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一種5-羥色胺再吸收抑制劑與一種組胺3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的組合的制作方法

文檔序號:1119817閱讀:670來源:國知局
專利名稱:一種5-羥色胺再吸收抑制劑與一種組胺3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的組合的制作方法
技術領域
本發(fā)明涉及一種5-羥色胺再吸收抑制劑(SRI)與一種組胺3(H3)受體拮抗劑的組合。相應地,本發(fā)明涉及某化合物的應用,以及用于治療抑郁癥及其他情感障礙的具有5-羥色胺再吸收抑制活性以及H3拮抗活性、部分激動或反激動活性的化合物的組合物。所述組合的5-羥色胺再吸收抑制作用以及H3拮抗作用、部分激動或反激動作用可以存在于同一化學實體之中或在兩個分離的化學實體中。
背景技術
選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(以下簡稱SSRIs)已經(jīng)成為在抑郁癥(某種形式的焦慮和社交恐懼癥)治療中的首選療法,因為它們是有效的、被良好耐受的并且具有比傳統(tǒng)三環(huán)抗抑郁藥更有利的安全性。
然而,關于抑郁癥和焦慮癥的臨床研究表明對SSRIs的無反應是真實存在的,至多30%。另一種在抗抑郁治療中常常被忽視的因素是順應性,其在促動病人的連續(xù)藥物治療方面具有相當深刻的影響。
首先,在SSRIs的治療作用中存在延遲。有時在治療的第一周期間癥狀甚至惡化。其次,性功能障礙是所有SSRIs共有的副作用。在不存在這些問題的情況下,在抑郁癥和焦慮癥的藥物治療中的真實進展是不可能發(fā)生的。
為了處理無反應,精神病學家有時使用增大作用策略??挂钟糁委煹脑龃笞饔每梢酝ㄟ^心情穩(wěn)定劑如碳酸鋰或三碘甲狀腺氨酸的共同給藥或者通過使用電擊來完成。
在1993年,Artigas等人在Trends pharmacol.Sci.1993,14,p 262-263中描述了使用心得靜的增大作用策略,Artigas的觀念是基于動物中的腦內微量滲析試驗的。實際上,后來的建立在Blier及其同事的脫敏假設上的神經(jīng)化學研究認為那些在抗抑郁藥治療作用中的延遲與5-羥色胺自身受體的逐漸脫敏有關(Blier等,J.Clin.Psycipharmacol.1987,7 suppl.6,24S-35S)。在他們的假設中的一種關鍵點是SSRIs對控制釋放的體樹突自身受體(5-HT1A)的作用限制了5-HT在終端區(qū)域的釋放以及導致對那些區(qū)域中的5-HT吸收的抑制。這一點被在大鼠上的微量滲析試驗所支持,表明通過單一劑量的一種SSRI引起的細胞外5-HT的增加被通過一種5-HT1A自身受體拮抗劑的共同給藥而增大(Invernizzi等,Brain Res,1992,584,p322-324以及Hjorth,S.,J.Neurochem,1993,60,p 776-779)。
一種抑制5-羥色胺再吸收的化合物與一種5-HT1A受體拮抗劑的聯(lián)合給藥的作用已經(jīng)在各種研究中被評價(Innis,R.B.等,Eur.JPharmacol.1987,143,p.1095-204以及Gartside,S.E.,Br.J.Pharmacol,1995,115,p 1064-1070,Blier,P.等,Trends inPharmacol.Science 1994,15,220)。在這些研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)5-HA1A受體拮抗劑將消除由5-羥色胺再吸收抑制劑引起的對5-HT神經(jīng)傳遞的初始阻礙以及由此引起5-HT傳遞的立即促進和治療作用的快速啟動。
幾個專利申請已經(jīng)被申請,它們涉及一種5-HA1A拮抗劑與一種5-羥色胺再吸收抑制劑聯(lián)合應用于治療抑郁癥(參見EP-A2-687 472和EP-A2-714 663)。
另一種增加終端5-HT的方法將是通過阻斷5-HT1B自身受體。在大鼠上的微量滲析試驗已經(jīng)確實地表明由西酞普蘭引起的海馬5-HT的增加被GMC 2-29(一種試驗5-HT1B受體拮抗劑)所加強。
幾個涉及一種SSRI與一種5-HT1B拮抗劑或部分激動劑聯(lián)用的專利申請也已經(jīng)被申請(WO 97/28141,WO 96/03400,EP-A-701819以及WO 99/13877)。
組胺是腦內的一種重要神經(jīng)遞質。它已經(jīng)與許多重要的中樞神經(jīng)系統(tǒng)活動的調節(jié)如覺醒、認知、生理節(jié)律以及神經(jīng)內分泌調節(jié)相關聯(lián)(Fernandez-Novoa L.,Cacabelos R.Behav.Brain Res.,vol 124(2),pp.213-233(2001))。組胺、去甲腎上腺素以及5-羥色胺都處于通過H3自身-和異體受體的組胺系統(tǒng)的抑制控制之下(Schlicker等,Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.,vol 377(5)588-590(1988),DiCarlo G.,Ghi P.,Orsetti M.Prog.Neuro-psychopharmacol.& Biol.Psychiat.,vol 24,pp 275-284(2000).Arrang J.M.,Garbarg M.,Schwartz J.C.,Nature,vol 302,pp 832-837(1983))。電誘導的從皮層突觸體的氚標記5-羥色胺的釋放被通過施用H3激動劑R-(α)-甲基組胺而抑制。該作用被通過H3拮抗劑噻普酰胺所逆轉(Fink K.,Schlicker E.,Neise A.,GothertM.,Naunyn Schiedebergs Arch Pharmacol.,Vol.342(5)513-519(1990))。
本發(fā)明目前意外地發(fā)現(xiàn)H3拮抗劑將增大SRI,特別是SSRI,在細胞外的5-HT水平上的作用。
因此,提示了一種SRI,特別是SSRI,與一種H3拮抗劑的聯(lián)用或者一種既具有5-HT再吸收抑制性質又具有H3拮抗性質的分子,將比單獨一種SRI,特別是SSRI,具有更好的效果并且起效更快。
要求保護對于任何H3接合變體的拮抗作用,包括可能的亞型。
本發(fā)明涉及分離的或同一分子的SSRI和H3拮抗劑。
因此,本發(fā)明提供H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑用于制備用于與5-羥色胺再吸收抑制劑(SRI)聯(lián)用的藥物組合物的應用。
