專利名稱：Hcv抑制劑的制作方法
HCV抑制劑相關(guān)申請的交叉參考0001]本申請要求2005年6月30日提交的美國臨時申請序列號60/695,767的權(quán)益，其內(nèi)容通過引用納入本文。在聯(lián)邦資助研究或開發(fā)下完成發(fā)明的權(quán)利聲明
無發(fā)明背景發(fā)明領(lǐng)域
本發(fā)明涉及抑制HCV復(fù)制從而可用于治療丙型肝炎的化合物。本發(fā)明還 涉及含有這些化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。 技術(shù)現(xiàn)狀
"動物"包括人、非人哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、綿羊、山羊、 豬、鹿等)和非哺乳動物(例如，鳥類等)。
"芳基"指含有6-I0個環(huán)碳原子的單環(huán)或稠合二環(huán)，其中各環(huán)為芳香族環(huán), 例如，苯基或萘基。
"稠合的雜環(huán)基"指與文中所定義的芳基或雜芳基環(huán)稠合的如文中所定義的雜環(huán)基基團，例如，2,3-二氫異吲哚-1-基、1,2，3，4-四氫異喹啉-1-基等。
"齒代烷氧基"指-OR基團，其中R是如上文所定義的鹵代烷基，例如，三 氟甲氧基、2，2,2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
"單取代的氨基"指基團-NHR,其中R選自垸基、環(huán)垸基、環(huán)垸基烷基、 羥基烷基、烷氧基烷基、氨基垸基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳垸基，上述基團 如文中所定義，例如，甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、苯基氨基、芐基氨基等。100801 "任選"或"任選地"或"可能"指隨后描述的事件或情況可能會或者可能不會 出現(xiàn)，該描述包括其中的事件或情況出現(xiàn)的例子和其中的事件或情況不出現(xiàn)的例子。 例如，短語"其中，Ra中的芳香族環(huán)可任選被1或2個獨立選自烷基的取代基取代" 指該芳香族環(huán)可能被垸基取代或者可能不被垸基取代，這些情況都包括在本發(fā)明的 范圍之內(nèi)。
本發(fā)明還包括式(I)的化合物的W-氧化物衍生物。7V-氧化物衍生物指其中 的氮原子處于氧化狀態(tài)(即N~>0)，例如吡啶7V-氧化物，并具有所需藥理學(xué)活性的式 (I)的化合物。
辛-2-烯-l-羧酸、葡 庚糖酸、4，4'-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三丁基乙酸、 月桂基磺酸、葡糖酸、谷氨酸、羥萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、粘康酸等。
化合物4 (PG =烷基)中的酯基在含水堿性水解反應(yīng)條件下水解以得到 式5的化合物。該反應(yīng)通常在水性醇如甲醇、乙醇等中由碳酸銫、氫氧化鋰、氫氧 化鈉等完成。
或者，進行上述偶聯(lián)步驟時可首先將5轉(zhuǎn)化成活性酸性衍生物，如酰鹵、 琥珀酰亞胺酯等，然后使其與式6的a-羥基酮酰胺反應(yīng)。該反應(yīng)采用的條件取決于 活性酸性衍生物的性質(zhì)。例如，如果是5的酸性氯化物衍生物，則反應(yīng)在存在合適 的堿(例如三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶等)時進行。合適的反應(yīng)溶劑是極性有機溶劑， 如乙腈、A^V-二甲基甲酰胺、二氯甲垸，或其任何合適的混合物。用合適的氧化劑 如德絲馬丁(Dess Martin)高碘垸(Periodinane)氧化化合物8中的羥基得到式(I)的化合 物。
式(I)的化合物，其中Y是-NHC(O)NH-， E是-COCONR5116， X、 R1、 R2、113和r"如發(fā)明概述部分中所定義，可按照下述反應(yīng)方案2來制備。反應(yīng)方案2<formula>formula see original document page 37</formula> & x一(I)
基團， 從而得到游離氨基化合物。該氨基化合物與異氰酸烷基酯或氨甲?；u化物反應(yīng)得 到化合物12，然后按上述將羥基氧化而將其轉(zhuǎn)化成式(i)的化合物。
可通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的方法制備式(I)所示化合物的W-氧化 物。例如，可在約0"C時在合適的惰性有機溶劑(例如鹵化烴，如二氯甲烷)中用氧化 劑(例如，三氟過乙酸、過馬來酸(permaleic acid)、過苯甲酸、過乙酸、間-氯過氧苯 甲酸等)處理式(I)所示化合物的未氧化形式以制備7V-氧化物?；蛘?，可從合適原料的 W-氧化物制備式(I)所示化合物的7V-氧化物。
:非氧化形式的式(I)的化合物可通過在0-80。C時在合適的惰性有機溶劑(例 如，乙腈、乙醇、二噁烷水溶液等)中用還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼 氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物等)處理從式(I)所示化合物的7V-氧化物制備。
'可通過本領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的方法來制備式(I)所示化合物的保護 的衍生物。適用于形成保護基以及將它們除去的技術(shù)的詳細描述可在T.W.格林(T.W. Greene)的《有機合成中的保護基》尸rafec""g Oow;w/" (>gam'c 5^"A^&，第三版， 約翰威利出版公司，1999中找到。[oi;zo]'本發(fā)明的化合物可作為溶劑合物(例如水合物)在本發(fā)明的過程中方便地制備或形成。本發(fā)明化合物的水合物可從由二氧芑、四氫呋喃或甲醇等有機溶劑形 成的水性/有機溶劑混合物中重結(jié)晶而方便地制備。
