瀉和腹部痙攣)。
本發(fā)明涉及使用IBAT抑制劑來(lái)治療和/或預(yù)防便秘的新療法。該治療和/或預(yù)防使得將膽汁酸遞送到結(jié)腸內(nèi)，膽汁酸在結(jié)腸中其內(nèi)源性通瀉劑的作用。局部遞送給結(jié)腸避免了口服遞送膽汁酸的副作用(上述)，因?yàn)樗鼈兺ǔ２挥绊懡Y(jié)腸之間的GI道。預(yù)計(jì)通過(guò)施用IBAT抑制劑來(lái)避免影響結(jié)腸以上的GI道還給出了優(yōu)于現(xiàn)有藥物例如5-HT4激動(dòng)劑治療的優(yōu)點(diǎn)。此外，某些IBAT抑制劑具有非常低的生物利用度(＜2％)，在這種情況下，全身暴露很低，從而降低了副作用危險(xiǎn)性。此外，IBAT抑制劑可通過(guò)類似于抗毒蕈堿藥物的繼發(fā)機(jī)制來(lái)緩解疼痛。之所以緩解疼痛是因?yàn)镮BAT抑制劑將提高水在底部腸中的能動(dòng)性和含量。這又使得較軟內(nèi)容物更易于移動(dòng)，并且不積聚，因此腸壁的腫脹程度較低，而眾所周知腸道腫脹會(huì)產(chǎn)生疼痛。此外，當(dāng)腸的內(nèi)容物變軟時(shí)，需要較少的高幅度散播性收縮來(lái)移動(dòng)腸的內(nèi)容物，這樣疼痛又得到減輕。
因此，本發(fā)明包括IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在治療和/或預(yù)防便秘中的應(yīng)用。
應(yīng)當(dāng)理解，除非另有說(shuō)明，當(dāng)在本文中使用術(shù)語(yǔ)“便秘”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)是指功能性便秘和C-IBS。在本發(fā)明的一個(gè)方面，“便秘”是指功能性便秘。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，“便秘”是指C-IBS。
本發(fā)明的一個(gè)方面涉及治療便秘。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及預(yù)防便秘。本發(fā)明的第三個(gè)方面涉及治療和預(yù)防便秘。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，當(dāng)提及治療便秘并且便秘涉及C-IBS時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，這包括交替的(便秘-腹瀉)腸易激綜合征。
在本文中，當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“功能性便秘”和“C-IBS”時(shí)，應(yīng)當(dāng)理解，它們是根據(jù)“Rome 2 Criteria”(Gut 45(Suppl 2)43，1999，II43-II47)定義的。
在文獻(xiàn)中IBAT抑制劑經(jīng)常有不同的名字?？梢岳斫獾氖牵疚闹兴傅摹癐BAT抑制劑”，該術(shù)語(yǔ)同樣包括在文獻(xiàn)中所知的如下化合物i)回腸頂端鈉協(xié)同-依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(ASBT)抑制劑；ii)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(BAT)抑制劑；iii)回腸鈉/膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)器系統(tǒng)抑制劑；iv)頂端鈉-膽汁酸協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；v)回腸鈉-依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)器抑制劑；vi)膽汁酸重吸收(BARI′s)抑制劑；和vii)鈉膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)器(SBAT)抑制劑；其中它們通過(guò)IBAT抑制劑進(jìn)行作用。
已經(jīng)描述了具有IBAT抑制活性的合適的化合物，參見(jiàn)例如在以下專利中描述的化合物WO 93/16055、WO 94/18183、WO 94/18184、WO 94/24087、WO 96/05188、WO 96/08484、WO 96/16051、WO97/33882、WO 98/07749、WO 98/38182、WO 98/40375、WO 98/56757、WO 99/32478、WO 99/35135、WO 99/64409、WO 99/64410、WO00/01687、WO 00/20392、WO 00/20393、WO 00/20410、WO 00/20437、WO 01/34570、WO 00/35889、WO 00/47568、WO 00/61568、WO01/68637、WO 01/68096、WO 02/08211、WO 00/38725、WO 00/38726、WO 00/38727、WO 00/38728、WO 00/38729、DE 19825804、JP10072371、US 5070103、EP 251315、EP 417725、EP 489423、EP 549967、EP 573848、EP 624593、EP 624594、EP 624595、EP 869121、EP 864582和EP 1070703，這些專利申請(qǐng)的內(nèi)容，特別是在權(quán)利要求1中描述的化合物以及命名實(shí)施例在此處引用作為參考。
適用于本發(fā)明的IBAT抑制劑類別是苯并硫雜_類。其它合適的IBAT抑制劑類別是1，2-苯并硫氮雜_類、1，4-苯并硫氮雜_類和1，5-苯并硫氮雜_類。另外適合的IBAT抑制劑類別是1，2，5-苯并硫二氮雜_類。
一種具有IBAT抑制活性的特別適合的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧化-5-苯基-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_-8-基-β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864582)。
具有IBAT抑制活性的另一適合的化合物是S-8921(EP 597107)。
另一合適的IBAT抑制劑是下式化合物 WO 99/32478WO 01/66533公開(kāi)了其他適合的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 01/66533的實(shí)施例1-39的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，本文引用實(shí)施例1-39的化合物作為參考。本文同樣引用WO 01/66533的權(quán)利要求1-6作為參考。
