專利名稱：：2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制備，它們作為藥物，藥物組合物和特別是作為ikk抑制劑的應(yīng)用的制作方法2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制備，它們作為藥物，藥物組合物和特別是作為IKK抑制劑的應(yīng)用本發(fā)明涉及新的2,4-二苯胺嘧啶衍生物，其制備方法，獲得的新的中間體，它們作為藥物的應(yīng)用，包含它們的藥物組合物和這種2,4-二苯胺嘧。定々T生物的新的應(yīng)用。專利WO2001/64654Al提及在5-位置取代并且其是激酶CDK2和FAK的抑制劑的2,4-二(雜)芳基嘧啶，同樣地在WO2003/030909Al中提供了是絲氨酸-蘇氨酸激酶和CDK抑制劑的其它的氨基嘧啶。專利WO2004/046118A2描述了作為細(xì)胞增殖抑制劑的2,4-二苯基氨基嘧啶書f生物。在WO2000/78731Al中提供了作為激酶KDR和FGFR抑制劑的一系列5-氰基-2氨基嘧啶，在WO2004/080980Al提供了作為FAK和IGFR抑制劑和在WO2003/078404Al中提供了ZAP-70，F(xiàn)AK和/或Syk酪氨酸激酶的其它的嘧咬,和在WO2004/074244A2細(xì)胞生長抑制劑的泊洛激酶PLK。同樣地,其它的專利描述了用于治療HIV-相關(guān)的傳染病的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制的嘧咬(WO2001/85700A2;WO2001/85699A2;WO2000/27825Al和WO2003/094920Al)。本發(fā)明的目的因此是新的具有蛋白激酶抑制活性的2,4-二苯胺嘧啶書亍生物。本發(fā)明的產(chǎn)物因此可以特別用于能夠被蛋白激酶活性的抑制調(diào)節(jié)的病癥的預(yù)防或治療。在這些蛋白質(zhì)激酶中，可更特別提及蛋白激酶IKK-a(IKKa)和IKK-(3(IKK(3)。本發(fā)明的化合物是激酶抑制劑,特別是IKK-a和IKK-P抑制劑,并且因此抑制NF-KB(核轉(zhuǎn)錄因子KappaB)活性；它們因此可以用于治療預(yù)防和炎癥性的疾病，癌癥和糖尿病。NF-kB(核轉(zhuǎn)錄因子kappaB)屬于一族由多肽Rel/NF-KB不同組合組成的轉(zhuǎn)錄因子的配合物。該族與NF-KB相關(guān)的多肽的成員調(diào)節(jié)涉及免疫和炎癥性的反應(yīng)的基因的表達(dá)，(BamesPJ,KarmM(1997)NEnglJMed336，1066-1071)和(BaeuerlePABaichwalVR(1997)AdvImmunol65,111-137))。在基本的條件下，NF-KB二聚物以惰性形式被是1KB族成員的抑制蛋白保持在細(xì)胞質(zhì)中(Beg等，GenesDev.，7:2064-2070,1993，Gilmore和Morin,TrendsGenet.9:427畫43)3),199，)；Haskil等，細(xì)胞65:1281-1289,1991)。1KB族蛋白質(zhì)屏蔽了NF-KB核易位的信號。通過各種類型的配體，例如細(xì)胞活素，抗CD40配體，脂多糖(LPS),氧化劑，促細(xì)胞分裂劑，例如佛波酯，病毒和多種其它的興奮藥的細(xì)胞刺激導(dǎo)致了1KB激酶(IKK)配合物的活化，該激酶(IKK)配合物在絲氨酸32和34殘基的水平上依次磷酸化IKB。一旦磷酸化，IKB將經(jīng)受導(dǎo)致它通過蛋白酶體(26S)降解的遍在蛋白化作用，因此使NF-KB能夠在原子核內(nèi)釋放和易位，在原子核內(nèi)它將在目標(biāo)基因促進劑水平上結(jié)合特殊的序列，因此誘導(dǎo)其轉(zhuǎn)錄。在IKB-激酶(IKK)酉己合物中，主要的激酶是IKK1(IKKoc)和IKK2(IKKb),其能夠直接地磷酸化各類IKB。在該IKK配合物中，IKK2是主要的激酶(Mercuno等，Mol.CellBiol.,19:1526,1999，Zandi等,Science;281:13)60,1998;Lee等，Proe.Natl.Acad.Sci.USA95:93)19,1998)。在一皮NF-KB調(diào)節(jié)的基因中，許多編碼前-炎癥介質(zhì)，細(xì)胞活素，細(xì)胞粘著分子，時相蛋白，其通過自泌或旁泌性機制依次誘導(dǎo)NF-KB的活化。NF-KB活化的抑制看起來在炎癥性疾病的治療中是非常重要的。另外，NF-KB在正常細(xì)胞和惡性細(xì)胞的生長中起作用。通過由NF-KB調(diào)節(jié)的基因的表達(dá)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)包含細(xì)胞活素，趨化因子，粘著分子介質(zhì)，細(xì)胞生長的介質(zhì)和血管生成介質(zhì)。另外，各種研究已經(jīng)顯示NF-KB在贅生轉(zhuǎn)化中起重要作用。例如，NF-KB可能與遵循超量表達(dá)，放大，重排或易位現(xiàn)象的體外和體內(nèi)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化有關(guān)(Mercuno,R,和Manning,A.M.(1999)Oncogene(致癌基因)，18:6163-6171)。在一些人類淋巴瘤細(xì)胞中，編碼的各種NF-KB成員的基因一皮重新整理或加強。已經(jīng)顯示NF-KB可以通過誘導(dǎo)增殖細(xì)胞核抗原D的轉(zhuǎn)錄促進細(xì)胞生長，其，當(dāng)與Rb的超磷酸化聯(lián)系時，導(dǎo)致Gl到S相3夭遷和細(xì)^^程序死亡的抑制。已經(jīng)顯示在大量腫瘤細(xì)月包系中，構(gòu)成的NF-KB活性隨著IKK2的活化存在。在Hodgkm疾病中NF-KB活化并且NF-KB的抑制阻止了這些淋巴瘤的生長。另外，通過IKBa阻遏物的表達(dá)的NF-KB的抑制誘導(dǎo)表達(dá)致癌的等位基因H畫Ras(Baldwin,J.Clin.Invest.,107:241(2001)，Bargou等J.Clin.Invest.,100:2961等，(1997),Mayo等，Science178:1812(1997))的細(xì)胞的細(xì)胞程序死亡。NF-KB構(gòu)成的活性看起來通過幾種抗-凋亡的基因，例如Al/Bfi-1,IEX-1,MAP的活化有助于腫瘤生成，其因此導(dǎo)致細(xì)胞死亡通道的抑制。通過增殖細(xì)胞核抗原D的活化，NF-KB可以促進腫瘤細(xì)胞的生長。粘著分子和蛋白酶表面的調(diào)節(jié)暗示了在轉(zhuǎn)移性病灶中NF-KB信號的作用。NF-KB涉及化學(xué)抗性的誘導(dǎo)。NF-KB響應(yīng)若干化學(xué)療法治療而激活。已經(jīng)顯示通過〗吏用超-阻遏物形式的IKBa連同化學(xué)療法治療NF-KB的抑制增加了異種移植模型中化學(xué)療法的效應(yīng)力。本發(fā)明的主題是具有下式(I)的產(chǎn)物R2,R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表囟原子和另二個，其是相同的或不同的，代表氬原子或囟原子或烷基基團或烷氧基基團；R5代表氫原子或囟原子；Rl代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被一個或多個基團取代，該一個或多個基團是相同的或不同的，選自卣原子，OR8和NR8R9，Rl代表的烷基基團進一步任選被5-元飽和的或不飽和的與碳原子連接的雜環(huán)基團取代和任選被一個或多個選自卣原子和烷基或烷氧基基團的基團取代。A代表單個鍵或基團-CH2-CO-CO-NR6，和R6,其與R1是相同的或不同的，選自Rl的值；包含Y(或環(huán)(Y))的環(huán)由4-8元組成并且是飽和或部分飽的，Y代表氧原子O，任選被一個或兩個氧原子氧化的硫原子S或選自N-R7,C=0或它的作為羰基官能團的保護基團的二氧戊環(huán)的基團，CF2,CH-OR8或CH-NR8R9;理解成包含Y(或環(huán)(Y))的環(huán)，當(dāng)Y代表NR7時，可以包含由1到3個碳構(gòu)成的碳橋，R7代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，CH2-鏈烯基或CH2-炔基基團，所有的任選被萘基基團或被一個或多個基團取代，該一個或多個基團是相同的或不同的，選自自原子和羥基，烷氧基，苯基和雜芳基基團，R7代表的烷基基團進一步任選被膦酸酯基團，被任選氧化成砜的烷硫基基團或被任選取代的雜環(huán)烷基基團取代，R8代表氫原子或本身任選被一個或多個選自鹵原子和羥基，烷氧基，NH2,NH烷基或N(烷基)2基團的基團取代的烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團，R8代表的烷基基團進一步任選被烷硫基基團，被任選取代的苯基或被任選取代的飽和的或不飽和的雜環(huán)基基團取代，NR8R9是這樣的R8和R9，其是相同的或不同的，選自R8的值，或R8和R9與它們連接的氮原子形成環(huán)胺，其可以任選包含一個或兩個其它的選自O(shè),S,N或者NR10的雜原子，因此形成的環(huán)胺本身任選被一個或多個烷基基團取代；所有上述的雜環(huán)，雜環(huán)烷基和雜芳基基團由4-IO元構(gòu)成(除非指名)并且包含，如合適，選自O(shè)，S,N和NRIO的1-3個雜原子；所有以上的萘基，苯基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基和雜芳基基團本身任選被一個或多個基團取代，該基團是相同的或不同的，選自鹵原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CN,CF3,NH2，NH烷基或N(烷基)2基團；R10代表氫原子或烷基基團，所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式以及與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機和有機酸加成鹽。在具有如上面所定義的式(I)的產(chǎn)物中，其中Rl,R2，R3,R4，R5和A具有如上所述的意思，可特別提及其中環(huán)(Y)選自以下定義的那些陽當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表C-OH,CF2,CH-OR8或CH隱NR8R9時，形成的環(huán)可以特別是環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基和特別是環(huán)己基，因此這些基團特別在對-位分別被OH，2F,基團OR8或基團NR8R9取代，其中R8和R9選自以上定義的意思；-當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表NR7時，形成的環(huán)可以特別是氮原子N在對或間位的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷或哌啶基團，其因此攜帶如上面所定義的取代基R7。當(dāng)環(huán)(Y)，比如Y代表NR7，包含由1-3個碳構(gòu)成的基于碳的橋時，形成的環(huán)可以特別是環(huán)8-(氮雜雙環(huán)(3.2.1)辛-3-基)或者選自以下的環(huán)N,9-二甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基，^,6-二甲基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基，N,3-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-基，或者N,3-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-基；-當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表S時，形成的環(huán)可以特別是四氫-2H-噻喃或四氫-2H-噻吩；當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表S02時，形成的環(huán)可以特別是二氧四氪(dioxidotetrahydro)-3-p|>^_^;-當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表O時，形成的環(huán)可以特別是四氫呋喃或四氪吡喃(tetrahydropyran)。當(dāng)環(huán)(Y)是Y代表具有C=0的二氧戊環(huán)時，形成環(huán)的可以特別是二氧雜螺(4,5)-癸-8-基。本發(fā)明特別涉及具有如上面所定義的式(I)的產(chǎn)物，其中R2，R3,R4，R5,A和環(huán)(Y)具有如上所述的意思和R14戈表氫原子或包含l-5個碳原子的線性的或分支的烷基基團或者Rl代表被飽和或不飽和的，優(yōu)選其本身任選如上所述取代的單環(huán)的5-元雜環(huán)取代的烷基基團。本發(fā)明特別涉及具有如上面所定義的式(I)的產(chǎn)物，其中R2，R3，R4,R5和A具有如上所述的意思，Rl代表氫原子或包含1-4個碳原子線性的或分支的任選取代的烷基基團和特別是CH3和環(huán)(Y)是Y代表NR7,R7代表包含1-6個碳原子且被選自羥基，CF3,膦酸基，砜，苯基和飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)的基團取代的線性的或分支的烷基基團，這些苯基和雜環(huán)基本身任選如上指明的被取代。本發(fā)明非常特別涉及具有如上面所定義的式(I)的產(chǎn)物，其中R2,R3,R4，R5和A具有如上所指明的意思，Rl一戈表包含1-4個碳原子的線性的或分支的烷基基團和特別是CH3，和環(huán)(Y)是Y代表NR8R9，其中R8代表氫原子或CH3和R9代表包含1-6個碳原子的線性的或分支的被選自羥基，CF3,膦酸基，砜，苯基和飽和或不飽和的單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團的基團取代的烷基基團，這些苯基和雜環(huán)基團本身任選如上指明的被取代:特別是R9代表包含1-4個碳原子的線性的或分支的烷基基團，特別是被飽和或不飽和的，優(yōu)選單環(huán)的5-元雜環(huán)取代的CH3或C2H5,雜環(huán)本身任選如上指明地被取代。因此本發(fā)明特別涉及具有如上所定義的式(I)產(chǎn)物，其中R2，R3,R4,R5和A選自如上指明的意思和另外的取代基選自如下所定義的優(yōu)選值-Rl代表氳原子，CH3基團或包含1-4個碳原子的任選被基團NH2，NH烷基，N(烷基)2或被飽和或不飽和的雜環(huán)，優(yōu)選5-元單環(huán)，例如吡咯烷取代的線性的或分支的烷基基團，和(Y)代表在它的氮原子上被R7取代的哌啶，R7代表攜帶膦酸基的烷基基團；-Rl選自上面所定義的值，和環(huán)(Y)代表被如上面所定義的基團NR8R9取代的環(huán)己基基團；-Rl代表任選^L飽和或不飽和的如上面所定義的雜環(huán)取代的CH3基團和R7代表CH3基團；-Rl代表氫原子或CH3基團和環(huán)(Y)代表在它們的氮原子上被R7取代的哌啶或環(huán)8-氮雜雙環(huán)(3.2.1)辛-3-基，R7如上面所定義。在具有如上面所定義的具有式(I)的產(chǎn)物中，其中Rl,R2,R3,R4,R5和A具有如上指明的的意思，例如可提及其中環(huán)(Y)選自以下定義的那些-環(huán)(Y)是Y代表陽N畫R7，R7代表H;-環(huán)(Y)是Y代表-N-R7，R7代表CH3;-環(huán)(Y)是Y代表-N-R7，R7代表環(huán)烷基，如特別是環(huán)丙基；-環(huán)(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基基團，特別是被膦酸基取代的CH3,C2H5或C3H7;-環(huán)(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基基團，特別是被烷硫基，例如S-CH3或S-C2H5取代的CH3,C2H5或C3H7,為了形成例如S02-CH3或S02-C2H5S任選氧化成石風(fēng)；-環(huán)(Y)是Y代表-N-R7，R7代表烷基，例如特別是被一個或多個選自卣原子，例如特別是氟取代CH3或C2H5，和基團苯基和一或二環(huán)雜環(huán)，其本身任選被一個或多個選自卣原子和基團烷基，烷氧基，OH,CN，CF3,NH2NH烷基和N(烷基)2的基團取代的苯基和雜環(huán)在這些R7攜帶的雜環(huán)之中，可特別提到包含一-三個選自N,O和S的雜原子的不飽和的5-元雜環(huán)因此R7可以特別代表基團-CH2-噻吩基，-CH2-漆唑(N,S),-CH2-瘞二唑(N,N，S),CH2呋喃(O)，-CH2-吡唑(N,N),-012-異嚅唑(N,O)，CH2-吡咯(NH,NCH3),這些基團，特別是吡唑，異哺唑或吡咯，本身任選特別被包含1-3個碳原子的烷基，例如特別是CH3或C2H5取代。R7也可以攜帶如上面所定義的雜環(huán)，例如基團吡啶-(在吡啶的3個不同的位置的N);2,3-二氫lH-吲哚；喹啉；異喹啉；嘧啶；2,3-二氫苯并呋喃；([1,8]-二氮雜萘；吡啶N-氧化物4-[(苯并[1.2.5p惡二唑；(2,3-二氳苯并呋喃。-環(huán)(Y)是Y代表CH-NR8R9,NR8R9是R8代表氫原子或烷基基團，例如特別是CH3，和R9代表被飽和或不飽和的任選取代的一或者二環(huán)雜環(huán)取代或被任選取代的苯基取代的線性的或分支的烷基，例如特別是CH3,C2H5或-CH2-或-CH(CH3)-或-CH(CH3)-CH2-。在R9攜帶的雜環(huán)之中，可特別提到以下的基團吡啶(在吡啶的3個不同的位置的有N);2，3-二氫-lH-吲哚；喹啉；異喹啉；嘧啶；2,3-二氬苯并呋喃；([1,8]-二氮雜萘；4(苯并[1.2.5]"惡二唑；(2,3-二氬苯并呋喃。這種雜環(huán)任選被一個或多個如上面所定義的基團和特別是選自基團CH3，CN,NH2,NHCH3的基團取4戈。苯基任選被一個或多個特別是選自O(shè)H和CF3的基團取代。具有如上面所定義的具有式(I)的產(chǎn)物中，其中R2，R3,R4,R5,A和環(huán)(Y)具有如上指明的的意思，例如可寺是及其中Rl選自以下定義的那些-Rl代表H-Rl代表CH3-R1代表鏈烯基(3C)基團，例如烯丙基或炔基(3C)基團，例如炔丙基-Rl代表烷基和特別是^皮選自NH2，NH(alk)，N(alk)2，NH-CH2-CH20H，NH-CH2-C3H7-OH,NH(CH2-CF3),烷氧基，OH,或飽和雜環(huán)，例如吡咯烷，四氫呋喃或不^^和的雜環(huán)，例如特別是對于R7上面所定義的那些的基團取代的CH3,C2H5,C3H7:因此R1可以特別代表基團-CH2-噻吩基，-012-噻唑(^8),-CH2-噻二唑(N,N,S)，CH2-呋喃(O)，-CH2-吡唑(N,N),CH2-異喝唑(N,O),-012』比咯(NH,NCH3),這些基團，特別是吡唑，異嚅唑或吡咯，本身任選特別被包含1-3個碳原子的烷基，例如特別是CH3或C2H5取代以產(chǎn)生例如-CH2-吡唑-CPB,-(3^12-異哺唑-0^3，-CH2-p比咯-CH3。因此本發(fā)明的主題是具有下式(I)的產(chǎn)物其中.R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表卣原子和另二個，其是相同的或不同的，代表氫原子或卣原子或烷基基團；R5代表氳原子或卣原子；Rl代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被一個或多個相同的或不同的且選自囟原子，OR8和NR8R9的基團取代；A代表單個鍵或基團-CH2-CO-NR6-,和R6,其與Rl是相同的或不同的，選自Rl的值；包含Y的環(huán)由4-8元組成并且是飽和或部分飽和的，Y代表氧原子O，任選凈皮一個或兩個氧原子氧化的碌^原子S或選自N-R7,C=0,CF2,CH-OR8或CH-NR8R9的基團；R7代表氳原子或烷基，CH2-鏈烯基或CH2-炔基基團，所有的任選被萘基基團或被一個或多個相同的或不同的且選自鹵原子和羥基，苯基和雜芳基基團的基團取代，所有的這些萘基，苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個相同的或不同的且選自卣原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CF3,NH2,NH烷基或N(烷基)2的基團取代5雜芳基基團由5-10元構(gòu)成并且包含1-3個選自0,S,N和NR10的雜原子；R8代表氬原子或本身任選被一個或多個選自羥基，烷氧基，NH2，N烷基或N(烷基)2基團的基團取代的烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團；NR8R9是這樣的R8和R9，其是相同的或不同的，選自R8的值，或者R8和R9與它們連接的氮原子形成環(huán)胺，其可以任選包含一個或兩個其它的選自O(shè),S,N或者NR10的雜原子；R10代表氪原子或烷基基團；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式,和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。