專利名稱：作為5－羥色胺再攝取抑制劑的4－(2－苯基硫烷基－苯基)－哌啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新化合物，其為5-羥色胺再攝取抑制劑且有效治療如抑郁和焦慮。
發(fā)明的
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(以下簡(jiǎn)稱SSRIs)已經(jīng)成為治療抑郁、某些形式的焦慮和社交恐怖癥的首選治療藥，因?yàn)榕c常規(guī)的三環(huán)類抗抑郁藥相比，它們有效、耐受性良好且具有良好的安全曲線。
然而，對(duì)抑郁的臨床研究顯示對(duì)SSRIs的無(wú)應(yīng)答是相當(dāng)多的，占30％。另一個(gè)在抗抑郁治療中常被忽略的因素是依從性，其深深影響病人繼續(xù)藥物治療的動(dòng)力。
首先，SSRIs的治療效果有延遲。有時(shí)在治療的最初幾周內(nèi)癥狀甚至更差。第二，性功能障礙是所有SSRIs常見(jiàn)的一個(gè)副作用。不著手解決這些問(wèn)題，在抑郁和焦慮癥的藥物治療上不可能有真正的進(jìn)展。
為了對(duì)抗無(wú)應(yīng)答，精神病學(xué)家有時(shí)利用加強(qiáng)策略?？挂钟糁委煹募訌?qiáng)可以通過(guò)情緒穩(wěn)定劑，如碳酸鋰或碘塞羅寧的聯(lián)合給藥或通過(guò)使用電擊療法來(lái)達(dá)到。
在一些研究(Innis et al.Eur.J.Pharmacol.1987，143，1095-204和Gartside Eur.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070，Blier et al.Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)中評(píng)價(jià)了抑制5-羥色胺再攝取的化合物與5-HT1A受體拮抗劑聯(lián)合給藥的效果。在這些研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑會(huì)徹底破壞5-羥色胺再攝取抑制劑誘導(dǎo)的5-HT的神經(jīng)傳導(dǎo)的初始停止(initialbrake)且因此產(chǎn)生5-HT傳導(dǎo)的立即增強(qiáng)和治療作用的快速發(fā)作。
一些專利申請(qǐng)已經(jīng)提交，其包括5-HT1A拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑聯(lián)合用于治療抑郁的用途(見(jiàn)如EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
另一種增加末端5-HT的方法是通過(guò)5-HT1B自身受體的阻斷。對(duì)大鼠的微量滲析實(shí)驗(yàn)已經(jīng)明確顯示用GMC2-29(一種實(shí)驗(yàn)性5-HT1B受體拮抗劑)可以增強(qiáng)由西酞普蘭引起的海馬5-HT的增加。
包括SSRI和5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑結(jié)合的一些專利申請(qǐng)也已經(jīng)提交(WO 97/28141、WO 96/03400、EP-A-701819和WO99/13877)。
先前發(fā)現(xiàn)5-羥色胺再攝取抑制劑與具有5-HT2c拮抗或逆激動(dòng)功能的一種化合物(對(duì)5-HT2c受體有負(fù)效力的化合物)的組合大大增加了在末端區(qū)域的5-HT水平，如微量滲析實(shí)驗(yàn)所測(cè)定的(WO01/41701)。這將暗示臨床上抗抑郁作用更快發(fā)作和5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)治療效果的增加或加強(qiáng)。
本發(fā)明提供了作為5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物，用于治療情感疾病，如抑郁、焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥。一些化合物也具有5-羥色胺再攝取抑制和5-HT2c受體調(diào)節(jié)的組合效果，按照WO 01/41701這暗示抗抑郁活性較快速發(fā)作。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通式I化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義如下。
本發(fā)明提供上述化合物用作藥物。
本發(fā)明提供一種藥物組合物，包含上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明提供一種上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備治療情感疾病，如抑郁、焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明提供一種治療活的動(dòng)物體，包括人類的情感疾病，如抑郁、焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的方法，包括給予治療有效量的上述化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
取代基的定義鹵素指氟、氯、溴或碘。
C1-6-烷(烯/炔)基指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷基指有一至六個(gè)碳原子的支鏈或直鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似地，C2-6烯基和C2-6炔基分別指有二至六個(gè)碳原子，分別含一個(gè)雙鍵和一個(gè)叁鍵的基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷(烯/炔)基氧、C1-6烷(烯/炔)基硫烷基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基氧指其中的C1-6-烷(烯/炔)基如上述定義的這種基團(tuán)。鹵代指鹵素。
NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基指 術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烷基指有三至八個(gè)C原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烯基指有三至八個(gè)C原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)而且含一個(gè)雙鍵。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和C1-6烷(烯/炔)基如上述定義。
這里使用的術(shù)語(yǔ)任選含一個(gè)其它的雜原子如N、O或S的3-7元環(huán)指如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基的環(huán)系統(tǒng)，所有環(huán)系統(tǒng)可以被選自C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧-C1-6-烷(烯/炔)基的基團(tuán)進(jìn)一步取代。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及為5-羥色胺再攝取抑制劑和有效治療如抑郁和焦慮的4-(2-苯基硫烷基-苯基)-哌啶衍生物。
因此本發(fā)明涉及一種通式I表示的化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)基硫烷基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；R6、R7、R8、R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基，或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；
條件是，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)不是氫；而且當(dāng)R3是甲基時(shí)，則R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一個(gè)不是氫。
在式I化合物的一個(gè)實(shí)例中，R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RY之一為NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)。在式I化合物的另一實(shí)例中，R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R1為NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、如氫、氰基甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R1為NRXRY，其中RX選自NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和RY選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R1是NRXRY，其中RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被選自C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧-C1-6-烷(烯/炔)基的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，如一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氫基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。典型地，R1選自氫；鹵素；氰基；C1-6-烷基；C1-6-烷基氧；C1-6-烷基硫烷基；鹵代-C1-6-烷基；NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、氰甲基；NRXRY，其中RY選自氫、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。
為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R1的一個(gè)實(shí)例是氫；R1的另一個(gè)實(shí)例是C1-6-烷基、如甲基；R1的其它實(shí)例是鹵素，如氟或氯。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R2的一個(gè)實(shí)例是氫；R2的另一個(gè)實(shí)例是C1-6-烷氧基，如甲氧基；R2的又一實(shí)例是鹵素，如氟或氯；R2的其它實(shí)例是C1-6-烷基，如甲基。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R3的一個(gè)實(shí)例是氫；R3的另一個(gè)實(shí)例是C1-6-烷基，如甲基；R3的又一實(shí)例是C1-6-烷氧基，如甲氧基；R3的其它實(shí)例是鹵素，如溴、氯或氟；R3的又一實(shí)例是鹵代-C1-6-烷基，如CF3；R3的其它實(shí)例是羥基-C1-6-烷基，如羥基-甲基；R3的另一實(shí)例是NRXRY，其中RX是氫和RY是C1-6-烷基，如甲基氨基；R3的其它實(shí)例是C2-6-烯基，如乙烯基。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基硫烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R4的一個(gè)實(shí)例是氫；R4的另一個(gè)實(shí)例是C1-6-烷氧基，如甲氧基；R4的又一實(shí)例是鹵素，如氟或氯；R4的其它實(shí)例是C1-6-烷基，如甲基。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RY之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)。在式I化合物的另一實(shí)例中，R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。
在另一實(shí)例中，R5是NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，如氫、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R5是NRXRY，其中RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和RY選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R5是NRXRY，其中RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，如一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。典型地，R5選自氫；鹵素；氰基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基硫烷基；鹵代-C1-6-烷基；NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、氰甲基；NRXRY，其中RY選自氫、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R5的一個(gè)實(shí)例是氫；R5的另一個(gè)實(shí)例是C1-6-烷基，如甲基；R5的其它實(shí)例是鹵素，如氯或氟。
在式I化合物的其它實(shí)例中，R6選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R6選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R6的一個(gè)實(shí)例是氫；R6的另一個(gè)實(shí)例是鹵素，如氟。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R7選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R7選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R7的一個(gè)實(shí)例是氫；R7的另一個(gè)實(shí)例是鹵素，如氟。
在式I化合物的另一實(shí)例中，R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RW之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C1-6-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)。在式I化合物的另一實(shí)例中，R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R8是NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，如氫、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R8是NRXRY，其中RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和RY選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在另一實(shí)例中，R8是NRXRY，其中RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被一個(gè)或多個(gè)選自C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，如一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。典型地，R8選自氫；鹵素；氰基；C1-6-烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷基硫烷基；鹵代-C1-6-烷基；NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷基、氰基甲基；NRXRY，其中RY選自氫、或C1-6-烷基，和RX是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，任選地被一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一個(gè)或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基的基團(tuán)所取代。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R8的一個(gè)實(shí)例是氫；R8的另一個(gè)實(shí)例是鹵素，如氟或溴；R8的另一實(shí)例是C1-6-烷基，如甲基；R8的另一實(shí)例是C1-6-烷氧基，如甲氧基；R8的其它實(shí)例是鹵代-C1-6-烷基，如CF3。
在式I化合物的其它實(shí)例中，R9選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R9選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，R9的一個(gè)實(shí)例是氫；R9的另一個(gè)實(shí)例是鹵素，如氟。
典型地，式I化合物的苯環(huán)中含有至少一個(gè)取代基，選自R1-R9中的任一個(gè)非氫取代基，如在苯環(huán)上有1、2、3或4個(gè)取代基，選自R1-R9中的任一個(gè)非氫取代基，而且其余的取代基是氫。因此，在另一實(shí)施例中，選自R1-R9中任一個(gè)的一個(gè)非氫取代基位于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，如選自R1-R5的一個(gè)取代基，或選自R6-R9的取代基。在另一實(shí)例中，選自R1-R9的兩個(gè)非氫取代基位于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，如一個(gè)取代基選自R1-R5，另一個(gè)選自R6-R9，或兩個(gè)取代基都選自R1-R5。在另一實(shí)例中，3個(gè)選自R1-R9的非氫取代基位于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，如兩個(gè)取代基選自R1-R5，最后一個(gè)取代基選自R6-R9。在每個(gè)實(shí)例中，提及的其余的取代基都是氫。為進(jìn)一步說(shuō)明但不限制本發(fā)明，一些典型的實(shí)例此后面描述。
因此，在式I化合物的另一實(shí)例中，有一個(gè)取代基是如上述定義的R2，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有一個(gè)取代基是如上述定義的R3，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有兩個(gè)取代基是R3和R8，其中R3和R8如上述定義，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有兩個(gè)取代基是R3和R6，其中R3和R6如上述定義，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有兩個(gè)取代基是R3和R7，其中R3和R7如上述定義，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有兩個(gè)取代基是R1和R3，其中R1和R3如上述定義，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有兩個(gè)取代基是R2和R3，其中R2和R3如上述定義，除了氫以外。在式I化合物的另一實(shí)例中，有三個(gè)取代基是R1、R3和R8，其中R1、R3和R8如上述定義，除了氫以外。在每個(gè)實(shí)例中，上面提到的其余的取代基是氫。