氨基甲酸叔丁酯。<formula>formula see original document page 43</formula>步驟1
氨基甲酸叔丁酯(20 g)。步驟2
在-78i:、氬氣下，在[LS-(甲氧基甲基氨基甲酰)丁基]氨基甲酸叔丁酯(7.2 g， 27.7 mmol)的無水THF (100 mL)溶液中緩慢加入LAH(lM，溶于THF， 27.7 mL)。 2小時后，緩慢加入lNHCl(20mL)以終止反應(yīng)，然后使其升至室溫。反應(yīng)混合物用 EtOAc(600mL)稀釋，用1NHC1、 H20和鹽水洗滌并用MgS04干燥。除去溶劑得到 油狀的(lS-甲?；』?氨基甲酸叔丁酯(4.8 g)。步驟0184(TC下，在環(huán)丙基異腈(1.91g， 28.5mmo1)、 (1S-甲?；』?氨基甲酸叔丁 酯(3.8g， 19mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中加入乙酸(2.28g， 38 mmol)。加入完成 后使反應(yīng)混合物升至25'C并攪拌6小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(200 mL)，然后 用飽和NaHC03溶液和鹽水(30 mL)洗滌并用MgS04干燥。除去溶劑并從50 mL乙酸 乙酯和己垸(vA^l/l)中結(jié)晶粗產(chǎn)品，得到白色固體狀的乙酸2-叔丁氧基羰基氨基-1-環(huán)丙基氨基甲酰戊酯(4.8g)。步驟4
-氨基甲酸叔丁酯(7.1g)。步驟2
-氨基甲酸叔丁 酯(4.3 g， 15 mmol)的無水THF (100 mL)溶液中緩慢加入LAH (1M，溶于THF， 15 mL， 15mmo1)。 2小時后，緩慢加入IN HC1 (15 mL)以終止反應(yīng)，并在加入完成后使反應(yīng) 混合物升至室溫。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋(500mL)，用1NHC1、 H20和鹽水洗滌 并用MgS04干燥。除去溶劑得到油狀的(2-環(huán)丁基-lS-甲酰基乙基廣基甲酸叔丁酯 (2.95 g)。步驟3
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧萄-口比咯垸-2S-羧斷l(xiāng)S-環(huán)丙基氨基草酰丁基)酰胺(7)<formula>formula see original document page 46</formula>步驟1
-4i -(7-甲氧 基_2_吡唑_1-基喹啉_4-基氧基)-吡咯烷-25-羧酸甲酯(4)。步驟6
用甲醇(6.0 mL)、 THF (3.0 mL)和1N NaOH (6. mL)處理1-[25-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4^(7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸甲酯。室溫1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，用1NHC1酸化并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層然后用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。然后將乙酸乙酯層過濾并蒸發(fā)至干以得 到l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧 基)-吡咯垸-2S-羧酸(5)。 步驟0197將[LS-(環(huán)丙基氨基甲酰羥基甲基)丁基]氨基甲酸叔丁酯(48 mg， 0.165 mmol)溶于二氯甲垸(3.0 mL)并加入TFA (3.0 mL)。室溫攪拌1小時后，將反應(yīng)混合 物蒸發(fā)至干以得到白色固體狀的3S-氨基-2-羥基己酸環(huán)丙基酰胺TFA鹽。將l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4^(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯垸-28-羧酸的二氯甲垸/DMF (1:1. 6.0 mL)溶液加入到3&氨基-2-羥基己酸環(huán)丙基酰胺TFA 鹽，然后加入HATU(75mg， 0.198 mmol)和DIPEA(0.1 mL， 0.7 mmol)。室溫24小 時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1N HC1、 NaHC03和鹽水洗滌。將乙酸乙酯 層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干。然后將粗產(chǎn)品溶于無水二氯甲垸(10.0mL)并加入 德絲-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(112mg， 0.264 mmol)。室溫攪拌2小時后，用0.26M Na2S203的飽和NaHC03溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層然后用 飽和NaHC03和鹽水洗滌。通過制備型HPLC純化得到標題化合物(7)， HPLC測得 的純度>99%。
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基 氧基)-吡咯烷-2-羧斷l(xiāng)S-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)酰斷9)<formula>formula see original document page 49</formula>步驟1