因此本發(fā)明的主題是具有下式(I)的產(chǎn)物其中R2,R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表囟原子和另二個，其是相同的或不同的，代表氳原子或卣原子；R5代表氫原子或卣原子；Rl代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被一個或多個相同的或不同的且選自面原子，OR8和NR8R9的基團取代；A代表單個鍵或基團-CH2-CO-NR6-,和R6,其與Rl是相同的或不同的，選自Rl的值；包含Y的環(huán)由4-8元組成并且是々包和或部分々包和的，Y代表氧原子0,任選^^皮一個或兩個氧原子氧化的^^原子S或選自N-R7,C=0,CF2，CH-OR8或CH-NR8R9的基團；R7代表氫原子或烷基，CH2-鏈烯基或CH2-炔基基團，所有的任選被萘基基團或被一個或多個相同的或不同的且選自鹵原子和苯基和雜芳基基團的基團取代，所有的這些萘基，苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個相同的或不同的且選自鹵原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CF3，NH2,NH烷基或N(烷基)2的基團取代；雜芳基基團由5-10元構(gòu)成并且包含1-3個選自O(shè),S,N和NR10的雜原子；R8代表氫原子或本身任選被一個或多個選自羥基，烷氧基，NH2,N烷基或N(烷基)2基團的基團取代的烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團；NR8R9是這樣的R8和R9,其是相同的或不同的，選自R8的值，或者R8和R9與它們連接的氮原子形成環(huán)胺，其可以任選包含一個或兩個其它的選自O(shè),S,N或者NR10的雜原子；R10代表氫原子或烷基基團；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式,和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。在具有式(I)的產(chǎn)物中和在下文中，指明的術(shù)語具有以下的意思-術(shù)語囟表示氟，氯，溴或碘原子，并且優(yōu)選氟，氯或溴原子；-術(shù)語烷基基團表示包含至多6個碳原子的線性的或分支的基團并且特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊基，異戊基，仲-戊基，叔-戊基，新戊基，己基，異己基，仲-己基，叔-己基基團和它們的線性的或分支的位置異構(gòu)體；-術(shù)語羥基烷基基團表示如上指明的被至少一個羥基基團取代的烷基基團；-術(shù)語烯基基團表示含有至多6個碳原子并優(yōu)選4個碳原子的線性的或分支的基團，例如選自以下值乙烯基，丙烯基或烯丙基，1-丙烯基，正-丁烯基，異-丁烯基，3-曱基丁-2-烯基，正-戊烯基，己烯基以及它們的線性的或分支的位置異構(gòu)體在烯基值中，可更特別地提到烯丙基或丁烯基；-術(shù)語塊基基團表示包含至多6個碳原子并優(yōu)選4個碳原子的線性的或分支的基團，例如選自以下值乙炔基，丙炔基或炔丙基，丁炔基，正-丁炔基，異丁炔基，3-甲基丁-2-炔基，戊炔基或己炔基和它們的線性的或分支的位置異構(gòu)體:在炔基值中，可更特別提到炔丙基值；-術(shù)語亞烷基基團表示包含至多12個碳原子的線性的或分支的二價基團，衍生自以上的烷基基團并因此例如選自亞甲基，亞乙基，亞丙基，異亞丙基，亞丁基，異亞丁基，仲-亞丁基，亞戊基基團；-術(shù)語烷氧基基團表示包含至多12個碳原子并優(yōu)選6個碳原子的線性的或分支的基團，例如選自甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，線性的、仲或叔丁氧基，戊氧基，己氧基和庚氧基基團和它們的線性的或分支的位置異構(gòu)體；-術(shù)語環(huán)烷基基團表示包含3-7元的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)基團并特別地表示環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基基團；-術(shù)語-O-環(huán)烷基基團表示其中環(huán)烷基基團具有以上指明的含義的基團；-術(shù)語芳基表示不飽和的基團，其是單環(huán)的或由稠合的碳環(huán)構(gòu)成。作為這樣的芳基的例子，可以提及苯基或萘基基團；-術(shù)語雜環(huán)基基團表示由4-10元構(gòu)成被一或3個雜原子間斷的飽和的碳環(huán)基團(雜環(huán)烷基)或部分或完全不飽和的碳環(huán)基團(雜芳基)，所述雜原子是相同的或不同的，選自氧，氮或硫原子。在5-元雜芳基基團中，可提及吹喃基，2-呋喃基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，二唑基，噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，嚅唑基，哺、二唑基，異噶唑基，3-異^惡唑基，4-異喁唑基，咪唑基，吡唑基，噻吩基，2-p塞吩基，3-噻吩基，三唑基基團。在6-元雜芳基基團中，可特別提到吡啶基基團，例如2-吡啶基，3-p比口定基，和4-p比咬基，嘧啶基，嘧啶基，。達(dá)口秦基，p比漆基，外匕口秦基，"達(dá)嗪基，吡啶基和嘧啶基。作為包含至少一個選自硫，氮和氧的雜原子的稠合雜芳基基團，例如可提及3-苯并p塞吩基，苯并呋喃基，苯并吹喃基，笨并咪唑基，苯并嘌唑基，口引。朱基，喹啉基，異喹啉基，氮雜吲哚基和1,5二氮雜萘基。在稠合的雜芳基基團中，可更特別提及苯并噻吩基，苯并呋喃基，口引哚基，苯并咪唑基，笨并噻唑基，1,5二氮雜萘基，吲唑基，喹啉基，例如4-喹啉基，5-喹啉基，異喹啉基，氮雜吲哚基，例如4-氮雜吲哚基，3-氮雜吲哚基，咪唑并(4,5)吡啶，二氫吲哚基和喹唑啉基基團。-氨基NH2基團可以被一個或兩個是相同的或不同的基團，特別是選自如以上定義的烷基，和環(huán)烷基和雜環(huán)烷基基團的基團取代，以特別地給出烷基氨基NH烷基，二烷基氨基N(烷基)2,環(huán)烷基氨基，烷基環(huán)烷基氨基，雜環(huán)烷基氨基或烷基雜環(huán)烷基氨基基團，其中烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團任選特別被一個或多個相同的或不同的且選自羥基，烷氧基，NH2，N烷基，N(烷基)2基團取代；-術(shù)語烷基氨基或NH(烷基)基團和二烷基氨基或N(烷基)2基團因此表示分別被一個或兩個線性的或分支的烷基基團取代的氨基基團，所述烷基在二烷基氨基的情況下是相同或不同的，選自如以上定義的烷基基團:例如可提及曱基氨基，乙基氨基，丙基氨基或丁基氨基基團，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基基團；-術(shù)語環(huán)烷基氨基基團因此表示特別被選自以上定義的基團的環(huán)烷基基團取代的氨基基團因此例如可以提及環(huán)丙基氨基，環(huán)丁基氨基，環(huán)戊基氨基或環(huán)己基氨基基團；-術(shù)語環(huán)胺表示包含3-10元的單環(huán)或二環(huán)基團，其中至少一個碳原子被氮原子替換，對于該環(huán)基團也可包含一個或多個其它的選自氧，S，S02,N或NR10的雜原子，R10如以上定義:作為這種環(huán)胺的例子，例如可以提及吡咯基，哌啶基，嗎啉基，哌溱基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基基團?？梢愿貏e提及哌啶基，嗎啉基，哌嗪基或氮雜環(huán)丁烷基基團。術(shù)語患者表示人和其它的哺乳動物。術(shù)語"藥物前體"表示可以通過代謝機制(例如水解)活體內(nèi)轉(zhuǎn)換成式(I)產(chǎn)物的產(chǎn)物。例如，包含羥基基團的具有式(I)的產(chǎn)物的酯可以通過水解活體內(nèi)轉(zhuǎn)換成它的母體分子。例如，可以提及包含羥基基團的式(I)產(chǎn)物的酯，例如醋酸酯，種檬酸酯，乳酸酯，酒石酸酯，丙二酸酯，草酸酯，水楊酸酯，丙酸酯，琥珀酸酯，延胡索酸酯，馬來酸酯，亞甲基-雙-b-輕基萘?xí)跛狨?，龍膽酸酯，羥乙基磺酸酯，二-對-曱基苯曱?；剖狨?，甲烷磺酸酯，乙烷磺酸酯，苯磺酸酯，對-曱笨磺酸酯，環(huán)己基氨基磺酸酯和奎尼酸酯。特別有用的包含羥基基團的具有式(I)產(chǎn)物的酯可以由酸性殘余物，例如通過Bundgaard等，丄Med.Chem.1989，32，2503-2507頁描述那些制備這些酯特別包括取代的(氨基甲基)苯曱酸酯，二烷基氨基曱基苯曱酸酯，其中兩個烷基基團可以彼此連接或可以被氧原子或被任選取代的氮原子即烷基化的氮原子間斷，或(嗎啉代甲基)苯曱酸酯，例如3_或4-(嗎啉代甲基)苯曱酸酯和(4-烷基哌口秦-l-基)苯曱酸酯，例如3_或_4-(4烷基哌。秦-l-基)苯甲酸酯。當(dāng)具有式(I)的產(chǎn)物包含與酸可成鹽的氨基基團時，清楚地理解成這些酸的鹽也形成本發(fā)明的一部分。例如可以提及用鹽酸或甲烷石黃酸獲得的鹽。與具有式(I)的產(chǎn)物的無機或有機酸的加成鹽可以是例如，與鹽酸，氬溴酸，氫》典酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，三氟乙酸，蟻酸，苯甲酸，馬來酸，富馬酸，琥珀酸，酒石酸，檸檬酸，草酸，乙醛酸，天冬氨酸，抗壞血酸，烷基一磺酸，例如甲烷磺酸，乙烷磺酸，丙烷磺酸，烷基二磺酸，例如曱烷二磺酸，a-,P-乙烷二磺酸，芳基一磺酸，例如苯磺酸和芳基二磺酸形成的鹽?？梢杂浧鹆Ⅲw異構(gòu)可以作為具有相同結(jié)構(gòu)式的化合物的同分異構(gòu)現(xiàn)象廣義地定義但是其不同的基團在空間不同地排列，例如特別是在單基取代的的環(huán)己烷中，其取代基可以在軸向或平伏位置。然而，存在其它類型的立體異構(gòu)體，這是由于取代基的不同的空間排列，所述取代基或固定在雙鍵上或固定在環(huán)上，人們通常稱為幾何異構(gòu)體E/Z或順-反異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體。在本申請中術(shù)語立體異構(gòu)體廣義地使用并且因此涉及所有的以上指明的化合物。本發(fā)明的主題特別是具有以上式(I)的產(chǎn)物,其中R3，R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表氟或氯原子，和另兩個，其是相同的或不同的，代表氫原子或氟或氯原子；R5代表氫原子或氟或氯原子；Rl代表氫原子，任選被一個或多個相同的或不同的且選自氟原子，OR8和NR8R9的基團取代的環(huán)烷基基團或烷基基團；A代表單個鍵或基團-CH2-CO-NR6-,和R6代表氬原子或含有至多4個碳原子的線性的或分支的烷基基團；包含Y的環(huán)由4-7元組成并且是飽和或部分飽和的，Y代表氧原子O,任選被一個或兩個氧原子氧化的石泉原子S或選自N-R7，C=0,CF2,CH-OR8或CH-NR8R9的基團；R7代表氫原子或任選被一個或多個相同的或不同的且選自鹵原子和苯基和雜芳基基團的基團取代的烷基基團，苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個相同的或不同的且選自囟原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CF3,NH2,NH烷基或N(烷基)2基團的基團取代；雜芳基基團由5-7元構(gòu)成并且包含1-3個選自O(shè),S,N和NR10的雜原子；R8代表氫原子，包含至多4個碳原子的線性的或分支的烷基或包含3-6元的環(huán)烷基基團，烷基和環(huán)烷基基團本身任選被羥基基團取代；NR8R9是這樣的R8和R9,其是相同的或不同的，選自R8的值或者R8和R9與它們連接的氮原子形成環(huán)胺，該環(huán)胺選自吡咯基，，派啶基，嗎啉基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基和哌嗪基基團，它們?nèi)芜x在其第二原子上被烷基基團取代；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸或有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題特別是具有以上定義的式(I)的產(chǎn)物,其中R2,R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表氟原子和另兩個，其是相同的或不同的，代表氫原子或氟或氯原子；R5代表氳原子或氯原子；Rl代表氬原子，任選被一個或多個選自氟原子和羥基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，哌啶基，嗎啉基，氮雜環(huán)丁烷基或哌嗪基基團的基團取代的環(huán)烷基基團或烷基基團；A代表單個鍵或基團-CH2-CO-NR6-,和R6代表氫原子或含有至多1或2個碳原子的烷基基團；包含Y的環(huán)由4-7元組成并且是飽和的，Y代表氧原子O,任選被一個或兩個氧原子氧化的A乾原子S或選自N-R7,CH-NH2,CH-NH烷基或CH-N(烷基)2的基團；R7代表氫原子或任選被苯基，吡啶基，p塞吩基，噻唑基，吡口秦基，呋喃基，咪唑基基團取代的烷基基團，上述取代基本身任選被一個或多個選自鹵原子和羥基，甲氧基，曱基，羥甲基，曱氧基甲基，三氟甲基，氨基，曱基氨基和二甲基氨基基團的基團取代；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題特別是具有以上式U)的產(chǎn)物,其中R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表氟原子和另兩個代表一個是氬原子和另一個是氟或氯原子或甲基基團；R5代表氫原子或氯原子；Rl代表氫原子；環(huán)丙基基團；甲基基團；或任選被氟原子或羥基基團或氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基團取代的乙基，丙基或丁基基團；A代表單個鍵，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的環(huán)選自環(huán)己基基團，(其本身任選^皮氨基取代)；四氫吡喃；dioxidothienyl;和在它們的氮原子上任選被甲基，丙基，異丙基，異丁基，異戊基或乙基基團取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基團，所述甲基，丙基，異丙基，異丁基，異戊基或乙基本身任選被一個或多個選自鹵原子和羥基基團，本身任選被一個或多個卣原子取代的苯基，喹啉基基團，任選在它的氮原子上被氧化的吡啶基基團，噻吩基基團，噻唑基基團，吡嗪基基團，呋喃基基團和本身任選被烷基取代的咪唑基基團的基團取代；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題特別是具有以上式(I)的產(chǎn)物,其中R2,R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表氟原子和另兩個代表一個是氫原子和另一個是氟或氯原子或甲基基團；R5代表氬原子；Rl代表曱基基團；或乙基基團，任選被氨基，烷基氨基，二烷基氨基或吡咯烷基基團取代；A代表單個鍵和包含Y的環(huán)代表環(huán)己基基團，其本身任選被在它的氮原子上任選被甲基，丙基，異丙基，異丁基，異戊基或乙基基團取代的氨基或哌啶基基團取代，所述甲基，丙基，異丙基，異丁基，異戊基或乙基本身任選被一個或多個鹵原子或選自羥基；本身任選被卣取代的笨基；喹啉基；在它的氮原子上任選氧化的吡啶基；呋喃基；和本身任選被烷基取代的咪唑基的基團取代；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題特別是具有以上式(I)的產(chǎn)物,其中R2,R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表氟原子和另兩個代表一個是氫原子和另一個是氟或氯原子；R5代表氳原子或氯原子；Rl代表氫原子；環(huán)丙基基團；甲基基團；或任選被氟原子或羥基基團或二烷基氨基基團取代的乙基，丙基或丁基基團；A代表單個鍵，-CH2-CO-NH-或-CH2-CO-NCH3-和包含Y的環(huán)選自四氳吡喃和dioxidothienyl基團和在它們的氮原子上任選一皮曱基或乙基基團取代的吡咯烷基，哌啶基和吖庚因基基團，所述曱基或乙基本身任選被苯基，吡啶基，噻吩基，噻唑基，吡,基，呋喃基或咪唑基基團取代；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。在根據(jù)本發(fā)明的具有式(I)的產(chǎn)物中，當(dāng)R1代表氬時，則A優(yōu)選代表如以上定義的基團-CH2-CO-NR6。可以特別提及具有式(I)的產(chǎn)物，其中A代表單個鍵，另外的取代基Rl,R2,R3,R4，R5和所說的具有式(I)的產(chǎn)物的環(huán)(Y)選自以上指明的值。因此可以特別提及具有式(I)的產(chǎn)物，其中R5代表氬原子，另外的取代基Rl,R2,R3,R4,A和所i兌的具有式(I)的產(chǎn)物的環(huán)(Y)選自以上指明的值。優(yōu)選如以上定義的具有式(I)的產(chǎn)物，其中當(dāng)NR8R9不形成環(huán)胺時，則NR8R9是R8代表氪原子和R9選自所有的對于R8定義的值。當(dāng)R2,R3,R4之一代表烷氧基時，優(yōu)選甲氧基。本發(fā)明的主題特別是對應(yīng)以下命名的具有式(I)的產(chǎn)物—2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺?；被鶀^-(四氫吡喃—4-基)-乙酰胺-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(l-吡啶-2-基曱基哌啶_4-基)苯磺酰胺-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(l-曱基哌啶-4-基)笨磺酰胺_4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基乙基)-N陽(l扁甲基基哌啶-4-基)苯磺酰胺隱4陽[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2陽基氨基]-化甲基畫,(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^哌啶-4-基"^-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-咪啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題更特別是對應(yīng)以下命名的以上具有式(I)的產(chǎn)物陽2畫(4腸[4匿(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]匿苯磺?；被鶀-^(四氳吡喃-4-基)-乙酰胺_4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-化甲基-]^-(l-吡啶-2-基曱基派。