在式I化合物的另一實(shí)例中，所述化合物選自4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶
4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-溴-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-4-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶
4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶
4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶
4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶
4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-氨基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。這些化合物中的每一個(gè)都是特定的實(shí)例并且會(huì)受各個(gè)權(quán)利要求的約束。
如上所述，所述式I化合物是5-羥色胺再攝取抑制劑。一些受試化合物也顯示出對(duì)5HT2C受體的良好親和力，典型地，實(shí)施例部分描述的實(shí)驗(yàn)測(cè)定Ki＜75nM，且所述化合物被認(rèn)為是本發(fā)明的其它方面。因此，本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自C1-6烷氧基(如甲氧基)、鹵素(如Cl)、或鹵代-C1-6烷基(如CF3)，和R1、R2和R4-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自鹵素(如Cl或F)，R3選自鹵素(如F)，R2和R4-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自鹵素(如Cl)，R7選自鹵素(如F)，以及R2-R6和R8-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自鹵素(如F)，R7選自鹵素(如F)，以及R1-R2、R4-R6和R8-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自鹵素(如F)，R9選自鹵素(如F)，和R2-R8都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R2選自鹵素(如Cl或F)，R9選自鹵素(如F)，以及R1和R3-R8都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)或鹵素(如Cl或F)，R9選自鹵素(如F)，R1、R2和R4-R8都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自C1-6烷氧基(如甲氧基)，R6選自鹵素(如F)，R1、R2、R4、R5和R7-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如Cl)，而且R7選自鹵素(如F)，R1、R2、R4-R6和R8-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R3選自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如F或Cl)，R8選自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如F)，R1、R2、R4-R7和R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自C1-6烷基(如甲基)，R3選自C1-6烷基(如甲基)，R6選自鹵素(如F)，以及R2、R4-R5和R7-R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自C1-6烷基(如甲基)，或鹵素(如F)，R3選自C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如F、Br或Cl)，R8選自C1-6烷基(如甲基)，或鹵素(如F)，以及R2、R4-R7和R9都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自C1-6烷基(如甲基)，或鹵素(如F或Cl)，R3選自C1-6烷基(如甲基)，C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如F或Cl)，R9選自鹵素(如F)，R2和R4-R8都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R1選自鹵素(如F)，R2選自鹵素(如Cl)，R9選自鹵素(如F)，R3和R4-R8都是氫。在另一方面，本發(fā)明涉及式I化合物或其鹽，其中R2選自C1-6烷氧基(如甲氧基)，或鹵素(如F)，R3選自鹵素(如F)，或C1-6烷基(如甲基)，R9選自鹵素(如F)，R1和R4-R8都是氫。作為5-羥色胺再攝取抑制劑并顯示出對(duì)5HT2C受體的良好親和力的優(yōu)選化合物選自4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶
4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶
4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明也包含該化合物的鹽，典型地是藥學(xué)上可接受的鹽。所述鹽包括藥學(xué)上可接受的酸加成鹽、藥學(xué)上可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽。
適合的無(wú)機(jī)酸的代表例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸及其類似物。適合的有機(jī)酸的典型例子包括蟻酸、醋酸、三氯醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、羥基乙酸、亞甲基丁二酸、乳酸、甲磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、茶堿乙酸，和8-鹵代茶堿，如8-溴茶堿及其類似物。
金屬鹽的實(shí)例包括鋰、鈉、鉀、鎂鹽及其類似物。
銨鹽和烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨鹽、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羥基乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基銨鹽及其類似物。
另外，本發(fā)明的化合物可以以非溶劑化形式，或是與藥學(xué)上可接受的溶劑如水、乙醇的溶劑化形式存在。通常，對(duì)于本發(fā)明而言，認(rèn)為溶劑化形式等同于非溶劑化形式。
本發(fā)明的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心并且任何光學(xué)異構(gòu)體(即對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體)，例如分離的，純的或部份純的光學(xué)異構(gòu)體及其任何混合物包括消旋體混合物，均將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
消旋體可用已知方法拆分為旋光對(duì)映體，如用一種旋光性酸分離其非對(duì)映異構(gòu)體鹽，和通過(guò)用堿處理釋放旋光性胺化合物。另一種將外消旋體拆分為光學(xué)對(duì)映體的方法是基于旋光性基質(zhì)的色譜。本發(fā)明的外消旋化合物也能通過(guò)例如d-或1-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽的分級(jí)結(jié)晶，拆分成其旋光對(duì)映體。本發(fā)明的化合物也可以通過(guò)形成非對(duì)映異構(gòu)體衍生物來(lái)拆分。
可以使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的拆分旋光異構(gòu)體的其它方法。這些方法包括Collet和Wilen在教科書Enantiomers，Racemates，andResolutions，John Wiley和Sons，New York(1981)中討論的方法。
旋光性化合物也能由旋光性起始原料制備，或者用立體選擇合成法制備。
此外，當(dāng)分子中存在一個(gè)雙鍵或完全或部份飽和環(huán)系時(shí)，可以形成幾何異構(gòu)體。任何幾何異構(gòu)體，例如分離的，純的或部份純的幾何異構(gòu)體或其混合物均將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。類似地，含一個(gè)旋轉(zhuǎn)受限制的鍵的分子也可以形成幾何異構(gòu)體。這些也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明的一些化合物可以以不同的互變異構(gòu)形式存在，所述化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)形式均將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包含所述化合物的前藥，它們?cè)诜脮r(shí)經(jīng)代謝過(guò)程發(fā)生化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變成藥理活性物質(zhì)。通常，所述前藥會(huì)是通式(I)化合物的功能性衍生物，其易于在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為所需的式(I)化合物。選擇和制備合適的前藥衍生物的常規(guī)方法在如教科書Design ofProdrugs，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中描述。
本發(fā)明也包含所述化合物的活性代謝產(chǎn)物。
如上所述，式I化合物是5-羥色胺再攝取抑制劑，因而可以用于治療，包括預(yù)防情感疾病，如抑郁，焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥和驚恐癥及強(qiáng)迫癥。
因此，本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物用作藥物。
本發(fā)明也涉及一種藥物組合物，其中包含式I化合物和藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。該組合物可以包含上述式I的任一實(shí)例。
在該藥物組合物的一個(gè)實(shí)例中，式I化合物的用量為每天約0.001至約100mg/kg體重。
本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療疾病或障礙的藥物中的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是有益的。該藥物可以包含上述式I的任一實(shí)例。
特別地，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療情感疾病的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療抑郁的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療焦慮癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療廣泛性焦慮癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療社交焦慮癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療強(qiáng)迫癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療驚恐癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療驚恐發(fā)作的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療特殊恐怖癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療社交恐怖癥的藥物中的用途。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療廣場(chǎng)恐怖癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及治療活的動(dòng)物體，包括人類的疾病或障礙的方法，疾病或障礙選自情感疾病，如抑郁、焦慮癥、包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫強(qiáng)、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥，該方法包含給予需要治療的對(duì)象治療有效量的式I化合物。
在另一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，包含a)從式II化合物的聚合物載體上的脫保護(hù)或裂解 其中R1-R9如上所述，R′是氨基甲酸酯(如氨基甲酸甲酯、乙酯、叔丁酯、烯丙基或芐酯)或苯甲基衍生保護(hù)基團(tuán)，其中保護(hù)基團(tuán)可以連接于固體載體上，如Wang樹(shù)脂基氨基甲酸酯銜接物；或b)式III化合物化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮化合物且隨后與式IV的苯硫酚反應(yīng)。
其中R1-R9如上所述；或c)式V化合物與式IV的苯硫酚在鈀或銅催化劑的存在下反應(yīng)。
其中R1-R9如上所述，和G是氯，溴或碘原子或磺酰酯，其中磺酰酯由相應(yīng)的苯酚與4-甲基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟，或相關(guān)化合物反應(yīng)衍生形成；或d)式VI化合物的雙鍵氫化 其中R1-R9如上所述。
藥物組合物本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合，以單一或多劑量給藥。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑和任何其它已知的助劑和賦形劑，按照如教科書RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，19 Edition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995所披露的常規(guī)技術(shù)配制。
該藥物組合物可以特別配制成用于經(jīng)任何適當(dāng)途經(jīng)給藥，如經(jīng)口、直腸、鼻、肺、和局部(包括頰和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和非胃腸道(包括皮下注射，肌肉內(nèi)注射，鞘內(nèi)注射，靜脈注射和皮內(nèi)注射)途經(jīng)，優(yōu)選口服途經(jīng)。優(yōu)選途經(jīng)應(yīng)依賴于被治療者的一般狀況和年齡，被治療的病情的性質(zhì)和活性成分的選擇。用于口服給藥的藥物組合物包括固體劑型，如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑和顆粒劑。如果合適，它們也可以用包衣，如腸溶衣制備，或它們可按照本領(lǐng)域已知的方法配制成使活性成分受控釋放如持續(xù)或延遲釋放。
用于口服給藥的液體劑型包括溶液、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
用于非胃腸道給藥的藥物組合物包括無(wú)菌水性和非水注射液、分散液、混懸液或乳液和在使用前于無(wú)菌注射液或分散液中重構(gòu)的無(wú)菌粉末。可注射貯庫(kù)劑型也將包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
其它適當(dāng)?shù)慕o藥形式包括栓劑、噴霧劑、油膏、霜?jiǎng)?、凝膠、吸入劑、皮膚貼劑、植入劑等。
典型的口服劑量為每天約0.001至約100mg/kg體重，優(yōu)選每天約0.01至約50mg/kg體重，更優(yōu)選每天約0.05至約10mg/kg體重，以一個(gè)或多個(gè)劑量，如1至3個(gè)劑量給予。確切的劑量將依賴于給藥的頻率和模式、被治療者的性別、年齡、體重和一般狀況，被治療的病情的性質(zhì)和嚴(yán)重程度和將被治療的任何并發(fā)癥和對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素。
所述劑型可以方便地用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以單位劑量形式存在。用于每天一次或多次，如每天1至3次口服給藥的典型的單位劑型可以包含0.01至約1000mg，優(yōu)選約0.05至約500mg，和更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
對(duì)于非胃腸道途經(jīng)如靜脈注射，鞘內(nèi)注射，肌肉內(nèi)注射和類似的給藥方式，典型的劑量約為口服給藥所用劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通常以游離物質(zhì)或以其藥學(xué)上可接受的鹽的形式應(yīng)用。一個(gè)例子是具有游離堿效能的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式(I)化合物含游離堿時(shí)，所述鹽是以常規(guī)方式，用等當(dāng)量的藥學(xué)上可接受的酸來(lái)處理式(I)的游離堿溶液或混懸液來(lái)制備的。代表性的例子如上所述。
對(duì)于非胃腸道給藥，可以使用式(I)新化合物在無(wú)菌水溶液，丙二醇水溶液，維生素E水溶液或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要，這些水性溶液應(yīng)當(dāng)適當(dāng)?shù)乇痪彌_，而且液體稀釋劑先用足量的鹽水或葡萄糖調(diào)節(jié)等滲。該水性溶液特別適于靜脈注射、肌肉內(nèi)注射、皮下注射和腹膜內(nèi)注射給藥。所用的無(wú)菌水性介質(zhì)都是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)易于得到的。
適宜的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無(wú)菌水性溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、白明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹(shù)膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素低級(jí)烷基醚。液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯和水。類似地，所述載體或稀釋劑可以包括任何現(xiàn)有技術(shù)已知的持續(xù)釋放材料，如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯，單用或與蠟混合。式(I)新化合物和藥學(xué)上可接受的載體組合形成的藥物組合物隨后以適于已披露的給藥途經(jīng)的各種劑型方便地給予。所述劑型可以方便地用藥學(xué)現(xiàn)有技術(shù)中已知的方法，以單位劑型存在。