本發(fā)明涉及一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物以及另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物用于制備一種用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的藥物組合物的應用。
本發(fā)明還涉及H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑在制備用于增大和/或使得5-羥色胺再吸收抑制劑的治療作用更快起效的藥物組合物中的應用。
在一個優(yōu)選實施方案中,本發(fā)明涉及上述應用,其中5-羥色胺再吸收抑制劑被用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙,包括一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙或社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用以及任何其他對SRI敏感的病癥。
在另一實施方案中,本發(fā)明涉及a)一種作為5-羥色胺再吸收抑制劑并且作為H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物,或者b)一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物的組合,在制備用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的藥物組合物或試劑盒(試劑盒部件)中的應用。
在兩個獨立的實施方案中,本發(fā)明涉及一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物在制備一種用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的(a)藥物組合物,或(b)試劑盒中的應用。
在一個進一步的實施方案中,本發(fā)明涉及一種藥物組合物或試劑盒,其含有a)一種作為5-羥色胺再吸收抑制劑并且作為H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物,或b)一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物的組合,以及任選的藥學可接受的載體或稀釋劑。
在兩個進一步的單個實施方案中,本發(fā)明涉及一種藥物組合物或一種試劑盒,其含有一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物以及另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物以及任選的藥學可接受的載體或稀釋劑。
在又一個實施方案中,本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的方法,其包括給需要這種治療的人施用治療有效量的a)一種是5-羥色胺再吸收抑制劑且是H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物,或者b)一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物的組合。
無論什么時候被提及,以下選擇中的每一個a)一種作為5-羥色胺再吸收抑制劑且作為H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物,以及b)一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與一種(或者另一種)H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物的組合都是指獨立的實施方案。相應地,它們中的每一個可以被分別地歸入權利要求。
抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙,包括一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙或社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用以及任何其他對SRI敏感的病癥中的每種醫(yī)療適應癥都是指獨立的實施方案。因此,無論何時在本說明書中被提到,上面具體說明的每一種適應癥可以被分別地歸入權利要求。
無論何時提到所述適應癥抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙,包括一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙或社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用以及任何其他對SRI敏感的病癥都與H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與SRI的應用、藥物組合物、試劑盒、治療方法以及鑒定對治療有用的化合物的方法相關聯(lián),其是指獨立的實施方案。因此,上面具體說明的每一種適應癥可以分別地與所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與SRI的應用、藥物組合物、試劑盒、治療方法以及鑒定對治療有用的化合物的方法一起被歸入權利要求。
在一個具體實施方案中,根據(jù)本發(fā)明,使用選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑。
在另一具體實施方案中,根據(jù)本發(fā)明,使用對H3受體有選擇性的化合物。
在一個進一步的實施方案中,根據(jù)本發(fā)明,使用作為H3受體的拮抗劑、逆激動劑的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒可以被同時給藥。在此使用的術語“同時給藥”是指所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與所述SRI以至多15分鐘,例如至多10分鐘,例如至多5分鐘或例如至多2分鐘的時間間隔被給藥。所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與所述SRI可以被包含在“同一單元劑型”或“分離的劑型”中。如同在此使用的那樣,術語“同一單元劑型”是指含有所述SRI與所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑兩者的劑型。如同在此使用的那樣,術語“分離的劑型”是指所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑被包含在一個劑型中而所述SRI被包含在另一個劑型中。