定-4-基)苯磺酰胺-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺隱4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶畫1基氨基]-N陽(2-羥基乙基)-N-(1-基曱基哌啶-4-基)苯胺磺酰_4_[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^曱基-1(l-吡啶-3-基甲基哌啶_4-基)苯磺酰胺所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式，和與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有機酸的加成鹽。本發(fā)明的主題還是制備具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物的方法。本發(fā)明的主題特別是制備具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物的方法，特征在于具有式(II)的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>其中R5具有以上指明的意思，與具有下式(III)的產(chǎn)物反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(III)其中R2，R3和R4具有以上指明的意思，為了獲得具有式(IV)的產(chǎn)物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(IV)其中R2，R3,R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(IV)的產(chǎn)物與具有式(V)的苯胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(V)為了獲得具有式(VI)的產(chǎn)物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>(VI)其中R2，R3,R4和R5具有以上指明的意思，為了獲得對應(yīng)的具有式(VII)的產(chǎn)物，其具有式(VI)的產(chǎn)物與氯磺酸S02(OH)Cl反應(yīng)其中R2，R3，R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(VII)的產(chǎn)物與具有式(VIII)的胺反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>(VIII)其中R1'具有以上對于R1指明的意思，其中任選存在的反應(yīng)官能團任選被保護基團保護，為了獲得具有下式(II)的產(chǎn)物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>其中R1',R2,R3,R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(II)的產(chǎn)物可以是具有式(I)的產(chǎn)物和其，為了獲得具有式(I)的產(chǎn)物或其他產(chǎn)物，可以，如果希望和如果必要，以任何順序經(jīng)過一個或多個以下的轉(zhuǎn)化反應(yīng)a)烷基硫代基團到相應(yīng)的亞砜或砜的氧化反應(yīng)，b)烷氧基官能團到羥基官能團，或羥基官能團到烷氧基官能團的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，c)醇官能團到醛或酮官能團的氧化反應(yīng)，d)可以攜帶保護的反應(yīng)官能團的保護基團的去除反應(yīng)，e)為了獲得相應(yīng)的鹽由無機酸或有機酸的成鹽反應(yīng)，f)外消旋形式到拆分產(chǎn)物的拆分反應(yīng)，因此獲得的所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋的對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。本發(fā)明的主題還是制備具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物的方法，其中Y代表如以上定義的基團NR7，R7代表CH2-RZ和RZ代表烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被萘基基團或被一個或多個相同的或不同的且選自面原子和苯基和雜芳基基團的基團取代，所有的這些萘基，苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個相同的或不同的且選自鹵原子和苯基和雜芳基基團的基團取代，所有的這些萘基，苯基和雜芳基基團本身任選被一個或多個是相同的或不同的且選自卣原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CF3,NH2,NH烷基或N(烷基)2基團的基團取代。這種方法特征在于具有式(A)的化合物其中R1'，R2，R3,R4和R5是以上指明的意思，經(jīng)過氨基曱酸酯官能團的去保護反應(yīng)以獲得具有式(IX)的產(chǎn)物:其中R1',R2,R3，R4和R5具有以上指明的意思，其具有式(IX)的產(chǎn)物在具有式(X)的醛存在的條件下經(jīng)過還原胺化的條件RZ,-CHO(X)其中RZ'具有以上對于RZ指明的意思，其中任選存在的反應(yīng)官能團任選被保護基團保護，為了獲得具有下式(12)的產(chǎn)物其中R1',R2,R3,R4,R5和RZ'具有以上指明的意思，其具有式(12)的產(chǎn)物可以是具有式(I)的產(chǎn)物和其，為了獲得具有式(I)的產(chǎn)物或其他產(chǎn)物，可以，如果希望和如果必要，以任何順序，經(jīng)過一個或多個如以上定義的a)到f)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，因此獲得的所說的具有式(12)的產(chǎn)物是所有可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式。在實施本發(fā)明優(yōu)選的條件下，上面描述的方法可以以下列方式進行:為了生產(chǎn)具有如以上定義的式(IV)的產(chǎn)物具有式(II)的產(chǎn)物經(jīng)過具有如以上定義的式(III)的產(chǎn)物的作用，特別是在80-140。C的醇，例如丁醇，丙醇，乙醇或二甲基甲酰胺中。為了生產(chǎn)具有如以上定義的式(VI)的產(chǎn)物，在存在或不存在催化量的強酸(HC1)和在回流條件下如此獲得的具有式(IV)的產(chǎn)物經(jīng)過具有如以上定義的式(V)的苯胺的作用，特別是在醇，例如丁醇或二甲基曱酰胺中。為了生產(chǎn)具有如以上定義的式(VI)的產(chǎn)物，如此獲得的具有式(VI)的產(chǎn)物經(jīng)過氯磺酸的作用，特別是首先在0。C，之后在室溫下。為了生產(chǎn)具有如以上定義的式(r)的產(chǎn)物，如此獲得的具有式(vn)的產(chǎn)物經(jīng)過具有如以上定義的式(vm)的苯胺的作用，特別是在二氯甲烷或二氯甲烷/四氳呋喃混合物或二甲基甲酰胺中在室溫下，在有機堿，例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-曱基嗎啉存在的條件下。為了獲得具有式(IX)的產(chǎn)物，具有式(A)的化合物的氨基甲酸酯官能團的脫保護反應(yīng)可以在接近于0°C的溫度下使用例如酸性試劑，例如純的三氟乙酸或在大約0。C下該酸與合適的溶劑，例如二氯甲烷的混合物或在0°C-室溫下使用醚或二嗜烷溶液中的鹽酸進行。為了生產(chǎn)具有如以上定義的式(12)的產(chǎn)物，具有式(IX)的產(chǎn)物在具有式(X)的醛或酮存在的條件下經(jīng)過還原胺化的條件，例如在硼氰化鈉或三乙酰氧基硼氪化鈉中在溶劑，例如甲醇，四氫呋喃(THF)或其混合物中在4-7的pH介質(zhì)中。取決于Rl',R2,R3,R4和R5，和RZ'的值，具有如以上定義的式(II)和(12)產(chǎn)物因此可以構(gòu)成具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物或可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成具有式(I)的產(chǎn)物和例如經(jīng)過以上指明的的反應(yīng)a)到f)中的一個或多個。此外，注意到根據(jù)在以上方法中指明的反應(yīng)在繼續(xù)合成前這種取代基到其它的取代基的轉(zhuǎn)化反應(yīng)a)到f)還可以在起始材料上和在如以上定義的中間體上進4亍。以上定義的反應(yīng)的某些化合物可以攜帶的各種的反應(yīng)官能團可以，如必要，被保護:這些是例如羥基，酰基或氨基和一烷基氨基基團，其可以被適當(dāng)?shù)谋Ｗo基團保護。以下可以提及反應(yīng)官能團的保護未窮盡的例子的名單-羥基基團例如可以被烷基基團，例如叔-丁基，三曱基曱硅烷基，叔-丁基二曱基甲硅烷基，甲氧基甲基，四氫吡喃基，苯甲基或乙酰基保護。-氨基基團可以被例如乙酰基，三苯甲基，苯甲基，叔-丁氧基羰基，千氧基羰基和笨二曱酰亞氨基基團或在肽化學(xué)知道的其它的基團保護胺官能團可以特別被基團例如Boc或CH2-苯基保護和之后可以在下本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)條件下釋放。具有如以上定義的式(I，)的產(chǎn)物可以經(jīng)過的反應(yīng)，如果希望或如有必要，可以例如如以下指明地進行。皂化反應(yīng)可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法，例如在溶劑，例如甲醇或乙醇，二嗜烷或二甲氧基乙烷中，在氫氧化鈉或氫氧化鉀存在的條件下進行。還原或氧化反應(yīng)可以才艮據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常^見方法，例如在溶劑，例如乙醚或四氫吹喃中，在硼氫化鈉或氳化鋁鋰存在的條件下，或例如在溶劑，例如丙酮或四氫呋喃中在高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶錫存在的條件下進^f亍。a)以上描述的產(chǎn)物的任選的烷基硫基可以，如果希望，在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常^見條件下，例如與過酸，例如過氧乙酸或間-氯過苯甲酸或與臭氧，高碘酸鈉，在溶劑例如二氯甲烷或二^烷中在室溫下轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的亞石風(fēng)或^風(fēng)官能團。亞砜官能團的獲得可以通過等摩爾的包含烷基硫基的產(chǎn)物和試劑，例如特別是過酸的混合物促進。砜官能團的獲得可以通過包含烷基硫基的產(chǎn)物和過量試劑，例如特別是過酸的混合物促進。b)以上描述的產(chǎn)物的任選的烷氧基例如特別是曱氧基可以，如希望，在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)條件下，例如通過在溶劑例如二氯甲烷中的三溴化硼，通過吡啶氪溴化物或氫氯化物或通過水中的氫溴酸或鹽酸或在回流下的三氟乙酸轉(zhuǎn)化成鞋基官能團。c)以上描述的產(chǎn)物的任選的醇官能團可以，如希望，通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)條件下通過氧化轉(zhuǎn)化成醛或酮的官能團，例如為了獲得醛，通過氧化錳的作用或為了獲得酮通過高錳酸鉀或氯鉻酸吡啶鎩的作用轉(zhuǎn)化成醛或酮官能團。d)保護基團例如以上指明的的那些的去除可以在下本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)條件下，特別是通過用酸，例如鹽酸，苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸酸，蟻酸或三氟乙酸進行的酸水解或通過催化氪化進行。苯二曱酰亞氨基基團可以特別用肼去除?？梢允褂玫囊涣懈鞣N保護基團可以例如在專利BF2499995中找到。e)以上描述的產(chǎn)物可以，如希望，經(jīng)過成鹽反應(yīng)，例如才艮據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法與無機酸或有機酸進行。常規(guī)方法通過外消旋體的拆分制備。在以下所述的實施例的制備中給出了這種以上定義的反應(yīng)的解釋。具有式(II),(III)，(V),(VIII)和(IX)的起始材料可是已知的，可以商購或可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法，特別是f)以上描由商用產(chǎn)品制備，例如通過使它們經(jīng)過一個或多個本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的反應(yīng)，例如在a)到f)中以上描述的反應(yīng)。具有式(II)的產(chǎn)物，其因此是嘧啶衍生物，和具有式(III)的產(chǎn)物其因此是苯胺衍生物，可以是商用產(chǎn)品，例如二氯嘧啶，三氯嘧啶，4-氟苯胺，3,4-二氟苯胺，4-氟-3-氯苯胺，或苯胺。具有式(III)的苯胺可以特別是商業(yè)上的苯胺，例如下面的三卣代苯胺-3,4,5-三氟苯胺-2,3,4-三氟苯胺-2-氯-4,6-二氟苯胺畫2，4,5-三氟苯胺-3-氯-2,4-二氟苯胺-2，4-二氯-5-氟苯胺?？缮藤彽氖蔷哂惺?V)的苯胺。具有式(VIII)的胺還可以商購，例如甲基-(l-甲基哌啶-4-基)胺。在實施例1,4-8，ll，12，14和18-20的階段4中使用的具有式(VIII)的胺可商購。非商業(yè)性的具有式(VIII)的胺的制備可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方法和特別是通過以下指明的在實驗部分中三個步驟1,2和3進行。可以指出，為了獲得具有如以上定義的式(I)產(chǎn)物，其中Rl,R2,R3,R4,R5和A具有以上指明的意思，和環(huán)(Y)是Y代表NR7并包含由1-3個碳構(gòu)成的碳橋，作為起始材料，可使用二環(huán)胺，其可以由商業(yè)化合物，例如根據(jù)以下參考文獻的托品酮，pseudo-pelletrivme獲得Tetrahedron2002,58,5669-5674J.Org.Chem.1996,61,3849-3862J.Med.Chem.1993,36,3703-3720J.Chem.Soc.PerkmTrans11991，1375-1381丄Med.Chem.1994,37,2831-2840例如，可以提及以下的化合物N,9-二甲基-9-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬陽3陽胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>N,6-二曱基-6-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>N,3-二曱基-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-8-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>N，3-二甲基-3-氮雜雙環(huán)[3.3.1]壬-9-胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>作為非限制性例子，在實驗部分給出了具有式(X)的醛或酮的例子。本發(fā)明還涉及根據(jù)以下的方案1制備具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物的方法iim方案1在這種方案1中，基團NR8-CH(RA)(RB)代表如以上定義的NR8R9的某些特定值，R8如以上定義和R9^C表-CH(RA)(RB),那就是說，如R9定義，任選被一個或多個選自卣原子取代的線性的或分支的烷基基團和基團羥基，烷氧基，NH2,NH烷基，N(烷基)2,烷硫基，苯基和飽和的或不飽和的雜環(huán)，苯基和雜環(huán)，它們本身任選如上指明地取代。特別地，RA可以代表氫原子或CH3，和RB可以代表(CH2)n-A,A代表任選如以上定義的雜環(huán)或苯基和n代表0-5的整數(shù)。以上方案1的合成方法的步驟可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法和特別地對于實施例66-85的制備如以下所描述進4亍。本發(fā)明還涉及根據(jù)以下的方案2制備具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物的方法方案2在這種方案2中，對于具有式(I)的產(chǎn)物R1，R2,R3,R4,A和環(huán)(Y)具有以上指明的意思。以上方案2的合成方法的步驟可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常規(guī)方法和特別地對于實施例152和156的制備如以下說明進行。備實施例和在這些制備中使用的非限制性起始材料的例子。本發(fā)明的主題最終是，作為新的工業(yè)產(chǎn)物，具有式(VII)和(IX)的某些化合物。具有如以上定義的式(I)產(chǎn)物和它們與酸的加成鹽具有有利的藥理學(xué)的性質(zhì)。本發(fā)明的化合物因此可以以少于IOmM的IC50抑制激酶，特別;也IKK1和IKK2的活性。本發(fā)明的化合物因此可以以少于10pM的IC50抑制NF-KB的激活，和細(xì)胞活素的產(chǎn)生。本發(fā)明的化合物因此可以以少于10pM的IC50抑制大批腫瘤細(xì)胞的增殖。具有式(I)化合物因此可以具有藥物活性，特別地作為IKK1和IKK2抑制劑和可以用于預(yù)防或治療這類疾病，其中IKK1或IKK2的抑制是有益的。例如預(yù)防或治療疾病，例如炎性疾病或伴隨炎性成分的疾病，例如炎性關(guān)節(jié)炎，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，脊推炎骨關(guān)節(jié)炎，賴特爾綜合征，牛皮褲關(guān)節(jié)炎，骨吸收疾病；多發(fā)性硬化，炎性內(nèi)臟疾病，包括克羅恩氏病；哮喘，慢性肺阻塞，肺氣腫，鼻炎，獲得性肌無力，格雷夫斯病，移植物排斥，牛皮癬，皮炎，變應(yīng)性紊亂，免疫系統(tǒng)疾病，惡病質(zhì)，嚴(yán)重的急性呼吸性綜合癥，膿毒性休克，心功能不全，心肌梗死，動脈粥樣硬化，再灌注損傷，愛滋病，癌癥和以胰島素抗性為特征的疾病，例如糖尿病，高血糖，血胰島素增多，異常脂肪血癥，肥胖，多嚢卵巢疾病，高血壓，心血管疾病，X綜合征，自身免疫疾病，如特別地系統(tǒng)性狼瘡，紅斑狼瘡，通過免疫系統(tǒng)不足誘導(dǎo)的腎小球腎炎，胰島素-依賴自身免疫糖尿病，色素性視網(wǎng)膜炎，乙酰水楊酸-敏感的鼻竇炎。各種的人類疾病，包括在細(xì)胞的凋亡中的畸變，例如癌癥:例如特別地，但不限于，濾泡性淋巴瘤，伴隨p53突變的癌，激素-依賴乳房肺瘤，前列腺和卵巢腫瘤，和癌癥前期的損傷，例如家族性多發(fā)性腺癌，.病毒感染(例如特別地，但不限于，通過皰滲病毒，痘病毒，埃-巴二氏病毒，辛德畢斯病毒和腺病毒引起的那些)，脊髓發(fā)育不良綜合征，與心肌梗死相關(guān)的缺血性疾病，大腦充血，心律不齊，動脈粥樣硬化，通過毒素或醇誘導(dǎo)的肝病，血液疾病，例如特別地，但不限于，慢性貧血和成形性貧血，肌骨胳系統(tǒng)的退行性疾病，例如特別地，但不限于，骨質(zhì)疏松癥，嚢性纖維化，腎病和癌癥。因此根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗癌活性和具有在治療其它的增殖疾病，例如牛皮癬，再狹窄，動脈粥樣硬化，例如愛滋病方面，和在由血管平滑肌細(xì)胞增殖，血管生成和引起的疾病方面和在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，神經(jīng)纖維瘤，動脈粥樣硬化，肺纖維化，再狹窄伴隨血管成形術(shù)或血管手術(shù)，肥厚性瘢痕的形成，血管生成和內(nèi)毒素性休克方面的活性是顯而易見的。這些藥物被發(fā)現(xiàn)它們在治療方面，特別地在治療或預(yù)防由細(xì)胞和特別地肺瘤細(xì)胞的增殖引起或惡化的疾病方面的應(yīng)用。