專(zhuān)利名稱(chēng)：：清涼化合物的制作方法清涼化合物本發(fā)明涉及清涼化合物。清涼化合物，即賦予皮膚或身體l^膜清涼感覺(jué)的化學(xué)化合物，已經(jīng)為本領(lǐng)域所公知，而且廣泛用于各種產(chǎn)品，例如食物、煙草制品、飲料、潔齒劑、漱口劑和化妝用品中。一類(lèi)相當(dāng)成功的清涼化合物為N-取代的對(duì)-薄荷烷曱酰胺。這些化合物的例子在例如英國(guó)專(zhuān)利GB1,351,761、GB1,351,762和美國(guó)專(zhuān)利US4，150，052中進(jìn)行了描述?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，特別選擇的這種化合物顯示令人驚訝地強(qiáng)烈和長(zhǎng)效的清涼作用。因此，提供一種向產(chǎn)品提供清涼作用的方法，其包括將至少一種式I化合物結(jié)合至產(chǎn)品中，其中，m為0-2的數(shù)，X、Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、Me、Et、MeO和EtO，R1、R2和R3—起包含至少6個(gè)碳，其以如下方式進(jìn)行選擇(a)(i)Ri選自H、Me、Et、異丙基和C4-C5支鏈烷基；和(ii)RZ和RS獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和Cr支鏈烷基；或(b)R1、W和I^中的任意兩個(gè)或全部一起形成具有最多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。Me定義為甲基，Et定義為乙基。上述(b)中定義的環(huán)狀基團(tuán)的例子包括3-對(duì)-薄荷基、冰片基和金剛烷基。5式(I)化合物可以包括一個(gè)或多個(gè)手性中心，這樣其就可能作為立體異構(gòu)體混合物而存在，或者可以被拆分為異構(gòu)純的形式。異構(gòu)體的拆分為這些化合物的制備和純化增加了復(fù)雜性，因此僅僅出于經(jīng)濟(jì)原因優(yōu)選使用作為立體異構(gòu)體混合物形式的化合物。但是，如果希望制備單獨(dú)的立體異構(gòu)體，則可以根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法，例如制備性HPLC和GC或通過(guò)立體選擇性合成法來(lái)實(shí)現(xiàn)該目的。在一些實(shí)施方案中，所述化合物為其中X、Y、Z為H、OH、Me或OMe的化合物。在某些實(shí)施方案中，所述化合物為其中m為2，X、Y和Z為H或Me，且R1、R2和W按照表1進(jìn)行選取而形成的化合物。表l:示例性R1、112和113基團(tuán)R1R2R3H冰片基H3-對(duì)-薄荷基H異丙基異丙基曱基異丙基異丙基乙基乙基乙基金剛烷基特別有效的化合物是其中W為H，且W和RS—起形成3-對(duì)-薄荷基環(huán)的化合物。有效的化合物的例子為(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(吡啶烷基)環(huán)己烷甲酰胺和(2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(吡啶烷基)環(huán)己烷甲酰胺。這些化合物的特殊例子為(1R，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-4-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺和(2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶4-基)乙基)環(huán)己烷曱酰胺。某些所述化合物是新的。因此提供如上所述的式I化合物，其中m=2，X、Y、Z、R1、R2、R3具有上述含義，條件是當(dāng)議2和113形成對(duì)-薄荷基環(huán)還提供根據(jù)上述式I的下述化合物，其中X、Y、Z、W為H，R2,R3具有上述含義。在某些實(shí)施方案中，R1為氫，R2和R3獨(dú)立地選自Me、Et和C3-C4支鏈烷基；或者R1、112和113—起形成最多具有IO個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法可以容易地制備和分離所述化合物。