H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與SRI的同時給藥任選地與H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的補充劑量給藥相結合。所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的補充劑量可以按例如一天1、2、3或4次給藥而所述SRI與H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的“同時給藥”可以按一天一次或多次給藥,例如每天一次或例如每天兩次。因此·H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與SRI可以按每天一次同時給藥以及H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的補充劑量可以按一天1、2、3或4次給藥,例如一天1、2或3次,例如每天一或兩次,例如每天兩次或例如每天一次,或者·H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與SRI可以按每天兩次同時給藥以及H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的補充劑量可以按一天1、2、3或4次給藥,例如一天1、2或3次,例如每天一或兩次,例如每天兩次或例如每天一次。
可選擇地,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒是通過順序給藥施用的。如同在此使用的那樣,術語“順序給藥”是指H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的每天1或多次的劑量與SRI(H3s)的每天1或多次的劑量以兩種給藥劑量之間的大于15分鐘且小于4小時,例如大于2小時且小于4小時,例如大于15分鐘且小于2小時,例如大于1小時且小于2小時,例如大于30分鐘且小于1小時,例如大于15分鐘且小于30分鐘的時間間隔進行給藥。或者,所述SRI或H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑可以被首先給藥。所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑以及SRI被包含在分離的劑型中,任選地被包含在相同的容器或包裝中。典型地,H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的每天1、2、3、4或5次的劑量以及SRI的每天1或2次的劑量可以被給藥。因此·所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑以及SRI可以按每天一次被給藥以及所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑可以按一天1、2、3、4或5次,例如一天1、2、3或4次,例如一天1、2或3次,例如每天一或兩次,例如每天兩次或例如每天一次被給藥,或者·所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑以及SRI可以按每天兩次被給藥以及所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑可以按一天1、2、3、4或5次,例如一天1、2、3或4次,例如一天1、2或3次,例如每天一或兩次,例如每天兩次或例如每天一次被給藥。
因此,根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物或試劑盒可以被用于所述活性成分的同時給藥,或可以被用于所述活性成分的順序給藥。當所述藥物組合物或試劑盒被用于同時給藥時,所述活性成分可以被包含于同一單元劑型中。當所述藥物組合物或試劑盒被用于順序給藥時,所述活性成分被包含于分離的劑型中,任選地被包含于相同容器或包裝中。如同在此使用的那樣,“活性成分”是指SRI或H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑。
試劑盒(試劑盒部件)含有在第一單元劑型中的H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的制劑,以及在第二單元劑型中的SRI,以及用于容納所述第一和第二劑型的容器。
特別地,本發(fā)明涉及含有以下組合的藥物組合物或試劑盒及其應用噻普酰胺和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、維拉佐酮、度洛西汀、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Ciproxifan和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Iodophenpropit和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GR168320和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GR175737和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Iodoproxyfan和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Proxifan和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Perceptin(GT 2331)和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
JB 98064和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 4163和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 5000和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 5182和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