另外適合的化合物是在WO 02/50051中描述的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 02/50051的實(shí)施例1-120的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，本文引用實(shí)施例1-120的化合物作為參考。本文同樣引用WO 02/50051的權(quán)利要求1-14作為參考。選自WO 02/50051的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧基甲基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧基甲基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-2-羥基乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷?；?甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羥基)(甲基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲硫基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷?；鵠乙基}氨基甲?；?-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羥基)磷?；鵠乙基}氨基甲酰基)-4-羥基芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亞磺?；?1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4羥基芐基}氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
另外適合的化合物是在WO 03/020710中描述的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 03/020710的實(shí)施例1-44的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，本文引用實(shí)施例1-44的化合物作為參考。本文同樣引用WO 03/020710的權(quán)利要求1-10作為參考。選自WO 03/020710的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(羥基氨基甲?；谆?氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羥基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羥基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺?；一?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或它們的可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
另外適合的化合物是在WO 03/022825中描述的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 03/022825的實(shí)施例1-7的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，本文引用實(shí)施例1-7的化合物作為參考。本文同樣引用WO 03/022825的權(quán)利要求1-8作為參考。選自WO 03/022825的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；
1，1-二氧代-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；3，5-反式-1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；3，5-反式-1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；3，5-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_銨鹽；1，1-二氧代-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_二乙胺鹽；和1，1-二氧代-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_二乙胺鹽；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
另外適合的化合物是在WO 03/022830中描述的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 03/022830的實(shí)施例1-4的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或其前藥，本文引用實(shí)施例1-4的化合物作為參考。本文同樣引用WO 03/022830的權(quán)利要求1-8作為參考。選自WO 03/022830的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_銨鹽；1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[-α-(羧基)-2-氟芐基]氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_；和1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
另外適合的化合物是在WO 03/022286中描述的IBAT抑制劑。本發(fā)明的特別的化合物選自WO 03/022286的實(shí)施例1-39的任一種化合物、或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥，本文引用實(shí)施例1-39的化合物作為參考。本文同樣引用WO 03/022286的權(quán)利要求1-10作為參考。選自WO 03/022286的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
選自WO 03/022286的另外的本發(fā)明的特別的化合物選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
另外合適的IBAT抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的那些或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥
其中Rv選自氫或C1-6烷基；R1和R2之一選自氫或C1-6烷基，另一個(gè)選自C1-6烷基；Rx和Ry獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基S(O)a，其中a為0-2；Rz選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；籿為0-5；R4和R5之一是式(IA)所示基團(tuán) R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；其中R3和R6以及R4和R5中的另一個(gè)可以任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R17取代；X是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基，且b為0-2；環(huán)A是芳基或雜芳基；其中環(huán)A任選被一個(gè)或多個(gè)選自R18的取代基取代；R7是氫、C1-6烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R7任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R19的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R20的基團(tuán)取代；R8是氫或C1-6烷基；R9是氫或C1-6烷基；R10是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺?；被，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R21-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R22-(C1-10亞烷基)s-；其中R10任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R23的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R24的基團(tuán)取代；或者R10是式(IB)所示基團(tuán)