它們與現(xiàn)有技術(shù)中類(lèi)似化合物的區(qū)別在于其出人意料的高清涼效果(最多可以比類(lèi)似的已知化合物高100倍)和該清涼效果的長(zhǎng)效性。這些化合物在油性溶劑例如薄荷油，和酸性水溶液例如軟飲料中還具有高溶解性。這些特征擴(kuò)展了清涼化合物在更多產(chǎn)品中的用途。所述化合物可以在施用于口腔或皮膚的產(chǎn)品中使用，以便得到清涼感。"施用"是指任何形式的接觸，例如口服攝取，或者對(duì)于煙草制品而言是指吸入。當(dāng)施用于皮膚時(shí)，可以例如在乳霜或軟骨或者在可噴式組合物中包含該化合物。因此，本發(fā)明還提供一種給口腔或皮膚提供清涼作用的方法，包括向其施用含有上述化合物的產(chǎn)品。可以使用所述化合物的產(chǎn)品的范圍非常大，僅作為例子而言包括潔齒劑例如牙骨和牙凝膠、漱口液、食品、飲料、糖果、煙草制品、皮膚乳霜和軟骨，既包括化妝品也包括醫(yī)藥制品。所述化合物可以單獨(dú)使用也可以與本領(lǐng)域已知的其他清涼化合物結(jié)合使用，所述其他清涼化合物例如為薄荷醇、薄荷酮、異胡薄荷醇、N-乙基對(duì)-薄荷烷甲酰胺(WS-3)、N,2，3-三曱基-2-異丙基丁酰胺(WS-23)、乳酸薄荷酯(FrescolatTMML)、薄荷酮甘油乙縮醛(FrescolatTMMGA)、琥珀酸單薄荷酯(PhyscoolTM)、戊二酸單薄荷酯、甘油單薄荷酯(CoolActTM10)、薄荷基-N，N-二甲基琥珀酰胺酸酯和2-仲丁基環(huán)己酮(FreskomentheTM)。現(xiàn)在借助下列非限制性實(shí)施例對(duì)某些實(shí)施方案做進(jìn)一步描述。實(shí)施例1N-(4-吡咬基)對(duì)-薄荷烷甲酰胺(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-曱基--(2-(吡咬-4-基)乙基)環(huán)己烷曱酰胺的制備向燒瓶中加入4.7g(50mmol)吡啶4-基胺、4.(MmL吡啶和lOOmLMtBE。經(jīng)5分鐘向該混合物中滴加10g對(duì)-薄荷烷甲酰氯。攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入50mL水。分離混合物。有才幾層用50mL水和50mL鹽水洗滌。在MgS04上干燥有機(jī)層。真空蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)物，其從己烷中重結(jié)晶而得到6.2g希望的產(chǎn)品，其具有下列光譜性質(zhì)MS:260([M+")，217，149，121，95H醒R(300MHz;CDC13)5:8.49(d，2H)，7.77(s，1H)，7.52(d，2H)，2.22(td，1H)，1.9(寬d，2H)，1.85-1.57(m,3H)，1.44-1.22(m，2H)，1.16-0.99(m，2H)，0.94(d，3H)，0.91(d，3H),0.81(d，3H)13C匪R(75MHz;CDC13)S:175.4，150.5，145.0，113.4，50.7，44.3'39.25,34.3，32.1，28.7，23.7，22.1，21.2，16.1實(shí)施例2N-(2-吡啶-2-基乙基)對(duì)-薄荷烷甲酰胺[(lR，2S，5R)-2-異丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)環(huán)己烷甲酰胺的制備按照與實(shí)施例1中所述的類(lèi)似的方法制備得到希望的產(chǎn)品，其具有下列光譜性質(zhì)MS:288([M+')，273，245，149，121，95^醒R(300MHz;DMSO)S:8.53(d，1H)，7.62(td,1H)，7.16(m，2H),6.43(s，1H)，3.67(九重峰，2H)，3.00(t，2H)，1.95(td，1H)，1.84-1.53(m，4H)，1.47(寬t，1H)，1.4-1.1(m,2H)，0.87(d,3H)，0.84(d，3H)，0.66(d，3H)13C匪R(75MHz;DMSO)5:175.8，159.7，148.9，136.7，123.6，121.55，49.8，44.3，39.4，38.35，36.9，34.6，32.3，28.55，23.9,22.3，21.3，15.95實(shí)施例32-異丙基-2，3-二甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