VUF 9153和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 923和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 304121和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 317920和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 320436和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 331440和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 349413和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 349821和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 417022和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 423579和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 424835和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
A 431404和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
ABT 239和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
ABT 834和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
AQ 0145和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 181和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 360和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 407和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 637和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
FUB 836和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GSK 189254A和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GSK 207040A和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2016和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2104和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2209和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2212和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2227和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2232和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2390和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2349和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2355和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
GT 2394和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Imoproxifan和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Impentamine和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
JNJ 5207852和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
NNC 0038 0000 1049和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
NNC 0038 0000 1202和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
SCH 50971和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
SCH 79687和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1199和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1283和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1390和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1409和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1860和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 1972和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2065和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2138和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2173和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
UCL 2283和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
Verongamine和選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪的SRI。
在一個最后的實施方案中,本發(fā)明涉及一種用于鑒定對于治療下述疾病有用的化合物的方法抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥,包括,以任何順序(a)測量待測化合物對于抑制5-羥色胺再吸收的能力以及選擇那些具有低于50nM的IC50值的化合物;(b)測量待測化合物對H3受體的親和力以及選擇所述化合物。
以及此后測量所選擇的化合物對H3受體的效力并且選擇那些對所述受體是拮抗劑、逆激動劑的化合物。
優(yōu)選的H3配體顯示低于0,5μM的親和力,而其他優(yōu)選的配體顯示低于0,1μM的親和力,然而其他優(yōu)選的配體顯示低于50nM的親和力。更優(yōu)選的是具有低于10nM親和力的化合物。
