專利名稱：用作5-羥色胺抑制劑和5-HT_1A激動劑和拮抗劑的三環(huán)化合物的制作方法
用作5-羥色胺抑制劑和5-HT^激動劑和拮抗劑的三環(huán)化合物 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新的3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氫化恭時生 物且特別涉及它們作為5-羥色胺重攝取抑制劑和作為5-HT^受體激動劑 和拮抗劑的的用途，并且涉及它們特別用于治療和/或預(yù)防抑郁癥和與5-羥色胺重攝取和5-HT^受體相關(guān)或受其影響的病癥的用途。發(fā)明背景重癥抑郁性障礙影響著4Ht界估計3.4億人。抑郁癥是最常被診斷的精 神病學(xué)障礙，根據(jù)世界衛(wèi)生組織，它是第四大公共健康問題。如果不進行 治療，抑郁癥的影響可以破壞、使人們喪失進行日?；顒拥哪芰炕騽恿Γ?并且在一些情況下可導(dǎo)致自殺。該障礙的癥狀包括悲傷感或空虛感、對幾 乎所有活動都沒有興趣或快樂、無價值感或不適當(dāng)?shù)姆缸锔?。除了抑郁癥 的個人損失外，由于早產(chǎn)兒死亡、生產(chǎn)力喪失和曠工，僅在美國該障礙還 導(dǎo)致了超過400億美元的年損失。選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)在治療抑郁癥和有關(guān)疾病中已經(jīng) 取得了重大成功，自從20世紀(jì)80年代以來其已經(jīng)成為開得最多的處方藥之 一。最眾所周知的一些SSRIs是氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明和 西酞普蘭。盡管與三環(huán)抗抑郁藥(TCA)相比它們具有有利的副作用性質(zhì)， 但是它們具有其特有的由非選擇性刺激5-羥色胺能位點所引起的 一組副作 用。它們起效緩慢，經(jīng)?；ㄙM數(shù)周來產(chǎn)生其完全的治療作用。此外，它們 對不足三分之二的患者有效。SSRIs通過阻斷神經(jīng)元對5-羥色胺的重4聶取而起作用，這可趨于增加突 觸間隙中5-羥色胺的濃度，并由此增加突觸后5-羥色胺受體的激活。雖然單劑量的SSRI可以抑制神經(jīng)元的5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白并因此可期望增加突觸 的5-羥色胺，但是臨床改善僅在長期治療后才可獲得。已經(jīng)表明，SSRIs 的抗抑郁作用起效緩慢是由5-羥色胺能細(xì)胞體鄰近處的5-羥色胺水平增加 所引起的。i^為該過量的5-羥色胺可激活體樹自身受體，即5-HT,a受體， 其降低細(xì)胞發(fā)放活性(firing activity),從而使主要前腦區(qū)域中5-羥色胺的釋 放降低。這種負(fù)反饋限制了可由抗抑郁藥急劇引起的突觸5-幾色胺的增加。 體樹自身受體隨時間的延長而變得脫敏，使SSRIs的全部作用被表達在前 腦中。發(fā)現(xiàn)這段時間相應(yīng)于抗抑郁活性開始的潛伏期[Perez, V.等，77^ 丄fl"c"， 1997,349:1594-1597。與SSRIs相反，在SSRI作用的潛伏期中5-HT^激動劑或部分激動劑可 直接作用于突觸后5-羥色胺受體而增加5-羥色胺能神經(jīng)傳遞。因此，5-HT1A 部分激動劑丁螺環(huán)酮和吉P底隆[Feiger， A.， Psyc/^/^ffr/w"co/. 5w//.， 1996， 32(4), 659-665, Wilcox, C,戶砂c/iop/iar附aco/. fiw//， 1996，32(93)，335-342以 及5-HTiA激動劑氟辛克生[Grof， P" /"&尸"^V "fl/ C7/w/cfl/ 尸^cA印/^/7m^o/^v, 1993， 8(3), 167-172已經(jīng)在治療抑郁癥的臨床試驗中 顯示出了有效性。此外，認(rèn)為這類活性劑可以刺激體樹自身受體，由此可 加速其脫敏并減短SSRI的潛伏期。預(yù)計具有雙重抗抑郁作用機制的活性劑 具有更大的有效性并由此降低對治療有抗性的患者的數(shù)目。的確，對標(biāo)準(zhǔn) SSRI療法而言丁螺環(huán)酮的增加已經(jīng)表明在起初對標(biāo)準(zhǔn)抗抑郁療法沒有響 應(yīng)的患者中可產(chǎn)生顯著的臨床改善[Dimitriou， E., /. C7/rt/cfl/ 戶5^c/^/ /^r附ff"/， 1998,18(6)， 465-469。對具有雙重抗抑郁作用機制的單一活性劑的需求仍未得到滿足，即該 活性劑不僅抑制或阻斷5-羥色胺的重才聶取(并由此增加突觸中5-羥色胺的水 平)，而且還拮抗5-HT^受體(并由此減少潛伏期)的活性劑。本發(fā)明涉及這 些以及其它重要的目的。發(fā)明概述本發(fā)明涉及3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-l，2，3，4-四氬化萘衍生物，并且特別涉及它們用于治療和/或預(yù)防與5-HT相關(guān)的障礙中的方法，諸如抑 郁癥(包括，但不限于嚴(yán)重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦 慮；驚恐性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合 征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦 慮障礙； 一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食 癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經(jīng)變性障礙 導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病。優(yōu)選的化合物具有結(jié)合 5-HT^受體的能力，作為對5-HT^受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑 起作用并且作為5-羥色胺重攝取抑制劑起作用。本發(fā)明在一個方面中提供了式(I)的3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基 -1，2，3，4-四氫化萘矛汴生物<formula>formula see original document page 29</formula>(!)其立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽；R3為氫、羥基、閨素、-(d-C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基、-((:3-(:6)-環(huán) 烷基、-so2R2。或-cor20，其中-(c廣C3)-烷基、-0-(<:1-<:3)-烷基或-((:3-(:6)-環(huán)烷基任選為支鏈的；R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈 畫(QrC6)-鏈烯基、鹵素、-cor"、 -or"、 -sr"、 -s02nr"r15、 -n02、-(:(^11141115或-(<:3-(:6)-環(huán)烷基，其中烷基、鏈烯基或環(huán)烷基中的一個或兩 個碳原子任選被氮、氧或硫原子替換；R6為氫、直鏈或支鏈-(OC6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B，其中 -(C廣C6)-烷基或-(CH2)m-B鏈的1 - 3個碳原子可以任選被氮或氧原子替換,條件是R6帶有至少兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子(-(CrC2)-)，其中B為(C3-Cs)-環(huán)烷基、飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán)或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán)稠合的苯基，其中環(huán)烷基、苯基或碳環(huán)任選被每個環(huán)1-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自卣素、氰基、-(d-C6)畫坑基、-(C2-C6)-鏈蜂基、誦(C2畫C6)國塊基、畫(C3-C7)-碳環(huán)、-(C^-C^-烷氧基、-OCF3、 —(C6-d。)-芳基和-(C2-C9)-雜環(huán)；此外，其中環(huán)烷基、苯 基或碳環(huán)上的1或2個環(huán)原子可以任選被氮、氧或硫原子替換，并且m為 0-7的數(shù)jR7選自直鏈或支鏈-(d-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(QrC6)-亞烯基-或-(CH2)p-(C3-C6)-環(huán)烷基-(CH2)q-,它們各自任選被鹵素或羥基取代，其中 -(C3-C6)-環(huán)烷基中的至少一個環(huán)原子任選被氮、硫或氧替換，并且亞烷基、亞烯基或環(huán)烷基中至少2個環(huán)原子為碳原子，且p和q各自獨立為0、 1 或2;q選自-(d-c3)-亞烷基-、-0-(<:1-<:2)-亞烷基-、-(<:2-<:3)-亞烯基-或-0-(C2)-亞晞基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(d-C3)-烷基或卣素取代， 并且其中就-0-(d-C2)-亞烷基-或-0-(C2-C3)-亞烯基-而言，o直接與苯環(huán)連接；<formula>formula see original document page 31</formula>R8、 R9、 R"和Ru各自獨立為氫、M、甲酰M、烷氧羰基、三氟 曱基、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、 -OCF3、烷?；趸?、烷酰^J^、烷磺?；?、烷磺酰^J^、苯基、-NR16R17-、 COR16、 -OR16、 -SR16、 -OR16il-N02; W、 X和Y各自獨立為-CR^R『、 -O畫、-NRw或-S-;X和Y各自獨立為-CR^Rw-、 -O-、 -NR!s-或-S-;Zi為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z!和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于^與Z2之間，其中Ai通過Z!、 Z2或Z3與R7連接，但當(dāng)Z3為氧時除外；并且其中當(dāng)R7還與Z3連接時，Z3為氮； R,2和Ru各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基，其中Ru和R13可以連接在Z^ Z2或Z3中任意一個上，且此外，當(dāng)Z3為氧時，Rkj任逸存在于A或Z2上；R14、 R15、 R16、 R17、 Rw和R,9各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或 支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(QrC6)-鏈烯基；R加為氫、直鏈或支鏈 (Q-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；且虛線表示任選的雙鍵。在優(yōu)選的實施方案中，在式(I)的化合物中，其中A為A2, Y為-NH-或-O-?；蛘?，在優(yōu)選的實施方案中，在式(I)的化合物中，其中A為A" R7連接在Z，上，Z3為-N-， Ru為氫或-CH3，且雙鍵存在于Z,與Z2之間。 在額外優(yōu)選的實施方案中，其中A為A!， Z,為碳，Z3為-0-, Ru不存在， 且雙鍵存在于Z,與Z2之間。此外，優(yōu)選權(quán)利要求l的式(I)的化合物，其中X為-O-。另外優(yōu)選式(I)的化合物，其中R6選自-(CH2)m-B， m為0或l，且B為QrC6-環(huán)烷基、直鏈C2-CV烷基或支鏈 C3-(V烷基；-(CH2)m-B， m為0或l，且B為芳族(Cs-C7)-碳環(huán)，其中1-2個環(huán)原子可 以任選被氧替換；和-(CH2)m-B， m為2、 3或4，且B為與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán) 稠合的苯基，其中苯基或碳環(huán)任選被1-2個面原子取代；此外，其中 (Cs-C7)-碳環(huán)中的1 - 2個環(huán)原子可以任選被氮或氧原子替換。 在式(I)優(yōu)選的化合物中，A為或者，在優(yōu)選的實施方案中，A為:Rio此外，優(yōu)選式(I)的化合物，其中A為:<formula>formula see original document page 32</formula>或<formula>formula see original document page 33</formula>其中Ru為直鏈-(C廣C6)-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。 另外優(yōu)選式(I)的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 34</formula>
在式(I)化合物的優(yōu)選實施方案中，R5、 R8、 R9、 Rn)和Ru中至少一個 為氟。在特別的實施方案中，R8、 R9和Ru為氬且Rn)為氟。此外，R3優(yōu)選為-CBb或氫，且在特別的實施方案中，更優(yōu)選-CH3。 Q優(yōu)選為國CH2畫、(CH2)2-、 -0(CH2)2-、 -0(CH2)2-、 CHfCH2隱或 -OCH2=CH2-。優(yōu)選在式(I)的化合物中，R4或Rs為-0-CH2或-N02。在額外的實施方 案中，Rt優(yōu)選為氫。其它實施方案包括R5優(yōu)選為-OR"、鹵素或氫并且特 別是Rs為-OCH3。R7優(yōu)選為直鏈-(CVC4)-亞烷基或-(CH2)p-(QrC6)-環(huán)烷基-(CH2)q-。在額 外優(yōu)選的實施方案中，R7為
<formula>formula see original document page 34</formula>或另外優(yōu)選式(I)的化合物，其中R^為腈基。在某些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了式(Ia)的化合物或其前體藥 物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽(la)其中R;j、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R^和Rn如上述所定義。在其它優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式(Ib)的化合物或其前體藥物， 立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽(lb)其中R" R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R^和如上述所定義。在額外的實施方案中，化合物為式(Ic)或其前體藥物、立體異構(gòu)體或藥 學(xué)上可接受的鹽其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Ru和Ru如上述所定義。特別 的實施方案包括下列中的至少一種R3、 R4、 R8、 R9和Rn為氫；R5為-OCH3 或氟；R6為-(CH2)m-B，其中-B為-(C3-Cs)-環(huán)烷基(特別是其中m為l且B為C4-環(huán)烷基環(huán)，即環(huán)丁基環(huán))；R7為-(CH2)p-(C3-C6)-環(huán)烷基-(CH2)q-(特別是其中p為O和q為l或p為l且q為O，且環(huán)烷基為-Cr環(huán)烷基-，即-環(huán)丁基-);Rn)為卣素，優(yōu)選氟；且Ru為-(d-C6)-烷基，優(yōu)選甲基或乙基。 本發(fā)明在另一個實施方案中涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合 物或其前體藥物、立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在一個實施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或這些化 合物的藥學(xué)上可接受的鹽用作5-羥色胺再攝取抑制劑。在另一個實施方案中，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或這些 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用作5-HT1A受體激動劑和/或拮抗劑。本發(fā)明還提供了治療和/或預(yù)防懷疑患有與5-羥色胺相關(guān)的障礙的患 者的與5-羥色胺相關(guān)的障礙的方法，包括對該患者施用治療有效量的式(I) 或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步驟。本發(fā)明在另 一個實施方案中提供了治療 和/或預(yù)防如下疾病的方法抑郁癥(包括，但不限于嚴(yán)重的抑郁性障礙、 兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；月經(jīng)前 焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦慮障礙； 一般焦慮癥；肥胖；進食障礙諸如 神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性 功能障礙；因神經(jīng)變性障礙如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及在需要其的患者中抑制5-羥色胺再攝 取的方法，包括對該患者施用治療有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物 的步驟。本發(fā)明還涉及對需要的患者激動和/或拮抗5-H1^a受體的方法，包括 對該患者施用治療有效量的式(I)或式(Ia)或式(Ib)的化合物的步驟。本發(fā)明進一步涉及制備本發(fā)明式(I)的化合物的方法，其中該方法包括 (a)硝化式(II)的化合物(b)還原該化合物而得到式(III)的化合物:則' 和(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 38</formula>(IV)其中R2為R7相應(yīng)的醛，該反應(yīng)條件足以產(chǎn)生下式的化合物<formula>formula see original document page 38</formula>(v)其中使所述式(V)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應(yīng)條件足以 有效產(chǎn)生式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 38</formula>(VI)合物<formula>formula see original document page 39</formula>(VII)還包括制備本發(fā)明式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在足以進行還原氨基化的條件下合并式(III)的化合物卿與式(VIII)的化合物<formula>formula see original document page 39</formula>(雨)其中R2為R7相應(yīng)的胺；(b)在還原M化條件下合并(a)的產(chǎn)物與式R6CHO的化合物，而得到 式(IX)的化合物優(yōu)選的方法進一步包括在步驟(b)前在足以產(chǎn)生式(IIa)的化合物的條 件下用烷基囟使式(II)的化合物烷基化的步驟<formula>formula see original document page 40</formula>其中R3為-(d-C3)-烷基。本發(fā)明進一 步提供了制備式(XII)的化合物的方法:<formula>formula see original document page 40</formula>其中該方法包括(a)使式(X)的化合物<formula>formula see original document page 40</formula>在足以產(chǎn)生式(XI)的化合物的條件下進行重排反應(yīng):(b) 分離式(xi)的化合物，(c) 使式(xi)的化合物脫保護而產(chǎn)生式(xn)的化合物:R4 Y 、OH 卿本發(fā)明進一步包括一種方法，其中使式(XII)的化合物在足以產(chǎn)生式 paia)的化合物的條件下進行炔丙基化反應(yīng)(XIIa)使式(XIIa)的化合物在足以產(chǎn)生式(XIII)的化合物的條件下進行環(huán)化反應(yīng):優(yōu)選R3為氫或-(d-C3)烷基。就R3為烷基而言，例如通過在足以用R3取代H的條件下與烷基卣反應(yīng)使化合物烷基化。本領(lǐng)域中公知的其它方 法可以用于取代額外的R3基團。另外，本發(fā)明提供了制備式(I)的化合物的方法，其中該方法包括(a)硝化式(XIII)的化合物<formula>formula see original document page 42</formula>，(xin)，(b)還原該化合物而得到式(XIV)的化合物:<formula>formula see original document page 42</formula>(xrv)， 和(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物進行還原氨基化:，12<formula>formula see original document page 42</formula>(TV)其中議2為R7相應(yīng)的醛，該反應(yīng)條件足以產(chǎn)生式(XV)的化合物:<formula>formula see original document page 43</formula>(XV)其中使所述式(XV)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應(yīng)條件足 以有效產(chǎn)生式(XVI)的化合物(XVI)<formula>formula see original document page 43</formula>其中Rg為-(d-C3)-烷基；或任選通過與式R6CHO的化合物反應(yīng)進行還原 氨基化而產(chǎn)生式(XVII)的化合物(xvu)<formula>formula see original document page 43</formula>其中R6如權(quán)利要求1中所定義。本發(fā)明進一步提供了制備式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在還原氨基化的條件下合并式(XIV)的化合物<formula>formula see original document page 44</formula>與式(VIII)的化合物:<formula>formula see original document page 44</formula>(XIV)<formula>formula see original document page 44</formula>(vin)(b)在還原M化條件下合并(a)的產(chǎn)物與式R6CHO的化合物，而得到 式(XVI)的化合物<formula>formula see original document page 44</formula>(XVI).本發(fā)明進一 步提供了制備式(IIb)的化合物的方法<formula>formula see original document page 44</formula>包括:(a)保護式(XVII)的甲酸:其中R,為-Br、 -(:1或-08€^^3;該步驟在足以產(chǎn)生式(XVIII)的化合物的 條件下通過烷基化進行0』,r, T 、0咖(b)用甲基替換R！