適于口服給藥的本發(fā)明的制劑可以以不連續(xù)單位存在，如膠囊或片劑，每個(gè)包含預(yù)定數(shù)量的活性成分，并可以包括合適的賦形劑。此外，口服劑型可以是粉劑或顆粒劑，水或非水液體溶液或混懸液，或水包油或油包水的液體乳劑的形式。
如果將固體載體用于口服給藥，該制劑可以是片劑，以粉末或小丸的形式置于硬明膠膠囊內(nèi)，或者可以是糖錠或錠劑的形式。
固體載體的量的變化會(huì)很大，但通常為約25mg至約1g。
如果使用液體載體，該制劑可以是糖漿、乳劑、軟明膠膠囊或無(wú)菌注射液，如水或非水液體混懸液或溶液。
本發(fā)明的化合物用下列常規(guī)方法制備a)從式II化合物的聚合物載體上的脫保護(hù)或裂解
其中R1-R9如上所述，和R′是氨基甲酸酯或苯甲基衍生的保護(hù)基團(tuán)。這些保護(hù)基團(tuán)可以連接于固體載體上，如Wang樹(shù)脂基的氨基甲酸酯銜接物。
b)式III化合物化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮化合物且隨后與式IV的苯硫酚反應(yīng) 其中R1-R9如上所述。
c)式V化合物與式IV的苯硫酚在鈀或銅催化劑的存在下反應(yīng) 其中R1-R9如上所述，和G是氯、溴或碘原子或磺酰酯。所述磺酰酯由相應(yīng)的苯酚與4-甲基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐，1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟，或相關(guān)的化合物反應(yīng)衍生形成；或d)式VI化合物的雙鍵氫化
其中R1-R9如上所述。
按照方法a)的脫保護(hù)是用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，WileyInterscience，(1991)，ISBN 0471623016中詳述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)完成的。按照方法a)，從聚合物載體上，如從Wang樹(shù)脂基氨基甲酸酯銜接物上裂解是按照文獻(xiàn)已知的方法(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995，36，8677-8678和Conti et al.Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)來(lái)完成的。
式II化合物可以通過(guò)在不導(dǎo)致N-R′鍵裂解的情況下將式VII化合物脫水隨后氫化雙鍵來(lái)制備。任選地，可以將式VII化合物脫水，隨后或同時(shí)將N-R′鍵裂解以產(chǎn)生式VI化合物；之后保護(hù)氨基和氫化雙鍵以產(chǎn)生式II化合物。雙鍵的還原可以用標(biāo)準(zhǔn)的多相氫化步驟或用均相氫化方法，如Crabtree′s或Wilkinson′s催化劑(分別見(jiàn)Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis，Paquette(Ed.)，Wiley(1995)，ISBN 0471936235，p.1447和p 1253)來(lái)完成，或反之亦然。式VII化合物產(chǎn)生化合物II或VI的脫水反應(yīng)和任選脫保護(hù)是用類似Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法來(lái)完成的。
其中R′＝H的式VII的起始原料是由其中R′為氨基甲酸酯或苯甲基衍生的保護(hù)基團(tuán)的式VII化合物，通過(guò)在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中詳述的標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)而制備的。其中R′＝叔丁基氧羰基(BOC)的式VII化合物可以按照Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989所描述的方法制備。
化合物VII是由相應(yīng)的適當(dāng)取代的式IX的1-溴-苯基硫烷基苯或1-碘-苯基硫烷基苯，通過(guò)金屬-鹵素交換隨后加入式VIII的適宜的親電試劑來(lái)制備，用類似Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中描述的方法或按照Kitagawa et al.Angew.Chem.Iht.Ed.2000，39，2481-2483，或Boymond et al.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1701-1703的方法?；衔颲II、VIII和IX含如前所述的R1-R9和R′，并且G′是溴或碘原子。適當(dāng)取代的1-溴-苯基硫烷基苯或1-碘-苯基硫烷基苯由式IV苯硫酚和適當(dāng)取代的芳基碘化物或芳基溴化物按照Schopfer和Schlapbach Tetrahedron2001，57，3069-3073；Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803-2806和Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584的一般步驟制備。
式VII的起始原料也可以由式XI的苯硫酚與式X化合物在鈀或銅催化下偶聯(lián)，按照Schopfer和Schlapbach Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803-2806，或Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584來(lái)制備。化合物X可以通過(guò)化合物IV的鄰位鋰化，或由適當(dāng)取代的2-溴-苯硫酚或2-碘-苯硫酚衍生物的金屬-鹵素交換，隨后加入式VIII的親電試劑來(lái)制備，如實(shí)驗(yàn)部分所示例說(shuō)明的。式X和XI化合物含如上所述的R1-R9，R′和G。所述磺酰酯由相應(yīng)的苯酚，通過(guò)與4-甲基-苯磺酰氯、三氟甲磺酸酐、1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟丁烷-1-磺酰氟，或相關(guān)化合物反應(yīng)衍生形成，如Cho et al.J.Org.Chem.，2003，68，3017-3025，Amould et al.Tetrahedron Lett.1996，37，4523-4524，和Anderson et al.J.Org.Chem.2003，68，9563-9573所描述。苯酚可以由類似的苯甲醚或適當(dāng)保護(hù)的苯酚用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in OrganicSynthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN0471623016中詳述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備。
式V和XI的起始原料可以由適當(dāng)取代的苯胺衍生物的重氮化，隨后加入溴化銅或溴化碘來(lái)制備，如教科書Advanced OrganicChemistry March，John Wiley & Sons(1992)，ISBN 0471601802所描述的，或是通過(guò)相應(yīng)的苯胺衍生物的重氮化，隨后加入碘化鉀來(lái)制備，如Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753所描述的，或通過(guò)在Doyle et al.J.Org.Chem.1977，42，2426-2431和Doyle et al.J.Org.Chem.1980，45，2570-2575報(bào)道的條件下重氮化?；蛘呤?，其中G是磺酰酯的化合物V可以像以上對(duì)化合物XI所述地衍生自相應(yīng)的苯酚。苯酚可以由類似的苯甲醚或適當(dāng)保護(hù)的苯酚用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groupsin Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中詳述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)制備。
化合物II也可以用標(biāo)準(zhǔn)的脫氧步驟(如Barton型還原反應(yīng))從化合物VII中除去羥基來(lái)制備。這種步驟的一個(gè)例子用甲基乙二酰氯激發(fā)，隨后用氫化三正丁基錫和2-[(氰基二甲基甲基)-偶氮]-2-甲基-丙腈(AIBN)還原，如Hansen et al.Synthesis 1999，1925-1930所描述。或者是，可使用三氟醋酸和三乙基硅烷或使用硼氫化鈉或相應(yīng)的還原劑，如教科書Reductions in OrganicChemistry，Hudlicky，ACS Monograph 188，The American ChemicalSociety(1996)，ISBN 0841233446所描述的。
化合物II也可以通過(guò)化合物XII與苯硫酚IV在鈀或銅催化劑的存在下反應(yīng)，用前面對(duì)化合物X和XI所述的方法制備?；衔颴II含R6-R9，R′和G如前述定義。化合物XII可以由化合物III經(jīng)下面對(duì)于化合物V和IX概述的常規(guī)重氮化方法制備，或由下面討論的化合物XX制備。
化合物II也能通過(guò)化合物XIII與烷基金屬類化合物反應(yīng)，隨后與二硫化物XIV反應(yīng)，如由Carreno et al.Tetrahedron，1991，47，605-614報(bào)道的方法來(lái)制備。任選地，衍生自化合物XIII的金屬化的化合物可以用式XV化合物按照Narchand et al.Tetrahedron2000，56，7331-7338中的步驟淬滅?；衔颴IV和XV可以商購(gòu)或可以由苯硫酚IV，經(jīng)例如教科書Advanced Organic ChemistryMarch，John Wiley & Sons(1992)，ISBN 0471601802中描述的方法，或通過(guò)Barnard J.Chem.Soc.1957，4673-4675，Miller J.Chem.Soc.1925，224-233或Evans et al.J.Org.Chem.1990，55，2337-2344報(bào)道的步驟來(lái)制備。化合物XIII可以用如制備化合物XII時(shí)討論的相同技術(shù)來(lái)制備。對(duì)于化合物XIII和XIV，R1-R9，R′和G′如前述定義。
化合物III在重氮化后與苯硫酚IV反應(yīng)產(chǎn)生化合物I，可以通過(guò)與下面對(duì)起始原料XI所述的類似的條件下，將相應(yīng)苯胺的重氮鹽加入于銅的水性混懸液中的苯硫酚鈉鹽溶液中來(lái)完成。式III的起始原料可商購(gòu)或可以用文獻(xiàn)中描述的類似方法(如Berridge，M.S.et al.J.Med.Chem.1993，36，1284-1290)制備。苯硫酚IV可商購(gòu)或可以按照如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg.-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York描述的標(biāo)準(zhǔn)程序制備，或由化合物XI用Arnould et al.TetrahedronLett.1996，37，4523-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226中的方法，隨后在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中詳述的標(biāo)準(zhǔn)條件下脫保護(hù)。
按照方法c)的式V化合物與式IV的苯硫酚偶聯(lián)是在鈀或銅催化劑的存在下完成的，如用Schopfer和Schlapbach Tetrahedron2001，57，3069-307，Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803-2806，或Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584描述的方法。
化合物V可以由化合物XII用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，WileyInterscience，(1991)，ISBN 0471623016中描述的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)，經(jīng)N-脫保護(hù)制備?；衔颴VII可以衍生自化合物XVI，通過(guò)與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(或相關(guān)的硼酸衍生物)發(fā)生鈀催化反應(yīng)，用Eastwood Tetrahedron Lett.2000，41，3705-3708的方法或用Zhuravel和Nguyen Tetrahedron Lett.2001，42，7925-7928在實(shí)驗(yàn)部分對(duì)所報(bào)道的Suzuki偶聯(lián)示例說(shuō)明的條件，隨后如上所述還原雙鍵。
式XVI化合物含如上所述的R6-R9，和G′，而Y是氯、溴或碘原子或羥基，或甲氧基或 或是被保護(hù)的羥基，其可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，WileyInterscience，(1991)，ISBN 0471623016描述的條件下脫保護(hù)，或如式XI化合物中所述的磺酰酯。
式II化合物還可以由R″是氫的式XVII化合物與化合物XI在合適的鈀或銅催化劑的存在下發(fā)生偶聯(lián)來(lái)制備，如Schopfer和Schlapbach Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates et al.Org.Lett.2002，4，2803-2806或Kwong et al.Org.Lett.2002，4，581-584所述?；衔颴VII含如前述定義的R6-R9和R′，和R″是氫或三烷基、二烷基芳基、烷基二芳基甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。R″是甲硅烷基的式XVII化合物可以由式XII化合物在Arnould et al.Tetrahedron Lett.1996，37，45-23-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226報(bào)道的條件下制備。當(dāng)R11是甲硅烷基時(shí)，化合物XVII與XI的偶聯(lián)反應(yīng)可以在化學(xué)計(jì)量量的氟離子，如四正丁基氟化銨(TBAF)存在下，利用銅或鈀催化劑，在接近Amould et al.Te trahedron Lett.1996，37，4523-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226于實(shí)驗(yàn)部分詳細(xì)報(bào)道的條件下進(jìn)行。
式II化合物可以由化合物XVIII和XI在合適的銅或鈀催化劑的存在下偶聯(lián)制備，如上述化合物XVII和XI的類似偶聯(lián)所描述的，隨后在如上述化合物VI的條件下還原雙鍵?；衔颴VIII含如前述定義的R6-R9，R′和R"。R"是甲硅烷基的式XVIII化合物可以由其中R6-R9，R′和G如上述定義的式XX化合物，在Arnould et al.Tetrahedron Lett.1996，37，4523-4524和Rane et al.Tetrahedron Lett.1994，35，3225-3226報(bào)道的條件下制備?；衔颴X可以由化合物XVI，通過(guò)與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(或相關(guān)的硼酸衍生物)發(fā)生銅或鈀催化反應(yīng)來(lái)制備，如Eastwood Tetrahedron Lett.2000，41，3705-3708所述或使用Zhuravel和Nguyen Tetrahedron Lett.2001，42，7925-7928在實(shí)驗(yàn)部分對(duì)所報(bào)道的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)示例說(shuō)明的條件。或者是，化合物XX可以衍生自化合物XXI，通過(guò)定向鄰位鋰化(L＝氫)或鹵化物-鋰交換(L＝碘或溴)，如下面對(duì)化合物XXII的描述地用親電試劑VIII捕獲，隨后如前面對(duì)化合物VII地進(jìn)行去保護(hù)序列反應(yīng)，對(duì)于化合物XXI，R6-R9如上述定義，而J是甲氧基或類似的定向羥基衍生物，和L是氫、溴或碘原子。
化合物X可以由化合物XXI經(jīng)定向鄰位鋰化或鹵化物-金屬交換制備，按照Palmer et al.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989，Kitagawa et al.Angew.Chem.Iht.Ed.2000，39，2481-2483，或Boymond et al.Angew.Chem.Int.Ed.1998，37，1701-1703報(bào)道的方法，或按照教科書Organometallics in Synthesis.AManual，Schlosser(Ed)，John Wiley & Sons，Ltd(2002)，ISBN 0471984167報(bào)道的步驟，隨后用式VIII的親電試劑淬滅。基于上述對(duì)化合物VII描述的脫氧反應(yīng)或消除-還原反應(yīng)，化合物XXI可以轉(zhuǎn)化為化合物XXII，其中R6-R9如上所述，Q是如化合物XI中所述的磺酰酯。因此，化合物XXII可以在對(duì)化合物XVII描述的條件下轉(zhuǎn)化為化合物XVII。在J用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups in Organic Synthesis，Greene和Wuts，WileyInterscience，(1991)，ISBN 0471623016描述的方法轉(zhuǎn)化為羥基后，鋰化的化合物XXI與親電試劑VIII的反應(yīng)產(chǎn)物可以以磺酰酯形式被活化。產(chǎn)生的磺酰酯可以在對(duì)化合物XVII討論的條件下轉(zhuǎn)化為化合物X，隨后用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的和在教科書Protective Groups inOrganic Synthesis，Greene和Wuts，Wiley Interscience，(1991)，ISBN 0471623016中描述的方法除去甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)。
按照方法d)還原雙鍵通常是在低壓(＜3bar)下，在Parr混合器中催化氫化完成的。式VI的起始原料可以由式VII化合物制備。
實(shí)施例分析LC-TOF數(shù)據(jù)在配備了MUX電噴霧源和Waters 1525 LC系統(tǒng)的4通道Micromass LCT上獲得。分析LC-MS數(shù)據(jù)在配備了離子噴霧源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PE Sciex API 150 EX上獲得。柱粒徑為3.5μm的30×4.6mm Waters對(duì)稱C18柱；溶劑系統(tǒng)A＝水/TFA(100∶0.05)和B＝水/乙腈/TFA(5∶95∶0.03)(TFA＝三氟醋酸)；方法在4分鐘內(nèi)90％A至100％B和流速為2mL/min的線性梯度洗脫。純度用UV(254nm)積分法和ELSD痕量分析測(cè)定。保留時(shí)間(RT)以分鐘表示。