用于選擇/檢測H3拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的試驗的例子被例舉如下用于檢測具有H3受體親和力的化合物的結合試驗被描述于WulffB.,Shastrup S.,Rimvall K.,European Journal of Pharmacology,vol.453.,pp 33-41(2002)。
用于檢測對H3受體的拮抗劑、部分激動劑或逆激動劑的效力試驗被舉例在Wulff B.,Shastrup S.,Rimvall K.,European Journalof Pharmacology,vol.453.,pp 33-41(2002)。
本發(fā)明還涉及根據(jù)該方法鑒定的化合物,但不局限于這些檢測方法。
根據(jù)本發(fā)明,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當與所述5-羥色胺再吸收抑制劑單獨給藥相比時,H3受體拮抗劑或逆激動劑與5-羥色胺再吸收抑制劑的共同給藥引起終端區(qū)域的5-羥色胺水平顯著增加,如同微量滲析實驗中所測得的。
根據(jù)本發(fā)明,動物研究已顯示H3受體拮抗劑或逆激動劑可以提供5-羥色胺再吸收抑制劑治療作用的快速起效以及加強所述5-羥色胺再吸收抑制劑的抗焦慮潛能。
組合使用H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再吸收抑制劑可以極大地減少用于治療抑郁癥及其他情感障礙所必需的5-羥色胺再吸收抑制劑的量以及可以因而減少由所述5-羥色胺再吸收抑制劑所引起的副作用。特別地,減少量的SRI與H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的組合可以減少SRI引起性功能障礙和睡眠失調的風險。
H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑與5-羥色胺再吸收抑制劑的共同給藥對于治療難治的抑郁癥,即通過5-羥色胺再吸收抑制劑的單獨給藥不能被適當治療的抑郁癥還可以是有用的。典型地,H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑可以被用作附加治療用于在病人中強化對SRIs的反應,該病人在以SRI治療的第一個6周期間沒有獲得至少40-60%的癥狀減緩。
既是5-羥色胺再吸收抑制劑又是H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物可以具有與5-羥色胺再吸收抑制劑與H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的組合相同的藥理學好處,就副作用的減少、快速起效以及對于對治療耐受的病人的治療而言。
在文獻中已經(jīng)有許多具有5-羥色胺再吸收抑制作用的抗抑郁藥的描述。任何主要地或部分地通過抑制CNS中5-羥色胺的再吸收來發(fā)揮其治療作用的藥理學活性物質可以受益于H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的強化作用。
以下目錄包含了許多5-羥色胺再吸收抑制劑,它們可以受益于H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的強化作用西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛(desmethylvenlafaxine)、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼爾、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯丙咪嗪、cianoimipramine、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、WY 27587、WY27866、imeldine、伊福西汀、茚氯嗪、替氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴嗪普令、YM 922、S 33005、F 98214-TA、FI 4503、A 80426、EMD86006、NS 2389、S33005、OPC 14523、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙咪嗪、奎核氮卓、二苯噻庚英、氯氧平、nitroxazepine、McN5652、McN 5707、VN 2222、L 792339、羅克吲哚、YM 35992、0177、Org 6582、Org 6997、Org 6906、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、CL 255.663、吡吲哚、吲達曲林、LY 280253、LY 285974、LY113.821、LY 214.281、CGP 6085 A、RU 25.591、萘帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、BMY 42.569、NS 2389、sercloremine、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氟伏草胺維拉佐酮(clovoxamine vilazodone)。上述化合物可以以堿或其藥學上可接受的酸加成鹽的形式被使用。以上具體說明的每種5-羥色胺再吸收抑制劑是指獨立的實施方案。因此,它們中的每一種及其應用可被分別地歸入權利要求。
化合物如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、R-氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、去甲基文拉法辛(desmethylvenlafaxine)、度洛西汀、達泊西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、N-氧化丙咪嗪、地昔帕明、吡喃茚胺、氮卓尼爾、奈福泮、苯呋拉林、非唑拉明、非莫西汀、氯丙咪嗪、cianoimipramine、利托西汀、西克拉明、塞羅西汀、imeldine、伊福西汀、茚氯嗪、替氟卡賓、維喹啉、米那普侖、巴嗪普令、阿拉丙酯、cyanodothepine、三甲丙咪嗪、奎核氮卓、二苯噻庚英、氯氧平、nitroxazepine、羅克吲哚、阿米替林、N-氧化阿米替林、去甲替林、吡吲哚、吲達曲林、萘帕咪唑、diclofensine、曲唑酮、sercloremine、nitroquipazine、腺苷蛋氨酸、西布曲明、去甲西布曲明(desmethylsubitramine)、二去甲西布曲明(didesmethylsubitramine)、氟伏草胺維拉佐酮(clovoxamine vilazodone)、N-[(1-[(6-氟-2-萘基)甲基]-4-哌啶基]氨基]羰基]-3-吡啶甲酰胺(WY 27587)、[反-6-(2-氯苯基)-1,2,3,5,6,10b-六氫吡咯并-(2,1-a)異喹啉](McN 5707)、(d1-4-外-氨基-8-氯-苯并-(b)-二環(huán)[3.3.1]壬-2,6α(10α)-二烯鹽酸鹽)(Org 6997)、(d1)-(5α,8α,9α)-5,8,9,10-四氫-5,9-甲撐苯并環(huán)辛烯-8-胺鹽酸鹽(Org 6906)、-[2-[4-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-3,6-二氫-1(2H)-吡啶基]乙基]-3-異丙基-6-甲基磺酰基)-3,4-二氫-1H-2,1,3-苯丙噻二嗪-2,2-二氧化物(LY 393558)、[4-(5,6-二甲基-2-苯并呋喃基)-哌啶](CGP 6085)、