而產(chǎn)生式(XIX)的化合物(xdo(c)卣化式(XIX)的化合物并且在足以產(chǎn)生式(XX)的化合物的條件下力口熱(XX)(d)在足以產(chǎn)生式(XXI)的條件下使式(XX)的化合物脫保護:<formula>formula see original document page 46</formula>和(e)在足以產(chǎn)生式(XXII)的化合物的條件下炔丙基化:<formula>formula see original document page 46</formula>(f)在足以產(chǎn)生式(IIb)的化合物的條件下使式(XXII)的化合物進行環(huán) 化反應(yīng)<formula>formula see original document page 46</formula>優(yōu)選R3為氫或-(CVC3)烷基。就R3為烷基而言，例如通過在足以用 R3取代H的條件下與烷基卣反應(yīng)使化合物烷基化。本領(lǐng)域中公知的其它方 法可以用于取代額外的R3基團。制備式(XXIII)的化合物的方法<formula>formula see original document page 47</formula>包括:(a)在足以產(chǎn)生式(XXVI)化合物的條件下使式(XXIV)的化合物:<formula>formula see original document page 47</formula>與式(XXV)化合物反應(yīng)<formula>formula see original document page 47</formula>(b)還原式(XXVI)的化合物而產(chǎn)生式(XXVII)的飽和甲酯:<formula>formula see original document page 47</formula>(c)在足以提供式(XXVIII)的甲酸的條件下水解所述的酯:<formula>formula see original document page 48</formula>(d)在足以提供式(XXIX)的化合物的條件下通過在有路易絲酸存在下 加熱環(huán)化所述的甲酸OH本發(fā)明進一步提供了一種方法，該方法進一步包括 (a)使式(XXIX)的化合物在足以產(chǎn)生式(XXX)的化合物的條件下進行 重排反應(yīng)<formula>formula see original document page 48</formula>(b) 分離式(XXX)的化合物；(c) 使式(XXX)的化合物脫保護而產(chǎn)生式(XXXI)的化合物:(XXXI).<formula>formula see original document page 49</formula>式XXXI的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法如式I中所定義任選被R3取代。應(yīng)理解本領(lǐng)域技術(shù)人員可以改進這些優(yōu)選方法。示例性實施方案的詳細(xì)描述 (a)定義本文所用的術(shù)語"(d-C6)-烷基"意指具有1 - 6個碳原子的直鏈或支鏈 飽和烴。代表性的(CVC"-烷基包括，但不限于曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基和新己 基。在一個實施方案中，(d-C6)-烷基被下列基團中的一個或多個取代鹵 素、N3、 -N02、 -CN、 -OR，、 -SR'、 -S02R，、 -S02N(R,)2、 -N(R')2、 -COR'、 C02R'、 -NR'C02R'、 -NR'COR'、 NR'CONR，或-CON(R')2，其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"(C2-C6)-鏈烯基"意指具有2-6個碳原子并且具有至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。在一個實施方案中，(C2-C6)-鏈烯基具有一個或兩個雙鍵。(QrC6)-鏈烯基部分可以以E或Z構(gòu)象存在，并且本 發(fā)明的化合物包括兩種構(gòu)象。在一個實施方案中，(CVC6)-鏈烯基被下列基 團中的一個或多個取代卣素、-N3、 -N02、 -CN、 -OR'、 -SR'、 -S02R'、 -S02N(R，)2、 N(R')2、畫COR'、 -C02R'、 NR'C02R'、 NR，COR，、 -NR,CONR, 或-CON(R')2,其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"(CVC6)-炔基"意指具有2-6個碳原子并且具有至少 一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴。在一個實施方案中，(CVC6)-炔基被下列基團中的一個或多個取代卣素、-N3、 -N02、 -CN、 -OR'、 -SR'、 -S02R'、 -S02N(R')2、 -N(R')2、 -COR'、 -C02R'、 -NR'C02R，、 NR，COR，、 -NR，CONR, 或-CON(R')2，其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"施用(administer)"，"施用(administering)"或'， 施用(administration)"意指對動物直接施用化合物或該化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽或組合物，或?qū)υ搫游锸┯盟龌衔锘蛟摶衔锏乃帉W(xué)上可 接受的鹽的前體藥物衍生物或類似物，它們可以在動物體內(nèi)形成等量的活 性化合物。本文所用的術(shù)語"動物包括，但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、 馬、牛、豬、猴子、黑猩猩、狒狒或獼猴。在一個實施方案中，所述的動 物為哺乳動物。在另一個實施方案中，所述的動物為人。本文所用的術(shù)語"芳基"意指包含1-3個稠合或連接的芳族環(huán)的芳族 種類。在一個實施方案中芳基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-囟素、-V-N3、 -V-N02、 -V-CN、畫V陽OR'、 -V-SR'、 -V-S02R'、 -V-S02N(R')2、 國V畫N(R')2 、 -V-COR' 、 VC02R' 、 -V-NRCOzR'、畫V畫NR'COR，、 -V-NR'CONR'或-V-CON(R')2,其中R，各自獨立為氫或未被取代的(C廣C6)畫 烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"有效用于的條件"意指對合成有機化學(xué)領(lǐng)域普通技 術(shù)人員而言顯而易見的合成反應(yīng)條件。本文所用的術(shù)語"環(huán)狀基團"包括環(huán)烷基和雜環(huán)基。環(huán)狀基團的任意合 適的環(huán)位置可以與確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。在一個實施方案中，環(huán)狀基 團凈皮下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-卣素、-V-N3、 -V-N02、 -V-CN、 -V-OR' 、 - VSR'、畫V-S02R， 、 - VS02N(R')2 、 - V-N(R')2 、畫V畫COR' 、 - VC02R，、 -V-NR,C02R'、 -V-NR，COR'、 V-NR'CONR'或-V-CON(R')2，其中R，各 自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(C廣C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"意指3-7元飽和或部分不飽和碳環(huán)。環(huán)烷 基的任意合適的環(huán)位置可以與確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。示例性的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。在一個實施方案中，環(huán)烷基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-鹵素、-V-N3、 -V-N02、 畫V-CN、畫V-OR'、畫V-SR'、 -V-S02R'、 V-S02N(R')2、 -V-N(R')2、畫V-COR'、 -V-C02R'、 -V-NR'C02R'、 -V畫NR'COR'、 -V-NR'CONRdCON(R，)2， 其中R'各自獨立為氫或未被取代的(CrC6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"有效量"意指在對動物施用時，有效預(yù)防，至少部分 改善或治愈動物所患或懷疑患有的疾病的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽的用量。本文所用的術(shù)語"載體"應(yīng)包括載體、賦形劑和稀釋劑。本文所用的術(shù)語"前體藥物"意指通過代謝方式(例如通過水解)在體內(nèi) 可轉(zhuǎn)化成式(I)、 (Ia)或(Ib)的化合物的化合物。本文所用的術(shù)語"囟素"意指氟、氯、溴和碘。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)基"意指3-7元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)烷 基，其中環(huán)碳原子中的1-4個獨立地被N、 O或S原子替換。雜環(huán)基的任 意合適的環(huán)位置可以與確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)共價連接。示例性的雜環(huán)基包括， 但不限于氮雜庚環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氮丙咬基、呋喃基、呋咱基、高哌 溱基、咪唑烷基、咪哇啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁二唑基、 噁唑烷基、喁哇基、嗝唑烷基、嘧咬基、菲咬基、菲咯啉基、哌溱基、哌 t基、吡喃基、吡噪基、吡唑烷基、p比哇啉基、吡唑基、p達嚷基、吡咬并 悉 唑基、p比咬并咪峻基、吡啶并噻唑基、吡咬基、嘧t基、他咯烷基、吡咯 啉基、奎寧環(huán)基、四氫呋喃基、瘞溱基、痿二哇基、瘞吩基、噻吩并噻唑 基、瘞吩并噴、哇基、噻吩并咪唑基、硫代嗎啉基、^e充基、三嗪基和三唑 基。在一個實施方案中，雜環(huán)基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-面素、_V-N3、 -V-N02、畫V畫CN、誦V-OR，、畫V畫SR'、 -V-S02R'、 VS02N(R')2、 V-N(R')2 、 -V-COR' 、 -V-C02R， 、 -V-NirCC^R' 、 -V陽NR'COR'、 -V-NR，CONR'或-V-CON(R，)2，其中R，各自獨立為氫或未被取代的(C廣C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(Q-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語，，分離的和純化的"意指從反應(yīng)混合物或天然來源的 其它成分中分離的成分。在某些實施方案中，分離物包含占該分離物重量至少約50%，至少約55%，至少約60%，至少約65%，至少約70%，至 少約75%，至少約80%，至少約85%，至少約卯％，至少約95%或至少 約98%的所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"意指本發(fā)明化合物的酸和堿性 氮原子的鹽。示例性的鹽包括，但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草 酸鹽、氯化物、鹽酸鹽、溴化物、氫溴酸鹽、》典化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、酸式礴酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒 石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氬鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸 鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽(glucaroimte)、 糖二酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、曱磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸 鹽、對-甲笨璜酸鹽、樟腦磺酸鹽、恭璜酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸 鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、蘋果酸鹽、鄰苯二甲酸鹽和樸酸鹽。 本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"還意指具有酸性官能基，諸如羧酸官 能基和堿的本發(fā)明化合物的鹽。示例性的堿包括，但不限于堿金屬氫氧化 物，包括鈉、鉀和鋰；堿土金屬氫氧化物，諸如鈣和鎂；其它金屬氫氧化 物，諸如鋁和鋅；氨，有機胺類，諸如未被取代的或羥基-取代的一、二或 三烷基胺類，二環(huán)己基胺；三丁胺、吡啶、N-甲基,N-乙胺、二乙胺；三乙 胺； 一、雙或三-(2-OH-(d-C6)-烷基胺)，諸如N，N-二曱基-N-(2-羥乙基) 胺或三-(2-羥乙基)胺；N-曱基-D-葡糖胺；嗎啉；硫代嗎啉；哌啶；吡咯烷； 和氨基酸，諸如精氨酸、賴氨酸等。本文所用的術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽" 還包括本發(fā)明化合物的水合物。本文所用的術(shù)語"苯基"意指取代或未被取代的苯基。在一個實施方案 中，苯基被下列基團中的一個或多個取代VH、 -V-鹵素、-V-N3、 -V-N02、 -V畫CN、 V畫OR，、 -V畫SR'、 VS02R'、 V-S02N(R)2、 -VN(R，)2、 V-COR，、 V-C02R'、 -V-NR'C02R'、 -V-NR'COR'、 V-NR'CONR'或-V-CON(R，)2, 其中R'各自獨立為氫或未被取代的(d-C6)-烷基；并且其中V各自獨立為鍵或(d-C6)-烷基。本文所用的術(shù)語"基本上不含其相應(yīng)的相反對映體"意指該化合物包 含不超過約10%重量的其相應(yīng)的相反對映體。在其它實施方案中，基本上不含其相應(yīng)的相反對映體的化合物包含不超過約5%,不超過約1%，不超 過約0.5%或不超過約0.1%重量的其相應(yīng)的相反對映體?；旧喜缓湎?應(yīng)的相反對映體的對映體包括已經(jīng)分離并且純化或已經(jīng)制備的基本上不含 其相應(yīng)的相反對映體的化合物。本文所用的術(shù)語"互變體"意指由分子的一個原子的質(zhì)子位移至另一 個原子的現(xiàn)象產(chǎn)生的化合物。參見Jerry March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structures,第4版，John Wiley & Sons，69-74頁(1992)。(b)本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明在一個實施方案中涉及式(I)的化合物a)或其前體藥物，立體異構(gòu)體或藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3為氫、羥基、鹵素、-(d-C3)-烷基、畫0畫(d-C3)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-SO2R20或-COR20，其中-(d-C3)-烷基、-O^d-C^^^S^^CVQ)-環(huán)烷基任選為支鏈的；R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈 -(C2-C6)畫鏈烯基、鹵素、-COR"、畫OR"、 -SR"、 -S02NR"R15、 -N02、-(:0 11141115或-(<:3-<:6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或硫原子；R6為氬、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B, -(CrC6)-烷基或-(CH2)m-B可以任選被至少一個氮或氧原子取代，條件是r6至少帶有兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子；其中B為(C3-Cs)-環(huán)烷基、飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán)或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán)稠合的苯基，其中環(huán)烷基、苯基或碳環(huán)任選被每個環(huán)l-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自鹵素、氰基、-(c廣C6)-烷基、-(<:2-(:6)-鏈烯基、 -(C2-C6)-炔基、-(<:3-(:7)-碳環(huán)、-(<:1-<:6)-烷氧基、-ocf3、 -(cvd())-芳基和-(C2-C9)-雜環(huán)；此外，其中環(huán)烷基、苯基或碳環(huán)上的1或2個環(huán)原子可以 任選被氮、氧或硫原子替換，并且m為0-7的數(shù)值；R7選自直鏈或支鏈-(d-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(CVC6)-亞烯基-或 -(CH2)p-(C3-C6)-環(huán)烷基-(CH2V，它們各自任選被卣素或羥基取代，其中環(huán) 烷基中的一個或兩個環(huán)原子可以任選被氮、硫或氧替換，并且p和q各自 獨立為0、 1或2;q選自-(c廣C3)-亞烷基-、-0-(<:1-(:2)-亞烷基-、-((:2-<:3)-亞烯基-或 -0-((:2)-亞烯基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(d-C3)-烷基或卣素取代，并且其中就-0-(c廣C2)-亞烷基-或-0-(QrC3)-亞烯基-而言，o直接與苯環(huán)連接；<formula>formula see original document page 54</formula><formula>formula see original document page 55</formula>(A2)R8、 R9、 R,。和Ru各自獨立為氫、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟 甲基、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(CVC6)-鏈烯基、卣素、 -OCF3、烷酰氧基、烷酰氨基、烷磺?；⑼榛酋０被?、苯基、-NR16R17-、 -COR16、 -OR16、 -SR16、 -01116或誦]^02; W、 X和Y各自獨立為-CR^Rw-、 -O-、-順s-或-S-;X和Y各自獨立為-CRwR『、-O-、 -NRw或-S-;Zi為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z,和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于Z!與Z2之間，其中A!通過Z!、 Z2或Z3 與R7連接，但當(dāng)Z3為氧時除外；并且其中當(dāng)R7還與Z3連接時，Z3為氮； Ru和Ru各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(C廣C6)-烷基，其中Ru和Ru可以連接在Zp Z2或Z3中任意一個上，且此外，其中當(dāng)Z3為氧時，R13存在于Zi或Z2_h;R14、 R15、 R16、 R17、 Rw和R^各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或 支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(CVC6)-鏈烯基；R加為氫、直鏈或支鏈 (d-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；且虛線表示任選的雙鍵。本發(fā)明涉及3-tJ^-苯并二氫吡喃或2-氨基-l，2，3，4-四氫化恭時生物的 R和S立體異構(gòu)體以及R和S立體異構(gòu)體的外消旋混合物。在本申請的上 下文中，3-氨基-苯并二氫吡喃類或2-氨基-l，2，3，4-四氫化萘類的絕對構(gòu)型 未顯示的本發(fā)明產(chǎn)物的名稱指定包括單一 R和S對映體和外消旋混合物。本發(fā)明還涉及來自堿性氮的a或P碳上的R和S立體異構(gòu)體。在本申 請的上下文中，在上述兩種位置上的絕對構(gòu)型未顯示的本發(fā)明產(chǎn)物的名稱 指定包括單個R和S對映體。如果優(yōu)選立體異構(gòu)體，那么在某些實施方案中，以基本上不含相應(yīng)對 映體的形式提供它。因此，基本上不含相應(yīng)對映體的對映體意指通過分離 技術(shù)分離或分開或制備的基本上不含相應(yīng)對映體的化合物。本文所用的" 基本上不含"意指該化合物由相當(dāng)大比例的一種立體異構(gòu)體，優(yōu)選低于約50%，更優(yōu)選低于約75%且甚至更優(yōu)選低于約卯％構(gòu)成的化合物。通過高 效液相色傳法(HPLC),使用手性柱從外消旋混合物中分離優(yōu)選的立體異構(gòu) 體。特別優(yōu)選下列式(I)的化合物8-([3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基卜2,3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 國1(7H)畫酮；(8S)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 吲哚-l(7H)曙酮；(8R)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異 p引咮-l(7H)-酮；8-{(環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；(8S)-8-((環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氬吡 喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；(8R)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基j氨基)-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環(huán)丁基[3-(S-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異p引咮-l(7H)誦酮；8-((環(huán)丁基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-{(環(huán)丁基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基](甲基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e