其中R11是氫或C1-6烷基；R12和R13獨(dú)立地選自氫、鹵素、氨基甲?；?、氨磺?；?、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12和R13可以任選獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R25的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R26的基團(tuán)取代；R14選自氫、鹵素、氨基甲?；?、氨磺酰基、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷?；?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R27-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R28-(C1-10亞烷基)s-；其中R14任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R29的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R30的基團(tuán)取代；或者R14是式(IC)所示基團(tuán) R15是氫或C1-6烷基；且R16是氫或C1-6烷基；其中R16可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R31的基團(tuán)取代；或者R15和R16與它們所連接的氮一起形成雜環(huán)基；其中所述雜環(huán)基可任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R37取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R38的基團(tuán)取代；n為1-3；其中R7的值可以相同或不同；R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；?、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)p-R32-(C1-10亞烷基)q-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)r-R33-(C1-10亞烷基)s-；其中R17、R18、R19、R23、R25、R29、R31和R37可以任選獨(dú)立地在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R34取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮原子可以任選被選自R33的基團(tuán)取代；R21、R22、R27、R28、R32或R33獨(dú)立地選自-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N＝C-、-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36選自氫或C1-6烷基，x為0-2；p、q、r和s獨(dú)立地選自0-2；R34選自鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；?、脲基、氨基、硝基、氨基甲?；€基、氨磺?；⑷谆?、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲?；?、乙酰基、甲酰氨基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；?、甲磺?；?、N-甲基氨磺?；?、N，N-二甲基氨磺?；-甲基氨磺?；被蚇，N-二甲基氨磺?；被?；R20、R24、R26、R30、R35和R38獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲酰和苯基磺?；?。
適合的具有上述結(jié)構(gòu)的IBAT抑制劑選自
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羥基-1-(3，4-二羥基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_(兩種對(duì)映異構(gòu)體)；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲?；鵠吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)芐基]氨基甲?；籽趸鶀-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羥基苯基)乙基]氨基甲?；鶀芐基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羥基四氫吡喃-2-基甲基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
進(jìn)一步適合的IBAT抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥
其中R1和R2獨(dú)立地選自C1-4烷基；R3是氫、羥基或鹵素；R4是任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-4烷基，其中a為0-2；R5是羥基或HOC(O)CH(R6)NH-；R6選自氫和任選被羥基、甲氧基和甲基S(O)a取代的C1-3烷基，其中a為0-2；條件是當(dāng)R1和R2均為丁基時(shí)，R5是羥基，且R4是甲硫基甲基、甲基亞磺酰基甲基、2-甲硫基乙基、羥基甲基、甲氧基甲基；R3不是氫；以及條件是當(dāng)R1和R2均為丁基時(shí)，R5是HOC(O)CH(R6)NH-，R6是羥基甲基，且R4是羥基甲基；R3不是氫。
適合的具有上述結(jié)構(gòu)的IBAT抑制劑選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺?；?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亞磺?；一?氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺?；一?氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺?；?氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或它們的可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物、或前藥。
具有上述結(jié)構(gòu)的另外適合的IBAT抑制劑選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_；或1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，5-苯并硫氮雜_。