作為腫瘤細(xì)胞增殖的抑制劑，這些化合物用于預(yù)防和治療白血病，主要的和轉(zhuǎn)移性的實性腫瘤，癌和癌癥，特別地:乳腺癌，肺癌，小腸癌，結(jié)腸和直腸癌，呼吸道癌，口咽和下咽癌，食管癌，肝癌，胃癌，爿旦管癌，膽嚢癌，胰腺癌，包括腎，尿路上皮和膀胱的泌尿道癌，女性生殖道癌，包括子宮，子宮頸和卵巢癌，絨毛膜癌和絨膜上皮癌；男性生殖道癌，包括前列腺癌，精嚢腺和睪丸，生殖細(xì)胞腫瘤；內(nèi)分泌腺癌，包括甲狀腺，垂體腺和腎上腺癌；包括血管瘤，黑素瘤，肉瘤，包括卡波濟氏肉瘤的皮膚癌；腦，神經(jīng)，眼睛和^f條寧腫瘤，包括星形細(xì)胞瘤，膠質(zhì)瘤，成膠質(zhì)細(xì)胞瘤，成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤，神經(jīng)鞘瘤，成神經(jīng)細(xì)胞瘤，許旺氏細(xì)胞瘤，腦膜瘤；造血惡性胂瘤；白血病，例如急性淋巴細(xì)胞性白血病，急性骨髓性白血病，慢性粒細(xì)胞性白血病，慢性淋巴細(xì)胞性白血病，綠色白血病，漿細(xì)胞瘤，T或B細(xì)胞白血病，霍奇金或非霍奇金淋巴瘤骨髓瘤，各種惡性血液病。本發(fā)明的主題特別是如下定義的組合。根據(jù)本發(fā)明，具有式(I)的化合物可以與一個或多個抗癌的活性成分，特別地抗癌的化合物，例如烷基化劑，例如磺酸烷基酯(白消安)，氮烯唑胺，普魯千肼，氮芥類(氮芥，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮齊)，環(huán)石壽酰胺，異環(huán)石壽酰胺；亞硝基脲，例如亞；肖脲氮芥，環(huán)己亞硝脲，曱基環(huán)己亞硝脲，鏈脲霉素；抗腫瘤藥生物堿，例如長春新堿，長春花堿；紫杉烷，例如紫杉醇或泰索帝；抗腫瘤藥的代謝拮抗劑，例如放線菌素；插入劑，抗肺瘤藥抗代謝物，葉酸的拮抗藥，氨甲喋呤；嘌呤合成的抑制劑；噤呤類似物，例如巰基嘌呤，6J危代鳥噪呤；嘧啶合成的抑制劑，芳香酶抑制劑，capecitabine,嘧"定類似物，例如氟尿嘧咬，耶西塔賓,阿糖胞苷和胞嘧咬阿纟立伯糖苷；布喹那(brequmar);拓樸異構(gòu)體酶的抑制劑，例如喜樹堿或鬼臼亞乙苷；抗癌激素的激動劑和拮抗劑，包括三苯氧胺；激酶抑制劑，imatmib;生長因子抑制劑；消炎藥，例如戊聚糖聚硫酸酯；皮質(zhì)甾類，強的松，地塞米松；antit叩oisomerase,例如鬼臼亞乙苷，蒽環(huán)類藥，包括亞德利亞霉素，爭光霉素，絲裂霉素和methramycin;抗癌金屬配合物，賴配合物，順氯氨鎮(zhèn)，卡鉑，奧沙利柏；干擾素-a,三苯基硫代磷酰胺，六曱基蜜胺；抗血管生成劑；鎮(zhèn)靜劑；免疫治療助劑；疫苗共同服用。根據(jù)本發(fā)明，具有式(I)的化合物還可以和一種或多種其它的用于以上指明的病變之一的活性成分，例如抗嘔劑，抗痛素，消炎藥和抗惡病質(zhì)藥共同服用。因此本發(fā)明的主題是，作為藥物，如以上定義的具有式(I)的產(chǎn)物和所說的具有式(I)的產(chǎn)物和與藥理學(xué)可接受的所說具有式(I)的產(chǎn)物的無機酸和有才幾酸的加成鹽。作為藥物，本發(fā)明的主題特別是具有如在前面權(quán)利要求任何一項中定義的式(I)的產(chǎn)物，其命名如下_2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺酰基氨基)-N-(四氫吡喃-4-基)-乙酰胺_4_[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^曱基-^(l-吡啶-2-基甲基哌啶_4-基)苯磺酰胺-N-(2-二曱基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺_4一[4匿(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基乙基)-N-(1-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺_4_[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^[-曱基-^(l-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^哌啶-4-基-^(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽-N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-"底夂_4-基笨磺酰胺鹽酸鹽和所說具有式(I)的產(chǎn)物的與藥理學(xué)可接受的無機酸和有機酸的加成鹽。作為藥物，本發(fā)明的主題特別是具有以上定義的式(I)的產(chǎn)物，其命名如下-2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基氨基}-,(四氫吡喃-4-基)乙酰胺_4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^[-曱基-:^(l-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺-N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺_4—[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-羥基乙基)-N-(l隱基曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺_4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^曱基-^(l-吡啶-3-基甲基哌啶_4-基)苯磺酰胺和所說具有式(i)的產(chǎn)物的與藥理學(xué)可接受的無機酸和有才;l酸的加成鹽。本發(fā)明的主題還是包含作為活性成分的至少一種具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物或該產(chǎn)物的藥理學(xué)可接受的鹽或該產(chǎn)物的藥物前體和藥理學(xué)可接受的載體的藥物組合物。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物或該產(chǎn)物的藥理學(xué)可接受的鹽在制備通過抑制蛋白激酶IKK的活性治療或預(yù)防疾病的藥物中的應(yīng)用。因此本發(fā)明的主題是應(yīng)用，如以上定義，其中蛋白激酶在哺乳動物中。因此本發(fā)明的主題是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自以上指明疾病的疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自以下疾病的疾病的藥物中的應(yīng)用炎癥，^f唐尿病和癌癥。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防炎癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防糖尿病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物對于治療固體或液體腫瘤的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物對于治療耐細(xì)胞毒素藥劑的癌癥的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是如以上定義的具有式(I)的產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備單獨或組合或以如以上定義的組合的形式用于癌癥化療的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的主題特別是具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物作為IKK抑制劑的應(yīng)用。本發(fā)明最特別涉及具有如以上定義的式(I)的產(chǎn)物，其構(gòu)成本發(fā)明的實施例1-169。以下的實施例解釋了本發(fā)明然而未限制本發(fā)明。以下的4個表I，II,II和IV的產(chǎn)物還形成了本發(fā)明的一部分并且可以根據(jù)本發(fā)明描述的方法和如合適，通過本領(lǐng)域沖支術(shù)人員所知的方法制備。以下的實施例解釋了本發(fā)明然而未限制本發(fā)明。實驗部分在本本發(fā)明的制備實施例的階段4使用的非商業(yè)性的胺可以根據(jù)以下所述的步驟l，2和3制備。步驟1:-在實施例3的階段4使用的胺的制備(l-千基哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽5gl-千基哌啶-4-酮溶解于60ml四氫呔喃。添加13.3ml2M在四氪呋喃中的甲胺溶液，隨后添加5.6g三乙酰氧基硼氳化鈉。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下過夜。向反應(yīng)介質(zhì)中添加10ml甲醇，之后介質(zhì)在70。C下加熱lh30mm。濃縮至干燥并且在氫氧化鈉溶液中吸收后，介質(zhì)用二氯曱烷提取并且含氯相通過Na2S04干燥。獲得6g產(chǎn)物，該產(chǎn)物溶解于100ml二氯甲烷。向該二氯甲烷溶液中添加3Jg導(dǎo)致二氧化碳釋放的Boc20。濃縮至干燥后，為了生產(chǎn)4.9g(1-千基哌啶-4-基)曱基氨基曱酸叔丁基酯在硅膠柱上色語分離粗反應(yīng)產(chǎn)物。1.22g(l-千基哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁基酯在40ml2N氯化氫乙醚中保持?jǐn)嚢?。一夜后，為了獲得0.9g以氫氯化物形式的期望產(chǎn)物過濾反應(yīng)介質(zhì)。-在實施例15的階段4使用的胺的制備(l-千基氮雜環(huán)庚烷-4-基)曱胺鹽酸鹽從2g芐基氮雜環(huán)庚烷-4-酮和12.9ml2M甲胺的THF溶液開始如在步驟l進行本步驟。因此獲得1.9g期望產(chǎn)物。-在實施例21的階段4使用的胺的制備曱基-(1-曱基氮雜環(huán)庚烷-4-基)胺鹽酸鹽(外消旋物)從2g1-曱基氮雜環(huán)庚烷-4-酮和1.8ml2M曱胺的THF溶液開始如在步驟l進行本步驟。因此獲得1.15g期望產(chǎn)物。步驟2:-在實施例9的階段4使用的胺的制備曱基-(l-吡啶-2-基曱基哌啶_4-基)胺鹽酸鹽500mg吡啶-2-羧醛(carbaldehyde)溶解于10ml四氬吹喃。添加lg曱基哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯，隨后添加lg三乙酰氧基硼氪化鈉。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)介質(zhì)中添加10ml曱醇，之后該介質(zhì)在70。C下加熱lh30mm。濃縮至干燥并且在氫氧化鈉溶液中吸收后，介質(zhì)用二氯甲烷提取并且含氯相通過Na2S04干燥。獲得lg甲基(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯，其溶解于40ml氯化氫乙醚溶液過夜。為了獲得900mg以氫氯化物形式的期望產(chǎn)物過濾反應(yīng)介質(zhì)。-在實施例10的階段4使用的胺的制備(乙基哌啶-4-基)曱胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和210mg乙醛開始進行該步驟。因此獲得680mg期望產(chǎn)物。-在實施例22的階段4使用的胺的制備甲基-(l-吡啶-3-基曱基哌咬_4-基))胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg曱基哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和500mg吡啶-3-羧醛開始進行該步驟。因此獲得880mg期望產(chǎn)物。-在實施例24的階段4使用的胺的制備甲基-(l-吡啶-4-基曱基哌啶_4-基))胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和500mg吡啶-4-羧醛開始進行該步驟。因此獲得850mg期望產(chǎn)物。-在實施例23的階段4使用的胺的制備曱基-(l-噻唑-2-基甲基哌啶_4-基))胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和532mg噻唑-2-羧醛開始進行該步驟。因此獲得940mg期望產(chǎn)物。-在實施例16的階段4使用的胺的制備甲基-(l-瘞吩-3-基甲基哌啶_4-基))胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和527mg噻吩-3-羧醛開始進行該步驟。因此獲得820mg期望產(chǎn)物。-在實施例13的階段4使用的胺的制備甲基-(l-噻吩-2-基曱基哌。定_4-基)胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和527mg噻吩-2-羧醛開始進行該步驟。因此獲得760mg期望產(chǎn)物。-在實施例26的階段4使用的胺的制備甲基-(l-吡嗪-2-基曱基哌咬_4-基)胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯和508mg吡溱-2-羧醛開始進行該步驟。因此獲得795mg期望產(chǎn)物。-在實施例27的階段4使用的胺的制備(1-呋喃-2-基曱基哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和452mg呋喃-2-羧醛開始進行該步驟。因此獲得760mg期望產(chǎn)物。-在實施例28的階段4使用的胺的制備[1-(3H-咪唑-4-基曱基)哌咬_4-基]-甲胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯和452mg3H-咪唑-4-羧醛開始進行該步驟。因此獲得780mg期望產(chǎn)物。步驟3-在實施例25的階段4使用的胺的制備2-氨基-N-曱基-N-(1-曱基哌咬-4-基)乙酰胺鹽酸鹽向包含3.54g氯-3,5-二曱氧基三嗪和20ml二氯曱烷中的3.58g叔-丁氧基羰基氨基乙酸的溶液中滴加2.25mlN-曱基嗎啉，同時維持反應(yīng)溫度-5-0。C。攪拌維持4小時并觀察到完全消耗掉氯-3,5-二甲氧基三嗪。添加包含2.9ml曱基-(l-曱基哌啶-4-基)胺和10ml二氯甲烷中2.25mlN-甲基嗎啉混合物，同時維持反應(yīng)溫度-5-(TC。在0。C下反應(yīng)介質(zhì)攪拌2小時并在室溫下過夜。蒸發(fā)掉溶劑并且殘余物在70ml乙酸乙酯中吸收。懸浮液依次用H20(30ml),30ml10%棕檬酸溶液，H20(30ml),30ml飽和的NaHC03溶液和H20(30ml)洗滌。通過MgS02干燥和在珪膠柱(洗脫液10%在二氯甲烷中曱醇)色諳分離后，獲得4g產(chǎn)物，其在100ml乙醚/HC1中保持?jǐn)嚢?。一夜后，為了獲得2.5g期望產(chǎn)物過濾反應(yīng)介質(zhì)。-在實施例2的階段4使用的胺的制備2-氨基-N-(四氫吡喃-4-基)乙酰胺鹽酸鹽如步驟2中的實施例1從lg叔-丁氧基羰基氨基乙酸和578mg四氫吡喃-4-基胺開始進行該步驟。因此獲得700g期望產(chǎn)物。實施例1:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-曱基哌啶_4-基)-苯磺酰胺階段l:(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺向包含200ml正丁醇中的15g二氯嘧咬的混合物中在攪拌下添加10ml4-氟苯胺，之后添加18ml二異丙基乙胺。在回流下加熱反應(yīng)混合物2小時，伴隨攪拌。冷卻反應(yīng)介質(zhì)并濃縮至干燥。向殘余物中添加K2C03溶液并且該介質(zhì)用乙酸乙酯提取3次，用飽和的NaCl溶液洗滌并通過Na2S04干燥，粗反應(yīng)產(chǎn)物通過在硅膠柱上色譜分離(CH2CL2,之后在30。/。CH2C12中的乙酸乙酯)提純。在濃縮期間，llg期望化合物結(jié)晶。(MH+=224),m.p=172-174°C階段2:N-4-(4-氟苯基)-N-2-苯基嘧啶-2,4-二胺在140。C下在回流下在4.3ml苯胺存在的條件下加熱10.5g(2-氯嘧咬_4-基)-(4-氟苯基)胺在300ml正丁醇中的溶液過夜。冷卻反應(yīng)介質(zhì)。過濾獲得的懸浮液。在乙酸乙酯中吸收該結(jié)晶并且用10%K2CO3溶液，之后用飽和的NaCl溶液洗滌。通過Na2S04干燥后，在真空下濃縮有機相。通過在石圭月交柱(10%四氫呋喃，5%曱醇，85%CH2CL2)上色語分離提純反應(yīng)產(chǎn)物。在濃縮期間結(jié)晶期望的N-4-(4-氟苯基-N-2-苯基嘧啶-2，4-二胺并且通過過濾獲得10.5g產(chǎn)物。MH+=281,m.p.=161°C階段3:4-「4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基l苯磺酰氯鹽酸鹽在氮流下向包含O'C下的氯磺酸的三頸燒瓶中以小部分添加7.5gN_4-(4-氟苯基)-^2-笨基嘧啶-2,4-二胺同時維持大約0。C的溫度。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下放置18h。混合物(小心地)滴到冰上。過濾獲得的沉淀物并且用蒸餾水洗滌。在11乙酸乙酯中溶解固體后，通過Na2S04干燥并且在真空下濃縮后，獲得稍白的油。在200ml乙醚中分散后沉淀該油。通過過濾該乙醚懸浮液獲得10.5g4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]笨^黃酰氯鹽酸鹽。MH+-360,m.p.不充分地定義。1)B麗g.Med.Chem.2003，13,2961-2966階段4:4_「4_(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基l-N-曱基-N-(1-曱基哌啶_4-基)-苯磺酰胺向400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽在30ml二氯曱烷的溶液中添加0.16ml曱基-(l-甲基哌啶-4-基)胺(商品)，隨后添加0.7ml二異丙基乙胺。反應(yīng)混合物在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時。反應(yīng)介質(zhì)濃縮至干燥并且在10%K2C03溶液中吸收。用乙酸乙酯提取后，有機相用飽和NaCl溶液洗滌，之后通過Na2S04干燥。粗反應(yīng)產(chǎn)物通過在硅膠柱(CH2CL2,隨后10%在CH2C12中甲醇)上色語分離提純；獲得210mg期望化合物。MH+=471.2;熔點205-210°C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):1.20(d,2H);1.58(m,2H);1.90(t,2H);2.11(s，3H);2.65(s,3H);2.73(d,2H);3.60(m,1H);6.28(d,1H);7.17(t,2H);7.56-7.84(未分辨的復(fù)合體，4H);7.94(d，2H);8.07(d,1H);9.48C寬s,1H);9.67(寬s,1H).遵循如實施例1使用在階段4合適的具有式(VIII)的胺的相同方法進行以下實施例2-28的產(chǎn)物的制備，該胺選自如在以下實驗部分中實施例指明的商業(yè)的或合成的胺。此外，根據(jù)期望產(chǎn)物的R2，R3,R4和R5的值，在階段1中使用具有式(II)和(II)的合適的起始材料。因此-對于實施例1-19和21-28,對此R5代表氫，使用如實施例l相同的具有式(II)的起始物料。-對于具有實施例20的產(chǎn)物，對此R5代表氯原子，使用另一具有式(II)的起始物料，其在6-位置攜帶合適的取代基，這里是氯原子。-對于實施例1-10和13-28的產(chǎn)物，對此R2，R3，R4代表H,H,F，，使用如實施例l相同的具有式(III)的起始物誶+。-對于實施例11和12的產(chǎn)物，使用具有式(III)的起始材料，對此R2，R3,R4具有合適的意思，這里R2，R3，R4代表H,F,Cl。其次，階段1后，為了獲得期望產(chǎn)物，對于所有的實施例2-28,如在實施例1的階段2和3中進行該步驟，并且最后通過在階段3中獲得的產(chǎn)物與合適的具有式(VIII)的胺反應(yīng)如在實施例1的階段4中進行該步驟。實施例2:2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺?；被鶀-^(四氫吡喃-4-基)-乙酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與204mg2-氨基-N-甲基-N-(四氪吡喃-4-基)乙酰胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得260mg期望產(chǎn)物。MH+=501;熔點=253-254°C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):1.28(m,2H);1.56(d,2H);3.25(m,2H);3.38(s，2H);3.47-3.83(未分辨的復(fù)合體，3H);6.27(d,1H);7.18(t,2H);7.52-7.82(未分辨的復(fù)合體，6H);7.90(d，2H);8.06(d,1H);9.49(寬s,1H);9.63(寬s,1H).實施例3:N-(l-千基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與252mg(1-芐基哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得259mg期望產(chǎn)物。MH+=547;熔點-186-190。C(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.23(d,2H);1.57(m,2H);1.94(t,2H);2.66(s,3H);2.76(d,2H);3.40(s,2H);3.62(m,1H);6.29(d,1H);7.07-7.38(未分辨的復(fù)合體,7H);7.56-7.85(未分辨的復(fù)合體，7H);7.56-7.85(未分辨的復(fù)合體,4H);7.94(d,2H);8.08(d，1H);9.48(寬s，1H);9.67(寬s,1H).實施例4:N-(l-千基吡咯烷-3-S-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N—曱基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與200mg(1-芐基吡咯烷-3-S-基)甲胺(商品)反應(yīng)。因此獲得298mg期望產(chǎn)物。MH+=533;熔點—54-155。C(異丙基醚-二氯曱烷)；aD=-21.4(00.116,曱醇)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):1.44(m,1H);1.76(m,1H);1.93-2.35(未分辨的復(fù)合體，6H);2.56(m,1H);2.66(s,3H);4.46(m,1H);6.30(d,1H);7.19(d,2H);7.55-7.80(未分辨的復(fù)合體，4H);7.97(d,2H);8.10(d,1H);9.49(寬s,1H);9.69(寬s,1H).實施例5:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N.(1-曱基吡咯烷-3-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與120g外消旋曱基-(l-曱基吡咯烷-3-基)胺(商品)反應(yīng)。因此獲得215mg期望產(chǎn)物。MH+=457;熔點477-181。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.44(m,1H);1.76(m,1H);1.93-2.35(未分辨的復(fù)合體，6H);2.56(m,1H);2.66(s,3H);4.46(m,1H);6.30(d,1H);7.19(t，2H);7.55-7.80(未分辨的復(fù)合體，4H);7.97(d,2H);8.10(d,1H);9.49(寬s,1H);9.69(寬s,1H).實施例6:N-(1,1-二氧代四氫-1口6-噻吩-3-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯》黃酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與158mg外消旋U-二氧代四氫-1口6-噻吩-3-基)甲胺(商品)反應(yīng)。因此獲得200mg期望產(chǎn)物。MH+=492;熔點=236-2401:(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):2.06(m,2H);2.69(s,3H);2.78-3.25(未分辨的復(fù)合體,4H),4.78(m,1H);6.30(d,1H);7.19(t,2H);7.60-7.80(未分辨的復(fù)合體，4H);8.10(d,1H);9.51(寬s,1H);9.74(寬s,1H).實施例7:N-(l-節(jié)基吡咯烷-3-R-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-曱基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與200mg(1-芐基吡咯烷^畫R-基)陽N隱甲胺(商品)反應(yīng)。因此獲得318mg期望產(chǎn)物。MH+=533;熔點454-155。C(異丙基醚-二氯甲烷)；aD=+24(C=0.1,曱醇)1H(200MHz(CD3)2SOd6，ppm):1.45(m,1H);1.83(m,1H);2.10(q,1H);2.18-2.34(未分辨的復(fù)合體，2H);2.60(m，1H);2.68(s,3H);3.43(AB,2H);4.45(m,1H);6.28(d,1H);7.10-7.33(未分辨的復(fù)合體，7H);7.60(d,2H);7.65-7.78(未分辨的復(fù)合體，2H);7.94(d,2H);8.10(d,1H);9.49(寬s,1H);9.67(寬s,1H).實施例8:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺階段1:中間體4-U4-「4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基l苯基磺?；郊谆被?哌啶-l-羧酸叔-丁基酯的制備首先進行中間體4-({4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]芐基磺?；?甲基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯的制備。如在實施例1的階段4中從800mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與485mg曱基氨基哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。因此獲得390mg期望產(chǎn)物。MH+-557;熔點二174-176。C(異丙基醚-二氯曱烷)lH(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.14-1.61(未分辨的復(fù)合體,13H);2.61(s,3H);2.70(m,2H);3.70-4.07(未分辨的復(fù)合體，3H);6.27(d,1H);7.16(t,2H);7.57-7.79(未分辨的復(fù)合體，4H);7.94(d,2H);8.06(d,1H);9.46(bs，1H);9.66(bs，1H).階段2:4-「4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基l-N-甲基-N-哌啶-4-基-苯石黃酰胺鹽酸鹽300mg4-({4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯基磺?；鶀曱基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯在40ml2N氯化氬乙醚中保持?jǐn)嚢?。一夜后，為了獲得220mg期望產(chǎn)物(成品實施例8)過濾反應(yīng)介質(zhì)。MH+=457;熔點二205-210。C(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(DMSO)d6,ppm):1.41(d,2H);1.85(m,2H);2.66(s,3H);2.94(m,2H);3.22(d,2H);4.09(m,1H);6.55(d,1H);7.25(t,2H);7.63(m,2H);7.77(s,4H);8.09(d,1H);8.53-9.08(未分辨的復(fù)合體，2H);11.05(寬s,1H);11.11(寬s，1H).實施例8的產(chǎn)物可以通過還原胺化反應(yīng)作為實施例3,9,10，13,15,16,22,23,24,26,27,28所有終產(chǎn)物的中間體，其使用如步驟2相同步驟。實施例9:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與254mg甲基-(1-吡啶-2-基曱基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得205mg期望產(chǎn)物。MH+-548;熔點=202-204°0(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6，ppm):1.22(d,2H);1.60(m,2H);2.03(t,2H);2.65(s,3H);2.78(d,2H);3.52(s,2H);3.63(m,1H);6.27(d,1H);7.06-7.29(未分辨的復(fù)合體,3H);7.53(d,1H);7.63-7.80(未分辨的復(fù)合體，5H);7.93(d,2H);8.06(d,1H);8.44(d,1H);9.47(寬s,1H);9.66(寬s,1H).實施例10:N-(l-乙基哌啶-4-基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]—N-甲基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與174mgU-乙基哌啶-4-基)甲胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得205mg期望產(chǎn)物。MH+=485;熔點=162-163°C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):0.90(t,3H);1.21(d,2H);1.54(m,2H);2.24(q,2H);2.64(s,3H);2.81(d,2H);3.60(m,1H);6.27(d,1H);7.16(t,2H);7.53-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.93(d,2H);8.07(d,1H);9.48(寬s,1H);9.66(寬s，1H).實施例11:4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^曱基-:^-(1-甲基哌啶_4-基)-苯磺酰胺階段l:4-氯-N-(3,4-二氟苯基)嘧啶-2-胺根據(jù)如實施例1相同的方法從9.21g二氯嘧啶與8g3,4-二氟苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備:獲得10.3g期望產(chǎn)物。階段2:N、(3,4-二氟苯基)-N4-苯基嘧啶-2，4-二胺<根據(jù)如實施例1相同的方法從在以上階段1中獲得的7g(2-氯嘧啶_4-基)(3,4-二氟苯基)胺與2.72g苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備因此獲得8g期望產(chǎn)物。階段3:4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽根據(jù)如實施例i相同的方法從在以上階段中獲得的8gN*4*-(3,4-二氟苯基)^*2*-苯基嘧啶-2,4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)開始進行該化合物的制備因此獲得9g期望產(chǎn)物。階段4:4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]^-甲基-^(1-曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與0.17ml甲基-(1-曱基哌啶-4-基)胺(商品)反應(yīng)。因此獲得110mg期望產(chǎn)物。MH+=489;熔點=181-183°。(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6，ppm):1.22(m,2H);1.60(m,2H);1.98(m,2H);2.14(s,3H);2.64(s，3H);2.76(d,2H);3.62(m,1H);6.31(d,1H);7.17-7.49(未分辨的復(fù)合體，2H);7.65(d，2H);7.94(d，2H);8.01-8.24(未分辨的復(fù)合體，2H),9.70(寬s,1H);9.77(寬s,1H).實施例12:4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]^-曱基"^-(1-曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺階段l:4-氯-N-(3-氯-4-氟苯基)嘧啶-2-胺根據(jù)如實施例1相同的方法從10g二氯嘧啶與9.75g3-氯-4-氟苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備因此獲得11.3g期望產(chǎn)物。階段2:N2-(3-氯-4-氟苯基)-:^4-苯基嘧啶-2,4-二胺根據(jù)如實施例l相同的方法從在以上階段中獲得的10g(2-氯嘧啶-4-基)_(3_氯_4-氟苯基)胺與3.61g苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備:因此獲得13g期望產(chǎn)物。階段3:4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽根據(jù)如實施例l相同的方法從在以上階段中獲得的6gN*4*-(3-氯-4-氟苯基)"^*2*-苯基嘧啶-2,4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)開始進行該化合物的制備因此獲得7g期望產(chǎn)物。階段4:4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]鹽笨磺酰氯鹽酸鹽開始進行該方法，其與17ml甲基(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反應(yīng)。因此獲得250mg期望產(chǎn)物。MH+=506;熔點=183-186°0(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):1.20(d,2H);1.57(m,2H);1.88(t,2H);2.10(s,3H);2.57-2.82(未分辨的復(fù)合體，5H);3.56(m,1H);6.30(d,1H);7.37(t,1H);7.51(m,1H);7.64(d,2H);7.92(d,2H);8.04(dd,1H);8.13(d,1H);9.66(寬s,1H);9.78(寬s,1H).實施例13:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]->1-曱基^-(1-噻吩-2-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧咬-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與261mg甲基(1-噻吩-2-基曱基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得261mg期望產(chǎn)物。MH+=553;熔點-175-176。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.26(d,2H);1.56(m,2H);1.96(t,2H);2.65(s,3H);2.81(d,2H);3.48-3.77(未分辨的復(fù)合體，3H);6.23(d,1H);6.84-6.99(未分辨的復(fù)合體，2H);7.16(t，2H);7.38(dd,1H);7.54-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.92(d,2H);8.06(d,1H);9.48(寬s,1H);9.66(寬s,1H).實施例14:化環(huán)丙基-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-甲基哌啶_4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與162mg環(huán)丙基-(l-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反應(yīng)。因此獲得181mg期望產(chǎn)物。MH+=497;熔點=218°0(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):0.62-0.92(未分辨的復(fù)合體，4H);1.33(m,2H);1.62-2.01(未分辨的復(fù)合體，5H);2.09(s,3H);2.72(d,2H);3.62(m,1H);6.28(d,1H);7.16(t,2H);7.57-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.95(d,2H);8.07(d,2H);9.48(寬s,1H);9.69(寬s,1H).實施例15:N-(1-千基吡咯烷-3-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-乙基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與205mg外消旋(1-節(jié)基吡咯烷-3-基)乙胺(商品)反應(yīng)。因此獲得152mg期望產(chǎn)物。MH+=547;熔點=125-127°C(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.13(t,3H);1.37(m,1H);1.86(m,1H);2.05(m,1H);2.24(d,2H);2.59(m,1H);3.13(q,2H);3.33(AB,2H);4.33(m,1H);6.24(d，1H);7.03-7.30(未分辨的復(fù)合體，7H);7.51-7.74(未分辨的復(fù)合體，4H);7.86(d,2H).實施例16:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]^-甲基-:^-(1-噻吩-3-基曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與261mg曱基-(1-噻吩-3-基甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得225mg期望產(chǎn)物。MH+=553;熔點二173-174。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.21(d,2H);1.56(q,2H);1.90(t，2H);2.64(s,3H);2.77(d,2H);3.41(s,2H);3.60(m,1H);6.26(d,1H);6.98(d,1H);7.06-7.31(未分辨的復(fù)合體，3H);7.43(m,1H);7.54-7.80(未分辨的復(fù)合體，4H);7.93(d,2H);8.07(d,lH);9.48(寬s，1H);9.66(寬s,1H).實施例17:N-(1-千基氮雜環(huán)庚烷-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-曱基嘧啶-2-基氨基]-^甲基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧咬-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與268mg外消旋(l-芐基氮雜環(huán)庚烷-4-基)曱胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得150mg期望產(chǎn)物。