異p引味-l(7H)-酮；8-(乙基3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異 p引咪-l(7H)-酮；8-[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并3，2-ej 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8誦(芐基[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 p引咮-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](3-呋喃基甲基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e異吲哚畫l (7H)畫酮；8-([3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 吲咮-l(7H)-酮；8-(環(huán)丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；3-{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基丙 基卜lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環(huán)丙基甲基)(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-el異吲哚-8-基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環(huán)丙基甲基)[(88)-1-氧代-1，2,3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-6異吲咮-8-基]氨基]丙基卜lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環(huán)丙基甲基)[(8只)-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -8-基1氨基]丙基}-111-吲哚-5-腈；8-([4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 國l(7H)-酮；8-((環(huán)丙基曱基)4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8隱{[6-氟-2，3,4，9-四氫-111-咔唑-3-基甲基}氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-([3-(5-氟-lH-吲哚畫3-基)丙基氨基)-2-甲基-2,3，8，9畫四氫吡喃并[3，2-e
異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫 吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；(8S)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基r2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；(8R)-8-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-1H-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基 -2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e異吲哚-l(7H)-酮；8誦[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-el異吲哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基]-2-甲基-2,3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-曱基-2，3,8，9-四氫吡喃 并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{(環(huán)丁基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫 吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；3畫(3-[(2-甲基-l-氧代-l，2,3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基] 丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環(huán)丙基甲基)(2-曱基-l-氧代-l，2，3，7，8,9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -8-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈；8-{[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲咮-l(7H)-酮；8-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5，7-二氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-啼唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3 ，2-e異吲哚-1 (7H)-酮；8-{(環(huán)丙基甲基)[(6-氟-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基)甲基1氨基}_2-甲基 -2,3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；8- {環(huán)丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-咔唑-3-基)甲基氨基}-2-甲基-2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；9畫{[3-(5-氣-1H-p引哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮；9- [[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](曱基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基卜3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異壹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基(丙基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異奮啉-l(8H)畫酮；9-[[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基](異丁基)氨基-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮；9-(環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-p引咮-3-基)丙基氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3畫h]異會啉國l(8H)畫酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-hl異喹啉-l(8H)-酮；9-{芐基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9,10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異會啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](3，3,3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫 -211-吡喃并[2，3-11異喹啉-1(811)-酮；6-氣-9-{[3-(5-氟-lH-丐l咮-3-基)丙基l氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-(乙基[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基]氨基)-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h異喹啉-1 (8H)-酮；8-(環(huán)丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲咮-3-基甲基)環(huán)丁基-氨 基〉-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；8-(環(huán)丙基曱基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基曱基)環(huán)丁基]-氨 基〉-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；8-(環(huán)丁基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲咮-3-基甲基)環(huán)丁基]-氨 基}-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3,2-e異吲咮-l-酮；或8-(環(huán)丁基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)-環(huán)丁基卜 氨基)-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-ej異吲哚-l-酮?？梢酝ㄟ^常規(guī)合成技術(shù)制備通式(I)的化合物和結(jié)構(gòu)(Ia)和(Ib)的化合 物。在下列合成技術(shù)中，合適的質(zhì)子惰性極性溶劑包括，但不限于二甲亞 砜、二曱基甲酰胺、四氫呋喃、丙酮和乙醇。合適的酸結(jié)合試劑包括，但 不限于有機叔堿，諸如，例如三乙胺、三乙醇胺、1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0
十一-7-烯(DBU)和二異丙基乙胺(DIPEA);和堿金屬碳酸鹽，諸如，例如 碳酸鉀和碳酸鈉。合適的還原劑包括，但不限于氰基硼氫化鈉和三乙酰氧 基硼氬化鈉。用于制備環(huán)烷基稠合的吲哚、苯并噻吩、苯并呋喃和茚衍生物的方法 描述在2005年2月—提交的臨時申請?zhí)?0/653，666(AM101783)中。制備3-^J^苯并二氫吡喃和2-^&-1，2,3，4-四氫化恭時生物的方法描述在2004年 7月26日提交的申請?zhí)?0/898,866中。將制備這些化合物的方法的公開文 獻完整地引入本文作為參考。制備化合物的 一般合成方案可以通過如下列合成方案中所示的常規(guī)方法制備式(I)的化合物。 按照方案I，通過在有堿，諸如DBU存在下的極性溶劑，如DMF中使用甲基碘烷基化將適當(dāng)取代的鄰位-溴苯甲酸保護為甲酯。在在有鎳催化 劑存在下用二曱基鋅處理時，溴官能基被甲基替換。在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行爺 型溴化，隨后與氨一起加熱得到內(nèi)酰胺。在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用路易絲酸，諸如BBr3使甲基醚脫保護而得到苯酚。在標(biāo)準(zhǔn)條件下使用炔丙基溴和堿，諸 如碳酸鉀使苯酚炔丙基化。然后將炔丙基醚在N,N-二乙基苯胺中加熱而得 到二氫吡喃。方案1正如方案2中所示，使二氫吡喃進行使用亞硝酸鈉和碘的硝化。使用 硼氫化鈉和二氧化硅還原硝基烯烴而得到飽和硝基化合物，通過用阮內(nèi)鎳 和肼處理將其還原成胺。然后使該胺在標(biāo)準(zhǔn)條件下和有氰基硼氫化鈉和乙酸存在下的極性溶 劑、諸如甲醇中使用適當(dāng)取代的醛進行還原M化?；s和Rk)如所定 義的。然后根據(jù)所需R6選擇的不同使該仲胺進行兩種反應(yīng)M之一。當(dāng)R6 為甲基時，在有堿，諸如Hunig's堿(二異丙基乙胺)存在下使用三甲基氧代 條t四氟硼酸鹽使仲胺烷基化。就剩余部分而言，第二次還原M化又得到本發(fā)明的化合物，其中R6如一般結(jié)構(gòu)中所定義的。在本合成中使用的雙環(huán)醛的制備預(yù)先披露在2004年7月26日提交的美國申請?zhí)?0/898,866中， 將該文獻完整地？ 1入本文作為參考。<formula>formula see original document page 62</formula>還可以如方案3，通過兩次連續(xù)的還原氨基化制備本發(fā)明的化合物。三環(huán)醛的制備已經(jīng)預(yù)先披露在2005年2月_提交的臨時申請?zhí)?60/653，666(AM101783)中，將該文獻完整地引入本文作為參考。方案-3方案4描述了本發(fā)明化合物的制備，其中內(nèi)酰胺上的氮被烷基化。在 如方案1中所述制備的二氫吡喃階段，在使用堿，諸如氬化鈉(NaH)處理 后使用烷基面、諸如曱基碘(MeI)烷基化得到烷基化內(nèi)酰胺。合成的剩^p 分遵循方案2中所述的順序。方案-4方案5中描述了本發(fā)明包含6-元內(nèi)酰胺環(huán)的化合物的合成。使適當(dāng)取 代的茚滿酮進行使用疊氮化鈉和甲磺酸的改進的施密特重排。該反應(yīng)得到 區(qū)域異構(gòu)體內(nèi)酰胺的混合物，通過標(biāo)準(zhǔn)柱色譜法從其中分離所需的內(nèi)酰胺。 然后使該內(nèi)酰胺進行與方案1和2中所述步驟相同的順序而得到所需耙物。方案-5<formula>formula see original document page 63</formula>方案6中描述了包含內(nèi)酰胺羰基對位上的氟取代基的中間體的制備。 使適當(dāng)取代的溴苯與丙烯酸甲酯在有催化量的乙酸鈀(Pd(OAc)2)和三-鄰-甲苯基膦(P(0-t0l)3)存在下進行赫克反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)氫化條件下，使用催化劑把/碳在氫氣環(huán)境中將不飽和甲酯還原成飽和曱酯。然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下水解曱酯而得到曱酸。在有路易絲酸、諸如三氯化鋁(A1C13)存在下通過加熱環(huán) 化該甲酸而得到茚滿酮。然后如方案5中所述4吏該茚滿酮進行改進的施密 特重排而得到區(qū)域異構(gòu)體內(nèi)酰胺類的混合物。然后通過柱色鐠法分離所需 的內(nèi)酰胺(如所示的)。然后使該羥基-內(nèi)酰胺進行如方案5中所述相同順序的步驟而得到本發(fā) 明的化合物。方案-6<formula>formula see original document page 65</formula>
本領(lǐng)域技術(shù)人員公認(rèn)方案1-6可以適合于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的其它化合物和化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。治療施用本文所用的術(shù)語"有效量"，"治療有效量"和"有效劑量"意指式(I)、(Ia) 和(Ib)的化合物在對患者施用時有效地至少部分改善懷疑患者患有的病癥 的用量。這類病癥包括，但不限于抑郁癥(包括，但不限于嚴(yán)重的抑郁性 障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙； 月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具有或不具有 活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦慮障礙； 一般焦慮癥；肥胖；進食障 礙，諸如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精 成癮；性功能障礙；因神經(jīng)變性障礙導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，如阿爾茨海默病和 相關(guān)疾病。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式(I)的化合物作為5-羥色胺再攝取抑制劑起作用并且對 5-HT,A受體再攝取轉(zhuǎn)運蛋白具有親和力。它們由此用于治療受5-羥色胺侵 害的神經(jīng)系統(tǒng)障礙影響的疾病，包括，但不限于抑郁癥(包括，但不限于 嚴(yán)重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐性障礙；創(chuàng)傷 后應(yīng)激障礙；月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合征)；注意力缺陷障礙(具 有或不具有活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦慮障礙； 一般焦慮癥；肥 胖；進食障礙，諸如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；血管舒縮性面紅；可 卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經(jīng)變性障礙導(dǎo)致的認(rèn)知缺陷，如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病。本發(fā)明由此提供了包含至少一種式(I)的化合物和任 選一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。當(dāng)對動物施用時，可以將所述化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽以 純凈的形式或作為包含生理學(xué)可接受的載體或媒介物的組合物中的成分施 用?？梢允褂靡环N方法制備本發(fā)明的組合物，該方法包括混合所述化合物 或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)可接受的載體、賦形劑或稀釋劑。 可以使用用于混合化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)可接受 的載體、賦形劑或稀釋劑的眾所周知的方法進行混合?？梢酝ㄟ^口服施用包含本發(fā)明化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的 本發(fā)明組合物。還可以通過任意其它便利的途經(jīng)，例如通過輸注或快速推 注，通過經(jīng)上皮或粘膜皮膚內(nèi)層(例如口腔、直腸、陰道和腸粘膜等)吸收 施用本發(fā)明的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，并且可以將它們與另 一種治療劑聯(lián)合施用。施用可以為全身或局部的?？梢允褂酶鞣N已知的遞 送系統(tǒng)，包括在脂質(zhì)體，微粒，微嚢和膠嚢中包嚢。施用方法包括，但不限于真皮內(nèi)、肌內(nèi)、 內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻 內(nèi)、石更膜外、口服、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、陰道內(nèi)、通過吸入或 局部，特別是對耳、鼻、眼或皮膚施用。在某些情況中，施用的結(jié)果可以導(dǎo)致本發(fā)明的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽釋^血流。施用方式 留待從業(yè)醫(yī)師慎重考慮。在一個實施方案中，通過口服施用所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽。在另一個實施方案中，通過靜脈內(nèi)施用所述的化合物或該化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽。在另一個實施方案中，需要通過局部施用所述的化合物或該化合物的 藥學(xué)上可接受的鹽。例如，可以通過在手術(shù)過程中局部輸注，局部施用， 例如在手術(shù)后使用傷口敷料粘合，通過注射，通過導(dǎo)管，通過栓劑或灌腸 劑，或通過植入物實現(xiàn)這一目的，所述的植入物具有多孔、非多孔或凝膠 材料，包括膜，諸如sialastic膜或纖維。在某些實施方案中，需要通過任意合適的途經(jīng)將化合物或化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽導(dǎo)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道，包括心室內(nèi)、鞘 內(nèi)注射、脊柱旁注射、硬膜外注射、灌腸法和通過注射在外周神經(jīng)鄰近處。可以通過例如與儲器，諸如Ommaya儲器連接的心室內(nèi)導(dǎo)管推進心室內(nèi)注 射。還可以，例如通過使用吸入器或噴霧器和含有霧化劑的制劑或通過在 碳氟化合物或合成肺部用表面活性劑中灌注使用肺部施用。在某些實施方 案中，可以使用傳統(tǒng)的粘合劑和賦形劑，諸如甘油三酯類將所述的化合物 或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽配制成栓劑。在另一個實施方案中，可以在嚢泡，特別是在脂質(zhì)體中遞送所述的化 合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(參見Langer， Science 249:1527-1533(19卯)和Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。在另 一個實施方案中，可以在控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)中遞送所述的化合 物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽(例如，參見Goodson，Medical Applications of Controlled Release, vol. 2， pp. 115-138(1984))?？梢源缋粲?Langer， Science ^2:1527-1533(19卯)在綜述中討論的其它控釋或緩釋系 統(tǒng)。在一個實施方案中，可以使用泵(Langer， Science 1527-1533(19卯)； Sefton， CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. ji:201(1987); Buchwald等，Surgery 巡:507(1980);和Saudek等，N. End. J Med. 321,:574(1989))。在另一個實 施方案中，可以4吏用聚合物材料(參見Medical Applications of Controlled Release(Langer和Wise eds.， 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball eds" 1984); Ranger和 Peppas， J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61(1983); Levy等， Science 228:190(1935); During等，Ann. Neural. 1^:351(1989);和Howard 等，丄Neurosurg. 21:105(1989))。在另一個實施方案中，可以將控釋或緩釋系統(tǒng)置于所述的化合物或該 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的靶標(biāo)，例如生殖器官附近，由此僅需要全身劑量中的小部分。本發(fā)明的組合物可以任選包含適量的生理學(xué)可接受的賦形劑。 這類生理學(xué)可接受的賦形劑可以為液體，諸如水和油，包括石油、動 物、植物或合成來源的那些，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。 生理學(xué)可接受的賦形劑可以為鹽水、阿拉伯樹膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、 角蛋白、膠體二氧化硅、脲等。