其它適合的IBAT抑制劑是具有以下結(jié)構(gòu)的化合物或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥 其中M1是-CH2-或-NR21-；M2是-CR22R23-或-NR24-；條件是如果M1是-NR21，則M2為-CR22R23-；R1和R2之一選自氫、C1-6烷基或C2-6烯基，另外一個(gè)選自C1-6烷基或C2-6烯基；R3選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?；v是0-5；R5和R6之一是式(IA)所示基團(tuán)
R4和R7以及R5和R6中的另一個(gè)獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被?、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-4烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；?；其中R4和R7以及R5和R6中的另一個(gè)可任選在碳原子上被一個(gè)或多個(gè)R25取代；Z是-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氫或C1-6烷基，且b為0-2；R8是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R8可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自R26的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R27的基團(tuán)取代；R9是氫或C1-4烷基；R10和R11獨(dú)立地選自氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；或者R10和R11一起形成C2-6亞烷基；其中R10和R11或R10和R11在一起可以任選獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R28的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被一個(gè)或多個(gè)R29取代；R12是氫、C1-4烷基、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R12可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R30的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被一個(gè)或多個(gè)R31取代；R13是氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷?；1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R32-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R33-(C1-10亞烷基)h-；其中R13可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R36的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R37的基團(tuán)取代；或者R13是式(IB)所示基團(tuán) 其中X是-N(R38)-、-N(R38)C(O)-、-O-和-S(O)a-；其中a為0-2，且R38是氫或C1-4烷基；R14是氫或C1-4烷基；R15和R16獨(dú)立地選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R15和R16可以任選獨(dú)立地在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R41的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R42的基團(tuán)取代；R17選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；⒘u基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷?；?、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、C1-10烷?；被-(C1-10烷基)氨基甲?；?、C1-10烷氧基羰基、N，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；-(C1-10烷基)氨磺?；被?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R43-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R44-(C1-10亞烷基)h-；其中R17可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R47的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R48的基團(tuán)取代；或者R17是式(IC)所示基團(tuán)
其中R18選自氫或C1-4烷基；R19選自氫、鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、碳環(huán)基或雜環(huán)基；其中R19可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)選自R51的取代基取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R52的基團(tuán)取代；R20選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基、C1-10烷?；?、C1-10烷酰氧基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷酰基氨基、N-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；，N-(C1-10烷基)2氨磺?；?、N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被?、C1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R53-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R54-(C1-10亞烷基)h-；其中R20可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R57取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R58的基團(tuán)取代；p為1-3；其中R15的值可以相同或不同；q為0-1；r為0-3；其中R16的值可以相同或不同；m為0-2；其中R12的值可以相同或不同；