MH+-561;熔點447-148。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6，ppm):1.25-1.75(未分辨的復(fù)合體，9H);2.32-2.59(未分辨的復(fù)合體，4H);2.64(s,3H);3.54(s,2H);3.98(m,1H);6.29(d,1H);7.09-7.38(未分辨的復(fù)合體，7H);7.62(d,2H);7.71(m,2H);7.95(d,2H);8.09(d,2H);9.49(寬s,1H);9.66(寬s,1H).實施例18:N-(2-二甲基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(!_曱基哌啶_4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯石黃酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與255mgN,N-二曱基-N'-(l-曱基哌啶-4-基)乙烷-l，2-二胺鹽酸鹽(商品)反應(yīng)。因此獲得155mg期望產(chǎn)物。MH+=528;熔點爿35-137。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6，ppm):1.31(d,2H);1.57(m,2H);1.83(t，2H);2.08(s,3H);2.15(s,6H);2.39(t,2H);2.71(d,2H);3.13(t,2H);4.48(m,1H);6.28(d,1H);7.16(t,2H);7.55-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.92(d,2H);8.07(d,1H);9.48(寬s,1H);9.66(寬s,1H).實施例19:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]"^-(2-羥基乙基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與230mg2-(1-曱基哌啶-4-基氨基)乙醇鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得40mg期望產(chǎn)物。MH+二501;熔點425-135。C(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.29(m,2H);1.57(m,2H);1.85(t，2H);2.09(s,3H);2.71(d,2H);3.09(t,2H);3.47(d,3H);4.73(t,1H);6.27(d,1H);7.16(t,1H);7.56-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.92(d,2H);8.06(d,1H);9.48(寬s,1H);9.66(寬s，1H).實施例20:4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-(1-曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺階段l:(2,6-二氯嘧啶-4-基)-(4-氟苯基)胺才艮據(jù)如實施例l相同的方法從12g三氯嘧啶與7.38g4-氟苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備因此獲得8.7g期望產(chǎn)物。階段2:6-氯-N承4承(4-氟苯基)^*4*-曱基-^[*2*-苯基嘧啶-2,4-二胺根據(jù)如實施例1相同的方法從在以上階段中獲得的4g(2,6-二氯嘧咬_4-基)-(4-氟苯基)胺與1.44g苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備:因此獲得2.5g期望產(chǎn)物。階段3:4-「4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基l苯磺酰氯鹽酸鹽根據(jù)如實施例1相同的方法從在以上階段中獲得的2g6-氯-N々4、(4-氟苯基)^*4*-甲基-^1*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)開始進行該化合物的制備:因此獲得2g期望產(chǎn)物。階段4:4-「4-氯-6-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基l-N-甲基-N-(1-曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-氯-6-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與0.17ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺(商品)反應(yīng)。因此獲得300mg期望產(chǎn)物。MH+=506;熔點=140-1421:(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.19(m,2H);1.57(m,2H);1.86(t,2H);2.08(s,3H);2.57-2.83(未分辨的復(fù)合體，5H);3.60(m,1H);6.26(s,1H);7.20(t,2H);7.48-7.70(未分辨的復(fù)合體，4H);7.84(d,2H);9.71(寬s,1H);10.05(寬s,1H).實施例21:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-(1-曱基氮雜環(huán)庚烷-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與185mg曱基-(l-曱基氮雜環(huán)庚烷-4-基)胺(商品)反應(yīng)。1H(200固z(CD3)2SOd6,ppm):0.90(t,3H);1.21(d，2H);1.54(m,2H);2.24(q，2H);2.64(s,3H);2.81(d,2H);3.60(m,1H);6.27(d,1H);7.16(t,2H);7.53-7.78(未分辨的復(fù)合體，4H);7.93(d,2H);8.07(d,1H);9.48(寬s,1H);9.66(寬s,1H).因此獲得214mg期望產(chǎn)物。MH+=485;熔點-122-124。C(異丙基醚-二氯曱烷)實施例22:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]"^-曱基^-(1-吡啶-3-基甲基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶隱3匿基氨基]笨磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與254mg甲基-(1-吡啶-3-基曱基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得155mg期望產(chǎn)物。MH+=548;熔點-215.8。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.11-2.36(未分辨的復(fù)合體,4H);2.63(s,3H);2.82-4.60(未分辨的復(fù)合體，7H);6.30(d,1H);7.17(t,2H);7.28-7.83(未分辨的復(fù)合體，5H);7.96(d,2H);8.07(d,1H);8.36-9.24(未分辨的復(fù)合體，2H);9.59(s,1H);9.71(s,1H).實施例23:4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-甲基嘧啶-2-基氨基]-^曱基-1^(1-噻唑-2-基曱基-哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與260mg曱基-(1-噻唑-2-基甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得165mg期望產(chǎn)物。MH+=554;熔點=220"(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2S0d6,ppm):1.2(d,2H);1.60(q,2H);2.14(t，2H);2.67(s,3H);2.86(d,2H);3.66(m，1H);3.78(s,2H);6.28(d,1H);7.18(t,2H);7.75-7.77(未分辨的復(fù)合體，6H);7.95(d,2H);8.08(d,1H);9.48(寬s,1H);9.67(寬s，lH).實施例24:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-化曱基-^(1-吡啶基-4-基曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與254mg曱基-(1-吡啶基-4-基甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得205mg期望產(chǎn)物。MH+=548;熔點=205.3°0(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.52(d,2H);1.99(m,2H);2.68(s:3H);3.19(m,2H);3.41(d,2H);4.12(m,1H);4.60(s,2H);6.51(d,1H);7.21(t,2H);7.75-7.87(未分辨的復(fù)合體，6H);8.05(d,1H);8.22(d,2H);9.06(d,2H);11.00(s,1H);11.26(s,1H).實施例25:2-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-苯磺?；被鶀^-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)乙酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與2730^2-氨基-:^曱基-:^(l-曱基哌啶-4-基)乙酰胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得260mg期望產(chǎn)物。MH+=528;熔點二233-234.4。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.44-2.08(未分辨的復(fù)合體,4H);2.54-3.53(未分辨的復(fù)合體，10H);3.60-4.90(未分辨的復(fù)合體，3H);6.48(d,1H);7.23(t,2H);7.45-7.73(未分辨的復(fù)合體，4H);7.80(d,2H);8.03(d,1H);10.97(s,1H);11.16(s,1H).實施例26:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-(l-pirazm-2-基曱基哌啶-4-基)-苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧咬-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與294mg曱基-(l-pirazm-2-基甲基哌啶-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得80mg期望產(chǎn)物。MH+=548;熔點480。C(異丙基醚-二氯甲烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.21(d,2H);1.58(m,2H);2.06(t,2H);2.63(s,3H);2.78(d,2H);3.48-3.74(未分辨的復(fù)合體，3H);6.26(d,1H);7.15(t,2H);7.50-7.77(未分辨的復(fù)合體，4H);7.92(d,2H);8.06(d,1H);8.42-8.66(未分辨的復(fù)合體,3H);9.46(s,1H);9.97-10.81(bs,1H).實施例27:4畫[4-(4國氟苯基氨基)-6-曱基隱嘧啶-2隱基氨基]-:^-(l畫呋喃陽3畫基曱基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與277mg(l-呋喃-3-基曱基哌啶_4-基)曱胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得220mg期望產(chǎn)物。MH+=537;熔點456-156。C(異丙基醚-二氯曱烷)1H(200MHz(CD3)2SOd6,ppm):1.19(d,2H);1.53(q,3.56(m,1H);6.2(d,1H);6.26(d,1H);6.35(t,1H);7.15(t,2H);7.53(s，1H);7.61(d，2H);7.68(m，2H);7.92(d,2H);8.06(d,1H).實施例28:4-[4-(4-氟苯基氨基)-6-曱基嘧啶-2-基氨基]-]^-(1H-咪唑-2-基曱基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯^黃酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與277mg[1-(1&咪唑-2-基曱基)哌啶-4-基]曱胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得246mg期望產(chǎn)物。參考實施例A4-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯2g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯溶解于20ml四氬呋喃中。添加1.5g三乙酰氧基硼氫化鈉。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下攪拌過夜。向反應(yīng)介質(zhì)中添加20ml曱醇，之后該介質(zhì)在7CTC下加熱lh30min。濃縮至干燥并且在氬氧化鈉溶液中吸收后，介質(zhì)用二氯曱烷提取并且含氯相用飽和NaCl洗滌并通過Na2S04干燥。濃縮至干燥后，獲得1.7g期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-(2-二甲基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯如在實施例A中從2g4-氧代哌啶-l-象酸叔-丁基酯和920mgNn、N"氣二甲基乙烷-l,2-二胺開始進行該步驟。獲得1.3g期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>4-(2-二乙基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯如在實施例A中從2g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和1.22gN""N"、二乙基乙烷-l,2-二胺開始進行該步驟。獲得1.35g期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯如在實施例A中從2g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和1.2g2-吡咯烷-l-基乙基胺開始進行該步驟。獲得1.17g期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>曱基-[2-(l-曱基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯如在實施例A中從2gl-曱基哌啶-4-酮和2.05g(2-氨基乙基)甲基氨基曱酸叔-丁基酯開始進行該步驟。獲得550mg期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage64</formula>氨基甲酸叔-丁基酯如在實施例A中從2gl-甲基哌啶-4-酮和2.88g(2-氨基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯開始進行該步驟。因此獲得950mg期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage65</formula>實施例29:4-[4-[4-氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]^-[1-(l-N-氧化物哌吱_4-基甲基)哌啶-4-基]-N-曱基苯磺酰胺從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶-4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，且其與67mgl-N-氧化物哌啶-4-羧醛反應(yīng)。因此獲得225mg期望產(chǎn)物?；蛘?，260mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶一4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(135mg)和l-N-氧化物-哌啶-4-羧眵(80mg)存在的條件下過夜。處理后，分離135mg期望產(chǎn)物。MH+=564;熔點—55-156。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.22(d，2);1.56(q,2);1.97(t,2);2.64(s,3);2.72(d,2);3.37(s,2);3.62(t,1);6.26(d,1);7.16(t,2);7.25(d,2);7.61(d,2);7.68(m,2);7.92(d,2);8.03-8.15(ml,3);9.45(s,1);9.65(s,1).實施例30:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]^-甲基^-[1-(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)哌啶-4-基]苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與60mg2-曱基-3H-咪唑-4-羧醛反應(yīng)。因此獲得190mg期望產(chǎn)物?；蛘?，410mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺(堿)放置于THF(25ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(300mg)和2-曱基-3H-咪唑-4-羧醛(120mg)存在的條件下過夜。之后另外添加200mgNaHB(OAc)3并且該介質(zhì)在70。C下加熱2小時。處理后，分離324mg期望產(chǎn)物。MH+=551;熔點455。C(在異丙基醚中研磨)1H麗R(DMSO):1.22(m,2);1.53(m,2);1.89(t,2);2.18(s,3);2.64(s,3);2.79(m,2);3.22(s,2);3.60(m,1);6.29(d,1);6.43-6.80(bs,1);7.18(t,2);7.55-7.78(未分辨的復(fù)合體，4);7.95(d,2);8.09(d,1);9.49(s,1);9.670,1);11.34-11.61(s,1).實施例31:N-[l-(2-氟千基)哌咬-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與2-氟苯曱醛反應(yīng)。因此獲得21Omg期望產(chǎn)物?；蛘?，410mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(15ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(300mg)和2-氟苯曱醛(O.lml)存在的條件下過夜。處理后，分離386mg期望產(chǎn)物。MH+=565;熔點-182-183。