二甲基-[5-(4-硝基-苯氧基)-6,7,8,9-四氫-5H-苯并環(huán)庚烯-7-基]-胺(RU 25.591)、
是優(yōu)選的。上述化合物可以以堿或其藥學上可接受的酸加成鹽的形式被使用。上面具體說明的每一種5-羥色胺再吸收抑制劑是指單個的實施方案。因此,它們中的每一種及其應用可以分別地被歸入權利要求。
其他可以受益于H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的強化作用的治療性化合物包括那些引起突觸間隙5-HT的細胞外水平提高的化合物,雖然它們不是5-羥色胺再吸收抑制劑。一個這樣的化合物是噻萘普丁。
因此,不同于SRIs的引起5-羥色胺的細胞外水平提高的化合物可以在本發(fā)明在此所述的每一方面被使用來代替SRIs。
上述目錄的5-羥色胺再吸收抑制劑及其他引起5-羥色胺的細胞外水平增加的化合物不可被理解為限制性的。
根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的SRIs包括西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
術語選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑(SSRI)是指單胺轉運蛋白的抑制劑,它對5-羥色胺轉運蛋白比對多巴胺和去甲腎上腺素轉運蛋白具有更強的抑制作用。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選的SSRIs是西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、氟甲沙明、舍曲林、度洛西汀、維拉佐酮以及帕羅西汀。
在具體的獨立實施方案中,使用西酞普蘭或依他普侖。
以下目錄包含許多根據(jù)本發(fā)明可被使用的H3拮抗劑、部分激動劑或逆激動劑以上具體說明的每一種H3拮抗劑、部分激動劑或逆激動劑是指單個的實施方案。因此,它們中的每一種可以分別地被歸入權利要求。
無論何時被提及,每一個術語“H3拮抗劑、部分激動劑或逆激動劑”、“H3受體拮抗劑、部分激動劑或逆激動劑”、“H3配體”以及“H3受體配體”是指H3受體拮抗劑、部分H3受體激動劑和逆H3受體激動劑。其中每個是指單個的實施方案。因此,這些實施方案中的每一個及其應用可以分別地被歸入權利要求。
一個具體實施方案涉及H3受體拮抗劑及其應用。
藥物組合物根據(jù)本發(fā)明的每一種活性成分可以被單獨或共同或與藥學可接受載體或賦形劑組合,以單一劑量或多劑量形式來給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以與藥學可接受載體或稀釋劑以及任何其他已知的助劑和賦形劑按照常規(guī)方法例如Remington公開的那些方法來配制TheScience and Practice of Pharmacy,19 Edition,Gennaro,Ed.,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995。
所述藥物組合物可以被具體配制為通過任何適宜途徑給藥的形式,例如口服的、直腸的、鼻的、肺的、局部的(包括口含的和舌下的)、經(jīng)皮的、腦池內的、腹膜內的、陰道的和腸胃外的(包括皮下的、肌肉的、鞘內的、靜脈內的和皮內的)途徑,口服途徑是優(yōu)選的。將被理解的是所述優(yōu)選途徑將取決于一般條件以及將被治療的主體的年齡、將被治療的條件的屬性以及所述具體的活性成分或所選擇的活性成分。
用于口服的藥物組合物包括固體劑型例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及粒劑。合適時,可以用包衣例如腸溶衣來制備它們或可以配制它們來提供一或多種活性成分的控釋,例如根據(jù)本領域熟知的方法來維持或延長釋放。
用于口服的液體劑型包括溶液、乳劑、混懸劑、糖漿劑以及酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌含水的和非水的可注射溶液、分散液、混懸劑或乳劑以及在使用之前被重新配制為無菌可注射溶液或分散液的無菌粉劑。儲存可注射劑型也被預料在本發(fā)明的范圍內。
其他適宜的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼片、埋植劑等。
所述本發(fā)明的藥物組合物或按照本發(fā)明制得的那些可以被通過任何適宜的途徑,例如口服形式的片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑等,或胃腸外形式的注射用溶液給藥。為了制備這樣的組合物,可以使用本領域熟知的方法,以及可以使用任何藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其他的在本領域常規(guī)使用的添加劑。
每種活性成分的典型口服量在每天約0.001至約100mg/kg體重的范圍之內,優(yōu)選每天約0.01至約50mg/kg體重,以及更優(yōu)選每天約0.05至約10mg/kg體重,被以一或多劑量例如1至3劑量給藥。所述確切的劑量將取決于給藥的次數(shù)和方式、被治療主體的性別、年齡、重量和一般條件、被治療狀況的屬性和嚴重度以及任何將被治療的并發(fā)癥及其他對于本領域技術人員顯而易見的因素。
對于腸胃外途徑例如靜脈內的、鞘內的、肌肉的和類似的給藥,典型的劑量是口服給藥使用劑量的約一半。本發(fā)明的化合物一般以游離物質或其藥學可接受鹽的形式被使用。一個例子是具有游離酸效用的化合物的堿加成鹽。當活性成分包含游離酸時,通過常規(guī)方式以化學當量的藥學上可接受堿處理所述活性成分游離酸的溶液或混懸液來制備這樣的鹽。
對于腸胃外給藥,一種或多種活性成分在無菌水溶液中的溶解,可以使用含水丙二醇、含水的維生素E或者芝麻油或花生油。如有必要,這樣的水溶液應該被適宜地緩沖以及首先使用足夠的鹽水或者葡萄糖將液體稀釋劑等滲。所述水溶液特別適于靜脈內的、肌肉的、皮下的以及腹膜內的給藥。所使用的無菌含水介質全部是通過本領域技術人員已知的標準技術容易獲得的。