制備LC-MS-純化在相同的儀器上進(jìn)行。柱粒徑為5μm的50×20mm YMC ODS-A；方法在7分鐘內(nèi)80％A至100％B和流速為22.7mL/min的線性梯度洗脫。用分流MS檢測(cè)器收集級(jí)分。
1H NMR譜在Brukcer Avance DRX500儀上于500.13MHz記錄或在Bruker AC 250儀上于250.13MHz記錄。氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.8％D)用作溶劑。四甲基硅烷(TMS)用作內(nèi)標(biāo)。化學(xué)位移值用ppm值表示。下列各縮寫用于NMR信號(hào)的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝兩個(gè)雙峰，dt＝兩個(gè)三重峰，dq＝兩個(gè)四重峰，tt＝三個(gè)三重峰，m＝多重峰和b＝寬單峰。
除非另有說(shuō)明，反應(yīng)在惰性氣體中和干燥條件下進(jìn)行。在微波條件下進(jìn)行的反應(yīng)由來(lái)自Personal Chemistry的SmithSynthesizer于2450 MHz下完成。
中間體的制備1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯(1a的中間體)在于甲苯(80mL)中的三-(二苯亞甲基)二鈀(O)(Pd2dba3，0.183g，0.2mmol)和二-(2-二苯基膦基苯基)醚(DPEphos，0.215g，0.2mmol)的攪拌液中，于室溫(rt)，加入3-溴-4-碘三氟甲苯(7.02g，20mmol；由2-溴-4-三氟甲基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟的重氮化反應(yīng)制備)，4-氯苯硫酚(2.89g，20mmol)和叔丁醇鉀(2.46g，22mmol)。該反應(yīng)混合物于100℃攪拌2.5h，然后冷卻至室溫(rt)并經(jīng)硅藻土過(guò)濾。蒸干溶劑和粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷2∶8)產(chǎn)生4.53g(81％)油狀的1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯。
類似地制備1b-1m和2a-2x的下列各中間體1-溴-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1b的中間體)。由4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-2-碘-苯制備。
1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯(1c的中間體)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-三氟甲基-苯制備。
1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯(1d的中間體)。由4-氯-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制備。
1-溴-4-氟-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1e的中間體)。由4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制備。
1-溴-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1f的中間體)。由4-甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制備。
1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1g的中間體)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制備。
1-溴-2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1h的中間體)。由4-氟-1-碘-2-甲基-苯和2-溴-4-甲基-苯硫醇(由2-溴-4-甲基-苯胺按照Tarbell和Fulmshima J.Am.Chem.Soc.1946，68，1456-1460報(bào)道的3-甲苯胺轉(zhuǎn)化為3-硫甲酚的步驟經(jīng)重氮化反應(yīng)制備)制備。
1-溴-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(1i的中間體)。由4-甲氧基-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制備。
1-溴-2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯(1j的中間體)。由4-氯-1-碘-2-甲基-苯和2-溴-苯硫醇制備。
1-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯(1k的中間體)。由4-氯-2-氟-1-碘-苯和2-溴-苯硫醇制備。
1-溴-2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯(1l的中間體)。由2，4-二氯-苯硫醇和2-溴-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(1m的中間體)。由2-溴-苯硫醇和2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯(由4-氨基-3-氯-苯酚按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化，隨后按照Uozumi et al.J.Org.Chem.1993，58，1945-1945的常規(guī)步驟用甲基碘烷基化制備)制備。
1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯(2a的中間體)。由4-氯-苯硫醇和1-溴-2-碘-苯制備。
2-溴-5-氟-1-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2b的中間體)。由4-甲氧基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯(由2-溴-4-氟-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備。
1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2c的中間體)。由4-氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-3-氟-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2d的中間體)。由4-甲氧基-苯硫醇和1-溴-3-氟-2-碘-苯(由2-溴-6-氟-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備。
1，5-二溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯(2e的中間體)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2，4-二溴-1-碘-苯(由2，4-二溴-苯胺按照Tumey和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟的重氮化制備)制備。
1-溴-4-氟-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-苯(2f的中間體)。由4-甲基-苯硫醇和1-溴-4-氟-2-碘-苯制備。
1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯(2g的中間體)。由4-氯-苯硫醇和2-溴-1-碘-4-甲基-苯制備。
1-溴-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯(2h的中間體)。由4-甲基-苯硫醇和3-溴-4-碘-三氟甲苯制備。
1-溴-5-氟-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯(2i的中間體)。由2，4-二甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2j的中間體)。由4-氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2k的中間體)。由2-氯-4-氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-5-氟-2-(4-甲基-苯基硫烷基)-苯(2l的中間體)。由4-甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-5-氟-2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-苯(2m的中間體)。由3-甲氧基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2n的中間體)。由2-氯-4-甲基-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2o的中間體)。由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯和2-溴-4-氟苯硫醇(由2-溴-4-氟-苯胺按照Tarbell和Fukushima J.Am.Chem.Soc.1946，68，1456-1460報(bào)道的3-甲苯胺轉(zhuǎn)化為3-硫甲酚的步驟重氮化制備)制備。
1-溴-2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2p的中間體)。由4-氯-2-氟-1-碘-苯和2-溴-4-氟苯硫醇制備。
1-溴-2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2q的中間體)。由2-氟-1-碘-4-甲基-苯和2-溴-4-氟苯硫醇制備。
1-溴-2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2r的中間體)。由2-氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2s的中間體)。由2，4-二氯-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2t的中間體)。由2，4-二氟-苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯(2u的中間體)。由2，4-二甲基-苯硫醇和1-溴-3-氟-2-碘-苯制備。
1-溴-5-氟-2-(苯基硫烷基)-苯(2v的中間體)。由苯硫醇和2-溴-4-氟-1-碘-苯制備。
1-溴-2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯(2x的中間體)。由4-溴-2-氟-1-碘-苯和2-溴-4-氟-苯硫醇制備。
4-(5-氟-2-巰基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(2a1-2a6的中間體)在-78℃，于無(wú)水四氫呋喃(THF，25mL)中的2-溴-4-氟-苯硫酚(6.0g，28.9mmol)溶液中，慢慢加入甲基鋰(1M于異丙基苯/THF中，28.9mL，28.9mmol)。于-78℃下，30分鐘后，加入叔丁基鋰(1.7M于THF中，39.9mL，63.8mmol)且該反應(yīng)混合物于-78℃下攪拌30分鐘。加入于THF中(20mL)中的4-氧-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(5.77g，28.9mmol)且該反應(yīng)混合物熱至室溫并攪拌過(guò)夜。加入水(50mL)和乙酸乙酯(25mL)，并除去有機(jī)相。水相用乙酸乙酯(50mL)和飽和氯化銨水溶液(25mL)提取。有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液(25mL)洗滌并用硫酸鎂干燥，且蒸干得到粗產(chǎn)物。該粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-20％)的乙酸乙酯/庚烷)。產(chǎn)量4.67mg(49％)。
4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3a1-3a6的中間體)在10mL微波瓶中加入4-(2-羥基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.30g，1.08mmol)，N-苯基-二(三氟甲磺酰亞胺)(393mg，1.1mmol)，和碳酸鉀(448mg，3.25mmol)。加入THF(2.2mL)并用隔膜封閉小瓶。將混合物于120℃微波加熱10分鐘。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用乙醚(10mL)稀釋?；旌衔锝?jīng)硅藻土過(guò)濾，蒸干溶劑且粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷)至產(chǎn)生349mg的4-(2-三氟甲磺酰氧-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。將一些該物質(zhì)(92mg，0.22mmol)和三-(異-丙基)-硅烷硫醇(59mg，0.31mmol)溶于無(wú)水甲苯(1.1mL)并且加到置于10mL微波瓶中的醋酸鈀(II)(5mg，0.022mmol)，(S)-2，2′-二(二對(duì)甲苯基-膦基)-[1，1′]聯(lián)二萘(S-(-)-Tol-BINAP，16mg，0.024mmol)和叔丁醇鈉(30mg，0.31mmol)中。加入THE(2.2mL)并用隔膜封閉小瓶。該混合物于120℃微波加熱30分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷)。產(chǎn)生4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯64mg(65％)。
4-(5-甲基-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3b1-3b 12的中間體)用類似的方法由4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備。該化合物由2-溴-4-甲基-苯酚按下列各步驟制備2-溴-4-甲基-苯酚(1.12g，6.0mmol)，4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(1.86g，6.0mmol)，二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.245g，0.3mmol)，和碳酸鉀(2.48g，18.0mmol)的混合物混懸于1，2-二甲氧基-乙烷(DME，23mL)和水(7mL)中。混懸液于90℃攪拌過(guò)夜，冷卻至室溫，然后于5℃加入鹽酸水溶液(2M，18mL)淬滅。加入乙醚(18mL)，相分離且水相用乙醚(2×18mL)提取。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(30mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥，并蒸干。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷)。產(chǎn)量1.03g(59％)中間體4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯。該物質(zhì)溶于乙醇(35mL)，加入20％Pd/C(0.1g)，并將該混合物在Parr混合器上用氫氣(3bar)處理過(guò)夜。該混合物經(jīng)硅藻土過(guò)濾并蒸干溶劑，產(chǎn)生4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。產(chǎn)量0.91g(91％)。
4-(5-甲氧基-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3c1-3c4的中間體)以類似的方法由4-(2-羥基-5-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備。該化合物由2-溴-4-甲氧基-苯酚(由4-甲氧基-苯酚按照Carreno et al.Synlett 1997，1241-1242的步驟經(jīng)溴化反應(yīng)制備)制備，其與4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯偶聯(lián)，并將產(chǎn)物用Pd/C和氫氣還原，如對(duì)4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯的描述。
4-2-氟-6-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3d1-3d27的中間體)。在無(wú)水THF(100mL)中的1-氟-3-甲氧基-苯溶液(10.0g，79.3mmol)用正丁基鋰(1.6M于正己烷中，49.8mL，79.3mmol)于-78℃處理5小時(shí)。以一定的速度加入于THF(50mL)中的4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(15.8g，79.3mmol)溶液，以使溫度保持在-65℃以下，并將反應(yīng)混合物熱至室溫并攪拌過(guò)夜。加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，隨后加入乙酸乙酯(10mL)。有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物。用色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶1)產(chǎn)生7.80g(31％)4-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。該化合物在醋酸(70mL)中的溶液用濃鹽酸水溶液(30mL)回流處理過(guò)夜。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘?jiān)诙燃淄?100mL)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)和氫氧化鈉水溶液(10％，調(diào)整pH至11)的混合液中分配。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘?jiān)?3％的溴化氫/醋酸(10mL)溶液和濃氫溴酸水溶液(20mL)的混合液中回流過(guò)夜。真空除去約15mL溶劑，且殘?jiān)诒∩侠鋮s3h，沉淀出4.10g(全部的59％)作為氫溴酸鹽的4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶。在加入Boc2O(2.78g，14.0mmol)之前，將在1，2-二氯乙烷(100mL)和三乙胺(2.3mL)中的該化合物的漿液(4.10g，14.2mmol)于室溫?cái)嚢?0分鐘。攪拌過(guò)夜之后，濾除沉淀物，濾液用飽和氯化銨水溶液(50mL)洗滌并用硫酸鎂干燥。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)產(chǎn)生1.02g(23％)4-(2-氟-6-羥基-苯基)-1，2，3，6四氫-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。將該物質(zhì)溶于乙酸乙酯(10mL)和乙醇(40mL)的混合液中并且用5％Pd/C(0.1g)和氫氣(3bar)用Parr混合器處理過(guò)夜。過(guò)濾除去催化劑，并真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘?jiān)?1.0g)混懸于1，2-二氯乙烷(20mL)中并在加入1，1，2，2，3，3，4，4，4-九氟-丁烷-1-磺酰氟(1.12g，3.7mmol)之前，用乙基-二異丙基胺(0.53g，4.1mmol)于0℃處理30分鐘，并于室溫持續(xù)攪拌過(guò)夜。濾除沉淀物，濾液用水(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，蒸干得到粗產(chǎn)物。用色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶4)產(chǎn)生1.27g(兩步產(chǎn)率65％)4-[2-氟-6-(九氟丁烷-1-磺酰氧)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。將該化合物(1.27g，2.2mmol)和叔丁醇鈉(0.27g，2.9mmol)在無(wú)水甲苯(25ml)中的混合物加入Pd2dba3(0.10g，0.11mmol)和DPEphos(0.12g，0.22mmol)在無(wú)水甲苯(25ml)中的溶液中。加入三-異丙基-硅烷硫醇(0.42g，2.2mmol)，將該混合物于100℃攪拌5h。冷卻至室溫后，粗的混合物用水(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘?jiān)蒙V法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶4)產(chǎn)生0.8g(78％)4-(2-氟-6-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4-(5-氟-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3e1-3e10的中間體)。