此外，可以使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、 潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，在對動物施用時，生理學(xué)可接受的 賦形劑為無菌的。生理學(xué)可接受的賦形劑應(yīng)在制備和儲存條件下穩(wěn)定并且 應(yīng)防止微生物的污染作用。在通過靜脈內(nèi)施用所述化合物或該化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽時，水為特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和 甘油溶液也可以用作液體賦形劑，特別是用于可注射的溶液。適宜的生理 學(xué)可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻、面粉、 白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇(propylene, glycol)、水、乙醇等。如果需要，本發(fā)明的組 合物還可以包含少量濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿和酏劑?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽溶解或混懸在藥學(xué)可接受的液體載體 中，例如，水、有機溶劑、兩者的混合物或藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液 體栽體可以包含其它適當(dāng)?shù)乃幱锰砑觿缭鋈軇?、乳化劑、緩沖劑、 防腐劑、甜^^未劑、矯^^劑、助懸劑、增稠劑、染料、粘性調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑 或滲透壓調(diào)節(jié)劑。對于口服或非腸道施用而言，適當(dāng)?shù)囊后w載體的實例包 括水(特別是包含例如纖維素衍生物的上述添加劑的水，包括羧甲基纖維素 鈉溶液)、醇類(包括一元醇類和多元醇類，例如乙二醇類)和它們的衍生物 以及油(例如分級分離的椰子油和花生油)。對于非腸道施用而言，載體還 可以是油酯，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。將無菌液體栽體用于形成 非腸道施用的組合物的無菌液體中。就加壓組合物而言，液體載體可以為 卣代烴或其它藥學(xué)上可接受的拋射劑。本發(fā)明的組合物可以采用溶液、混懸液、乳劑、片劑、丸劑、顆粒、膠嚢、含液體的膠嚢、粉末、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣霧劑、噴霧劑、 混懸液的形式或任意其它適用的劑型。在一個實施方案中，該組合物為膠嚢形式。合適的生理學(xué)可接受的賦形劑的其它實例描述在Remington's Pharmaceutical Sciences 1447畫1676(Alfonso R. Gennaro， ed.， 19th ed. 1995)中。在一個實施方案中，按照適合于對人口服施用的組合物的常規(guī)方法配 制所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。用于口服遞送的組合物 可以為例如片劑、錠劑、口含劑型、糖錠、水或油混懸液或溶液、顆粒、 粉末、乳劑、膠嚢、糖漿劑或酏劑?？诜┯玫慕M合物可以包含一種或多 種試劑，例如餘未劑，諸如果糖、阿司帕坦或糖精；矯^^未劑，諸如薄荷、 冬青油或櫻桃油；著色劑；和防腐劑，以便制成藥學(xué)上適口的制劑。在粉 末中，載體可以為固體細(xì)粉，其為與所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可接 受的鹽的細(xì)粉的混合物。在片劑中，將所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可形狀和大小。粉末和片劑可以包含約達99%的所述化合物或該化合物的藥 學(xué)上可接受的鹽。膠嚢可以包含所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與惰性填充 劑和/或稀釋劑的混合物，所述的惰性填充劑和/或稀釋劑諸如藥學(xué)上可接受 的淀粉(例如玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖類、AJt甜味劑、纖維素粉末(諸 如結(jié)晶纖維素和微晶纖維素)、面粉、明膠、樹膠等?？梢酝ㄟ^常規(guī)的壓制、濕制?；蚋芍屏７椒ㄖ苽淦瑒┎⑶宜鼈兪褂盟?學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活 性劑)、懸浮或穩(wěn)定劑(包括，但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸。十二烷基硫酸 鈉、滑石粉、糖類、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微 晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、藻酸、 阿拉伯樹膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鉤、甘氨酸、蔗糖、 山梨醇、磷酸二鈣、硫酸鉀、乳糖、高嶺土、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點 蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子和陰離子表面改性劑。表面改性劑的有代表性的實例包括，但不限于泊洛沙姆188、苯扎氯銨、硬脂酸 鈣、十六醇十/\醇混合物(cetostearl alcohol)、聚西托醇乳化蠟、脫水山 梨醇酯類、膠體二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇 胺。此外，當(dāng)組合物為片劑或丸劑形式時，可以給它們包衣以便延緩崩解 和在胃腸道中吸收，由此在延長時間期限內(nèi)提供緩釋作用。在滲壓活性驅(qū) 動的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽周圍的選擇性滲透膜也適合于 口月l施用的組合物。在后面這些平臺中，來自膠嚢周圍環(huán)境的流體可以被 驅(qū)動化合物吸取，它溶脹以取代通過孔的試劑或試劑組合物。這些遞送平 臺可以提供基本上零級遞送特性，與速釋制劑的尖峰特性相反。還可以使 用延時物質(zhì)，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯?？诜M合物可以包括 標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和 碳酸鎂。在一個實施方案中，賦形劑為藥用級。在另 一個實施方案中，可以為靜脈內(nèi)施用配制所述化合物或該化合物 的藥學(xué)上可接受的鹽。 一般而言，用于靜脈內(nèi)施用的組合物包含無菌等滲 含7K緩沖液。如果必要，組合物還可以包括增溶劑。用于靜脈內(nèi)施用的組 合物可以任選包括局部麻醉劑，諸如利多卡因以便減輕注射部位的疼痛。 一般而言，單獨提供組分或?qū)⑵湓趩挝粍┬椭斜舜嘶旌?，例如作為在顯示 活性劑量的熔封容器，諸如安瓿或小藥嚢(sachette)中的凍干粉或不含水 的濃縮物。如果通過輸注施用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，那么， 例如可以使用包含無菌藥用級水或鹽水的輸液瓶來配制它。如果通過注射 施用所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，那么可以提供無菌注射用水的安 瓿，使得可以在施用前將組分混合。在另 一個實施方案中，可以通過使用透皮貼劑經(jīng)皮施用所述化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。透皮施用包括通過體表和身體通道的內(nèi)層，包括上 皮和粘膜組織施用。這類施用可以使用本發(fā)明的化合物或該化合物的藥學(xué) 上可接受的鹽以洗劑、霜劑、泡沫、貼劑、混懸液、溶液和栓劑(例如直腸 或陰道用)進行。可以通過使用透皮貼劑進行透皮施用，該透皮貼劑包含所述的化合物 或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和對所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可 接受的鹽而言為惰性的載體，該載體對皮膚而言為無毒性的并且能夠遞送 所述的活性劑以使其通過皮膚經(jīng)全身吸收入血流。該載體可以采取許多劑 型形式，諸如霜劑或軟膏劑、糊劑、凝膠或封閉裝置。這些霜劑或軟膏劑 可以為粘性液體或水包油型或油包水型半固體乳劑。由分軟于包含活性組 分的凡士林或親水性凡士林中的吸收粉末組成的糊劑也是合適的。各種封 閉裝置可以用于將所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽釋放入血 流，諸如覆蓋包含所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的與或不與載 體的儲器或包含活性組分的基質(zhì)的半透膜。合物的藥學(xué)上可接受的鹽。栓劑可以由傳統(tǒng)材料制成，包括可可脂，同 時添加或不添加蠟以改變栓劑的熔點；和甘油。還可以使用水溶性栓劑基 質(zhì)，諸如不同分子量的聚乙二醇類。可以通過控釋或緩釋裝置或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置施用 所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。這類劑型可以用于使用例 如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層 包衣層、微粒、脂質(zhì)體、微球或其組合通過一種或多種活性組分的控釋或 緩釋，從而按照不同比例提供所需的釋放特性。易于為本發(fā)明的活性組分 選擇本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的控釋或緩釋制劑。因此，本發(fā)明包括適合于口服施用的單一單位劑型，諸如，但不限于適合于控釋或緩釋的片劑、膠嚢、 膠嚢錠和膠嚢形片劑。在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包含最少量的化合物或該化合 物的藥學(xué)上可接受的鹽，以便在最短的時間內(nèi)治療或預(yù)防與5-羥色胺再攝 取和5-HLA受體相關(guān)或受其影響的病癥。控釋或緩釋組合物的優(yōu)點包括延 長的藥物活性，減少的劑量頻率和增加的所治療動物的依從性。此外，控 釋或緩釋組合物可以有利地影響起效時間或其它特性，諸如化合物或該化 合物的藥學(xué)上可接受的鹽的血液水平，并且由此可以減少不良副作用發(fā)生?？蒯尰蚓忈尳M合物可以最初釋放迅速產(chǎn)生所需治療或預(yù)防作用的用量 的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，并且逐步和持續(xù)釋放其它用量 的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，以便在延長時間期限內(nèi)維持該 水平的治療或預(yù)防作用。為了將體內(nèi)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽維持恒定水平，可以以取代從體內(nèi)代謝或排泄的化合物或該化合物的 藥學(xué)上可接受的鹽的用量的速率從劑型中釋放所述的化合物或該化合物的 藥學(xué)上可接受的鹽。活性組分的控釋或緩釋可以受到各種條件的刺激，包括，但不限于pH的改變，溫度的改變，酶的濃度或利用度，水的濃度或 利用度或其它生理學(xué)條件或化合物。在某些實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物或可藥用鹽的前體藥物。 各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域中是公知的，例如在Bundgaard，(編者)， 前體藥物的i殳計(Design of Prodrugs), Elsevier(1985); Widder等人(編者)， 酶學(xué)中的方法(Methods in Enzymology) vol. 4， Academic Press(1985); Krogsgaard-Larsen等，(編者)前體藥物的設(shè)計和應(yīng)用，藥物設(shè)計和開發(fā) 的教科書(Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development),第5章，113-191(1991), Bundgaard等，藥物遞送綜述 雜志(JournalofDrug Delivery Reviews), 8:1-38(1992), Bundgaard等，藥 物科學(xué)雜志(J. of Pharmaceutical Sciences), 77:285 et seq.(1988);和 Higuchi和Stella(編者)作為新的藥物遞送體系的前體藥物(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems), American Chemical Society(1975)。有效治療或預(yù)防與5-羥色胺再攝取和5-HTu受體相關(guān)或受其影響的 病癥的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的用量可以改變。體外或體 內(nèi)試驗可以任選用于幫助鑒定最佳劑量范圍。所用的精確劑量還可以取決 于施用途徑，病癥，所治療病癥的嚴(yán)重性以及與所治療個體相關(guān)的各種身 體因素，并且可以根據(jù)保健醫(yī)師的判斷決定?？梢栽诓煌瑫r間期限內(nèi)施用 等效劑量，包括，但不限于每隔約2小時，每隔約6小時，每隔約8小時， 每隔約12小時，每隔約24小時，每隔約36小時，每隔約48小時，每隔 約72小時，每隔約1周，每隔約2周，每隔約3周，每隔約l個月和每隔約2個月。相當(dāng)于完全療法過程的劑量次數(shù)和頻率根據(jù)保健醫(yī)師的判斷決 定。本文所述的有效劑量意指總施用量，即如果施用一種以上化合物或該 化合物的藥學(xué)上可接受的鹽，那么有效劑量相當(dāng)于施用的總量。有效治療或預(yù)防5-羥色胺和5-HT1A受體再攝取所涉及或影響的病癥 的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的用量一般在約0.001 mg/kg-約 250 mg/kg體重/天的范圍，在一個實施方案中，約1 mg/kg -約250 mg/kg 體重/天，在另一個實施方案中，約l mg/kg-約50 mg/kg體重/天，且在 另一個實施方案中，約5 mg/kg-約25 mg/kg體重/天?？梢砸詥蝿┝炕騼?次或多次分劑量施用這些化合物。在一個實施方案中，藥物組合物為單位劑型，例如片劑、膠嚢、粉末、 溶液、混懸液、乳劑、顆?；蛩▌?。在這類劑型中，將組合物再分成包含 適量活性組分的單位劑量；單位劑型可以為包裝組合物，例如袋裝粉末、 小瓶、安瓿、包含液體的預(yù)裝注射器或小藥嚢。例如，單位劑型可以為膠 嚢或片劑自身，或它可以為包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任意這類組合物。這類 單位劑型可以包含0.1 - 100 mg本發(fā)明化合物且優(yōu)選2-50 mg。另外優(yōu)選 的單位劑型包含5-25mg本發(fā)明的化合物?？梢詫⑦@類組合物每天施用1 - 6次，更通常的是每天施用1 - 4次。當(dāng)為治療或抑制特定疾病狀態(tài)或障礙施用時，應(yīng)理解有效劑量可以根 據(jù)所用特定化合物，施用方式，所治療的病癥及其嚴(yán)重性以及涉及所治療 個體的不同身體因素的不同而改變。在治療用途中，可以對已經(jīng)患有疾病 的患者提供足以治愈或至少部分改善疾病及其并發(fā)癥癥狀的用量的本發(fā)明 化合物。將足以達到這一目的的用量定義為"治療有效量"。用于治療特定 病例的劑量必須由主治醫(yī)師主觀決定。所涉及的變量包括具體病情和患者 的大小、年齡和反應(yīng)模式?？梢砸约s0.1 mg/天-約1000 mg/天的口服劑量 有效施用本發(fā)明的化合物。優(yōu)選施用約為10 mg/天-約600 mg/天，更優(yōu) 選起始劑量約為5mg/天，逐步增加每日劑量至約150mg/天，以^_在人體 內(nèi)提供所需的劑量水平?？梢砸詥蝿┝炕騼纱位蚨啻畏执蝿┝渴┯脛┝?。 預(yù)計設(shè)計的每日劑量根據(jù)施用途徑的不同而改變?？梢栽隗w外或體內(nèi)檢測所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在 應(yīng)用于人體前的所需治療或預(yù)防活性。動物模型系統(tǒng)可以用于證實安全性 和有效性。本發(fā)明用于治療或預(yù)防與5-羥色胺再^聶取和5-HT1A受體相關(guān)或受其 影響的病癥的方法可以進一步包括對施用所述化合物或該化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽的動物施用另一種治療劑。在一個實施方案中，以有效量施用 另一種治療劑。另一種治療劑的有效量為本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。然而，在本領(lǐng) 域才支術(shù)人員范圍內(nèi)可充分確定另 一種治療劑的最佳有效用量范圍。所述化 合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與另 一種治療劑可以起累加或協(xié)同作 用。在一個實施方案中，可以將所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受 的鹽與另 一種治療劑同時施用。在一個實施方案中，可以在同一組合物內(nèi)施用包含有效量的所述化合 物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和有效量的另 一種治療劑的組合物。在另 一個實施方案中，可以同時施用包含有效量的所述化合物或該化 合物的藥學(xué)上可接受的鹽的組合物和包含有效量的另一種治療劑的單獨組 合物。在另一個實施方案中，可以在施用有效量的另一種治療劑之前或之 后施用有效量的所述化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在該實施方 案中，在施用所述的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的同時，另一 種治療劑發(fā)揮其治療作用，或在施用另一種治療劑的同時，所述的化合物 或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽發(fā)揮其預(yù)防或治療作用，以便治療或預(yù)防 與5-羥色胺再攝取和5-HTiA受體相關(guān)或受其影響的病癥。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含有效量的本發(fā)明化合物 或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體的組合物。在另一 個實施方案中，所述的藥學(xué)上可接受的載體適合于口服施用并且該組合物 包含口服劑型。(C)治療或預(yù)防用途在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用作5-羥色胺再才聶取抑制劑和用作5-HT^受體激動劑或拮抗劑。因此，本 發(fā)明的化合物或化合物的藥學(xué)上可接受的鹽用于治療患有與5-羥色胺再攝 取和5-HT,A受體相關(guān)或受其影響的病癥的哺乳動物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供了治療與5-羥色胺再才聶取和5-HT1A 受體相關(guān)或受其影響的病癥的方法，包括對有此需要的哺乳動物施用有效 治療與5-羥色胺再纟聶取和5-HT^受體相關(guān)或受其影響的病癥的用量的式 (I)、式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述的病癥為抑郁癥(包括，但不限于嚴(yán)重的抑郁 性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)。在其它實施方案中，所述的病癥為焦 慮、驚恐性障礙或創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙。在另 一個實施方案中，所述的病癥為月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期 綜合征)。另外，所治療或預(yù)防的病癥可以為注意力缺陷障礙(具有或不具有活動 過度)。另一個實施方案為治療或預(yù)防強迫性神經(jīng)失調(diào)。另外，所治療或預(yù)防 的病癥為社交焦慮障礙或一般焦慮癥。在一個實施方案中，所治療或預(yù)防的疾病為肥胖；進食障礙，諸如神 經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮或性功 能障礙。所治療或預(yù)防的其它病癥為哺乳動物，包括人因神經(jīng)變性障礙導(dǎo)致的 iL知缺陷，如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)5-羥色胺再攝取或5-HT^受體活 性的方法，包括使所述受體接觸式(I)或式(Ia)的化合物或該化合物的藥學(xué) 上可接受的鹽。在一個實施方案中，所述的方法還包括確定受體的活性。 在一個實施方案中，測定所述受體活性的步驟在^f吏該受體接觸所述化合物 或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽的步驟之前進行。在另 一個實施方案中，測定所述受體活性的步驟在使該受體接觸所述化合物或該化合物的藥學(xué)上 可接受的鹽的步驟之后進行。式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合物和該化合物的藥學(xué)上可接受的 鹽還用于制備治療哺乳動物與5-羥色胺再攝取和5-HT^受體相關(guān)或受其 影響的病癥的藥物。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明提供了式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic) 的化合物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療與5-羥色胺再攝 取和A受體相關(guān)或受其影響的疾病的藥物中的用途。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)的化合 物或該化合物的藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于調(diào)節(jié)5-羥色胺再攝取和 5-HT^受體活性的藥物中的用途。在一個實施方案中，所述的藥物還用于 測定所述受體的活性。本發(fā)明進一步提供了作為活性治療物質(zhì)的本發(fā)明化合物。本發(fā)明的化 合物具有治療受到5-羥色胺障礙影響的疾病的特定用途。本發(fā)明進一步提供了治療哺乳動物，包括人的如下疾病的方法抑郁 癥(包括，但不限于嚴(yán)重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮； 驚恐性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合征)； 注意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦慮障 礙； 一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥； 血管舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經(jīng)變性障礙導(dǎo)致 的認(rèn)知缺陷，如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病，該方法包括對患病的哺乳動物 施用有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。實施例 實施例18陽{[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -1(7H),D向8-tJ 2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(i) (200 mg， 0.98mmol)在無水MeOH(20 ml)中的溶液中加入3-(5-氟-l-吲哚-3-基)丙醛 (2)(191 mg， 1 mmol)、 AcOH(0.14 ml)和NaBH3CN(123 mg， 1.96 mmol)。將 所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重 新溶于CH2C12(150 ml)。用1 N NaOH(20 ml)和H20、飽和NaCl洗滌該溶 液。分離有機溶液，用Na;jS04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗 化合物，用EtOAc/己烷(4:l)洗脫而得到Q)(304 mg， 82 %)，為白色固體。 MS(APPI) m/z380。實施例2(8S)-8-([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲哚 -1(7臥酮(4)通過手性方式從來自實施例1的③中分離標(biāo)題化合物(4)。將其溶于二 氯曱烷并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 =-11.0。 (c = 1%溶液，DMSO); MS(ES) m/z 380.1 。實施例3(8R)-8-U3-(5-氟-lH-P引咮-3-基)丙基l氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -l(7H)-酮(f)通過手性方式從來自實施例1的0)中分離標(biāo)題化合物 。將其溶于二 氯曱烷并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 = +12.6° (c = 1%溶液，DMSO); MS(ES) m/z 380.1。實施例48_{(環(huán)丙基甲基)[3_(5-氟-lH-吲哚-l基)丙基]氨基}-2，3，8,9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-1 (7H)-酮⑥向(7) WAY-255377(45 mg， 0.12 mmol)在無7K甲醇(3 ml中的溶液中加 入環(huán)丙烷甲醛(21 mg， 0.30 mmol)、乙酸(0.017 ml)和NaBH3CN(15 mg， 0.24 mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(150 ml)。用1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗 滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠 純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而得到游離叔胺，將其用1當(dāng)量的 醚合HC1處理而得到HC1鹽(41 mg， 73 %)。 MS(ES) m/z 432.2。