基)丁酰胺的制備按照與實(shí)施例1中所述的類(lèi)似的方法，使用2-異丙基-2，3-二甲基丁酰氯制備得到希望的產(chǎn)品，其具有下列光譜性質(zhì)MS:262([M+)，220，205，149，121，106，93^NMR(300MHz;CDCI3)8.53(d，1H)，7.63(t，1H)，7.16(m，2H)6.69(s，1H)，3.67(dd，2H)，2.99(t，2H)，1.96(m，2H)，0.96(s，3H)，0.85(d,6H)，0.79(d，6H)13C(75MHz;CDC13)175.6，160.0，149.1，136.6，123.4，121.5，51.4，38.4，36.9，32.6，18.1，17.4，14.1實(shí)施例4對(duì)清涼效果的評(píng)價(jià)讓一小組鑒定組人員品嘗清涼化合物的各種水溶液，并指出哪個(gè)溶液與2ppm的薄荷醇溶液具有類(lèi)似或稍高的清涼強(qiáng)度。讓同一鑒定組品嘗選定濃度下的這些溶液并在規(guī)律的時(shí)間間隔下記錄清涼強(qiáng)度，直至口中不再有清涼感覺(jué)為止。結(jié)果示于表2中。表2:清涼強(qiáng)度和持續(xù)性試驗(yàn)化合物濃度持續(xù)時(shí)間1-薄荷醇2.0ppm35分鐘N-乙基對(duì)-薄荷烷甲酰胺(WS-3)1.5ppm57分鐘式I，m=0,X-Y-Z-R"H，R2+R3-對(duì)薄荷基(實(shí)施例1化合物)0.5ppm50分鐘式I，m=2,X=Y-Z=Ri=H,R2+R3-對(duì)薄荷基(實(shí)施例2化合物)0,02ppm60分鐘式I,m=2,X=Y=Z=H,R,-甲基，112-113=異丙基(實(shí)施例3化合物)0.4ppm從表2中可以看出，式I化合物比參考性清涼化合物薄荷醇的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間高出最多IOO倍。式I化合物還比現(xiàn)有技術(shù)中最好的清涼化合物WS-3強(qiáng)烈許多。在第二個(gè)試驗(yàn)中，讓同一鑒定組品嘗具有不同濃度的各種化合物溶液，并指出哪個(gè)溶液與2ppm的薄荷醇溶液具有類(lèi)似或稍高的清涼強(qiáng)度。這就是"等強(qiáng)濃度"。結(jié)果示于表3中。表3:當(dāng)R2+R3-對(duì)-薄荷烷，R1-X=Y-Z=H時(shí)化合物的強(qiáng)度<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>*實(shí)施例1的化合物**實(shí)施例2的化合物從表2和3中可以看出，具有不同鏈長(zhǎng)和取代形式的式I化合物都比參考性清涼化合物薄荷醇和WS-3具有更低的使用水平。實(shí)施例5在漱口液中的應(yīng)用乙醇95%177mL山梨糖醇70%250g實(shí)施例l的化合物，其為乙醇中的1%溶液50mL無(wú)萜薄荷油0.300g水楊酸甲酯0.640g桉油精0.922g百里酚0.639g苯甲酸1.500gPluronicTMF127非離子表面活性劑5.000g糖精鈉0.600g檸檬酸鈉0.300g檸檬酸0.100g水適量至1升混合所有成分。將30mL所得溶液放入口中、來(lái)回?cái)噭?dòng)、漱口并吐出?？谇坏拿恳粎^(qū)域和嘴唇都感覺(jué)到水涼感。實(shí)施例6在牙骨中的應(yīng)用不透明牙凝膠97.000g實(shí)施例2的化合物，其為在丙二醇中的2%溶液2.500g無(wú)辟薄荷油0.500g將化合物混合在牙凝膠中，將一條牙凝膠放于牙刷上并且給鑒定組人員用于刷牙。用水漱口并且將水吐出。鑒定組人員口腔中的每一區(qū)域都感覺(jué)到強(qiáng)烈的清涼感。實(shí)施例7在飲料中的應(yīng)用將1.5mg實(shí)施例2的化合物溶解在355mL(12floz.)的澄清檸檬/酸橙蘇打罐中。鑒定組人員在口腔中體驗(yàn)到一定時(shí)間令人愉悅的清涼感，無(wú)喉嚨灼燒感。未體察到不愉快的余味。雖然通過(guò)上面的詳細(xì)描述和前面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是這些實(shí)施例僅僅用于說(shuō)明目的，應(yīng)該理解在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以進(jìn)行變化和變型。