將2-溴-4-氟-1-甲氧基-苯(36.2g，176.7mmol)和無(wú)水THF(25mL)的混合物以一定速度加入到正丁基鋰(2.1M于正己烷中，101mL，212.1mmol)在無(wú)水THF中的冷溶液中以使溫度保持在-40℃以下。將該混合物于-78℃攪拌30分鐘，然后以一定速度加入4-氧-哌啶-1-羧酸乙基酯(30.4g，176.7mmol)以使溫度保持在-50℃以下。將產(chǎn)生的混合物熱至室溫并持續(xù)攪拌過(guò)夜。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)。有機(jī)層用飽和氯化銨水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并真空蒸干得到52.3g(＞95％)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸乙基酯，其純度對(duì)于下一步驟已足夠。將該原料溶于三乙基硅烷(100mL)和TFA(200mL)并且于室溫?cái)嚢?天。真空除去揮發(fā)性物質(zhì)，殘?jiān)蒙V法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶3)得到44.4g(約90％)4-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸乙基酯。該物質(zhì)在33％溴化氫醋酸溶液(75mL)和濃氫溴酸水溶液(75mL)的混合液中回流過(guò)夜。粗的混合物在冰浴中冷卻，得到18.9g(43％)作為氫溴酸鹽的4-氟-2-哌啶基-4-基-苯酚。將該化合物(23.9g，86.5mmol)在二氯甲烷(200ml)中的漿體用三乙基胺(13.2mL，95.2mmol)處理1h，然后加入BoC2O(18.9g，86.5mmol)，繼續(xù)攪拌30分鐘。粗的混合物用飽和氯化銨水溶液(50mL)和水(25mL)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，真空除去揮發(fā)性物質(zhì)。殘?jiān)Y(jié)晶產(chǎn)生14.2g(55％)4-(5-氟-2-羥基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。該化合物轉(zhuǎn)化為4-(5-氟-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，以類似對(duì)于4-(2-氟-6-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的方法。
4-(4-氟-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3f1-3f13的中間體)。
用對(duì)于4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的步驟，將2-溴-5-氟-苯酚轉(zhuǎn)換為4-(4-氟-2-羥基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。在對(duì)于4-(2-氟-6-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的條件下，將該化合物轉(zhuǎn)化為4-(4-氟-2-三異丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
4-羥基-4-(2-巰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(4a的中間體)。
該中間體由2-溴-苯硫醇和4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯以對(duì)于4-(5-氟-2-巰基-苯基)-4羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯描述的相似方法制備。
其它中間體的制備
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇(1a的中間體)。
于-78℃，在氬氣中，將正丁基鋰(2.5M于正己烷中，6.5mL，16.2mmol)溶液慢慢加入1-溴-2-(4-氯苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯(5.96g，16.2mmol)在無(wú)水THF(40ml)中的攪拌液中。將該溶液攪拌10分鐘，然后-次加入4-氧-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.23g，16.2mmol)。將溶液熱至室溫然后攪拌過(guò)夜。加入飽和氯化銨水溶液(80mL)，用乙酸乙酯(80mL)提取。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用閃蒸色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷2∶8)產(chǎn)生白色泡沫狀的目標(biāo)化合物，產(chǎn)量4.53g(57％)。
1b-1m和2a-2x的下列各中間體類似地由相應(yīng)的上述中間體制備1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1b的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基-苯基]哌啶-4-醇(1c的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶-4-醇(1d的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶-4-醇(1e的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇(1f的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]哌啶-4-醇(1g的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇(1h的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇(1i的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1j的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1k的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(11的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1m的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(2a的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2b中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2c的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2d的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-溴-苯基]哌啶-4-醇(2e的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2f的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇(2g的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇(2h的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2i的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2j的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]哌啶-4-醇(2k的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2l的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2m的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2n的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2o的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2p的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2q的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2r的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2s的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2t的中間體)1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2u的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2v的中間體)。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2x的中間體)。
2a1-2a6的其它中間體由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，和如下詳述的適當(dāng)取代的芳基碘化物按對(duì)于1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯所述的鈀催化的偶聯(lián)步驟制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a1的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-氯-3-碘-苯制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a2的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-氟-3-碘-苯制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a3的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氟-1-碘-4-甲氧基-苯(由3-氟-4-硝基-苯酚按Hogdson和NicholsonJ.Chem.Soc.1941，645-646報(bào)道的還原為4-氨基-3-氟-苯酚，隨后按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753描述的常規(guī)步驟重氮化，再按照Uozumi et al.J.Org.Chem.1993，58，1945-1945的常規(guī)步驟用甲基碘烷基化制備)制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a4的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯(由4-甲氧基-2-甲基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a5的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和1-碘-2-甲基-苯制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶-4-醇(2a6的中間體)。由4-羥基-4-(2-巰基-5-氟-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯和2-氟-1-碘-苯制備。
1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基羰基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(4a的中間體)由4-羥基-4-(2-巰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，和4-碘-苯甲酸甲酯按對(duì)于1-溴-2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-(三氟甲基)-苯描述的鈀催化偶聯(lián)步驟制備。
本發(fā)明的化合物方法A
實(shí)施例11a，4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽在氬氣中于0℃，將氯-氧-醋酸甲酯(1.37g，11.2mmol)加入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇(0.98g，2.0mmol)和二甲基-吡啶-4-基-胺(DMAP，0.44g，3.6mmol)在無(wú)水乙腈(6.4mL)中的攪拌液中。將該反應(yīng)混合物熱至室溫然后攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(40mL)，沉淀的鹽經(jīng)硅藻土過(guò)濾除去。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，飽和氯化鈉水溶液(40mL)洗滌，并用硫酸鎂干燥。蒸去揮發(fā)性物質(zhì)，真空干燥該粗原料。在氬氣中，將該原料溶于無(wú)水甲苯(13mL)。加入三正丁基氫化錫(0.81g，3.0mmol)和2-[(氰基-二甲基-甲基)-偶氮]-2-甲基-丙腈(AIBN，82mg，0.5mmol)。將溶液在氬氣中于90℃攪拌3.5h。蒸干溶劑，該粗原料用色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶9)產(chǎn)生澄清油狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(0.77g，82％)。該油狀物溶于甲醇(8mL)并于0℃加入在乙醚中的氯化氫(2M，8mL)。將該反應(yīng)混合物熱至室溫并攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑并加入乙酸乙酯(25mL)。有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液(2M，8mL)提取并用飽和氯化鈉水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸干溶劑。該原料(588mg)溶于乙酸乙酯(2.2mL)中，并加入溶于熱乙醇(96％，4.4mL)中的反丁烯二酸(183mg，1.58mmol)。收集白色固體狀的目標(biāo)化合物。LC/MS(m/z)372.1(MH+)；RT＝2.54；純度(UV，ELSD)97％，100％；產(chǎn)量0.187g(19％)。
本發(fā)明的下列各化合物1b-1m類似地由相應(yīng)的上述中間體制備1b，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)299.9(MH+)；RT＝2.04；純度(UV，ELSD)95％，97％；產(chǎn)量0.090g(10％)。
1c，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)366.2(MH+)；RT＝2.45；純度(UV，ELSD)97％，99％；產(chǎn)量0.61g(45％)。
1d，收集白色固體狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)322.1(MH+)；RT＝2.33；純度(UV，ELSD)83％，97％；產(chǎn)量0.385g(51％)。
1e，收集白色固體狀的4-2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶鹽酸鹽。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.12；純度(UV，ELSD)96％，99％；產(chǎn)量0.308g(30％)。
1f，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)298.2(MH+)；RT＝2.29；純度(UV，ELSD)98％，99％；產(chǎn)量0.233g(33％)。
1g，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)312.0(MH+)；RT＝2.41；純度(UV，ELSD)98％，100％；產(chǎn)量0.233g(33％)。
1h，收集白色固體狀的4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.33；純度(UV，ELSD)96％，100％；產(chǎn)量0.336g(34％)。
1i，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)313.8(MHF)；RT＝2.16；純度(UV，ELSD)96％，99％；產(chǎn)量0.375g(34％)。
1j，收集澄清油狀的4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/TOF(m/z)318.0(MH+)；RT＝2.36；純度(UV，ELSD)99.7％，99.0％。
1k，收集澄清油狀的4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.27；純度(UV，ELSD)94.6％，99.7％。
11，收集澄清油狀的4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)337.9(MH+)；RT＝2.37；純度(UV，ELSD)94.9％，99.6％。
1m，收集澄清油狀的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)334.0(MH+)；RT＝2.23；純度(UV，ELSD)95.9，99.9。