用于注射的溶液可以通過將一或多種活性成分以及可能的添加劑溶解在一部分用于注射的溶劑中,優(yōu)選無菌水,調節(jié)所述溶液至所需體積,將所述溶液無菌化以及將其填充入適宜的安瓿或小瓶中來制備。可加入任何在本領域常規(guī)使用的適宜添加劑,例如滲透劑、防腐劑、抗氧化劑等。
適宜的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及各種有機溶劑。
固體載體的例子是乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸以及纖維素玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石粉、硬脂酸鎂、膠質、乳糖、樹膠的低級烷基醚,等。
任何其他的通常被用于這樣的目的的助劑或添加劑例如著色、調味、防腐等可以被使用,只要它們與所使用的活性成分或組分是相容的。
液體載體的例子是糖漿、花生油、橄欖油、磷酸脂質、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯以及水。類似地,所述載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的,單獨的或與蠟混合的維持釋放材料,例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
通過將一種或多種本發(fā)明的活性成分與藥學可接受載體混合而形成的藥物組合物接著容易地被以各種適于所公開的給藥途徑的劑型給藥??梢酝ㄟ^藥學領域已知的方法將所述制劑方便地置于單元劑型中。
本發(fā)明的活性成分可以被配制于類似的或不同的藥物組合物及其單元劑型中。
如果固體載體被用于口服給藥,所述制劑可以是小片劑、以粉末或小球形式被放入硬膠囊中或者其也可以是錠劑或糖錠的形式。
固體載體的量變化很大,但是通常在約25mg至約1g。
如果使用液體載體,所述制劑可以是糖漿、乳劑、軟膠囊或無菌可注射液體,例如含水或非水液體混懸液或溶液的形式。
如果需要,本發(fā)明的藥物組合物可以包含一種或多種與進一步的藥理學活性物質例如上述的那些組合的活性成分。
材料與方法動物在試驗中使用源于Wistar種的雄性大白鼠(285-320g;Harlan,Zeist,荷蘭)。當手術時,大白鼠被單個地圈在塑料籠中(35×35×40cm),并且能夠自由獲得食物和水。將動物們保持12h照明時間表(上午7:00開始照明)。本試驗與赫爾辛基宣言相一致并且經(jīng)格羅寧根大學數(shù)學與自然科學教職工動物飼養(yǎng)委員會批準。
藥物使用以下藥物西酞普蘭氫溴化物、噻普酰胺(Sigma,St Louis,USA)。Ciproxifan(在Lundbeck A/S合成的)。
手術使用自制的I-型探針來進行腦5-羥色胺水平的微量滲析,該探針由聚丙烯腈/甲基磺酸鈉共聚物滲析纖維(i.d.220μm,o.d.300μm,AN 69,Hospal,意大利)制得。在手術之前,使用異氟烷(O2/N2O;300/300ml/min)將大鼠麻醉。利多卡因-HCl,10%(m/v)被用于局部麻醉。將大鼠放置于立體定位支架(Kopf,USA)上,以及將探針插入腹側海馬(V.Hippo,L+4.8mm,IA+3.7mm,V-8.0mm)和正中的前額皮層(PFC,L-0.9mm;AP+3.5mm相對于前鹵;V-6.0mm(Paxinos and Watson,1982)中。在插入之后,使用牙科膠接劑固定探針。
微量滲析試驗允許大鼠恢復至少24h。將探針用含有147mM NaCl、3.0mM KCl、1.2mM CaCl2和1.2mM MgCl2的人工腦脊髓液以1.5μl/min流速灌注(Harvard apparatus,South Natick,Ma.,USA)。將15分鐘微量滲析樣品收集在含有7.5μl、0.02M乙酸的HPLC小瓶中用于5-羥色胺分析。
5-羥色胺分析通過自動注射器(CMA/200被冷凍的微量樣品器,CMA,瑞典)將20μl微量滲析液樣品注射到100×2.0mm C18 Hypersil 3μm柱(Bester,Amstelveen,荷蘭)上并且以由5g/L硫酸二銨、500mg/LEDTA、50mg/L庚烷磺酸、4%甲醇v/v和30μl/L三乙胺組成的、pH 4.65的流動相以0.4ml/min的流速(Shimadzu LC-10 AD)進行分離。在相對于Ag/AgCl 500mV下的玻璃碳電極處檢測5-HT的電流(AntecLeyden,Leiden,荷蘭)。檢測極限是0.5fmol 5-HT/20μl樣品(信噪比為3)。
數(shù)據(jù)表示與統(tǒng)計學將具有少于20%偏差的四個連續(xù)的微量滲析樣品作為對照并且設置在100%。及時將數(shù)據(jù)表示為占對照水平的百分數(shù)(平均數(shù)±S.E.M.)。使用用于Windows的Sigmastat(SPSS,Jandel公司)來進行統(tǒng)計分析。使用用于重復測量的雙向方差分析(ANOVA),然后通過Student Newman Keuls檢驗相對于對照來比較治療。顯著性水平被設置在p<0.05。
結果西酞普蘭與噻普酰胺的共同給藥5mg/kg s.c.噻普酰胺的給藥沒有引起對腹側海馬中5-羥色胺水平的任何影響(X110=10,P=0.44n.s.)。
西酞普蘭10μmol/kg與噻普酰胺(5mg/kg s.c.)的共同給藥引起對5-HT水平的增大作用,當與西酞普蘭單獨給藥相比時(治療對時間F(10,145)=6.48,P<0.0001)。因此,因果關系(pest-hoc)分析顯示顯著性差異存在于注射后75、90、105和150min的時間。
西酞普蘭與Ciproxifan的共同給藥15mg/kg s.c.Ciproxifan的給藥沒有引起對腹側海馬中5-羥色胺水平的任何影響(X110=8.84,P=0.54n.s.)。
西酞普蘭10μmol/kg與Ciproxifan(15mg/kg s.c.)的共同給藥引起5-HT水平的強化作用,當與西酞普蘭單獨給藥相比時(治療對時間F(10,147)=8.90,P<0.0001)。因此,因果關系分析顯示顯著性差異存在于注射后60、75、90、105、120和135min的時間。
權利要求
1.一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物在制備一種用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的藥物組合物中的應用。
2.H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物在制備用于與5-羥色胺再吸收抑制劑聯(lián)用的藥物組合物中的應用。
3.H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物在制備用于強化和/或使得5-羥色胺再吸收抑制劑的治療作用更快起效的藥物組合物中的應用。