實施例5
(8S)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異丐l咮-1 (7H)-酮(§)
通過手性方式從實施例4中的@)中分離標(biāo)題化合物(^)。將其溶于二氯 甲烷并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 = +18.0。 (c = 4.93MG八7ML,畫SO); MS(ES) m/z 434.2。
實施例6
(8R)-8-K環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮(2)
通過手性方式從實施例4中的&)中分離標(biāo)題化合物(2)。將其溶于二氯 甲烷并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。a]D25 =-22.70。 (c = 5.86/.7ML, DMSO); MS(ES) m/z 434.2。
實施例7
8-(環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-2,3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲 哚-l(7H)-酮Q^)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(j必。MS(ES) m/z 434.2。
實施例8
8-{(環(huán)丁基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮01)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(ll)。 MS(ES) m/z 446.2。實施例9
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異吲 哚-l(7H)-酮QD
向(3)(52 mg， 0.137 mmol)和Me3OBF4(40 mg， 0.274 mmol)在二氯甲烷 (5 ml)中的混合物中加入Himig，s堿(40ji1， 0.274 mmol)。將該反應(yīng)混合物在 50'C下攪拌2小時，然后用100 ml 二氯甲烷稀釋。將其用H20、飽和NaCl 洗滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化殘余物， 用(80 % EtOAc/己烷)洗脫而得到標(biāo)題化合物，將其用1當(dāng)量的醚合HC1 處理而得到HC1鹽。MS(ES) m/z 394.1。
實施例10
8-(乙基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -1(7H),QD
如實施例4制備標(biāo)題化合物(1D。 MS(ES) m/z 408.2。
實施例11
S-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 吲味-l(7H)-酮Qi)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(H)。 MS(ES) m/z 436.3。
實施例12
8-{(環(huán)己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚_3-基)丙基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(lf)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(lf)。 MS(ES) m/z 476.3。
實施例13
8-(芐基l3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基l2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異吲哚-1(7H)誦酮(1^)
如實施例4制備標(biāo)題化合物Q^)。 MS(ES) m/z 470.2。
實施例14
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(3-呋喃基甲基)氨基]-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3,2-e異吲哚-1 (7H)-酮(12)
如實施例4制備標(biāo)題化合物QD。 MS(ES) m/z 460.2。
實施例15
8-([3-(5，7-二氟-lH-丐l哚-3-基)丙基氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -1(7H
如實施例1制備標(biāo)題化合物Q^)。 MS(ES)m/z 398.1。
實施例16
8-(環(huán)丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮02)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(1^)。 MS(ES) m/z 450.2。
實施例17
3-(3-[(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基氨基)丙基-lH-吲哚 畫5畫腈,
向(D(60 mg， 0.294 mmol)、 4畫(5-氟-lH-P引咪畫3畫基)丁醛Ql)， 64 mg， 0.309 mmol)在乙酸(37nl， 0.62 mmol)和甲醇(2 ml)中的混合物中分部分加 入NaBH3CN(37 mg， 0.59 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時。在真空中 除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌。 用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化化合物，用60% EtOAc/己烷洗脫而得到(^)，為固體(78 mg， 69 %)。將標(biāo)題化合物溶于二 氯甲烷并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。MS(ES)m/z 385.2。實施例18
3-(3-[(環(huán)丙基曱基)(l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基] 丙基〉-1H-p引咮-5-腈(^)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 441.2。
實施例19
3-(3-((環(huán)丙基曱基)[(8S)-l-氧代-l，2，3，7，8,9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基I 氨基}丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)
通過手性方式從實施例18中分離標(biāo)題化合物(^)。將其溶于二氯甲烷 并且用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[a]D25 = +23.06° (c = 5.04MG/.7ML, DMSO); MS(ES) m/z 441.2。
實施例20
3-(3-((環(huán)丙基甲基)[(8R)-l-氧代-l，2，3，7,8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基] 氨基}丙基)-lH-吲哚-S-腈(M)
通過手性方式從實施例18中分離標(biāo)題化合物(M)。將其溶于二氯甲烷 并且用1當(dāng)量的醚合HCl處理而得到HCl鹽。[aD25 =-24.30° (c = 5.24MG /.7ML，DMSO); MS m/z 441.2。
實施例21
8-{[4-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異丐l咮 畫l(7H)謹(jǐn)酮Qf)
向d)(60 mg， 0.294 mmol)、 4-(5-氟-lH曙p引咮誦3畫基)丁醛Ql)， 63 mg， 0.294 mmol)在乙酸(37pl， 0.62 mmol)和曱醇(4 ml)中的混合物中分部分加 入NaBH3CN(37mg， 0.588 mmol)。將所得混合物攪拌1.5小時。在真空中 除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌。 用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠純化化合物，用60%EtOAc/己烷洗脫而得到(2f)，為固體(90 mg， 78 %)。 MS(ES) m/z 394.2。 實施例22
8-{(環(huán)丙基甲基)[4-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丁基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Qf)
如實施例4制備標(biāo)題化合物Q^)。 MS(ES) m/z 448.2。
實施例23
8-([(6-氟-2,3，4，9-四氫-lH-呻唑-3-基)甲基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el
異p引咮-l(7H)-酮(^2)
向(D(60 mg， 0.294 mmol)、 6-氟-2，3，4，9-四氬-lH-呼唑-3-醛((28)， 64 mg， 0.294 mmol)在乙酸(38 mg， 0.588 mmol)和甲醇(3 ml)中的混合物中分部分 加入NaBBbCN(37 mg， 0.588 mmol)。將所得混合物攪拌40分鐘。在真空 中除去溶劑并且將殘余物溶于二氯甲烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌 有機溶液，此后用Na2S04干燥。在真空中濃縮有機溶液而得到粗產(chǎn)物Q2)， 將其用珪膠純化，用80 % EtOAc/己烷洗脫而得到白色固體(71 mg， 60 %)。 MS(ES) m/z 406.2。
實施例24
8-([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲 哚-l(7H)-酮(i2)
向(M)(90 mg， 0.41 mmol)、 3-(5-氟-lH-丐l咮-3-基)丙醛(Q)， 93 mg， 0.580 mmol)在乙酸(49nl， 0.588 mmol)和曱醇(8 ml)中的混合物中分部分加 ANaBH3CN(52mg，0.82mmol)。將所得混合物攪拌45分鐘。在真空中除 去溶劑并且將殘余物溶于二氯曱烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌有機 溶液，此后用Na2S04干燥。濃縮有機溶液而得到粗化合物，將其用硅膠 純化(80。/。EtOAc/己烷)而得到Q2)，為游離堿。將其用1當(dāng)量醚合HC1 處理而得到標(biāo)題化合物，為HC1鹽。MS(ES) m/z 394,2。實施例25
8-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Q^)
如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 448.3。
實施例26
(8S)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5畫氟誦lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2曙曱基畫2，3，8，9畫四氫 吡喃并[3，2-e]異巧l味-1 (7H)-酮Qi)
通過手性方式從(M)中分離標(biāo)題化合物QD。將其溶于二氯甲烷并且用 1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[a]D25 = +16.69° (c = 4.53/.7ML， DMSO); MS(ES)m/z 448.2。
實施例27
(8R)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四 氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-1(7印-酮QD
通過手性方式從(M)中分離標(biāo)題化合物巡)。將其溶于二氯曱烷并且用 1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽。[aD25 =-14.66° (c = 4.01MG/.7ML, DMSO); MS(ES)m/z 448.2。
實施例28
8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](甲基)氨基]-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異巧l咮-1 (7H)-酮QD
如實施例9制備標(biāo)題化合物QD。 MS(ES) m/z 408.2。
實施例29
8-(乙基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異p引咮-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標(biāo)題化合物(M)。 MS(ES) m/z 422.2。 實施例308-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基1-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮Qf)如實施例4制備標(biāo)題化合物QD。 MS(ES) m/z 448.2。實施例318-[環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 446.2。實施例328-{(環(huán)丁基曱基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3,2-e]異吲咮-l(7H)-酮Q2)如實施例4制備標(biāo)題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 460.2。實施例333-{3-[(2-甲基-l-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基)氨基]丙 基〉-lH-P引哚-5-腈Q^)如實施例17制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 399.2。實施例343-{3-[(環(huán)丙基甲基)(2-甲基-l-氧代-l，2,3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基)氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈Q2)如實施例4制備標(biāo)題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 455.3。實施例358-([3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基l氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e
異丐l咮-l(7H)-酮,向(D(202 mg， 0.99 mmol)、 3-(5，7隱二氟畫lH畫P引咪-3畫基)丙醛((H)， 247 mg， 1.09 mmol)在乙酸(145nl， 2.36 mmol)和甲醇(10 ml)中的混合物中分部 分加入NaBH3CN(126mg，2.00mmo1)。將所得混合物攪拌2.0小時。在真 空中除去溶劑并且將殘余物溶于CH2C12并且用1 N NaOH和飽和NaCl洗 滌。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用硅膠鈍化化合物，用 70。/。EtOAc/己烷洗脫而得到(l^)，將其用1當(dāng)量醚合HC1處理而形成HC1 鹽。MS(ES)m/z 412.2。實施例368-{環(huán)丙基曱基[3-(5，7-二氟-111-吲味-3-基)丙基氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3 ，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮(11)如實施例4制備標(biāo)題化合物(4D。 MS(ES) m/z 466.2。實施例378畫([(6-氟-2，3，4,9-四氫-lH-咔唑-3-基)曱基氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異丐l咮-1 (7H)-酮巡)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 420.2。實施例388-{(環(huán)丙基甲基)[(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基)曱基]氨基}-2-曱基 畫2，3，8，9-四氫吡喃并『3，2-e卜異吲哚-l(7H)-酮(43)向(^)(52 mg， 0.124 mmol)在無水曱醇(5 ml)中的溶液中加入環(huán)丙烷曱 醛(10 mg， 0.149 mmol)、乙酸(0.015 ml)和NaBH3CN(15 mg， 0.24 mmol)。 將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物 重新溶于CH2C12(150 ml)。用lNNaOH、 H20和飽和NaCl洗滌該溶液。 分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而得到游離叔胺，將其用1當(dāng)量醚合HC1處 理而得到HC1鹽。MS(ES) m/z 473.3。實施例398- {環(huán)丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-111-呻唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫 吡喃并[3，2-e異吲咮-l(7H)-酮(M)如實施例4制備標(biāo)題化合物(M)。 MS(ES) m/z 472.3。實施例409- ([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹 啉-l(8H)-酮(幼向9-氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會啉-l(8H)-酮(^)(130 mg， 0.596 mmol)、 3畫(5-氟畫lH-P引咮-3畫基)丙醛(Q)， 113 mg， 0.596 mmol)在乙酸 (70jil)和曱醇(20 ml)中的混合物中分部分加入NaBH3CN(75 mg， 1.19 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物溶于 二氯曱烷。用1 N NaOH和飽和NaCl洗滌該溶液，此后用Na:jS04干燥。 濃縮有機溶液得到粗化合物，將其用硅膠(100MEtOAc)純化而得到所需 化合物，將其用1當(dāng)量醚合HCL處理而得到標(biāo)題化合物的HC1鹽。MS (APP1) m/z 394.4。實施例419-[[3-(5-氟畫lH-P引哚-3-基)丙基](曱基)氨基畫3，4，9，10畫四氫國2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮(^2)如實施例9標(biāo)題化合物(4Z)。 MS(ES) m/z 406.0。實施例429畫(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h
異會啉-l(8H)-酮(^)向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會^"l(8H)-酮(42)(55 mg， 0.14 mmol)在無水甲醇(3 ml)中的溶液中加入乙醛(12 mg， 0.21 mmol)、 乙酸(0.018 ml)和NaBH3CN(18 mg， 0.29 mmol)。將所得混合物在室溫下攪 拌3小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2Cl2(150 ml)。用 1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干 駄然后在真空中濃縮。用珪膠純化粗化合物，用EtOAc/己烷(2:l)洗脫而 得到游離叔胺，將其用1當(dāng)量的醚合HC1處理而得到HC1鹽(35 mg， 60 %)。 S(APPI)m/z422。實施例439扁[[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基I(丙基)^J^-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h