-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-28-羧酸的二氯甲垸/0^^ (1:1. 6.0 mL)溶液加入3&氨基-4-環(huán)丁基 -^-環(huán)丙基-2-羥基-丁酰胺TFA鹽，然后加入HATU (75 mg， 0.198 mmol)和DIPEA(O.l mL， 0.7 mmol)。室溫24小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1N HC1、飽和 NaHC03和鹽水洗滌。將乙酸乙酯層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干。然后將粗產(chǎn)品 溶于無水二氯甲烷(IO.O mL)并加入德絲-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(112 mg， 0.264 mmol)。室溫攪拌2小時后，用0.26M Na2S203的飽和NaHC03溶液終止反應(yīng)并用乙 酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯層然后用飽和NaHC03和鹽水洗滌。通過制備型HPLC 純化得到標題化合物(9)， HPLC測得的純度>99%。
-4^(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-25-羧酸(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)-酰胺(15)<formula>formula see original document page 50</formula>制備IO，鹽酸鹽
在(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(214 mg， 0.83 mmol)中加入4.0 MHCl的二噁烷(11.0mL)溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物 濃縮并干燥以得到白色固體狀的3S-氨基-4-環(huán)丁基-A^-環(huán)丙基-2-羥基-丁酰胺鹽酸鹽。 在3S-氨基-4-環(huán)丁基-A^-環(huán)丙基-2-羥基-丁酰胺中加入l-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3,3-二 甲基-丁酰)-4/ -(5-氯-卩比啶-2-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸的二氯甲烷/DMF(l:1. 10.0 mL) 溶液、EDC(238 mg， 1.24mmo1)、 HOBt(190mg， 1.24 mmol)和NMM (0.6 mL， 3.32 mmol)。室溫16小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用飽和NaHC03和鹽水洗滌， 并干燥(MgS04)。然后將乙酸乙酯層過濾、濃縮并通過急驟層析純化以得到{1-[4/ -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基乙基-氨基甲酰)-批咯 垸-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(13)，產(chǎn)率為58%。步驟4
-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(313 mg， 0.482 mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入4.0MHCl的二噁烷(3.0mL)溶液。1小時后，將 反應(yīng)混合物濃縮并干燥以得到白色固體狀的l-(2S-氨基-3,3-二甲基丁酰)-4i -(5-氯吡 啶-2-基氧基)-吡咯烷-2-羧酸(l-環(huán)丁基-甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基乙基)-酰胺鹽 酸鹽。步驟5
-4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-2S-羧 酸(15-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基乙基)酰胺(14)。 步驟0207將l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯 烷-2S-羧酸(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基乙基)酰胺溶于無水二氯甲烷 (4.0 mL)并加入德絲-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(44 mg， 0.103 mmol)。室溫攪拌2小時 后用0.26MNa2S203的飽和NaHC03溶液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙 酯層然后用飽和NaHC03和鹽水洗滌。通過制備型HPLC純化得到標題化合物(15)， HPLC測得的純度>90%。
-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯(16)<formula>formula see original document page 52</formula>
-2,2-二甲基丙基〉氨基甲酸叔丁酯。MS: 734(M+1)MS: 734(M+1》實施例5合成(lS-[2S-(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯(17)<formula>formula see original document page 53</formula>17