n為1-2；其中R8的值可以相同或不同；z為0-3；其中R19的值可以相同或不同；R21選自氫或C1-6烷基；R22和R23獨(dú)立地選自氫、羥基、氨基、巰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、其中a為0-2的C1-6烷基S(O)a；R24選自氫、羥基、C1-6烷基、C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；R25選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；?、C1-4烷酰氧基、N-(C1-4烷基)氨基、N，N-(C1-4烷基)2氨基、C1-4烷?；被-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-4烷基)2氨基甲?；?、其中a為0-2的C1-4烷基S(O)a、C1-14烷氧基羰基、N-(C1-4烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-4烷基)2氨磺?；黄渲蠷25可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R67取代；R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51和R57獨(dú)立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、氨基甲?；?、巰基、氨磺酰基、羥基氨基羰基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷酰基、C1-10烷酰氧基、C1-10烷氧基羰基、N-(C1-10烷基)氨基、N，N-(C1-10烷基)2氨基、N，N，N-(C1-10烷基)3銨基、C1-10烷?；被?、N-(C1-10烷基)氨基甲?；，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基、其中a為0-2的C1-10烷基S(O)a、N-(C1-10烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-10烷基)2氨磺?；-(C1-10烷基)氨磺?；被，N-(C1-10烷基)2氨磺?；被1-10烷氧基羰基氨基、碳環(huán)基、碳環(huán)基C1-10烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)基C1-10烷基、碳環(huán)基-(C1-10亞烷基)e-R59-(C1-10亞烷基)f-或雜環(huán)基-(C1-10亞烷基)g-R60-(C1-10亞烷基)h-；其中R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51和R57可以任選在碳上被一個(gè)或多個(gè)R63取代；并且其中如果所述雜環(huán)基包含-NH-基團(tuán)，則氮可以任選被選自R64的基團(tuán)取代；R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58和R64獨(dú)立地選自C1-6烷基、C1-6烷?；?、C1-6烷基磺?；?、氨磺酰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、芐基、苯乙基、苯甲?；?、苯基磺?；捅交?；
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59和R60獨(dú)立地選自-O-、-NR65-、-S(O)x-、-NR65C(O)NR66-、-NR65C(S)NR66-、-OC(O)N＝C-、-NR65C(O)-或-C(O)NR65-；其中R65和R66獨(dú)立地選自氫或C1-6烷基，且x為0-2；R63和R67獨(dú)立地選自鹵素、羥基、氰基、氨基甲?；㈦寤?、氨基、硝基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、甲氧基羰基、甲?；?、乙酰基、甲酰氨基、乙?；被?、乙酰氧基、甲基氨基、二甲基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲?；?、甲硫基、甲基亞磺?；⒓谆酋；-甲基氨磺?；蚇，N-二甲基氨磺?；?；且e、f、g和h獨(dú)立地選自0-2。
另外的具有上述結(jié)構(gòu)的適合的IBAT抑制劑選自(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，4-苯并硫氮雜_；1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-2-氟芐基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_；或1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羥基-5-苯基-7-(N-{1-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羥基己基)氨基甲?；鵠-1-(環(huán)己基)甲基}氨基甲?；琢蚧?-2，3，4，5-四氫苯并硫雜_。
在本發(fā)明一個(gè)特別的方面，IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥是IBAT抑制劑或其可藥用鹽。
上述化合物適合的可藥用鹽，例如是，具有足夠堿性的本發(fā)明化合物的酸加成鹽，例如，無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸、乙酸或馬來(lái)酸的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的化合物的適合的可藥用鹽是例如鈉鹽或鉀鹽的堿金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽的堿土金屬鹽，銨鹽或用可提供生理上可接受的陽(yáng)離子的有機(jī)堿形成的鹽，如用甲基胺、二甲基胺、三甲基胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥基乙基)胺形成的鹽。
本發(fā)明化合物可以以前藥的形式給予，其在人體或動(dòng)物體內(nèi)分解為母體化合物。前藥的實(shí)例包括可在體內(nèi)水解的酯類和可在體內(nèi)水解的酰胺類。
含有羧基或羥基的化合物的可在體內(nèi)水解的酯是例如可藥用酯，其在人體或動(dòng)物體內(nèi)水解產(chǎn)生母體酸或醇。對(duì)于羧基，適合的可藥用酯包括C1-6烷氧基甲酯例如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯例如新戊酰氧基甲酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯例如1-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲酯例如5-甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧基乙酯例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可在化合物中任何羧基上形成酯。
包含羥基的化合物的可在體內(nèi)水解的酯包括無(wú)機(jī)酯例如磷酸酯和α-酰氧基烷基酯，以及作為體內(nèi)酯分解后產(chǎn)生母體羥基的水解結(jié)果的相關(guān)化合物。α-酰氧基烷基酯的實(shí)例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。對(duì)于羥基，可在體內(nèi)水解的酯形成基團(tuán)的選擇包括烷?；?、苯甲?；?、苯基乙酰基和取代的苯甲?；约氨交阴；?、烷氧基羰基(產(chǎn)生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?產(chǎn)生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲酰基上取代基的實(shí)例包括嗎啉代和哌嗪子基，其從環(huán)氮原子通過(guò)亞甲基連接到苯甲酰基環(huán)的3-或4-位上。