異會啉畫1(8H)畫酮(^)如實施例42制備標(biāo)題化合物(f^)。 MS(ES) m/z 436.2。實施例449誦[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(異丁基)氨基]-3，4,9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮(^D如實施例42制備標(biāo)題化合物(^D。 MS(ES) m/z 450.2。實施例459畫{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基]氛基}-3,4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮,如實施例42制備標(biāo)題化合物(fl)。 MS(ES) m/z 448.2。實施例469畫{(環(huán)丁基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮(^)如實施例42制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 448.2。實施例479-[[3-(5-氟-lH-吲咮J-基)丙基](異丙基)氨基]-3，4，9，10-四氫-!2H-吡喃并 [2,3-h異喹啉-1 (8H)-酮(^)如實施例42制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 434.2。實施例489畫(芐基[3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-3,4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異會啉-l(8H)-酮(幼如實施例42制備標(biāo)題化合物徴。MS(ES) m/z 482.2。實施例499畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基]-3，4，9，10-四氫-2H-吡 喃并[2，3-h]異壹啉-1 (8H)-酮(^)如實施例42制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 483.2。實施例509-[[3-(5-氟-lH-丐l哚-3-基)丙基(3，3，3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H國吡喃并[2，3-h異會啉-l(8H)-酮(12)如實施例42制備標(biāo)題化合物(f2)。 MS(ES) m/z 490.2。實施例516-氟-9-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基^3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h] 異喹啉-l(8H)-酮(^)向9-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-1(8H)-酮 (12)(110 mg, 0.47 mmol)在無水甲醇(7 ml)中的溶液中加入3-(5-氟-lH-丐l咮 -3畫基)丙醛(1)(89 mg， 0.47 mmol)、乙酸(0.060 ml)和NaBH3CN(59 mg， 0.930 mmol)。將所得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新溶于CH2C12(120 ml)。用1 N NaOH和H20、飽和NaCl洗 滌該溶液。分離有機溶液，用Na2S04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠 純化粗化合物，用80 。/。EtOAc/己烷洗脫而得到標(biāo)題化合物。MS(ES) m/z 410.2。實施例529-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并[2,3-h]異眚啉-l(8H)-酮(f2)向(^)(55 mg， 0.134 mmol)在無水甲醇(4 ml)中的溶液中加入環(huán)丙烷甲 醛(12 mg， 0.161 mmol)、乙酸(20fil)和NaBH3CN(17 mg， 0.268 mmol)。將所 得反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且將殘余物重新 溶于CH2C12(120 ml)。用lNNaOH和H20、飽和NaCl洗滌該溶液。分 離有機溶液，用Na;jS04干燥，然后在真空中濃縮。用硅膠純化粗化合物， 用80 。/。EtOAc/己烷洗脫而得到游離4又胺，將其用1當(dāng)量的醚合HC1處理 而得到HC1鹽(41 mg， 60 %)。 MS(APPI) m/z 466。實施例539-{乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-6_氟-3，4，9，10-四氫-!2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮巡)如實施例52制備標(biāo)題化合物,。MS(APPI) m/z 440。實施例543畫(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(M)如實施例17制備標(biāo)題化合物(^D。 MS(ES) m/z 419,1。實施例553-(3-[乙基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h]異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 445.2。實施例563-(3-[(環(huán)丙基甲基)(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-9-基)氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈(M)如實施例4制備標(biāo)題化合物,。MS(ES) m/z 471.2。實施例573-(3-[環(huán)丁基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-W異喹啉-9-基) 氨基]丙基}-111-丐|哚-5-腈(^)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 471.2。實施例583-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8,9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h〗異奮啉-9-基)(丙基)氨 基丙基)-lH-吲咮-5-腈(^)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^f)。 MS(ES) m/z 459.2。實施例593-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9，10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異奮啉-9-基)(異丁基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標(biāo)題化合物,。MS(ES) m/z 473.1。實施例603-(3-[(6-氟-l-氧代-l，3，4,8，9，10-六氫-2H-吡喃并2，3-h]異會啉-9-基)(異丙基) 氨基l丙基)-lH-吲哚-5-腈(^)如實施例4制備標(biāo)題化合物(^2)。 MS(APPI) m/z 461。實施例613-(3-[芐基(6-氟-l-氧代-l，3，4，8，9,10-六氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-9-基)氨 基]丙基)-lH-吲咮-5-腈,如實施例4制備標(biāo)題化合物,。MS(APPI) m/z 509。實施例628-氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮0)向8-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異P引哚-l(7H)-酮((69)， 700 mg, 2.99 mmol)在EtOH(35 ml)/THF(5 ml)中的溶液中加入肼一7jC合物(1.65 ml, 34 mmol)，隨后添加阮內(nèi)鎳(50 mg)。將該反應(yīng)混合物攪拌4小時。在真空中 過濾催化劑殘留物并且在真空中濃縮有機溶液而得到標(biāo)題化合物，為固體 (420mg，69%)。 MS(ES) m/z 205.1。實施例638-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-l(7H)-酮(^2)向在溶劑A(CHC13，100 ml)和溶劑B(i-PrOH 4 ml)中的8-硝基-2，3-二 氫吡喃并[3，2-e異P引咮-l(7H)-酮(CM)， 1.1 g, 4.74 mmol)中加入珪膠(3.3 g)， 隨后分部分添加硼氬化鈉(400 mg， 11.5 mmol)。將所得混合物攪拌2小時。 過濾珪膠并且用CHCl3充分洗滌。用H20和飽和NaCl洗滌濾液。分離有 機溶液并且用Na2S04干燥且在真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(7卯mg， 71 %)，為固體。MS(APPI)m/z 235.2。實施例648-硝基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(20向2，3-二氫吡喃并[3，2-e異P引咮-l(7H)-酮((2D 2.3 g， 12.3 mmol)在N畫 甲基吡咯烷(150 ml)和H20(3 ml)中的混合物中分部分加入NaN02(3.4 g， 49.2mmol)。向在0。C下冷卻的混合物中加入碟(9.4 g， 36.9 mmol)。將該反 應(yīng)混合物攪拌3小時，然后用58 % NaHS03(12 ml)、 H20(12 ml)醉滅，隨后再添加30ml58。/。NaHSO3溶液。沉淀固體，過濾并且用H20洗滌。在 真空中風(fēng)干所需化合物而得到標(biāo)題化合物(2.41 g， 84 %),為黃色固體。 MS(ES) m/z 233.2。實施例652，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(2D將6-(丙-2-炔氧基)異二氫P引咮-l-酮((2D，4.4 g， 23.5 mmol)和N,N-二乙 基苯胺(70 ml)的混合物在210'C下攪拌過夜。使反應(yīng)溶液直接上硅膠，用 己烷/EtOAc/CH2Cl2(3:3:l比例)洗脫而得到標(biāo)題化合物(2.8 g， 64 %)，為棕 色固體。MS(ES)m/z 188.1。實施例666-(丙-2-炔氧基)異二氫吲咮-1-酮(^)將6-羥基異二氫丐|咮-1-酮((2^)， 5.1 g， 34.2 mmol)、炔丙基溴(80 %在 甲苯中的溶液，5.70 ml， 51.3 mmol)、 K2C03(9.44 g， 68.4 mmol)、 KI(1.14 g， 6.8 mmol)在丙酮中的混合物回流過夜。在真空中過濾該反應(yīng)混合物并且在 真空中濃縮而得到標(biāo)題化合物(4.4g，68 %)，為固體。MS(ES)m/z 188.1。實施例676-羥基異二氫吲咮-1-酮(21)向(2i)(7.07 g， 43.4 mmol)在CH2C12(600 ml)中的混懸液中加入 BBr"在CH2C12中1M， 86.7 ml)。將該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時。 在真空中除去溶劑和硼殘余物并且將剩余的固體溶于CH2C12，用1 N NaOH中和該溶液(PH-6.5)。沉淀所需化合物并且過濾。分離有才幾溶液并 且用飽和NaCl洗滌，用Na2S04干燥而得到標(biāo)題化合物(合并重量5.1 g， 78 %)。 MS(ES)m/z 150.1。實施例686-曱氧基異二氫吲哚-l-酮(H)將2-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯((2^)， 5.0 g， 19.3 mmol)在MeOH中 的溶液放入壓力燒瓶并且向其中加入^y曱醇(2M， 30 ml)。將所得混合物在 125"C下攪拌2小時。在真空中除去溶劑和過量的NH3并且將殘余物己烷 /EtOAc(l:2比例)一起研磨。在真空中過濾化合物并且風(fēng)干2小時而得到標(biāo) 題化合物(2.51 g， 65 %)，為淡黃色固體。濃縮濾液并且用硅膠純化(己烷 /EtOAc/MeOH 3:1:0.5比例)而又得到270 mg所需化合物。合并產(chǎn)率為86 %。 MS(ES)m/z 164.1。實施例692-(溴甲基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(2f)將(5.68 g， 31.1 mmol)、 NBS(6.74 g， 37.9 mmol)、 AIBN(259 mg，1.58 mmol)在四氯化碳中的混合物回流2小時。在室溫下冷卻該反應(yīng)混合物并 且在真空中過濾固體。在真空中濃縮濾液而得到(75)(8.01 g, >98 %)，為油 狀物，無需純化。實施例708-氨基-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e異吲哚-l(7H)-酮(li) 如實施例62制備標(biāo)題化合物(1D。 MS(ES) m/z 219.2。實施例712-甲基-8-硝基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮CZf) 如實施例63制備標(biāo)題化合物(2^)。 MS(ES) m/z 249.1。實施例722-甲基-8-硝基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮(22) 如實施例64制備標(biāo)題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 247.0。實施例732-曱基-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮(2^)向2，3-二氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮((2D，100 mg， 0.54 mmol)在 THF(5 ml)中的混懸液中分部分加入氫化鈉(95 %， 21 mg， 0.80 mmol)。將所 得混合物攪拌45分鐘，然后通過注射器加入硤甲烷(0.37 ml)。使反應(yīng)持續(xù) 2.5小時，此后在真空中除去THF。將殘余物溶于CH2C12，用H20、飽和 NaCl洗滌。用無水Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮而得到WAY 257034,為固體(88mg，74 %)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例749曙氨基-3,4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異會啉-l(8H)-酮, 如實施例62制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 219.1。實施例759國硝基-3，4，9,10-四氫-2H-吡喃并[2,3-h]異查啉-l(8H)-酮(22) 如實施例63制備標(biāo)題化合物(22)。 MS(ES) m/z 249.1。實施例769-硝基-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異全淋-l(8H)-酮,如實施例64制備標(biāo)題化合物,。MS(ES) m/z 247.1。實施例773，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮(M)如實施例65制備標(biāo)題化合物(M)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例787-(丙-2-炔-l-基氧基)-3,4-二氫異喹啉-l(2H)-酮巡)如實施例66制備標(biāo)題化合物(^)。 MS(ES) m/z 202.1。實施例797-羥基-3，4-二氫異會啉-l(2H)-酮(M)如實施例67制備標(biāo)題化合物(M)。 MS(ES) m/z 162.1。實施例807-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮(M)在O'C下通過加液漏斗向6-甲氧基-1-茚滿酮(15 g， 92.6 mmol)、疊氮化鈉(26.7 g， 277.8 mmol)在CHC13中的混合物中加入甲磺酸(60 g， 926mmol)。將反應(yīng)混合物溫至室溫。持續(xù)攪拌3小時，然后傾入冷水。用二氯曱烷萃取有才M目并且用水、飽和NaCl洗滌且用Na2S04干燥。在真空中濃縮有機溶液并且用珪膠純化殘余物，用20 % EtOAc/己烷洗脫而得到標(biāo)題化合物，為黃色固體(10.5g，63 %)。 MS(ES)m/z 178.1。實施例819-氨基-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h]異奮啉-l(8H)-酮(12) 如實施例62制備標(biāo)題化合物Q2)。 MS(ES) m/z 237.1。實施例826-氟-9-硝基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮(^) 如實施例63制備標(biāo)題化合物,。MS(ES) m/z 267.1。實施例836-氟-9-硝基-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h]異全啉-l(8H)-酮(^) 如實施例64制備標(biāo)題化合物(M)。 MS(ES) m/z 265.1。實施例846-氟-3，4-二氫-2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮,如實施例65制備標(biāo)題化合物(^2)。 MS(ES) m/z 220.1。 實施例856-氟-7-(丙-2-炔-l-基氧基)-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮, 如實施例66制備標(biāo)題化合物巡)。MS(ES) m/z 220.1。實施例866-氟-7-羥基-3，4-二氫異喹啉-l(2H)-酮(12)向5-氟-6-羥基茚滿-1-酮((22)，10.5 g， 63.3 mmol)在氯仿(600 ml)中的溶 液中加入NaN3(12.3 g， 190 mmol)，隨后滴加曱磺酸(33 ml， 506 mmol)。將 所得混合物攪拌3小時。將該反應(yīng)混合物傾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。 合并有機萃取物并且用H20和飽和NaCl洗滌，然后用Na2S04干燥。在 真空中濃縮得到所需產(chǎn)物與反的內(nèi)酰胺的混合物。用硅膠純化粗產(chǎn)物，用 30-60 % EtOAc/己烷洗脫而得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體(5.3 g， 46 %)。 MS(ES) m/z 180.0。實施例87(2E)-3-(3-氟-4-羥基苯基)丙烯酸曱酯(2D向4-溴-2-氟苯酚(25 g， 0.13 mol)和丙烯酸甲酯(23.41 ml， 0.26 mol)在 DMF(500 ml)中的混合物中加入三乙胺(36 ml， 0.26 mol)和三-鄰-曱苯基膦 (1.95 g， 6.5 mmol)和Pd(OAc)2(2.91 g， 13 mmol)。將反應(yīng)混合物在100"C下 和氮氣環(huán)境中攪拌3小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去約200 ml DMF并且用 EtOAc(300 ml)稀釋剩余的反應(yīng)溶液。在真空中過濾鈀殘余物并且用H20 和飽和NaCl洗滌濾液。用Na2S04干燥有機溶液并且在真空中濃縮。用色鐠法純化化合物，用EtOAc/Hex(20-40。/。)洗脫而得到WAY-263609,為固體(18.2 g， 72 %)。力NMR/CDC13， 5， 7.60(d， 1H)， 7.19-7.30(m， 2H)， 6.97-7.04(t， 1H), 6.30(d， 1H)， 5"0(s， 1H)， 3.80(s， 3H)。實施例88<formula>formula see original document page 97</formula>