-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(18)<formula>formula see original document page 53</formula>0211按照上面實施例4的描述，但用4/H5-氯吡啶-2-基氧基)吡咯烷-2-羧酸甲 酯氫氯化物代替4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸甲酯氫氯 化物，制得標題化合物。MS: 622(M+1)。乙基氨基甲酰)-吡咯烷-1-羰基]-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯(19)
氨基甲酸叔丁酯，制得標題化合物。MS: 648 (M+l)合成l-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-吡咯垸-2-羧 酸(1-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(20)20
氨基 甲酸叔丁酯代替(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁酯，制 得標題化合物。MS: 621 (M+l)。合成l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡 咯垸-2S-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(21)實施例8實施例9<formula>formula see original document page 55</formula>3) DMP, DCM步驟1
VT+H)。 步驟3
-氨基甲酸叔丁酯(100 mg， 0.35 mmol)中加入4.0MHCl的二噁垸(10mL)溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并干燥 以得到相應(yīng)的白色固體狀的鹽酸鹽。在上述胺鹽酸鹽的DCM/DMF(8:3. 11.0 mL)溶液 中加入(2S， 4i )-(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯(136 mg， 0.35 mmol)、 HATU (160 mg， 0.42 mmol)禾口 DIPEA (0.2 mL， 1.05 mmol)。室溫2小時 后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和鹽水(lx)洗滌。將乙 酸乙酯層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干以得到2&[1&(環(huán)丙基氨基甲酰-羥基-甲基)-丁基氨基甲酰]-4i -(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-l-羧酸叔丁酯。步驟5
-4及-(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2S-羧酸(2-環(huán)丙基氨基甲酰-lS-環(huán)丙基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺(23)<formula>formula see original document page 57</formula>步驟1
-4i -(6-乙氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2-羧酸(2-環(huán)丙基氨基甲酰-lS-環(huán)丙基甲基-2S-氧代-乙基)-酰胺(26)<formula>formula see original document page 59</formula>
步驟l
-4i -(6-乙氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡 咯烷-2^羧斷1&環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(28)<formula>formula see original document page 61</formula>0229在[15-(環(huán)丙基氨基甲酰-羥基-甲基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(75 mg， 0.26 mmol)中加入4.0MHCl的二噁垸(6.0mL)溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并干燥 以得到相應(yīng)的白色固體狀的鹽酸鹽。在上述胺鹽酸鹽的DCM/DMF(10:3. 13 mL)溶液 中加入(2S， 47 )-(6-乙氧基-異喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(106 mgs， 0.26 mmol)、 HATU (119 mg， 0.31 mmol)和DIPEA(0.15 mL， 0.78 mmol)。室溫1小 時后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和鹽水(lx)洗滌。將 乙酸乙酯層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干以得到2S-[lS-(環(huán)丙基氨基甲酰-羥基-甲' 基)-丁基氨基甲酰]-4/ -(6-乙氧基-異喹啉-1-基氧基)-吡咯垸-1-羧酸叔丁酯(27)。步驟2
-4l(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰-戊基)-酰胺(30)1) 4.0m hci的二噁烷溶液2)0 hatu 3) dmp, dcm步驟l