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.22(d,2);1.57(m,2);1.99(t,2);2.65(s,3);2.78(d,2);3.47(s,2);3.62(m,1);6.29(d,1);7.06-7.42(未分辨的復(fù)合體，6);7.55-7.78(未分辨的復(fù)合體，4);7.95(d,2);8.09(d,1);9.49(s,1);9.67(s,1).實施例32:N-n-(3-氟千基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-l基氨基]-N-曱基苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與66mg3-氟苯曱醛反應(yīng)。因此獲得195mg期望產(chǎn)物?；蛘撸?10mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(300mg)和3-氟苯曱醛(O.lml)存在的條件下過夜。處理后，分離351mg期望產(chǎn)物。MH+=565;熔點二207。C(在異丙基醚中研磨)1H畫R(DMS0):1.23(d,2);1.59(m,2);1.96(t，2);2.66(s,3);2.76(d,2);3.43(s,2);3.64(m,1);6.29(d,1);6.95-7.43(未分辨的復(fù)合體，6);7.55-7.78(未分辨的復(fù)合體，4);7.94(d,2);8.08(d,1);9.49(s,1);9.67(s,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>實施例33:N-[1-(4-氟千基)哌啶-4-基]-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與66mg4-氟苯曱醛反應(yīng)。因此獲得200mg期望產(chǎn)物。MH+=565;熔點=129-1311:(在異丙基醚中研磨)1H顧R(DMS0):1.21(d,2);1.55(m,2);1.92(t,2);2.63(s,3);2.72(d,2);3.37(s,2);3.60(m,1);6.26(d,1);7.00-7.20(m,4);7.26(dd,2);7.61(d，2);7.67(dd,2);7.92(d,2);8.06(d,1);9.46(s,1);9.62(s,1).實施例34:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^曱基^-[1-(1-甲基-111-咪唑-2-基曱基)哌啶-4-基]苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與60mgl-甲基-lH-咪唑-5-羧酪反應(yīng)。因此獲得187mg期望產(chǎn)物。或者，300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(250mg)和l-甲基-lH-咪唑-5-羧醛(90mg)存在的條件下過夜。處理后，分離130mg期望產(chǎn)物。MH+=551;熔點=274-275°0(在異丙基瞇中研磨)1HNMR(DMS0):1.20(m,2);1.50(q,2);1.89(t,2);2.62(s,3);2.74(d2);3.33(s,2);3.53(s,3);3.58(m,1);6.26(d，1);6.79(s,1);7.16(t,2);7.48(s，1);7.61(d,2);7.68(dd,2);7.92(d,2);8.06(d,1);9.47(s,1);9.65(s,1).實施例35:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^甲基^-(1-喹啉-3-基甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與84mg會啉-3-羧趁反應(yīng)。因此獲得254mg期望產(chǎn)物。MH+=547;熔點=125-127"(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.27(d，2);1.62(q,2);2.05(t,2);2.67(s,3);2.84(d,2);3.65(bs,3);6.28(d，1);7.18(t,2);7.54-7.79(m,6);7.88-7.96(m,4);8.07(d,1);8.1(s,1);8.80(s，1);9.4(s,1);9.6(s,1).實施例36:4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-[1-(4-氟千基)哌啶4-基]-N-曱基苯磺酰胺ci通過從600mg4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-3-基氨基]苯磺酰鹽酸鹽(在實施例12的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與66mg4-氟苯曱醛反應(yīng)。因此獲350mg期望產(chǎn)物。MH+=553;熔點二175-176。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMS0):1.20(d,2);1.54(q,2);1.90(t,2);2.63(s,3);2.72(d,2);3.36(s,2);3.56(t,1);6.28(d,1);7.09(t,2);7.26(m,2);7.36(t,1);7.50(m,1);7.63(d,2);7.90(d,2);8.03(d,1);8.10(d,1);9.64(s,1);9.75(s,1).實施例37:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-異丙基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與38mg丙-2-酮反應(yīng)。因此獲180mg期望產(chǎn)物?；蛘?，300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶一4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(200mg)和丙-2-酉同(0.15ml)存在的條件下過夜。處理后，分離116mg期望產(chǎn)物。MH+=499;熔點二202-203。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):0.90(d,6);1.24(d，2);1.51(m,2);2.08(t,2);2.56-2.68(未分辨的復(fù)合體，4);2.73(d,2);3.58(m,1);6.28(d,1);7.17(t,2);7.63(d,2);7.69(m,2);7.93(d,2);8.07(d,1);9.46(s,2);9.64(s,2).實施例38:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(1-異丁基哌啶-4-基)-N-甲基苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與48mg2-曱基丙醛反應(yīng)。因此獲得210mg期望產(chǎn)物?；蛘撸?30mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(200mg)和2-曱基丙醛(50mg)存在的條件下過夜。處理后，分離200mg期望產(chǎn)物。MH+=513;熔點二194-195。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):0.79(d,6);1.22(d,2);1.55(m，2);1.66(bs,1);1.83(t,2);1.95(d，2);2.65(s,3);2.76(d,2);3.60(m，1);6.28(d,1);7.17(t,2);7.63(d,2);7.69(m,2);7.93(d,2);8.07(d,1);9.48(s，1);9.67(s,1).實施例39:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-["(3-甲基丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage71</formula>通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與56mg3-甲基丁醛反應(yīng)。因此獲218mg期望產(chǎn)物。或者，320mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(250mg)和3-曱基丁醛(O.lml)存在的條件下過夜。處理后，分離258mg期望產(chǎn)物。MH+=527;熔點=184-185*€(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):0.77(d,6);1.08-1.27(未分辨的復(fù)合體，4);1.36-1.61(未分辨的復(fù)合體，3);1.78(t,2);2.15(t,2);2.60(s,3);2.75(d，2);3.55(multiplet,1);6.04(d,1);7.52-7.74(未分辨的復(fù)合體,4);7.90(d,2);8.04(d,1);9.44(s,2);9.62(s，2).實施例40:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-[1-(4,4,4-三氟丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基-苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)開始的還原胺化反應(yīng)進行該步驟，其與82mg4,4,4-三氟丁醛反應(yīng)。因此獲得195mg期望產(chǎn)物。或者，380mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(堿)放置于THF(10ml)中并且該介質(zhì)在室溫下在NaHB(OAc)3(300mg)和4,4,4-三氟丁醛(140mg)存在的條件下過夜。處理后，分離330mg期望產(chǎn)物。MH+=567;熔點466-167。C(在異丙基醚中研磨)IH麗R(DMSO):1.23(d,2);1.42-1.69(未分辨的復(fù)合體，4);1.89(t2);2.04-2.35(未分辨的復(fù)合體，4);2.65(s,3);2.79(d,2);3.62(multiplet,1);6.29(d,1);7.18(t，2);7.56-7.82(未分辨的復(fù)合體，4);7.95(d,2);8.09(d,1);9.49(s,2);9.67(s,2).實施例41:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基]->^-(l-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與230mg[2-(l-曱基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得168mg期望產(chǎn)物。同樣地，通過用2M氯化氳乙醚(30ml)在室溫下過4復(fù)處理前面的溶解于甲醇(10ml)的氨基曱酸酯(410mg),在Biichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中在室溫下蒸發(fā)溶劑后，在乙醚中研磨后獲得固體(367mg)。MH+=500;熔點二225。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.63(d,2);2.00(m,2);2.65(d,3);2.80-3.卯(未分辨的復(fù)合體，8);4.02(t，1);6.56(d,1);7.28(t，2);7.58-7.75(未分辨的復(fù)合體，2);7.85(SystemeAA，BB，，4);8.05-8.40(未分辨的復(fù)合體，4);10.63-11.33(m,3).實施例42:N-(2-二曱基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌p定-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與241mg4-[2-二甲基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得132mg期望產(chǎn)物。同樣地，通過用2M氯化氫乙醚(25ml)在室溫下過夜處理前面溶解于曱醇(5ml)的氨基曱酸酯(450mg)，在室溫下在Biichi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑后，在乙醚中研磨后獲得固體(377mg)。MH+=514;熔點=220°01HNMR(DMSO):1.50(m,2);2.00(m,2);2.82(s,6);2.85-3.90(未分辨的復(fù)合體，8);4.03(t,1);6.51(d,1);7.26(t,2);7.64(dd,2);7.84(dd,4);8.09(d，1);8.71-9.19(ml,2);10.61-11.19(bs，3).實施例43:N-(2-二乙基氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與265mg4-[2-二乙基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得120mg期望產(chǎn)物。同樣地，通過用2M氯乙化氫醚(20ml)在室溫下過夜處理前面的溶解于曱醇(3ml)的氨基甲酸酯(210mg),在室溫下在BUchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)溶劑后，在乙醚(150mg)中研磨后獲得固體。MH+=514;熔點=2101:(在異丙基醚中研磨)1H麗R(DMSO):1.24(t,6);1.51(d,2);1.98(q,2);2.92(q，2);3.05-3.93(未分辨的復(fù)合體，10);4.02(t,1);6.51(d,1);7.26(t,2);7.64(dd,2);7.84(dd,4);8.09(d,1);8.71-9.19(ml,2);10.61-11.19(bs,3).實施例44:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌咬_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與304mg4-[2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-1-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得200mg期望產(chǎn)物。MH+=486;熔點=270匸(在異丙基醚中研磨)1H畫R(DMSO):1.57(m,2);1.85(m,2);2.95(m,4);3.01-3.93(未分辨的復(fù)合體，4);4.03(t，1);6.55(d，1);7.26(t,2);7.64(dd,2);7.80(s,4);8.10(d,1);8.18(bs，3);8.97(s,2);11.03(bs,2).實施例45:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯石黃酰胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與264mg4-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2在幾滴甲醇存在的條件下脫羧反應(yīng)后因此獲得115mg期望產(chǎn)物。MH+=540;熔點=200°0(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.54(m,2);1.95(m,6);2.66-3.9(未分辨的復(fù)合體，12);4.04(t，1);6.53(d,1);7.28(t,2);7.63(m，2);7.84(dd，4);8.10(d,1);8.73-9.20(ml,2);10.75-11.29(bs，3).實施例46:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(2-甲基氨基乙基)-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從420mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與300mg曱基-[2-(l-曱基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得219mg期望產(chǎn)物。MH+=514;熔點=220\:(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.54(m,2);1.95(m,6);2.66-3.9(未分辨的復(fù)合體，12);4.04(t,1);6.53(d,1);7.28(t,2);7.63(m,2);7.84(dd,4);8.10(d,1);8.73-9.20(ml,2);10.75-11.29(bs,3).實施例47:N-(4-氨基環(huán)己基)-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^1-曱基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例1的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與202mg(4-甲基氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔-丁基酯反應(yīng)。該化合物47是以兩種順反異構(gòu)體60/40混合物的形式并且在用于實施例65-85和實施例157和158的化合物的合成的還原胺化反應(yīng)中用作起始物料。MH+=571;熔點二232-233。C(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.0至2.05(未分辨的復(fù)合體，8);2.57至2.77(bs,3);2.79-3.3(ml,1);3.66(m,1);6.54(d,1);7.24(t，2);7.62(m,2);7.74(s,4);8.08(bd,4);11.11(s,2).實施例48:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基卜N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟。階段1:(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟-3-甲基苯基)胺根據(jù)如實施例l相同方法的從5.3g4-氟-3-曱基苯基胺與6.3g2,4-二氯嘧啶的反應(yīng)開始進行該化合物的制備獲得3.8g期望產(chǎn)物(熔點130-131°C)(在異丙基醚中研磨)。階段2:N*4*-(4-氟-3-曱基苯基)-N承2、苯基嘧啶-2,4-二胺根據(jù)如實施例1相同的方法從2.8g以上獲得的(2-氯嘧啶-4-基)-(4-氟-3-曱基苯基)胺和1.2ml苯胺的反應(yīng)開始進行該化合物的制備獲得2.2g期望產(chǎn)物(熔點爿34-135。C)(在異丙基醚研磨中)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>階段3:4-[4-(4-氟-3-曱基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽根據(jù)如實施例1相同的方法從在以上階段中獲得的2gN*4*-(4-氟-3-甲基苯基)^*2*-苯基嘧啶-2，4-二胺與氯磺酸的反應(yīng)開始進行該化合物的制備:獲得1.5g期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>階段4:4-((2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-{4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯如在實施例1的階段4中從400mg以上獲得的4-[4-(4-氟-3-曱基苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與304mg4-[2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)因此獲得120mg中間體，該中間體根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后產(chǎn)生了期望產(chǎn)物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>MH+=500;熔點=242-244°0(在異丙基醚中研磨)1HNMR(DMSO):1.56(m,2);1.82(m,2);2.14(s,3);2.68-4.21(未分辨的復(fù)合體，9);6.50(d,1);7.16(t,1);7.40(m，1);7.55(m,1);7.90(s,4);8.03-8.2(bd,4);8.9(bs,2);10.60-11.25(bs,2).