應(yīng)該理解上述實(shí)施方案不僅可以相互替換而且可以結(jié)合起來(lái)。權(quán)利要求1、一種向產(chǎn)品提供清涼效果的方法，包括將至少一種式I化合物結(jié)合至產(chǎn)品中，其中，m為0-2的數(shù)，X、Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、Me、Et、MeO和EtO，R1、R2和R3一起包含至少6個(gè)碳，其以如下方式進(jìn)行選擇(a)(i)R1選自H、Me、Et、異丙基和C4-C5支鏈烷基；和(ii)R2和R3獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和C4-支鏈烷基；或(b)R1、R2和R3中的任意兩個(gè)或全部一起形成具有最多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。2、根據(jù)權(quán)利要求l的方法，其中在該化合物中X、Y、Z獨(dú)立地選自H、OH、Me和OMe。3、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中m為2;X、Y和Z獨(dú)立地選自H和Me，R1、RZ和R"根據(jù)下表進(jìn)行選擇<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>4、根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中R'為H，R"和RS—起形成3-對(duì)-薄荷基環(huán)。5、一種適于施用于皮膚或口服攝入的產(chǎn)品，其包括至少一種根據(jù)式I的化合物其中，m為0-2的數(shù)，X、Y和Z獨(dú)立地選自H、囟素、OH、Me、Et、MeO和EtO，R1、R2和R3—起包含至少6個(gè)碳，其以i口下方式進(jìn)4于選擇(a)(i)W選自H、Me、Et、異丙基和C4-C5支鏈烷基；和(ii)I^和RS獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和Cr支鏈烷基；或(b)R1、112和113中的任意兩個(gè)或全部一起形成具有最多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。6、式I化合物其中，m-2，X、Y和Z獨(dú)立地選自H、卣素、OH、Me、Et、MeO和EtO，R1、R2和R3—起包含至少6個(gè)碳，其以如下方式進(jìn)4亍選擇(a)(i)Ri選自H、Me、Et、異丙基和C4-C5支鏈烷基；和(ii)I^和RS獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和Cr支鏈烷基；或(b)R1、RZ和RS中的任意兩個(gè)或全部一起形成具有最多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)；條件是當(dāng)112和113形成對(duì)-薄荷烷環(huán)時(shí)，R1、X、Y和Z中的至少一個(gè)不為H。全文摘要一種向產(chǎn)品提供清涼效果的方法，包括將至少一種式I化合物結(jié)合至產(chǎn)品中，其中，m為0-2的數(shù)，X、Y和Z獨(dú)立地選自H、鹵素、OH、Me、Et、MeO和EtO，R¹、R²和R³一起包含至少6個(gè)碳，其以如下方式進(jìn)行選擇(a)(i)R¹選自H、Me、Et、異丙基和C₄-C₅支鏈烷基；和(ii)R²和R³獨(dú)立地選自Me、Et、異丙基和C₄-支鏈烷基；或(b)R¹、R²和R³中的任意兩個(gè)或全部一起形成具有最多10個(gè)碳的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。所述化合物向施用于皮膚或口服攝入的組合物，例如牙膏、漱口液、食品、飲料、糖果、煙草制品、皮膚乳霜和軟膏賦予實(shí)質(zhì)性的清涼效果。文檔編號(hào)A61K8/49GK101257949SQ200680029790公開(kāi)日2008年9月3日申請(qǐng)日期2006年8月14日優(yōu)先權(quán)日2005年8月15日發(fā)明者C·加洛賓,J·P·斯萊克,K·A·拜爾,L·迪加尼申請(qǐng)人:吉萬(wàn)奧丹股份有限公司