-4/ -(6-甲氧基-異喹啉-1-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(29)。 MSm々571 (M++H), 593 (M++Na)， 569 (M+-H)， 471 (M+-Boc)。步驟0233在上述粗制化合物中加入4.0 M HC1的二噁烷(IO mL)溶液。室溫1小時 后，將反應(yīng)混合物濃縮并干燥以得到相應(yīng)的白色固體狀的鹽酸鹽。在上述胺鹽酸鹽 的DCM/DMF(10:3. 13 mL)溶液中加入2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酸(93 mgs， 0.40mmo1)、 HATU(200mg， 0.53 mmol)和DIPEA(0.35 mL， 2.0mmo1)。室溫1小時 后用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物并用1N HCl(2x)、 NaHC03(lx)和鹽水(lx)洗滌。將乙酸乙酯層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干。MS m/z 683 (M++H), 705 (M^Na)， 681 (M+陽H)。 步驟3
然后將粗產(chǎn)品溶于無水DCM (10.0 mL)并加入德絲-馬丁(Dess-Martin)高 碘烷(223 mgs， 0.53 mmol)。室溫攪拌2小時后用0.26M Na2S203的飽和NaHC03溶 液終止反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取(3x)。合并的乙酸乙酯層然后用飽和NaHC03(2x)和鹽 水(lx)洗滌并干燥(MgS04)。然后將有機層過濾、濃縮并通過急驟層析(45%乙酸乙酯 /己垸)純化以得到白色固體狀的l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰-狄-(6-甲氧 基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯垸-2&羧酸(l&環(huán)丙基氨基草酰-戊基)-酰胺(30) (83.5 mg， 0.12mmo1， 31%產(chǎn)率)。HNMR: (DMSO) 8.74 (d， 1 H， ^4.8Hz); 8.27 (d， 1 H， 7=7.2 Hz); 8.15 (d， 1 H， /=9.2Hz); 7.97 (d， 1 H， 《/=6.0Hz); 7.33-7.31 (m， 2 H); 7.10-7.08 (dd， 1H， J:2， 8.8 Hz); 5.96 (s， 1 H); 5.94 (d， 1 H， 《/=9.6Hz); 5.71-5.69 (m， 1H); 5.02-4.98 (m， 1 H); 4.60 (t， 1 H， J=8.4Hz); 4.34-4.22 (m， 1 H); 4.23 (d， 1 H， 9.2 Hz); 3.91 (s， 3 H); 3.90-3.87 (m， 1 H); 2,78-2.73 (m， 1 H); 2.54-2.51 (m， 1H); 2.17-2.11 (m， 1H); 1.77-1,72 (m， 1 H); 1,43-1.33 (m， 5 H); 1.20 (m， 9 H); 0.95 (m， 9 H); 0.88-0.85 (m， 5 H); 0.69-0.58 (m， 4H)。MS m/z 681 (M++H), 703 (M++Na)， 680 (M+鄰。實施例14H3CO、,CH331分子里231.331) n-BuLJh3co.2) 2,2,6,6-四甲基哌啶3) 亞胺314) N-甲基-N-甲氣基-環(huán)丙基按酸胺5) NH4OH， AcOH28-30 %32分子量199.25mCPBACH2CI2 94%H3CO.33分子量:215.25POCI3.回流然后pH = 8 66%H3CO,34分子蕓233.69HQ.、Nfco2C(CH3>3A分子量231.25H3CO.f匿BuOKDMSO' 23 0C (100%)C02C(CH3)335分子量428.48crn3m+、OH36分子量222.71HATUDIPEA， DMFHATUDIPEA, DMF 93°/。39 40分子量708.89 分子量706.87步驟l
將此N-氧化物溶于二氯甲垸(5 mL)并加入1 mLPOCl3。將混合物加熱回 流2小時，冷卻并倒入冰中。用NH40H處理混合物使pH達到8并用乙酸乙酯萃取 所得溶液。將有機相用飽和NaCl水溶液洗滌、干燥并真空濃縮。粗產(chǎn)品通過層析 (Si02;己烷/EtOAc， 4:l)純化以得到310mg(整體產(chǎn)率為66。/。)標題化合物。步驟3
l-N-BOC-2-[l-(環(huán)丙基氨基甲酰羥基甲基)丁基氨基甲酰-4-(6-甲氧基-3-甲基-異喹啉-l-基氧基)吡咯垸(47)。按照與為化合物5所描述的相同方法將化合物45 (196 mg; 487jimol)轉(zhuǎn)化成標題化合物。吡咯垸47(210mg; 77%產(chǎn)率)無需進一步純 化便可用于隨后的步驟。 步驟6
-4^(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)吡咯烷-2S-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(l): 化合物7的另一種合成途徑<formula>formula see original document page 70</formula>分子量"559.06 分子量？230.30 分子量^7W朋 分子量、32.87步驟0248將4-羥基-7-甲氧基-2-氧代-l,2-二氫喹啉(法伯K.(FaberK.)等，《簡氏雜環(huán) 化學(xué)》(J淑,j;c"cc/z亂)，1985 22， 1080) (5.0 g， 26.17 mmol)的POCl3 (25 mL， 261.7 mmol)懸浮液在U5'C加熱3小時(加熱后獲得澄清溶液)。3小時后，減壓濃縮 反應(yīng)混合物。將殘余物倒入冰水(40 mL)，然后用3NNaOH將pH調(diào)至10，并用CHC13 (3xl00mL)萃取。合并的CHCl3層用鹽水洗滌并干燥(MgS04)。然后將有機層過濾 并濃縮以得到棕色固體狀的2,4-二氯-7-甲氧基-喹啉(4.9g， 21.49 mmol， 82%產(chǎn)率)。 