(2E)-3-(3-氟-4-幾基苯基)丙酸甲酯(2D將(2D(18.2 g， 93.3 mmol)、 Pd/C(1.9 g)在MeOH(150 ml)中的混合物在 50 psi下氬化18小時。過濾該反應(yīng)混合物并且在真空中濃縮濾液而得到 WAY 263610，為固體(15.4 g， 84 %)。力NMR/CDC13， 5， 6.85(m， 2H)， 6.80(d， 1H)， 4.20畫4.50(寬峰s， 1H)， 3.67(s， 3H)， 2.81-2.88(t， 3H)， 2.55畫2.60(t， 2H)。實施例893一(3_氟_4-羥基苯基)丙酸(2^)向(2D(15 g， 75.8 mmol)在MeOH(150 ml)/THF(150 ml)/H2O(50 ml)中 的溶液中加入LiOH(6.36g，103mmo1)。將該反應(yīng)混合物攪拌3小時。在真 空中除去溶劑并且向殘余物中加入CH2C12(500 ml)。將該體系用2N HC1 酸化，直到PH = 2。分離有機溶液，用飽和NaCl洗滌并且用Na2S04干燥。 在真空中濃縮而得到WAY-263667(11.6 g， 83 %)。 & NMR/CDC13， 5， 6.80畫6.95(m， 3H)， 2.84-2.90(t， 2H)， 2.60-2,66(t， 2H)。 MS(ES) m/z 183.0。實施例卯5-氟-6-羥基茚滿-1-酮(2^)熔化(2D(11.6 g， 63.0 mmol)和A1C13(57 g， 87.6 mmol)、 NaCl(25g， 483 mmol)的混合物并且在185。C下攪拌15分鐘，然后傾入冷水。將懸浮的固 體攪拌10分鐘，此后過濾。在真空中將固體風(fēng)干4小時而得到263709, 為黃白色固體(9.2 g， 88 %)。 NMR/CD3OD， 5 ， 7.21(d， 1H)， 7.18(d， 1H)， 3.02畫3.08(t, 2H)， 2.61-2.68(t， 3H)。 MS(ES) m/z 165.1。實施例916-氟-7-羥基-3，4-二氫異查啉-l(2H)-酮(^2)向(2i)(10.5 g， 63.3 mmol)在氯仿(600 ml)中的溶液中加入NaN3(12.3 g， l卯mmol)，隨后滴加甲磺酸(33 ml， 506 mmol)。將所得混合物攪拌3小時。 將該反應(yīng)混合物傾入冷水并且用氯仿萃取(3X)。合并有機萃取物并且用 H20和飽和NaCl洗滌，然后用Na2S04干燥。在真空中濃縮而得到所需產(chǎn) 物和反的內(nèi)酰胺的混合物。用珪膠純化粗產(chǎn)物，用30-60 %EtOAc/己烷洗 脫而得到WAY-263746,為黃白色固體(5.3 g， 46 %)。 ^ NMR/CD3OD， 5 ， 7，48(d， 1H)， 7.00(d， 1H)， 3.43-3.49(t， 2H)， 2.83畫2.89(t， 2H)。 MS(ES) m/z180.0。實施例92<formula>formula see original document page 99</formula>8-{ [3-(5-氟-lH- p5j哚-3-基)丙基氨基}-2-(甲基磺酰基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3,2-e異吲哚-l(7H)-酮(2i)向甲基磺酰基取代的內(nèi)酰胺氨基苯并二氫吡喃(118 mg， 0.418 mol)和 3-(5-氟-lHJ引咮-3-基)丙醛(88 mg， 0.460 mmol)在甲醇(15 ml)中的溶液中 加入乙酸(0.05ml)，隨后添加NaBH3CN(53mg， 0.836 mmol)。將反應(yīng)混合 物在室溫下攪拌2小時。在真空中除去溶劑并且使殘余物在二氯甲烷與 H20之間分配。用飽和NaCl洗滌有機溶液，用Na2S04干燥并且在真空濃 縮。用珪膠純化殘余物，用80 % EtOAc/己烷洗脫而得到標(biāo)題化合物(2^)(25 mg)。 MS(ES)m/z 458.2。實施例932-(甲基磺?；?-2，3-二氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-l(7H)-酮(2f)向2，3-二氫吡喃并[3,2-e]異P引哚-l(7H)-酮(2D(500 mg， 2.67 mmol)在 THF(35 ml)中的溶液中分部分加入NaH(95 %， 87 mg, 3.47 mmol)。將所得混合物攪拌40分鐘，此后通過注射器加入MeS02Cl。持續(xù)攪拌l小時。 在真空中除去溶劑并且用CH2Cl2分配殘余物。用H20，飽和NaCl洗涂有 機溶液并且用Na2S04干燥。在真空濃縮得到標(biāo)題化合物(2D，為固體(490 mg，69%)。 MS(ES)m/z 266.0。實施例94化合物對5-HT轉(zhuǎn)運蛋白的測試親和力將與Cheetham等(Neuropharmaco1.，1993， 32: 737)使用的類似方案用 于測定本發(fā)明化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的親和力。使用從游離311-帕羅 西汀分離結(jié)合的Tom Tech過濾裝置和定量結(jié)合i文射性的Wallac 1205 Beta Plate⑧計數(shù)器測定化合物取代來自雄性大鼠皮層膜的311-帕羅西汀的 能力。就氟西汀而言，由此對標(biāo)準(zhǔn)臨床抗抑郁藥測定的Kis為1.96nM，就 丙米-秦而言為14.2 nM,并且就齊美利定而言為67.6 nM。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)結(jié)合在 大鼠前額皮層中的311-帕羅西汀與311-5-幾色胺攝取抑制之間存在強烈相關(guān) 性。按照使用人5-HT1A受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞的Hall等(J. Neurochem.， 1985,44: 1685)的方法的改進，通過測試請求保護的化合物從 5-H1^5-羥色胺受體中取代l311] 8-OH-DPAT(二丙氨基-l，2，3，4-四氬化萘) 的能力，確定了對于5-羥色胺5-HT^的高親和性。下文將5-HT^對本發(fā) 明化合物的親和力報導(dǎo)為KiS。通過^f吏用兩種不同的試驗確立對5-HT1A受體的激動劑或拮抗劑活性。 與Lazareno和Birdsall(Br.丄Pharmacol., 1993,109: 1120)使用類似的 "S-GTPy(3結(jié)合試驗用于測定測試化合物影響"S-GTPyP與包含克隆的人 5-HT^受體的膜結(jié)合的能力。激動劑產(chǎn)生結(jié)合的增加，而拮抗劑不會產(chǎn)生 增加，而是逆轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn)激動劑8-OH-DPAT的作用。將測試化合物的最大刺 激作用表示為Emax,而將其效能定義為EC5G。將測試化合物的最大抑制作 用表示為Imax，而將其效能通過IC5Q進行定義。第二種試驗測定配體與 5-HT,A受體結(jié)合時的cAMP蓄積。拮抗劑阻斷標(biāo)準(zhǔn)激動劑8-OH-DPAT的作用，從而導(dǎo)致cAMP蓄積增加，而激動劑具有相反的作用。將測試化合物的最大刺激或抑制作用表示為E^x,而就拮抗劑而言，將其效能通過IC50進行定義，就激動劑而言，將其效能通過ECso進行定義。卩H-8-OH-DPAT 用于測定在兩種功能性試驗中的最大激動劑或拮抗劑反應(yīng)。 上述三種標(biāo)準(zhǔn)實驗測試方法的結(jié)果如下實施例95用人5HTla受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的在CHO細(xì)胞中的8-OH-DPAT結(jié)合材料和方法使穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在含有10%熱滅活的FBS和非 必需氨基酸的DMEM中生長。M中刮取細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)移到離心管中， 通過在緩沖液(50mM Tris， pH7.5)中離心(2000rpm， 10分鐘，4'C)洗滌2次。 將所得沉淀物進行等分，于-80。C放置。在試驗當(dāng)天，將細(xì)胞在水上解凍， 重新混懸于緩沖液中。在96孔微量滴定板中以250mL的總體積進行結(jié)合 試驗。在10mM 5HT的存在下測定非特異性結(jié)合，配體的終濃度為1.5nM。 于室溫孵育30分鐘后，通過加入冰冷的緩沖液和通過在0.5% PEI中預(yù)浸 泡30分鐘的GF/B過濾器迅速過濾來終止反應(yīng)。首先，對化合物進行單點 試驗以測定在l、 O.l和O.OlmM時的抑制百分率。然后，測定^皮定義為有 活性的化合物的Ki值。測定抑制百分比Kj -如RFComp(London Software)測定的參比化合物5-羥色胺8-OH-DPAT實施例96用h5HTla受體穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的在CHO細(xì)胞中的cAMP RIA材料和方法4吏穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的CHO細(xì)胞在含有10%熱滅活的FBS和非 必需氨基酸的DMEM中生長。以x 10(6)個細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞鋪在24孑L板中并且在C02培養(yǎng)箱中孵育2天。在第二天，將培養(yǎng)基用O.lmL處理 緩沖液(DMEM + 25mMHEPES， 5 mM茶堿，10 nM帕吉林)替換并且在 37。C下孵育IO分鐘。將孔用福斯高林(1HM終濃度)處理，然后立即用測試化合物(對于初 篩，濃度為0.1和lnM)處理并且于37。C另外孵育IO分鐘。通過移去培養(yǎng) 基和加入0.5mL水冷的試驗緩沖液(在RIA試劑盒中供應(yīng))來終止反應(yīng)。在 通過RIA評價cAMP形成之前，將板于-20 。C儲存。對沒有顯示出激動劑活性的化合物進一 步分析反轉(zhuǎn)激動劑活性的能 力。在單獨的實驗中，將6個濃度的拮抗劑預(yù)孵育20分鐘，然后加入激動 劑和福斯高林。如上所述收集細(xì)胞。cAMP試劑盒由Amersham提供并且 按照每份試劑盒的說明書進行RIA。測定初篩-福斯高林刺激的cAMP抑制百分比二次篩選-逆轉(zhuǎn)激動劑活性的IC50計算用GraphPad Prism對IC5。進行計算丁螺環(huán)酮實施例97評價藥物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的親和力的311-帕羅西汀結(jié)合使用類似于由Cheetham等(Neuropharmacol. 32:737， 1993)所用的方 案來測定化合物對5-羥色胺轉(zhuǎn)運蛋白的親和力。簡言之，于25'C將由雄性 S,D.大鼠制備的前皮質(zhì)膜和3H-帕羅西汀(0.1nM)—起孵育60分鐘。所有試 管還含有載體、測試化合物(1至8個濃度)或飽和濃度的氟西汀(10jiM)以確 定特異性結(jié)合。通過加入水冷的Tris緩沖液、然后使用Tom Tech過濾裝 置迅速過濾(以分離來自游離3H-帕羅西汀的結(jié)合)來終止所有反應(yīng)。使用 Wallac 1205 Beta Plate⑧計數(shù)器對結(jié)合放射性進行定量。使用非線性回歸分 析測定ICso值，使用Cheng和Prusoff(Biochem. Pharmacol. 22: 3099， 1973) 的方法、Ki = ICso/((放射性配體濃度)/(1 + KD))將ICso值轉(zhuǎn)化為Ki值。 類似于抗抑郁藥氟西汀、帕羅西汀和舍曲林，本發(fā)明的化合物具有阻斷腦神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺再才聶取的能力。它們由此用于治療通常通過施用5-羥色胺選擇性再攝取抑制劑(SSRI)抗抑郁藥治療的疾病，諸如抑郁癥(包 括，但不限于嚴(yán)重的抑郁性障礙、兒童期抑郁癥和心境惡劣)；焦慮；驚恐 性障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；月經(jīng)前焦慮障礙(也稱作月經(jīng)前期綜合征)；注 意力缺陷障礙(具有或不具有活動過度)；強迫性神經(jīng)失調(diào)；社交焦慮障礙； 一般焦慮癥；肥胖；進食障礙，諸如神經(jīng)性厭食癥和神經(jīng)性貪食癥；血管 舒縮性面紅；可卡因和酒精成癮；性功能障礙；因神經(jīng)變性障礙導(dǎo)致的認(rèn) 知缺陷，如阿爾茨海默病和相關(guān)疾病。此外，本發(fā)明的某些化合物對腦 5-HT^5-羥色胺受體具有強效親和力和拮抗劑活性。近來使用藥物混合物 (例如氟西汀和吲咮洛爾)的臨床試驗已經(jīng)清楚地證實了合并SSRI活性和 5-HT1A拮抗作用的治療在抗抑郁癥有效性中更為快速起效(Blier和 Bergeron, J. Clin. Psychopharmacol, 1995， 15(3): 217-22; F. Artigas等， Trends Neurosci" 1996， 19(9): 378-83; Tome等，J. Affect Disord" 1997， 44(2-3): 101-9)。本發(fā)明的化合物由此是有意義的并且可用于治療抑郁性疾病。當(dāng)在本文中范圍用于物理性質(zhì)如分子量或化學(xué)性質(zhì)如化學(xué)式時，意欲 包括其中具體實施方案的范圍的所有組合和亞組合。將在本文件中所引用或M的每份專利、專利申請和出版物的公開內(nèi) 容整體引入本文作為參考。本領(lǐng)域沖支術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的優(yōu)選實施方案進行多種變 化和變通方式并且可以進行這些變化和變通方式而不背離本發(fā)明的宗旨。 因此，待批權(quán)利要求意欲涵蓋包括在本發(fā)明的真實宗旨和范圍內(nèi)的所有這 些等效變換。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中R3為氫、羥基、鹵素、-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基、-(C3-C6)-環(huán)烷基、-SO2R20或-COR20，其中-(C1-C3)-烷基、-O-(C1-C3)-烷基或-(C3-C6)-環(huán)烷基任選為支鏈的；R4和R5各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、-OR14、-SR14、-SO2NR14R15、-NO2、-CONR14R15或-(C3-C6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或硫原子；R6為氫、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基或直鏈或支鏈-(CH2)m-B、-(C1-C6)-烷基或-(CH2)m-B，其可以任選被至少一個氮或氧原子取代，條件是R6至少帶有兩個依次與式(I)的氮直接連接的碳原子；其中B為(C3-C5)-環(huán)烷基、飽和、部分飽和或芳族(C5-C7)-碳環(huán)或與飽和、部分飽和或芳族(C5-C7)-碳環(huán)稠合的苯基，其中環(huán)烷基、苯基或碳環(huán)任選被每個環(huán)1-2個取代基取代，其中所述的取代基獨立地選自鹵素、氰基、-(C1-C6)-烷基、-(C2-C6)-鏈烯基、-(C2-C6)-炔基、-(C3-C7)-碳環(huán)、-(C1-C6)-烷氧基、-OCF3、-(C6-C10)-芳基和-(C2-C9)-雜環(huán)；此外，其中環(huán)烷基、苯基或碳環(huán)上的1或2個環(huán)原子可以任選被氮、氧或硫替換，并且m為0-7的數(shù)值；R7選自直鏈或支鏈-(C1-C6)-亞烷基-、直鏈或支鏈-(C2-C6)-亞烯基-或-(CH2)p-(C3-C6)-環(huán)烷基-(CH2)q-，它們各自任選被鹵素或羥基取代，其中-(C3-C6)-環(huán)烷基中的至少一個環(huán)原子任選被氮、硫或氧替換，并且亞烷基、亞烯基或環(huán)烷基中至少2個環(huán)原子為碳原子，且p和q各自獨立為0、1或2；Q選自-(C1-C3)-亞烷基-、-O-(C1-C2)-亞烷基-、-(C2-C3)-亞烯基-或-O-(C2)-亞烯基-，其中亞烷基或亞烯基任選被-(C1-C3)-烷基或鹵素取代，并且其中就-O-(C1-C2)-亞烷基-或-O-(C2-C3)-亞烯基-而言，O直接與苯環(huán)連接；A為R6、R8、R9、R10和R11各自獨立為氫、氰基、甲酰氨基、烷氧羰基、三氟甲基、羥基、直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基、直鏈或支鏈-(C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-OCF3、烷?；趸?、烷酰氨基、烷磺酰基、烷磺酰氨基、苯基、-NR16R17-、-COR16、-OR16、-SR16、-OR16或-NO2；X和Y各自獨立為-CR18R19-、-O-、-NR18-或-S-；Z1為碳或氮，Z2為碳且Z3為碳、氮、氧或硫；其中Z1和Z3中至少一個不為碳，其中雙鍵任選存在于Z1與Z2之間，其中A1通過Z1、Z2或Z3與R7連接，但當(dāng)Z3為氧時除外；并且其中當(dāng)R7還與Z3連接時，Z3為氮；R12和R13各自獨立為氫或直鏈或支鏈-(C1-C6)-烷基，其中R12和R13可以連接在Z1、Z2或Z3中任意一個上，且此外，當(dāng)Z3為氧時，R13任選存在于Z1或Z2上；R14、R15、R16、R17、R18和R19各自獨立為氫、羥基、鹵素、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基；R20為氫、直鏈或支鏈(C1-C6)-烷基或(C3-C7)-環(huán)烷基；且虛線表示任選的雙鍵。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Y為-NH-。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其中Y為-O-。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項的式(I)的化合物，其中X為-O-。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B， m為0或l，且B為C3-CV環(huán)烷基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為直鏈C2-C4-坑^^。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為支鏈 C3-C5-坑基。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任意一項的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B， m為0或1,且B為芳族(Cs-C7)-碳環(huán)或與飽和、部分飽和或芳族(Cs-C7)-碳環(huán)稠合的苯基。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8的式(I)的化合物，其中(C5-Cz)-碳環(huán)包含-0-。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8或權(quán)利要求9的式(I)的化合物，其中R6為 -(CH2)m-B, m為2、 3或4,且B為與飽和、部分飽和或芳族(0<:7)-碳環(huán) 稠合的苯基。
11. 根據(jù)權(quán)利要求10的式(I)的化合物，其中(Cs-C7)-碳環(huán)包含-NH-。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11的式(I)的化合物，其中(CVC7)-碳環(huán)被至少一個 氟原子取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
14. 根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)的化合物，其中Z3為-NH。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
16. 根據(jù)權(quán)利要求15的式(I)的化合物，其中Z3為-NH-。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 12中任意一項的式(I)的化合物，其中A為
18. 根據(jù)權(quán)利要求17的式(I)的化合物，其中Y為-NH-。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為直鏈<formula>formula see original document page 5</formula>
20. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 19中任意一項的式(I)的化合物，其中R5、 R8、 R9、 Rh)和Ru中至少一個為氟。
21. 根據(jù)權(quán)利要求l -20中任意一項的式(I)的化合物，其中R3為-CEb。
22. 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為-CH2-或-(CH2)2-。
23. 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為 -0-(CH2)l0-(CH2)2-。
24. 根據(jù)權(quán)利要求1-21中任意一項的式(I)的化合物，其中Q為 -CH2=CH2^-OCH2=CH2。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-24中任意一項的式(I)的化合物，其中R4或R5 為-0-CH2或-N02。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1 - 18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>
27. 根據(jù)權(quán)利要求1-18中任意一項的式(I)的化合物，其中R7為-(CH3)p-(C3-C6)-環(huán)烷基-(CH3)q-，且p和q不是都為0。
28. 根據(jù)權(quán)利要求1-27中任意一項的式(I)的化合物，其中Rio為腈基。
29. 根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)的化合物，其中A為<formula>formula see original document page 7</formula>或<formula>formula see original document page 7</formula>或<formula>formula see original document page 7</formula>
30.根據(jù)權(quán)利要求13的式(I)的化合物，其中A為:<formula>formula see original document page 0</formula>
31.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ia)的化合物:<formula>formula see original document page 0</formula><formula>formula see original document page 0</formula>其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、議10和Ru如上述所定義。
32.根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ib)的化合物<formula>formula see original document page 0</formula>其中R" R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rw和Ru如上述所定義。
33.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為8-([3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 畫l(7H)-酮；(8S)-8-U3-(5-氟-lH-P引咮-3-基)丙基]氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異 p引咮-l(7H)-酮；(8R)-8-U3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異 p引咮-l(7H)畫酮；8-((環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；(8S)-8-K環(huán)丙基曱基)[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3，2-e異吲哚-1 (7H)-酮；(8R)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3,2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(環(huán)丁基3-(5-氟-lH-吲味-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；S-[P-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(曱基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3,2-e]異 p引咮-l(7H)國酮；8畫[[3-(5-氟-lH-吲咪-3-基)丙基(異丁基)氨基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2畫e] 異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)己基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-(芐基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2，3,8,9-四氫吡喃并[3，2-e異 丐l哚-l(7H)-酮；8-[[3-(5_氟-lH-吲哚各基)丙基](3-呋喃基曱基)氨基]-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e]異吲哚-1 (7H)-酮；8-(3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基I氨基)-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-el異 吲咮-l(7H)-酮；8-{環(huán)丁基[3-(5，7-二氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；3曙{3-[(1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3,2-e異吲哚-8-基)氨基丙 基〉-lH-吲咮-5-腈；3-{3-[(環(huán)丙基甲基)(1-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚-8-基) 