方法B 2a)4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基-哌啶草酸鹽將濃鹽酸水溶液(150mL)加入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(12.13g，28.9mmol)在醋酸(450mL)中的攪拌液中。溶液回流過(guò)夜，冷卻至室溫，然后在冰浴中攪拌。慢慢加入氫氧化鈉的飽和水溶液(250mL)，用乙酸乙酯(3×450mL)提取該渾濁溶液。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(450mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸干溶劑。該粗原料(8.02g)溶于THF(195mL)和碳酸二叔丁酯(Boc2O，6.96g，31.9mmol)并加入三乙基胺(5mL)。該混合物攪拌過(guò)夜然后加入飽和氯化銨水溶液(200mL)淬滅。有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并蒸干溶劑。該粗原料用色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-20％)的乙酸乙酯/庚烷溶液)產(chǎn)生白色固體狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.63g)。該原料溶于二氯甲烷(130mL)中。用Parr混合器將氫氣(3bar)通入溶液，并加入(1，5-環(huán)辛二烯)(吡啶)(三環(huán)己基膦)(六氟化膦)銥(I)(Crabtree′s催化劑，0.495g，1.40mmol)而且氫化過(guò)夜。濾除催化劑，粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-20％)的乙酸乙酯/庚烷)產(chǎn)生4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.37g)。該原料溶于甲醇(70mL)并加入于乙醚中的氯化氫(2M，67mL，133mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑，加入氫氧化鈉水溶液(2M，200mL)和乙酸乙酯(400mL)。相分離，水相用乙酸乙酯提取(400mL)。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液(300mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，并蒸干溶劑。殘?jiān)蒙V法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-25％)的乙醇在含5％三乙胺的乙酸乙酯中的溶液)產(chǎn)生4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶(1.63g)。該原料于50℃溶于THF并慢慢加入于THF中的草酸溶液(0.48g)。收集白色固體狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)304.0(MH+)；RT＝2.29；純度(UV，ELSD)96％，96％；產(chǎn)量1.86g(15％)。
本發(fā)明的下列各化合物2b-2x和2a1-2a6類似地由相應(yīng)的上述中間體制備2b，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.16；純度(UV，ELSD)91％，98％。
2c，收集白色固體狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.33；純度(UV，ELSD)94％，96％；產(chǎn)量0.241g。
2d，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.12；純度(UV，ELSD)98.6％，98.5％。
2e，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-溴-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)378.0(MH+)；RT＝2.50；純度(UV、ELSD)99.3％，98.5％。
2f，收集澄清油狀的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.12；純度(UV，ELSD)73.3％，97.9％。
2g，收集澄清油狀的4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)317.0(MH+)；RT＝2.41；純度(UV，ELSD)94.9％，99.8％。
2h，收集澄清油狀的4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT＝2.49；純度(UV，ELSD)95.0％，99.8％。
2i，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)316.1(MH+)；RT＝2.38；純度(UV，ELSD)95.1％，100％。
2j，收集白色固體狀的4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.10；純度(UV，ELSD)88.1％，97.6％。
2k，收集白色固體狀的4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.20；純度(UV，ELSD)95.1％，100％。
21，收集白色固體狀的4-[2-(4-甲基-4-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)302.0(MH+)；RT＝2.26；純度(UV，ELSD)96％，99.7％。
2m，收集白色固體狀的4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)318.0(MH+)；RT＝2.17；純度(UV，ELSD)91.1％，97.1％。
2n，收集白色固體狀的4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)335.9(MH+)；RT＝2.24；純度(UV，ELSD)95.8％，99.6％。
2o，收集白色固體狀的4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT＝2.27,純度(UV，ELSD)95.8％，97.2％。
2p，收集白色固體狀的4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.25；純度(UV，ELSD)97.4％，99.9％。
2q，收集白色固體狀的4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.22,純度(UV，ELSD)92.7％，97.1％。
2r，收集澄清油狀的4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶氫溴酸鹽。LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.14min；純度(UV，ELSD)72.0％，96.6％。
2s，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)358.0(MH+)，RT＝2.34；純度(UV，ELSD)97％，99％。
2t，收集白色固體狀的4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)324.0(MH+)；RT＝2.11,純度(UV，ELSD)97.0％，100％。
2u，收集澄清油狀的4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶的三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)314.0(MH+)；RT＝2.33；純度(UV，ELSD)85.3％，98.5％。
2v，收集澄清油狀的4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)288.0(MH+)；RT＝2.06；純度(UV，ELSD)98.6％，99.4％。
2x，收集澄清油狀的4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)386.0(MH+)；RT＝2.16；純度(UV，ELSD)96.7％，99.3％。
2a1，收集白色固體狀的4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.22；純度(UV，ELSD)95.4％，89％。
2a2，收集澄清油狀的4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶草酸鹽。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.23；純度(UV，ELSD)90％，99％。
2a3，收集白色固體狀的4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.06；純度(UV，ELSD)97.3％，99.9％。
2a4，收集澄清油狀的4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.16；純度(UV，ELSD)96％，100％。
2a5，收集白色固體狀的4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶反丁烯二酸鹽。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.20；純度(UV，ELSD)79.9％，99.0％。
2a6，收集澄清油狀的4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶氫溴酸鹽。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.17；純度(UV，ELSD)86.7％，94.0％。
方法C
3a1，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽將4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(38mg，0.085mmol)和1-碘-4-三氟甲基-苯(23mg，0.085mmol)混合物溶于脫氣的無(wú)水甲苯(0.3mL)中。加入溶于無(wú)水甲苯(0.2mL)中的Pd2dba3(1mg)和DPEphos(1mg)。在該溶液中加入叔丁醇鉀(10mg)和四-正丁基氟化銨(TBAF，1M于THF中，0.1mL，0.1mmol)且該反應(yīng)混合物在氬氣中于110℃攪拌1h。溶液過(guò)濾并蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(洗脫液濃度漸增(0-100％)的乙酸乙酯/庚烷溶液)產(chǎn)生澄清油狀的4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3a1)(22mg，產(chǎn)率59％)。該原料溶于甲醇(1mL)并加入氯化氫乙醚溶液(2M，1mL)，將該溶液于室溫下攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑，粗產(chǎn)物用HPLC純化(標(biāo)準(zhǔn)洗脫液中含0.1％TFA)產(chǎn)生作為三氟醋酸鹽的4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶3a1。產(chǎn)量3.2mg(總產(chǎn)率8％)。LC/TOF(m/z)338.0(MH+)；RT＝2.29min；純度(UV，ELSD)98.3％，97.1％。
本發(fā)明的下列各化合物3a1-3a6(由4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)3b1-3b12(由4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-5-甲基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)3c1-3c4(由4-(2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-5-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)3d1-3d27(由4-(2-氟-6-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)3e1-3e10(由4-(5-氟-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)3f1-3f13(由4-(4-氟-2-三-異-丙基硅烷基硫烷基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯制備)類似地制備3a2，4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-4-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(5.0mg)。LC/TOF(m/z)322.0(MH+)；RT＝2.27min；純度(UV，ELSD)98.4％，97.7％。
3a3，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-甲氧基-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(5.8mg)。LC/MS(m/z)314.0(MH+)；RT＝2.24min；純度(UV，ELSD)98.4％，100％。
3a4，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2，4-二氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(3.7mg)。LC/MS(m/z)306.0(MH+)；RT＝2.24min；純度(UV，ELSD)97.9％，100％。
3a5，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2，3-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(6.0mg)。LC/MS(m/z)298.1(MH+)；RT＝2.37min；純度(UV，ELSD)95.9％，95.9％。
3a6，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-碘-1，2-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.2mg)。LC/MS(m/z)298.0(MH+)；RT＝2.37min；純度(UV，ELSD))96.6％，100％。
3b1，4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(3.8mg)。LC/MS(m/z)347.9(MH+)；RT＝2.28min；純度(UV，ELSD)92.3％，100％。
3b2，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.4mg)。LC/MS(m/z)331.9(MH+)；RT＝2.39min；純度(UV，ELSD)97.3％，100％。
3b3，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.3mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.30min；純度(UV，ELSD)85.8％，100％。
3b4，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-4-碘-1-甲氧基-苯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備和收集澄清油狀物(4.3mg)。LC/MS(nl/Z)332.0(MH+)；RT＝2.20min；純度(UV，ELSD))88.1％，100％。
3b5，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-3-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(5.2mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.34min；純度(UV，ELSD)88.9％，97.5％。
3b6，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(6.1mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.34min；純度(UV，ELSD)99.1％，100％。
3b7，4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氯-1-氟-2-碘-苯制備并收集澄清油狀物(5.8mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.34min；純度(UV，ELSD)92.6％，99.9％。
3b8，4-2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-4-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(6.0mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.34min；純度(UV，ELSD)98.0％，100％。
3b9，4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-3-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(4.0mg)。LC/MS(m/z)313.9(MH+)；RT＝2.18min；純度(UV，ELSD)92.6％，99.9％。
3b10，4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氯-2-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(6.1mg)。LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT＝2.37min；純度(UV，ELSD)93.4％，99.9％。
3b11，4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氯-2-氟-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(6.3mg)。LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.35min；純度(UV，ELSD)97.8％，99.8％。
3b12，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2，4-二氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(3.7mg)。LC/MS(m/z)319.7(MH+)；RT＝2.22min；純度(UV，ELSD)92.5％，99.9％。
3c1，4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.6mg)。LC/MS(m/z)314.1(MH+)；RT＝2.21min,純度(UV，ELSD)89.2％，100％。
3c2，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-4-碘-苯制備并收集澄清油狀物(2.1mg)。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.13min；純度(UV，ELSD)80.9％，99.2％。