MS w/z229 (M++H)。步驟0249將固體吡哇(3.2 g， 47.36 mmol， 3.0當量)在8(TC加熱至融化。然后加入 固體2，4-二氯-7-甲氧基-喹啉(3.6g， 15.78 mmol， 1.0當量)并將混合物在115°。加熱3 小時。然后將混合物冷卻至室溫并通過急驟層析(20%乙酸乙酯/己烷)純化以得到白色 固體狀的4-氯-7-甲氧基-2-卩比唑-1-基-喹啉(2.3 g， 8.88 mmol， 56%產(chǎn)率)。^ NMR (CDC13): 8,77 (d， 1H， ^2.8Hz); 8.18 (s， 1 H); 8.10 (d, 1 H， 《/=9.2Hz); 7.79 (s， 1H); 7.38 (d， 1H， J=2.8Hz); 7.23 (dd， 1 H， >/=2.0， 8.8 Hz); 6.53-6.52 (m， 1 H);3.98 (s， 3H)。 MS w/z260(M^H)。 步驟3
-氨基甲酸叔丁酯(1.05 g， 3.67 mmol)中加入4.0MHCl的二噁烷(13mL)溶液。1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并干燥 以得到相應(yīng)的白色固體狀的鹽酸鹽。在上述胺鹽酸鹽的DCM/DMF(3:1， 60 mL)溶液 中加入(2S， 4i )-(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-l,2-二羧酸1-叔丁酯 (1.66 g， 3.67mmo1)、 HATU(1.67g， 4.40 mmol)禾卩DIPEA(2.6 mL， 14.08 mmol)。室 溫1小時后，用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物(100mL)并用1NHCl(2x50mL)、 NaHC03 (1 x 100 mL)和鹽水(lx)洗滌。將乙酸乙酯層干燥(MgS04)、過濾并蒸發(fā)至干以得到 2&[lS-(環(huán)丙基氨基甲酰-羥基-甲基)-丁基氨基甲酰]-4/ -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉 -4-基氧基)-吡咯垸-1-羧酸叔丁酯，其為非對映體的混合物。該物質(zhì)無需進一步純化 便可以粗產(chǎn)物用于下面的步驟。步驟5
然后將上述粗產(chǎn)品溶于無水DCM (25 mL)并加入德絲-馬丁(Dess-Martin) 高碘烷(2.0g, 4.71 mmol)。室溫攪拌1小時后用0.26MNa2S2O3的飽和NaHC(V溶液 終止反應(yīng)并用DCM(3x)萃取。合并的DCM層然后用飽和NaHC03(2x)和鹽水(lx) 洗滌并干燥(MgS04)。然后將有機層過濾、濃縮并通過急驟層析(60%乙酸乙酯/己垸) 純化以得到白色固體狀的l-[2&(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4/ -(7-甲氧基-2-吡 唑-l-基-喹啉-4-基氧基)吡咯垸-2&羧酸(LS-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺(7) (1.6 g， 2.18 mmol， 60%產(chǎn)率)。'H畫R: (DMSO-^) 8.76-8.70 (m， 2H); 8.22 (d， J^6.8Hz， 1H); 8.11 (d， J二9.6Hz， 1H); 7.87 (d， J^1.2Hz， 1 H); 7.45 (s， 1 H); 7.27 (d， J= 2.4 Hz， 1 H); 7.00-6.97 (dd， /= 2.8和9.6 Hz， 1 H); 6.64-6.62 (m， 1 H); 5. 92 (brs， 1H); 5.49(brs， 1 H); 5.00-4.96 (m， 1 H); 4.55-4.49 (m， 2H); 4.18 (d， /= 5.6 Hz， 1H); 3.90 (s， 3H); 3.91-3.82 (m， 1 H); 3.54(brs， 1 H); 2.75-2.72 (m， 1 H); 2.54-2.51 (m， 1H); 2.17-2.14 (m， 1 H); 1.69-1.66 (m， 1 H); 1.40-1.34 (m， 3 H); 1.13 (m， 9 H); 0.93 (m， 9H); 0.90-0.82 (m， 3 H); 0.65-0.53 (m， 4H)。 MS m々733 (M++H), 755 (M++Na)， 731 (M十-H)。生物學(xué)實施例 實施例1HCV復(fù)制子試驗
含HCV復(fù)制子的細胞(Huh7/Clone A)通常維持于克隆A生長培養(yǎng)基 (DMEM培養(yǎng)基[因維曲根公司(Invitrogen)]，其中添加有10%胎牛血清、1%非必需氨 基酸和lg/LG418)。在治療前將測試化合物溶于二甲亞砜(DMSO)以制備200X原液， 該原液被用于所有劑量。
-4盡(7-甲氧基-2-吡唑-1-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基)酰胺；l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4iH7-甲氧基-2-吡唑-l-基喹啉-4-基氧基)誦 吡咯垸-2-羧酸(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)酰胺；l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-吡咯垸-2S-羧酸 (1&環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-氧代乙基)-酰胺；(1S-[2S-(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2,2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[2S-(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基氨基甲酰)-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基 