包含羧基的化合物的適合的可在體內(nèi)水解的酰胺是例如N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺例如N-甲基、N-乙基、N-丙基、N，N-二甲基、N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
實(shí)驗(yàn)如上所述，在本發(fā)明中定義的化合物可用于治療功能性便秘和C-IBS。這些特性可使用例如本領(lǐng)域已知的方法來(lái)評(píng)估·用于便秘的Buenos狗模型(Hepato-gasteroenterology，1980，27，381-389)。其中給狗喂低纖維/高蛋白飲食以誘導(dǎo)便秘；·Niwa′s嗎啡誘導(dǎo)的便秘模型(Bioscience Biotechnology andBiochemistry，2002，66，6，1233-1240)；和·在大鼠中取出盲腸據(jù)證明能誘導(dǎo)便秘。
一旦已經(jīng)誘導(dǎo)出便秘，即給動(dòng)物施用IBAT抑制劑以評(píng)估IBAT抑制劑緩減便秘的能力。
下列數(shù)據(jù)是用Buenos狗模型(在上述出版物中描述的方法)產(chǎn)生的，其中調(diào)整為給狗喂20g肉/kg狗/天。結(jié)果是這樣計(jì)算的在3天的治療期間，相對(duì)于登記值(在開(kāi)始用IBAT抑制劑治療的前一天)，糞便增加的平均值。如果每天的糞便量少于30克，則狗被視為便秘。
1)化合物11，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_
*顯著性≤0.012)化合物21，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_
3)化合物31，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_
*顯著性≤0.05在Buenos便秘狗模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)表明，所有測(cè)試的IBAT抑制劑都能夠逆轉(zhuǎn)該模型中的便秘。用化合物1、化合物2和化合物3治療后，每只狗中糞便增加的量分別為38±7、23±11和39±2g/天。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了用于治療和/或預(yù)防便秘的藥物組合物，所述組合物包含IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體。
本發(fā)明藥物組合物可以呈適于口服給藥的形式，例如片劑或膠囊，適于胃腸外注射(包括靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)或輸注)的形式，例如滅菌溶液、懸浮液或乳劑，用于局部給藥的形式例如膏劑或霜?jiǎng)?，適于直腸給藥的形式例如栓劑。一般情況下，上述組合物可使用常用賦形劑通過(guò)常規(guī)方法制得。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防溫血?jiǎng)游锶缛说谋忝氐乃幬镏械膽?yīng)用。
因此，根據(jù)本發(fā)明，提供了在需要這種治療和/或預(yù)防的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀?或預(yù)防便秘的方法，所述方法包括給所述動(dòng)物施用IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在治療和/或預(yù)防溫血?jiǎng)游锶缛说谋忝刂械膽?yīng)用。
IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥通常以單位劑量對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥，所述單位劑量為0.5-5000mg每平方米動(dòng)物身體面積，即約0.001-50mg/kg，并且預(yù)計(jì)這可提供治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊通常含有例如0.05-250mg活性組分。在本發(fā)明的一個(gè)方面，采用0.01-50mg/kg的日劑量。然而，日劑量需要根據(jù)所治療的宿主、具體的給藥途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重程度而改變。因此，最佳劑量可由負(fù)責(zé)治療任何具體患者的操作者來(lái)決定。
權(quán)利要求
1.IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在治療和/或預(yù)防溫血?jiǎng)游锶缛说谋忝刂械膽?yīng)用。
2.用于治療和/或預(yù)防便秘的藥物組合物，所述組合物包含IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥和可藥用稀釋劑或載體。
3.IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防溫血?jiǎng)游锶缛说谋忝氐乃幬镏械膽?yīng)用。
4.在需要這種治療和/或預(yù)防的溫血?jiǎng)游锶缛酥兄委熀?或預(yù)防便秘的方法，所述方法包括給所述動(dòng)物施用IBAT抑制劑或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的應(yīng)用或方法，其中所述便秘是功能性便秘。
6.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的應(yīng)用或方法，其中所述便秘是便秘為主要特征的腸易激綜合征。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的應(yīng)用或治療方法，其中所述IBAT抑制劑選自1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羥基丙基)氨基甲?；鵠芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羥基芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羥基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲?；鵠芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]芐基}氨基甲?；籽趸?-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲?；鵠-4-羥基芐基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；和1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羥基芐基)氨基甲?；籽趸鵠-2，3，4，5-四氫-1，2，5-苯并硫二氮雜_；或其可藥用鹽、溶劑化物、可藥用鹽的溶劑化物或前藥。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了IBAT抑制劑在治療和/或預(yù)防溫血?jiǎng)游锶缛说谋忝刂械膽?yīng)用。
文檔編號(hào)A61P1/10GK1771027SQ200480009415
公開(kāi)日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月5日
發(fā)明者H·R·阿布拉哈姆松, P·-G·吉爾貝里 申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司