3c3，4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由2-甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille.J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備和收集澄清油狀物(2.5mg)。LC/MS(m/z)344.1(MH+)；RT＝2.17min，純度(UV，ELSD)93.6％，99.8％。
3c4，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.2mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.25min；純度(UV，ELSD)87.6％，75.3％。
3d1，4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-3-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(2.3mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.03min,純度(UV，ELSD)98.7％，100％。
3d2，4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.1mg)。LC/MS(m/z)302.1(MH+),RT＝2.12min,純度(UV，ELSD)97.8％，99.9％。
3d3，4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-3-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(3.6mg)。LC/MS(m/z)302.2(MH+)；RT＝2.14min,純度(UV，ELSD)97.4％，100％。
3d4，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由2-甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備并收集澄清油狀物(2.2mg)。LC/MS(m/z)332.1(MH+)；RT＝2.14min；純度(UV，ELSD)96.9％，100％。
3d5，4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(1.7mg)。LC/MS(m/z)317.9(MH+)；RT＝1.98min；純度(UV，ELSD)98.7％，100％。
3d6，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.3mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.16min；純度(UV，ELSD)96.3％，100％。
3d7，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(1.9mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.21min；純度(UV，ELSD)96.1％，100％。
3d8，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2，3-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(1.7mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.23min；純度(UV，ELSD)95.8％，100％。
3d9，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-3-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(1.8mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.18min；純度(UV，ELSD)94.6％，100％。
3d10，4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氯-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(1.7mg)。LC/MS(m/z)321.9(MH+)；RT＝2.15min；純度(UV，ELSD)94.1％，99.6％。
3d11，4-2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(3.4mg)。LC/MS(m/z)305.8(MH+)；RT＝2.04min；純度(UV，ELS9)92.6％，100％。
3d12，4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-2-碘-苯制備并收集澄清油狀物(3.5mg)。LC/MS(m/z)305.9(MH+)；RT＝2.00min；純度(UV，ELSD)92.5％，99.9％。
3d13，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-4-碘-2-甲氧基-苯(由4-氟-3-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備和收集澄清油狀物(1.2mg)。LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.07min；純度(UV，ELSD)91.7％，100％。
3d14，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.5mg)。LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT＝2.24min；純度(UV，ELSD)91.6％，96.3％。
3d15，4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氯-2-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(1.7mg)。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.20min；純度(UV，ELSD)91.5％，99.9％。
3d16，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-三氟甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.0mg)。LC/MS(m/z)356.2(MH+)；RT＝2.29min；純度(UV，ELSD)91.5％，93.4％。
3d17，4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氯-2-氟-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(1.2mg)。LC/MS(m/z)340.1(MH+)；RT＝2.17min；純度(UV，ELSD)90.8％，99.7％。
3d18，4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(3.2mg)。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.15min；純度(UV，ELSD)89.9％，98.7％。
3d19，4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氯-4-碘-苯制備并收集澄清油狀物(2.6mg)。LC/MS(m/z)321.7(MH+)；RT＝2.19min；純度(UV，ELSD)89.3％，100％。
3d20，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-碘-1，2-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.5mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.26min；純度(UV，ELSD)89.1％，99.5％。
3d21，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(2.9mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.13min；純度(UV，ELSD)89.0％，100％。
3d22，4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2，4-二氯-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(3.1mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.31min；純度(UV，ELSD)87.9％，100％。
3d23，4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-1-碘-4-甲氧基-苯(MOJJMOJJ)制備并收集澄清油狀物(1.1mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.05min；純度(UV，ELSD)86.0％，100％。
3d24，4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2，4-二氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(1.0mg)。LC/MS(m/z)324.1(MH+)；RT＝2.05min；純度(UV，ELSD)85.8％，99.9％。
3d25，4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-1-碘-4-甲氧基-苯(由2-氯-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備并收集澄清油狀物(2.8mg)。LC/MS(m/z)352.2(MH+)；RT＝2.16min；純度(UV，ELSD)85.3％，98.9％。
3d26，4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(3.7mg)。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.02min；純度(UV，ELSD)81.2％，100％。
3d27，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(4.7mg)。LC/MS(m/z)306.1(MH+);RT＝2.05min；純度(UV，ELSD)74.2％，100％。
3e1，4-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1，2-二氯-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(2.8mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.33min；純度(UV，ELSI))96.7％，100％。
3e2，4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2-甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(3.0mg)。LC/MS(m/z)318.1(MH+)；RT＝2.02min；純度(UV，ELSD)96.0％，99.8％。
3e3，4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-三氟甲氧基-苯制備并收集澄清油狀物(7.0mg)。LC/MS(m/z)371.9(MH+)；RT＝2.38min；純度(UV，ELSD)94.7％，98.7％。
3e4，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.1mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.21min；純度(UV，ELSD)94.1％，99.8％。
3e5，4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-4-三氟甲基-苯制備并收集澄清油狀物(3.9mg)。LC/MS(m/z)356.1(MH+)；RT＝2.33min；純度(UV，ELSD)92.6％，100％。
3e6，4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-3-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.5mg)。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.19min；純度(UV，ELSD)86.0％，87.8％。
3e7，4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氯-1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(6.1mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.38min；純度(UV，ELSD)85.5％，70.5％。
3e8，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2，3-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(6.1mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.28min；純度(UV，ELSD)75.3％，74.4％。
3e9，4-[2-(2，3-二氫-苯[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由6-碘-2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯制備并收集澄清油狀物(4.8mg)。LC/MS(m/z)346.0(MH+)；RT＝2.04min；純度(UV，ELSD)74.7％，86.3％。
3e10，4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-4-碘-1-甲氧基-苯(由3-氟-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備和收集澄清油狀物(3.7mg)。LC/MS(m/z)336.0(MH+)；RT＝2.11min；純度(UV，ELSD)73.4％，88.6％。
3f1，4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.1mg)。LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.20min；純度(UV，ELSD)98.3％，100％。
3f2，4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氯-2-碘-苯制備并收集澄清油狀物(4.1mg)。LC/MS(m/z)321.8(MH+)；RT＝2.19min；純度(UV，ELSD)96.6％，100％。
3f3，4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-4-碘-苯制備并收集澄清油狀物(2.7mg)。LC/MS(m/z)305.8(MH+)；RT＝2.14min；純度(UV，ELSD)87.6％，99.8％。
3f4，4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-3，4-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.9mg)。LC/MS(m/z)315.9(MH+)；RT＝2.35min；純度(UV，ELSD)91.7％，100％。
3f5，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.9mg)。LC/MS(m/z)336.1(MH+)；RT＝2.33min；純度(UV，ELSD)93.0％，99.3％。
3f6，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-1-碘-4-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.4mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.23min；純度(UV，ELSD)87.8％，98.5％。
3f7，4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氯-1-氟-2-碘-苯制備并收集澄清油狀物(5.3mg)。LC/MS(m/z)340.1(MH+)；RT＝2.24min；純度(UV，ELSD)93.1％，99.7％。
3f8，4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氯-4-氟-1-碘-苯制備并收集澄清油狀物(5.1mg)。LC/MS(m/z)340.0(MH+)；RT＝2.23min；純度(UV，ELSD)95.6％，99.9％。
3f9，4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-碘-2，3-二甲基-苯制備并收集澄清油狀物(5.6mg)。LC/MS(m/z)316.0(MH+)；RT＝2.34min；純度(UV，ELSD)97.4％，99.8％。
3f10，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由1-氟-2-甲基-3-碘-苯制備并收集澄清油狀物(4.0mg)。LC/MS(m/z)319.9(MH+)；RT＝2.26min；純度(UV，ELSD)85.5％，99.9％。
3f11，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-碘-2-甲基-1-甲氧基-苯(由2-甲基-4-甲氧基-苯胺按照Tunney和Stille J.Org.Chem.1987，52，748-753的常規(guī)步驟重氮化制備)制備并收集澄清油狀物(4.5mg)。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.19min；純度(UV，ELSD)96.1％，99.8％。
3f12，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由2-氟-4-碘-1-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.3mg)。LC/MS(m/z)320.0(MH+)；RT＝2.29min；純度(UV，ELSD)91.7％，100％。
3f13，4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶三氟醋酸鹽由4-氟-1-碘-2-甲基-苯制備并收集澄清油狀物(4.7mg)。LC/MS(m/z)320.1(MH+)；RT＝2.24min；純度(UV，ELSD)73.4％，100％。