氧基)-吡咯垸-1-羰基]-2，2-二甲基丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基-氨基甲酰)-吡咯烷-l-羰基]-2,2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；(1S-[4i -(5-氯吡啶-2-基氧基)-2S-(lS-環(huán)丁基甲基-2-環(huán)丙基氨基甲酰-2-氧代-乙基 氨基甲酰)-吡咯垸-1-羰基]-2，2-二甲基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯；1-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(5-氯-吡啶-2-基氧基)-吡咯烷-2-羧酸(1-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；I-[2&(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯垸 -ZS-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯垸 -25-羧酸(2-環(huán)丙基氨基甲酰-15-環(huán)丙基甲基-2-氧代-乙基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4i -(6-乙氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -2-羧酸(2-環(huán)丙基氨基甲酰-15-環(huán)丙基甲基-2^氧代-乙萄-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4i -(6-乙氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -251-羧酸(15-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)-酰胺；l-[2S-(3-叔丁基-脲基)-3，3-二甲基-丁酰]-4^(6-甲氧基-異喹啉-l-基氧基)-吡咯烷 -2&羧斷15-環(huán)丙基氨基草酰-戊基)-酰胺；CS)-l-[2-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁酰]-4-反式-(2-環(huán)丙基-7-甲氧基喹啉-4-基氧 基)吡咯垸-2-0羧酸(1-環(huán)丙基氨基草酰-丁基)酰胺氫氯化物；和l-[2-(3-叔丁基-脲基)-3,3-二甲基-丁酰]-4-(7-甲氧基-2-甲基喹啉-4-基氧基)-吡咯垸 -2-羧酸(1-環(huán)丙基氨基草酰丁基)-酰胺。
24. —種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-23中任一項所得化合物和一種或多種 藥學(xué)上可接受的賦形劑。
25. —種治療患者的丙型肝炎感染的方法，該方法包括給予所述患者含有如權(quán)利 要求1-23中任一項所得化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
26. 如權(quán)利要求5所述的化合物，其為l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁 酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(l-環(huán)丙基氨基草酰丁 基)酰胺以及其任何非對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物；或其藥學(xué)上可接受的硫 酸鹽或磺酸鹽。
27. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其為l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3,3-二甲基丁 酰]-4i -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2S-羧酸(lS-環(huán)丙基氨基草酰丁基)酰胺；或其硫酸鹽或甲基磺酸鹽。
28. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其為l-[2S-(3-叔丁基脲基)-3，3-二甲基丁 酰]-47 -(7-甲氧基-2-吡唑-l-基-喹啉-4-基氧基)-吡咯垸-2S-羧酸(li -環(huán)丙基氨基草酰丁 基)酰胺；或其硫酸鹽或甲基磺酸鹽。
29. 如權(quán)利要求24所述的藥物組合物，還包含第二抗病毒劑。
30. 如權(quán)利要求29所述的藥物組合物，其中，所述第二抗病毒劑是利巴韋林或聚 合酶抑制劑。
31. —種治療患者的HCV感染的方法，該方法包括給予所述患者權(quán)利要求1-23 中任一項所述化合物和選自以下的第二抗病毒劑干擾素、聚乙二醇化或未聚乙二 醇化的干擾素同源物、利巴韋林、HCV聚合酶抑制劑和toll受體激動劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為抗病毒劑的化合物。具體地說，本發(fā)明的化合物能抑制HCV復(fù)制從而可用于治療丙型肝炎感染。本發(fā)明還涉及含有這些化合物的藥物組合物以及它們的制備方法。
文檔編號A61K31/00GK101242816SQ200680029608
公開日2008年8月13日 申請日期2006年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月30日
發(fā)明者C·文卡特拉馬尼, J·O·林克, M·格瑞普 申請人:維羅貝股份有限公司