氨基丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環(huán)丙基甲基)[(8S)-l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-el異吲哚-8-基]氨基]丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-{3-[(環(huán)丙基甲基)[(811)-1-氧代-1，2，3,7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -8-基]氨基1丙基HH-吲哚-5-腈；8-([4-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丁基氨基)-2,3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲哚 -1(7H)畫酮；8-{(環(huán)丙基甲基)[4-(5-氟-111-吲哚-3-基)丁基]氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-{[6-氟-2，3，4，9-四氫-111-呻唑-3-基]甲基}氨基}-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8陽([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基氨基)-2-甲基-2，3，8,9-四氫吡喃并[3，2-e] 異吲咮-l(7H)-酮；8-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-甲基-2，3，8，9-四氫 吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；(8S)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲咮-1 (7H)-酮；(8R)-8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-2-甲基 -2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8隱[[3畫(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基](甲基)氨基]畫2畫甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-(乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基)-2-曱基-2,3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮； 8-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基]-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-{環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡喃 并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)丁基曱基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基卜2-甲基-2，3，8，9-四氫 吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；3-{3-[(2-曱基-1-氧代-1，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚-8-基)氨基] 丙基)-lH-吲哚-5-腈；3-(3-[(環(huán)丙基甲基)(2-甲基-l-氧代-l，2，3，7，8，9-六氫吡喃并[3，2-e異吲哚 -8-基)氨基]丙基}-111-吲哚-5-腈；8-{[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-2-甲基-2,3，8，9-四氫吡喃并 [3，2-e異吲哚-l(7H)-酮；8-((環(huán)丙基甲基)[3-(5，7-二氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9-四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；8-([(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基)曱基氨基)-2-曱基-2，3，8，9-四氫吡 喃并[3，2-e]異吲哚-l(7H)-酮；8- {(環(huán)丙基曱基)[(6-氟-2,3，4，9-四氫-lH-咔唑-3-基)甲基]氨基}-2-甲基 -2，3,8，9-四氫吡喃并[3，2-6]異吲哚-1(711)-酮；8誦(環(huán)丁基[(6-氟-2，3，4，9-四氫-lH-呼唑-3-基)曱基]氨基)-2-甲基-2，3，8，9誦 四氫吡喃并[3，2-e]異吲咮-1 (7H)-酮；9- ([3-(5-氟-lH-P引哚-3-基)丙基]氨基)-3,4,9,10-四氫-2H-吡喃并[2，3畫h] 異查啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lHJ引哚-3-基)丙基](曱基)氨基]-3，4,9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3畫h]異喹啉誦l(8H)畫酮；9-{乙基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基(丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基](異丁基)氨基卜3,4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h異壹啉-l(8H)畫酮；9- {(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基]氨基}-3，4,9，10-四氫-2H畫 吡喃并[2,3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-(環(huán)丁基[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基氨基卜3，4，9，10-四氫-2H-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9畫[[3-(5-氣-1H-p引哚-3-基)丙基](異丙基)氨基-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮；9-{千基[3-(5-氟-lH-吲哚-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2,3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基(吡啶-4-基甲基)氨基]-3,4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-1 (8H)-酮；9畫[[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基](3，3,3-三氟丙基)氨基-3，4，9，10-四氫 -211-吡喃并[2，3-11]異會啉-1(811)-酮；6-氟_9-{[3-(5-氟-lH-吲咮-3-基)丙基氨基}-3，4，9，10-四氫-211-吡喃并 [2，3-h]異喹啉-l(8H)-酮；9-{(環(huán)丙基甲基)[3-(5-氟-111-吲哚-3-基)丙基]氨基}-6-氟-3，4，9，10-四氫 -2H-吡喃并[2，3-h異喹啉-l(8H)-酮；或9畫(乙基[3-(5-氟-lH-p引哚-3-基)丙基]氨基)-6-氟-3，4，9，10-四氫-2H-吡喃 并[2，3-h]異喹啉-1 (8H)-酮；8-(環(huán)丙基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)環(huán)丁基]-氨 基〉-5-甲氧基-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e異吲哚-l-酮；或8-(環(huán)丙基甲基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)環(huán)丁基]-氨 基〉-5-氟-2，3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3,2-e異吲哚-l-酮；8-(環(huán)丁基曱基-[3-(5-氟-3-曱基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基曱基)環(huán)丁基]-氨 基卜5-曱氧基-2,3，8,9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲哚-l-酮；或8-(環(huán)丁基甲基-[3-(5-氟-3-甲基-2，3-二氫-lH-吲哚-3-基甲基)-環(huán)丁基卜氨基}-5-氟-2,3，8，9-四氫-7H-吡喃并[3，2-e]異吲咮-l-酮；或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34.組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的式(I)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
35. 治療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法，包括對有這類治療需要的患 者施用有效治療該障礙的用量的根據(jù)權(quán)利要求l - 33或53 - 58中任意一項 的化合物。
36. 抑制患者5-羥色胺受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施 用有效抑制該受體的用量的權(quán)利要求1-33或53-58中任意一項的化合 物。
37. 調(diào)節(jié)患者5-HT^受體的活性的方法，包括對有這類治療需要的患 者施用有效調(diào)節(jié)所述活性用量的根據(jù)權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項 的化合物。
38. 拮抗患者5-HTm受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施用 有效拮抗該受體的用量的根據(jù)權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的化合 物。
39. 結(jié)合患者5-Hl^a受體的方法，包括對有這類治療需要的患者施用 有效結(jié)合所述受體用量的根據(jù)權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的化合 物。
40. 調(diào)節(jié)患者5-羥色胺再才聶取的方法，包括對有這類治療需要的患者 施用有效調(diào)節(jié)所迷活性的用量的根據(jù)權(quán)利要求l - 33或53 - 58中任意一項 的化合物。
41. 制備根據(jù)權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項的式(I)的化合物的 方法，其中所述的方法包括(a)硝化式(II)的化合物(b)還原該化合物而得到式(III)的化合物:<formula>formula see original document page 14</formula>和(c)用式(IV)的醛使式(III)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 14</formula>(IV)其中R2為R"目應(yīng)的醛，該反應(yīng)在充足的條件下產(chǎn)生下式的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(V)其中使所述式(V)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應(yīng)條件足以 有效產(chǎn)生式(VI)的化合物<formula>formula see original document page 14</formula>(vi)<formula>formula see original document page 15</formula>(VII)
42.制備根據(jù)權(quán)利要求l的式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在足以進行還原氨基化的條件下合并式(III)的化合物與式(VIII)的化合物<formula>formula see original document page 15</formula>其中R2為R7相應(yīng)的胺；(b)在還原M化條件下合并(a)的產(chǎn)物與式R6CHO的化合物，而得到 式(IX)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>
43.根據(jù)權(quán)利要求41的方法，其中所述的方法進一步包括在步驟(b)胸其中R3為-(d-C3)-烷基。
44.制備式(XII)的化合物的方法，卿其中所述的方法包括(a)使式(X)的化合物<formula>formula see original document page 16</formula>(X)在足以產(chǎn)生式(XI)的化合物的條件下進行重排反應(yīng)(xr)(b) 分離式(XI)的化合物；(c) 使式(XI)的化合物脫保護而產(chǎn)生式(XII)的化合物:(xn)其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支 鏈-(QrC6)畫鏈烯基、卣素、-COR"、 -OR14、 -SR14、 -S02NR14R15、 -N02、-(:0 11141115或-((:3-<:6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，且R"和Ri5各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(CVC6)-鏈烯基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的方法，進一步包含使式(XII)的化合物在足以產(chǎn) 生式(XIIa)的化合物的條件下進行炔丙基化反應(yīng)<formula>formula see original document page 18</formula>使式(XIIa)的化合物在足以產(chǎn)生式(XIII)的化合物的條件下進行環(huán)化反應(yīng):<formula>formula see original document page 18</formula>
46.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物的方法，其中所述的方法包括:(a)硝化式(XIII)的化合物:<formula>formula see original document page 18</formula>(b)還原該化合物而得到式(XIV)的化合物:<formula>formula see original document page 18</formula>和(c)用式(IV)的醛使式(XIV)的化合物進行還原氨基化:<formula>formula see original document page 19</formula>(xv)其中使所述式(XV)的化合物任選在有堿存在下進行烷基化，其反應(yīng)條件足 以有效產(chǎn)生式(XVI)的化合物<formula>formula see original document page 19</formula>(xvi)其中R6為-(C廣C3)-烷基；或任選通過與式RfiCHO的化合物反應(yīng)進行還原^J^f匕而產(chǎn)生式(XVII)的 化合物<formula>formula see original document page 20</formula>其中R6如權(quán)利要求1中所定義。
47.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物的方法，其中該方法包括: (a)在還原氨基化的條件下合并式(XIV)的化合物與式(VIII)的化合物:<formula>formula see original document page 20</formula>(b)在還原M化條件下合并(a)的產(chǎn)物與式R6CHO的化合物，而得到 式(XVI)的化合物
48.制備式(IIb)的化合物的方法<formula>formula see original document page 21</formula>包括:(a)保護式(XVII)的甲酸:<formula>formula see original document page 21</formula>其中Ri為-Br、 -C1或-OS02CF3;R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支鏈 (C2-C6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、陽OR"、 SR14、 S02NR14R15、 -N02、-<:(^議141115或-(<:3-(:6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，其中r"和Ri5各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈 (C2-C6)-鏈烯基，且R3為氫、羥基、卣素、-(CrC3)-烷基、-0-(<:1-(:3)-烷基、-(c3-c6)-環(huán)烷基、-802只20或-<:01^0，其中-(d畫C3)國烷基、-0-((:1《3)畫烷基或-((:3-<:6)-環(huán)烷基任選為支鏈的；該步驟在足以產(chǎn)生式(XVIII)的化合物的條件下通過烷基化進行<formula>formula see original document page 21</formula>(b) 用曱基替換&而產(chǎn)生式(XIX)的化合物(xix)(c) 閨化式(XIX)的化合物并且在足以產(chǎn)生式(XX)的化合物的條件下 力口熱0HN《(XX)(d) 在足以產(chǎn)生式(XXI)的化合物的條件下使式(XX)的化合物脫保護<formula>formula see original document page 22</formula>(e) 在足以產(chǎn)生式(XXII)的化合物的條件下炔丙基化卿I)(f)在足以產(chǎn)生式(IIb)的化合物的條件下使式(XXII)的化合物進行環(huán) 化反應(yīng)<formula>formula see original document page 23</formula>
49.制備式(XXIII)的化合物的方法包括:(a)在足以產(chǎn)生式(XXVI)的化合物的條件下使式(XXIV)的化合物:<formula>formula see original document page 23</formula>、與式(XXV)的化合物反應(yīng)(XXV)<formula>formula see original document page 23</formula>(b) 還原式(XXVI)的化合物而產(chǎn)生式(XXVII)的飽和曱酯<formula>formula see original document page 24</formula>(xxvn)(c) 在足以提供式(XXVIII)的甲酸的條件下水解所述的酉旨:<formula>formula see original document page 24</formula> (XXVffl)(d)在足以提供式(XXIX)的化合物的條件下通過在有路易絲酸存在下 加熱環(huán)化所述的甲酸<formula>formula see original document page 24</formula>其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-C6)-烷基、直鏈或支 鏈-(C2畫C6)-鏈烯基、卣素、-COR14、 OR14、 -SR14、 -S02NR14R15、 -N02、-<:(^11141115或-(<:3-<:6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或疏原子，其中r"和R,s各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(d-C6)-烷基或直鏈或支鏈(C2-C6)-鏈烯基。
50.制備式(XXXI)的化合物的方法<formula>formula see original document page 0</formula>(XXXI)所述的方法包含下列步驟(a)使式(XXIX)的化合物在足以產(chǎn)生式(XXX)的化合物的條件下進行 重排反應(yīng)<formula>formula see original document page 0</formula>(b) 分離式(XXX)的化合物；(c) 使式(XXX)的化合物脫保護而產(chǎn)生式(XXXI)的化合物:(XXXI)<formula>formula see original document page 0</formula>其中R4和Rs各自獨立為氫、羥基、直鏈或支鏈-(d-Q)-烷基、直鏈或支 鏈-(QrC6)-鏈烯基、鹵素、-COR14、 -OR14、畫SR"、 -S02NR14R15、 -N02、 -CONRMR^或-(C3-C6)-環(huán)烷基，其任選包含氮、氧或硫原子，其中R"和 R,s各自獨立為氫、羥基、卣素、直鏈或支鏈(C,-C6)-烷基或直鏈或支鏈 (CrC6)-鏈烯基。
51. 權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項所述的用作藥物的化合物。
52. 權(quán)利要求1 - 33或53 - 58中任意一項所述的化合物在制備用于治 療患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙，抑制患者5-羥色胺受體，調(diào)節(jié)患者5-HT^受體 活性，拮抗患者5-HTiA受體，結(jié)合患者5-HT^受體或調(diào)節(jié)患者5-羥色胺 再攝取的藥物中的用途。
53. 根據(jù)權(quán)利要求1的式(Ic)的化合物<formula>formula see original document page 26</formula>其中R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 Rio、 Ru和R12如上述所定義。
54. 權(quán)利要求53的化合物，其中至少一個R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 Rw和Rn如下所定義R3、 R4、 R8、 R9和Ru為氫；Rs為-OCH3或 氟；R6為-(CH2)m-B，其中-B為-(C3-Cs)-環(huán)烷基；R7為-(CH2)p-(C3-C6)-環(huán) 烷基-(CH2)q-; Rio為鹵素；且R12為-(C廣C6)-烷基。
55. 權(quán)利要求54的化合物，其中就B而言，p為0且q為l或p為l 且q為0，且所述的環(huán)烷基為環(huán)丁基。
56. 權(quán)利要求54的化合物，其中Rs為-OCH3。
57. 權(quán)利要求54的化合物，其中Rn)為氟。
58. 權(quán)利要求54的化合物，其中Ru為甲基或乙基。
全文摘要
披露了3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘衍生物和包含這類化合物的組合物。這類化合物用于調(diào)節(jié)患者的5-HT_1A受體活性(激動或拮抗)。這些化合物進一步用于抑制結(jié)合5-羥色胺受體。還披露了使用3-氨基苯并二氫吡喃和2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘化合物和包含這類化合物的組合物治療5-羥色胺障礙、諸如抑郁癥和焦慮的方法。
文檔編號A61K31/407GK101243091SQ200680029825
公開日2008年8月13日 申請日期2006年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月17日
發(fā)明者B·L·哈里森, S·P·拉馬莫爾蒂, Z·沈 申請人:惠氏公司