方法D 4a，4-[2-(4-羥甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶鹽酸鹽將濃鹽酸水溶液(38mL)加入1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-甲氧基羰基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶-4-醇(1.25g，4mmol)于醋酸(12mL)中的攪拌液。溶液回流6h，冷卻至室溫然后加冰/水(100mL)淬滅。溶液用乙酸乙酯(3×100mL)提取。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸干溶劑。將該粗原料溶于甲醇(25mL)并加入氯化氫乙醚溶液(2M，25mL)。該混合物回流12h并蒸干溶劑。殘?jiān)跉溲趸c水溶液(2M，100mL)和乙酸乙酯(2×100mL)之間分配。乙酸乙酯相用硫酸鎂干燥并蒸干溶劑。該原料(4-[2-(4-甲氧基羰基-苯基硫烷基)-苯基]哌啶，0.98g，3mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中并加入Boc2O(0.66g，3mmol)。攪拌該反應(yīng)物2h并加入Crabtree′s催化劑(0.13g，0.16mmol)。該反應(yīng)混合物在Parr混合器上用氫氣(1.5bar)處理過(guò)夜。該粗混合物經(jīng)硅膠過(guò)濾，并將濾液真空濃縮。殘?jiān)蒙V法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/庚烷1∶2)產(chǎn)生-種固體(0.495g)。0.285g該原料在氯化氫乙醚溶液(2M，25mL)和甲醇(25mL)的混合液中回流1h。蒸干溶劑并加入氫氧化鈉水溶液(2M，50mL)和乙酸乙酯(2×50mL)。合并的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，并蒸干溶劑。該原料(0.15g)溶于THF(25mL)并加入氫化鋰鋁(50mg，1.32mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過(guò)夜，然后用水(0.1mL)和飽和氫氧化鈉水溶液(0.2mL)淬滅。攪拌30分鐘后，加入水(1mL)，并濾除沉淀物。有機(jī)濾液相用硫酸鎂干燥，并蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用色譜法在硅膠上純化(洗脫液乙酸乙酯/三乙基胺/甲醇8∶1∶2)產(chǎn)生游離堿，其從氯化氫乙醚溶液(2M，5mL)中以鹽酸鹽形式沉淀。產(chǎn)量12.6mg。LC/MS(m/z)300.0(MH+)；RT＝1.79；純度(UV，ELSD)96.8％，88％。
方法E 5a，4-[2-(2-氟-4-甲基-胺-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶三氟醋酸鹽將溶于甲苯(2mL)中的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-溴-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶(Boc保護(hù)的2x，0.1g，0.21mmol)和甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.033g，0.25mmol；按照Lee et al.J.Am.Chem.Soc.，2003，125，7307-7312的步驟由甲基胺和Boc2O制備)加入于甲苯(1mL)中的二(二苯亞甲基丙酮)合鈀(0)(Pddba2，0.006g，0.011mmol)和消旋的2，2′-雙二苯基膦基-[1，1′]聯(lián)二萘(BINAP，0.009g，0.016mmol)的攪拌液中。加入叔丁醇鈉(0.028g，0.28mmol)并將反應(yīng)混合物于100℃攪拌過(guò)夜。該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過(guò)濾并用甲苯(4×5ml)洗脫產(chǎn)物。蒸干溶劑且將殘?jiān)苡诙燃淄?3mL)并加入氯化氫乙醚溶液(4M，0.25mL)，將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑且粗產(chǎn)物用HPLC純化，產(chǎn)生為三氟醋酸鹽的4-[2-(4-甲基氨基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]哌啶5a。產(chǎn)量9.8mg。LC/MS(m/z)335.2(MH+)；RT＝1.98；純度(UV，ELSD)75.9％，96.7％。
方法F 6a，4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶三氟醋酸鹽向在1，4-二氧六環(huán)(1mL)中的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(2-氟-4-溴-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶(叔丁氧羰基保護(hù)的2x)(0.12g，0.25mmol)和Pd2dba3(0.007g，0.015mmol)的攪拌液加入氟化銫(0.084g，0.055mmol)，乙烯基三正丁基錫(0.083g，0.26mmol)和三叔丁基膦(0.091mL，10％于正己烷中，約0.03mmol)。該反應(yīng)混合物于50℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻至rt，用乙腈(20mL)稀釋并過(guò)濾。濾液用庚烷(4×5mL)提取且將乙腈相真空濃縮。將殘?jiān)苡诙燃淄?5mL)并加入氯化氫乙醚溶液(4M，0.25mL)且反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。蒸干溶劑，粗產(chǎn)物(0.77g)用HPLC純化，產(chǎn)生為三氟醋酸鹽的4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]哌啶6a。LC/MS(m/z)332.0(MH+)；RT＝2.30；純度(UV，ELSD)80.9％，89.3％。。
-5-HT吸收入小鼠皮質(zhì)突觸體的測(cè)定將Wistar雄性鼠的全腦(125-225g)，除了小腦，在補(bǔ)充了1mM尼亞拉胺的0.32M的蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯均質(zhì)器均化。該勻漿在600xg于4℃離心10min。除去粒狀沉淀并將上清液于20.000xg離心55min。最后的粒狀沉淀在此試驗(yàn)緩沖液中均化20秒(每孔0.5mg原始組織)。將實(shí)驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT加入96孔板并簡(jiǎn)短地震蕩。試驗(yàn)緩沖液的組成123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mMNa2HPO4、0.162mM DTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液于37℃用95％O2/5％CO2氧化處理10min并調(diào)節(jié)pH為7.4。將組織加至最后的試驗(yàn)體積0.2mL以開(kāi)始孵化。用放射性配位體于37℃孵化15min后，將樣品在Unifilter GF/C玻璃纖維過(guò)濾器(在0.1％聚乙烯亞胺中浸泡1h)上直接真空過(guò)濾并立即用3×0.2mL試驗(yàn)緩沖液洗滌。非特異性吸收用西酞普蘭(10μM最后的濃度)測(cè)定。西酞普蘭作為參考，包括在所有實(shí)驗(yàn)的劑量-反應(yīng)曲線中。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物在上述試驗(yàn)中顯示低于200nM(IC50)的5-羥色胺再攝取抑制作用。更優(yōu)選的是顯示低于100nM和最優(yōu)選低于50nM的抑制作用的化合物。
美舒麥角(Mesulergine)與5-HT2c受體結(jié)合。
將表達(dá)10-20pmol/mg蛋白人5-HT2c-vsv受體(Euroscreen)的細(xì)胞株保存于含125mM NaCl的冰冷的50mM Tris pH 7.7緩沖液中并于-80℃儲(chǔ)存。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天將細(xì)胞很快融化并于50mM Tris pH7.7中用Ultra-Thurax均化。由6-30μg蛋白，[3H]美舒麥角(1nM)和實(shí)驗(yàn)物質(zhì)組成的等分試樣于37℃孵化30min?？偨Y(jié)合率用試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris pH 7.7)測(cè)定且在100μM 5-HT的存在下確定非特異性結(jié)合。在GF/B過(guò)濾器(預(yù)先浸泡于0.1％PE I中1/2小時(shí))上，經(jīng)真空過(guò)濾分離結(jié)合的和游離的[3H]美舒麥角并且用閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。
用熒光計(jì)測(cè)定5-HT2c受體功能。
此試驗(yàn)按Porter et al.British Journal of Pharmacology1999，128，13所描述并經(jīng)如下改變實(shí)施。在實(shí)驗(yàn)前2天將表達(dá)10-20pmol/mg蛋白人5-HT2c-vsv受體(Euroscreen)的CHO細(xì)胞以足夠的密度培養(yǎng)，以在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天產(chǎn)生鋪滿的單層。該細(xì)胞在95％濕度下，5％C02孵化器中，于37℃定位染色(Molecular Devices公司的Ca2+試劑盒，按照其說(shuō)明)。激光強(qiáng)度設(shè)定至適宜的水平以獲得約8000 RFUs的基礎(chǔ)值?；A(chǔ)熒光的變化小于10％。EC50值用跨越30個(gè)濃度的濃度逐漸增加的實(shí)驗(yàn)化合物來(lái)評(píng)估。與EC85的5-HT相對(duì)抗，IC50值用跨越30個(gè)濃度的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)來(lái)評(píng)估。Ki值用Cheng-Prusoff方程式計(jì)算。
權(quán)利要求
1.由通式I表示的化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立地選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；R6、R7、R8、R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基，或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；條件是，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)不是氫；而且當(dāng)R3為甲基時(shí)，則R1、R2、R4、R9、R6、R7、R8、R9中至少一個(gè)不是氫。
2.按照權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RY之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R1選自氫，C1-6-烷基或鹵素。
3.按照權(quán)利要求1-2之一所述的化合物，其中R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R2選自氫、C1-6-烷氧基、鹵素或C1-6-烷基。
4.按照權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、鹵代-C1-6-烷基、羥基-C1-6-烷基、NRXRY，其中RX是氫和RY是C1-6-烷基、或C2-6-烯基；更典型地，R3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或鹵素。
5.按照權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R4選自氫、C1-6-烷氧基、鹵素、或C1-6-烷基。
6.按照權(quán)利要求1-5任-項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)基氧、C1-6-烷(烯/炔)基硫烷基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RY之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R5選自氫、C1-6-烷基或鹵素。
7.按照權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中R6選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R6選自氫、或鹵素。
8.按照權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的化合物，其中R7選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R7選自氫、或鹵素。
9.按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)所述的化合物，其中R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRXRY，其中RX和RY獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基、或NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，其中RZ和RW獨(dú)立地選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是，假如RX和RY之一是NRZRW-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或RX和RY與它們連接的氮一起形成任選包含一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R8選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵代-C1-6-烷基、或鹵素。
10.按照權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物，其中R9選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R9選自氫、或鹵素。
11.按照權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)所述的化合物，其中式I化合物的苯環(huán)上有1-4個(gè)取代基，選自R1-R9中的任一個(gè)，其不是氫，而且其余的取代基是氫。
12.按照權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物為4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-溴-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-4-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二甲基-苯基硫烷基)-3-氟-苯基]-哌啶4-[2-(苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-溴-2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-5-甲基-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-4-甲氧基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-甲氧基-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氯-2-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氯-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲氧-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，4-二氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-6-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二氯-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-三氟甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氯-2-甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環(huán)己二烯-6-基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯基硫烷基)-5-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3，4-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(5-氯-2-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2-氯-4-氟-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(2，3-二甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(3-氟-4-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-氟-2-甲基-苯基硫烷基)-4-氟-苯基]-哌啶4-[2-(4-羥甲基-2-甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-甲基-氨基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶4-[2-(2-氟-4-乙烯基-苯基硫烷基)-5-氟苯基]-哌啶或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13.一種藥物組合物，其中包含權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
14.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽在制備用于治療情感疾病，如抑郁、焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥，社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的藥物中的用途。
15.一種用于治療活的動(dòng)物體包括人類的情感疾病，如抑郁、焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥、社交焦慮癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、強(qiáng)迫癥、驚恐癥、驚恐發(fā)作、特殊恐怖癥、社交恐怖癥和廣場(chǎng)恐怖癥的方法，包含給予一種治療有效量的權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中的化合物或其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽。
16.權(quán)利要求1-12任一項(xiàng)中的化合物用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)表示的化合物，在該申請(qǐng)中定義了其中的取代基。所述化合物用于治療情感疾病，包括抑郁，焦慮癥，包括廣泛性焦慮癥和驚恐癥和強(qiáng)迫癥。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1780622SQ200480009174
公開(kāi)日2006年5月31日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者B·邦-安德森, A·皮施爾, M·約爾根森, T·魯蘭德, T·布賴恩斯滕博爾 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司