4.根據(jù)權利要求2-3任一項的應用,其中所述5-羥色胺再吸收抑制劑被用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙,包括一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙或社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對SRI敏感的病癥。
5.一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物用于制備一種用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的藥物組合物的應用。
6.根據(jù)權利要求1-5任一項的應用,其中使用選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑。
7.根據(jù)權利要求1-6任一項的應用,其中使用對H3受體具有選擇性的化合物。
8.根據(jù)權利要求1-7任一項的應用,其中使用H3受體拮抗劑或逆激動劑。
9.根據(jù)權利要求1-8任一項的應用,其中使用H3受體拮抗劑。
10.根據(jù)權利要求1-9任一項的應用,其中所述SRI選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
11.根據(jù)權利要求1-10任一項的應用,其中H3受體配體選自噻普酰胺、Ciproxifan、Iodophenpropit、GR 175737、Iodoproxyfan、Proxifan、Perceptin、JB 98064、VUF 9153、A 304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、Imoproxifan、Impentamine、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 00001202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、Verongamine、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182。
12.一種藥物組合物,其包含一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物,以及任選的藥學可接受載體或稀釋劑。
13.根據(jù)權利要求12的藥物組合物,其中使用的5-羥色胺再吸收抑制劑是選擇性的5-羥色胺再吸收抑制劑。
14.根據(jù)權利要求12-13任一項的藥物組合物,其中所述H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物對于H3受體具有選擇性。
15.根據(jù)權利要求12-14任一項的藥物組合物,其中所述H3配體是H3受體拮抗劑。
16.根據(jù)權利要求12-15任一項的藥物組合物,其特征在于所述5-羥色胺再吸收抑制劑選自西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟甲沙明、文拉法辛、達泊西汀、度洛西汀、維拉佐酮、萘法唑酮、丙咪嗪、非莫西汀以及氯丙咪嗪。
17.根據(jù)權利要求12-16任一項的藥物組合物,其特征在于所述H3配體選自噻普酰胺、Ciproxifan、Iodophenpropit、GR 175737、Iodoproxyfan、Proxifan、Perceptin、JB 98064、VUF 9153、A304121、ABT923、ABT 834、A 923、A 320436、A 331440、A 349413、A 349821、A 417022、A 423579、A 424835、A 431404、AQ 0145、FUB 181、FUB 360、FUB 407、FUB 637、FUB 836、GR 168320、GSK 189254A、GSK 207040A、GT 2016、GT 2104、GT 2209、GT 2212、GT 2227、GT 2232、GT 2390、GT 2349、GT 2355、GT 2394、Imoproxifan、Impentamine、JNJ 5207852、NNC 0038 0000 1049、NNC 0038 00001202、SCH 50971、SCH 79687、UCL 1199、UCL 1283、UCL 1390、UCL 1409、UCL 1860、UCL 1972、UCL 2065、UCL 2138、UCL 2173、UCL 2283、Verongamine、VUF 4163、VUF 5000、VUF 5182。
18.根據(jù)權利要求12-17任一項的藥物組合物,其適用于所述活性成分的同時給藥。
19.根據(jù)權利要求18的藥物組合物,其中所述活性成分被包含于同一單元劑型中。
20.根據(jù)權利要求12-17任一項的藥物組合物,其適用于所述活性成分的順序給藥。
21.根據(jù)權利要求18或20的任一項的藥物組合物,其中所述活性成分被包含于分離的劑型中。
22.一種用于鑒定對于治療下述疾病有用的化合物的方法抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥,包括,以任何順序(a)測量待測化合物對于抑制5-羥色胺再吸收的能力以及選擇那些具有低于50nM的IC50值的化合物;(b)測量待測化合物對H3受體的親和力以及選擇所述化合物,以及此后測量所選擇的化合物對H3受體的效力并且選擇那些對所述受體是拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑的化合物。
23.根據(jù)權利要求22的方法,其中所述化合物具有低于50nM的在步驟(b)中的親和力。
24.根據(jù)權利要求22和23中任一項的方法,其中所述化合物具有低于10nM的在步驟(b)中的親和力。
25.根據(jù)權利要求22-24任一項鑒定的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種5-羥色胺再吸收抑制劑化合物與另一種H3受體拮抗劑、逆激動劑或部分激動劑化合物在制備一種用于治療抑郁癥、焦慮癥以及其它情感障礙如一般性焦慮癥、恐慌焦慮癥、強迫癥、急性應激障礙、外傷后應激障礙和社交焦慮癥、飲食障礙如食欲過盛、厭食和肥胖、恐懼癥、心情惡劣、經(jīng)前期綜合征、認知障礙、沖動控制障礙、注意力缺陷活動過強癥、藥物濫用或任何其他對5-羥色胺再吸收抑制劑敏感的病癥的藥物組合物中的應用。
文檔編號A61K31/343GK1893935SQ200480037386
公開日2007年1月10日 申請日期2004年12月14日 優(yōu)先權日2003年12月15日
發(fā)明者T·I·F·H·克雷默斯, S·霍格威里格斯 申請人:H·隆德貝克有限公司
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