實施例49:4-[4-[4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^[1-(2-羥基-2-甲基丙基)哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺通過從300mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例8)開始的親核取代反應(yīng)進行該步驟，其在微波反應(yīng)中(功率:200W,溫度:140。C)中與81mg1,2-環(huán)氧-2-甲基丙烷反應(yīng)。因此獲150mg期望產(chǎn)物。MH+=529;熔點-216-217。C(在異丙基醚中研磨)IHN進(DMSO):0.98(s,6);1.14(m,2);1.53(ma,2);1.92-2.22(m，4);2.61(s,3);2.85(m,2);3.55(m,1);3.92(s,1);6.23(d,1);7.12(t,2);7.58(d,2);7.64(m,2);7.99(d,2);8.03(d,1);9.44(s，1),9.62(s,1).實施例50:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3-氯-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-咪啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(3-氯-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例12的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與264mg4-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得115mg期望產(chǎn)物。MH+=520停留時間(RP-HPLC,ESI,220nm):4.66分鐘實施例51:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(3,4-氟苯基氨基)嘧啶-2_基氨基]"^-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從400mg4-[4-(3,4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽(在實施例11的階段3中獲得的產(chǎn)物)開始進行該步驟，其與300mg曱基-[2-(l-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得219mg期望產(chǎn)物。MH+=504停留時間(RP-HPLC,ESI,220nm):4.46分鐘實施例52:N-(2-氨基乙基)-4-[4-(2,4,5-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌咬_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽如在實施例1的階段4中從lg4-[4-(2,4,5-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]笨磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與828mg甲基-[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯反應(yīng)。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得45mg期望產(chǎn)物。MH+=522停留時間(RP-HPLC，ESI,220nm):4.56分鐘實施例53:二乙基{2-[4-({[4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀}氨基)哌啶-l-基]乙基)膦酸酯階段1:[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯:包含4g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯，5.38g2-溴乙基膦酸二乙酯，3.2g》友酸鈉的混合物在50ml乙醇中在回流下加熱18小時。冷卻反應(yīng)介質(zhì)后，過濾固體并且濾液在真空下濃縮。在硅膠柱(二氯甲烷-曱醇:90-10)上提純后，91%產(chǎn)率的6.6g[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯。階段2:[(4-氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯:根據(jù)實施例8的步驟2,從在階段l合成的6.6g[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯開始，脫羧反應(yīng)使得能夠獲得3.7g期望產(chǎn)物。階段3:如在實施例1的階段4中從500mg4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]笨磺酰氯鹽酸鹽和400mg[(4-氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯開始進行該步驟；獲得480mg62%產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。MH+=625;熔點133。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.09至1.60(未分辨的復(fù)合體，10);1.71至1.94(未分辨的復(fù)合體，4);2.38(m,2);2.66(d,2);3.22(m，1);3.94(q,4);6.30(d，1);7.21至7.52(未分辨的復(fù)合體，3);7.67(d,2);7.91(d,2);8.02至8.17(未分辨的復(fù)合體，2);9.66(bs,1);9.72(bs,1).實施例54:({4-[{[4({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)笨基]磺?；鶀(曱基)氨基]哌啶-1-基}甲基)膦酸二乙基酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>階段l:[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-l-基)曱基]膦酸二乙基酯:向包含在5ml二喁烷中的4g哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯的溶液中依次添加5.3ml37%的曱醛水溶液，之后8.75ml磷酸二乙基酯。反應(yīng)介質(zhì)在回流下加熱30分鐘。在真空下濃縮并在硅膠柱(二氯曱烷-甲醇:90-10)上純化后，獲得4.5g65%產(chǎn)率的[(4-叔-丁氧基羧基氨基哌啶-l-基)甲基]膦酸二乙基酯。階段2:[(4-氨基哌啶-1-基)甲基]膦酸二乙基酯二鹽酸鹽接著實施例8的步驟2，從4.5g在階段1中獲得的化合物開始，脫羧反應(yīng)使得能夠獲得4g96%產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。步驟3:如在實施例1的階段4中從500mg4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與412mg[(4-氨基哌啶-l-基)曱基]膦酸二乙基酯二鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲得150mg23%產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。MH+=611;熔點:137.8。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.09至1.61(未分辨的復(fù)合體，10);2.06(t,2);2.67(d,2);2.76至2.97(未分辨的復(fù)合體,3);3.97(q,4);6.30(d,1);7.20至7.52(未分辨的復(fù)合體，3);7.68(d,2);7.91(d,2);8.01至8.18(未分辨的復(fù)合體，2);9.67(bs,1);9.72(bs,1).實施例55:(2-{4-[{[4({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；?(曱基)氨基]哌啶-l-基)乙基)膦酸二乙基酯階段1:4-(節(jié)氧基羰基甲基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯:在(TC下向5g4-甲基氨基哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和3.9ml三乙胺在25ml二氯曱烷中的溶液中滴加4ml氯甲酸,基酯。在室溫下攪拌90分鐘后，添加100ml水，之后介質(zhì)用100ml二氯甲烷提取兩次。有機相通過硫酸鈉干燥并且在真空下濃縮。通過在硅膠(二氯曱烷-乙酸乙酯95-5)上色譜提純使得能夠獲得6g73%產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。階段2:4-(千氧基羰基甲基氨基)-l-H-哌啶鹽酸鹽接著實施例8的步驟2，從6.6g在階段1中獲得的化合物開始，脫羧反應(yīng)，獲得4.9g期望產(chǎn)物。階段3:({2-[4-(千氧基羰基曱基氨基)哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酉旨:遵循在實施例53的階段1中描述的方法，從在階段l中合成的4.9g化合物開始，在4.6g2-溴乙基膦酸二乙基酯和4.5g碳酸鈉存在的條件下，獲得6.4g期望產(chǎn)物。階段4:{2-[4-(甲基氨基)哌啶-l-基)乙基]}膦酸二乙基酯包含60ml乙醇中的6.4g({2-[4-千氧基羰基甲基氨基)哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯，1.5ml環(huán)己烯和210mg氫氧化鈀的混合物加熱到回流溫度。反應(yīng)4小時后，反應(yīng)介質(zhì)在硅藻土上過濾并且在真空下濃縮。通過在硅膠(二氯曱烷-曱醇:95-5)上色譜分離提純后，獲得800mg期望化合物。步驟5:如在實施例1的階段4中從500mg4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與420mg{2-[4-(曱基氨基)哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯反應(yīng)。因此獲得450mg560/()產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。MH+=639;熔點:93-96。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.11至1.31(未分辨的復(fù)合體,8);1.53(q,2);1.73至2.00(未分辨的復(fù)合體，4);2.42(m,2);2.64(s,3);2.80(d,2);3.60(m,1);3.95(q,4);6.31(d,l);7.20至7.47(未分辨的復(fù)合體,2);7.66(d，2);7.94(d，2);8.03至8.20(未分辨的復(fù)合體，2);9.68(bs，1);9.77(bs,1).實施例56:(2-{4-[(2-氨基乙基){[4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基〗嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯階段1:[2-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯:遵循在實施例53的階段1中描述的方法，從10g4-哌咬酮一水化物鹽酸鹽和15.7g2-溴乙基膦酸二乙基酯開始，獲得10g期望膦酸酯。階段2:(2-{4-[2-(千氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯:遵循在實施例55的階段1中描述的步驟，從2g[2-(4-氧代-哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯和2.1g(2-氨基乙基)氨基曱酸苯甲基酯鹽酸鹽開始，獲得3.3g期望化合物。階段3:如在實施例1的階段4中，從800mg的4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與900mg(2-{4-[2-(千氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-l-基)乙基)膦酸二乙基酯反應(yīng)，獲得600mg化合物，該化合物根據(jù)在實施例55的階段4中描述的方法經(jīng)過氬解反應(yīng)。因此獲得170mg期望的(2-{4-[(2-氨基乙基){[4({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯。MH+=668;熔點:88-90。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.08至1.40(未分辨的復(fù)合體，10);1.55(q,2);1.71至-2.00(未分辨的復(fù)合體,6);2.42(m,2);2.64(s,2);2.80(d,2);3.02(t,2);3.49(m,1);3.95(q,4);6.31(d，1);7.22至7.47(未分辨的復(fù)合體，2);7.68(d,2);7.93(d,2);8.03至8.20(未分辨的復(fù)合體，2);9.68(bs,1);9.76(bs,1).實施例57:(2-{4-[(3-氨基丙基){[4({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯階段1:(2-{4-[3-(千氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-l-基)乙基)膦酸二乙基酯:如在實施例55的階段1中從2g[2-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯和2.2g(3-氨基丙基)氨基甲酸苯甲基酯鹽酸鹽開始進行該步驟。獲得3.4g期望產(chǎn)物。階段2:如在實施例1的階段4中從800mg4-[4-(3,4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與930mg(2-{4-[3-(節(jié)氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-l-基)乙基)膦酸二乙基酯起反應(yīng)，獲得330mg化合物，根據(jù)在實施例55的階段4中描述的方法該化合物經(jīng)過氫解反應(yīng)以產(chǎn)生300mg期望的(2-{4-[(3-氨基丙基){[4{4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯。MH+=682;熔點:94-96。C(異丙基醚)1HNMR(DMS0):1.07至1.43(未分辨的復(fù)合體，8);1.44至2.00(未分辨的復(fù)合體，8);2.41(t,2);2.56(t,2);2.81(d,2);3.13(t,2);3.50(m:1);3.95(q,4);6.32(d,l);7.23至7.47(未分辨的復(fù)合體，2);7.68(d,2);7.93(d,2);8.08至8.20(未分辨的復(fù)合體，2);9.69(bs,1);9.75(bs,1).實施例58:(2-{4-[{[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}(甲基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯如在實施例1的階段4中從450mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與400mg{2-[4-(甲基氨基)哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯反應(yīng)。因此獲得400mg54%產(chǎn)率的期望產(chǎn)物。MH+=621;熔點:95-100。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.07至1.32(未分辨的復(fù)合體，8);1.52(q,2);1.71至2.02(未分辨的復(fù)合體，4);2.41(m,2);2.64(s,2);2.80(d,2);3.60(m，1);3.95(q,4);6.28(d,1);7.17(triplet,2);7.55至7.79(未分辨的復(fù)合體，4);7.95(d,2);8.08(d,1);9.48(bs,1);9.67(bs,1).實施例59:(2-{4-[(2-氨基乙基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯如在實施例1的階段4中從lg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與1.39g(2-(4-[2-(千氧基羰基氨基乙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯(實施例56的階段2)反應(yīng)。因此獲得688mg化合物，為了產(chǎn)生150mg26y。產(chǎn)率的的期望產(chǎn)物根據(jù)在實施例55的階段4中描述的方法該化合物經(jīng)過氫解反應(yīng)。MH+=650;熔點:90。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.09至1.40(未分辨的復(fù)合體，8);1.55(q,2);1.72至2.10(未分辨的復(fù)合體,4);2.41(m,2);2.64(t,2);2.81(d,2);3.02(t,2);3.50(m,1);3.95(qui,4);6.28(d,1);7.17(triplet,2);7.58至7.78(未分辨的復(fù)合體，4);7.93(d,2);8.08(d,1);8.13至8.20(未分辨的復(fù)合體，2);9.49(bs,1);9.66(bs,1).實施例60:{2-[4畫({[4-({4匿[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2匿基}氨基)苯基]磺?；鶀}氨基)哌啶-1-基]丙基}膦酸二乙基酯階段1:[4-(4-氨基哌啶-1-基)丁基]膦酸二乙酯:為了產(chǎn)生6.9g期望產(chǎn)物，遵循在實施例53的階段1中描述的步驟，在7.4g(4-溴丁基)膦酸二乙基酯二鹽酸鹽存在的條件下從5g哌啶-4-基氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得的化合物根據(jù)實施例8的步驟2經(jīng)過脫羧反應(yīng)。階段2:遵循在實施例1的階段4中描述的方法從800mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和670mg(4-溴丁基)膦酸二乙酯二鹽酸鹽開始，獲得6.9g[4-(4-氨基哌啶-l-基)丁基]膦酸二乙基酯。在硅膠(二氯曱烷曱醇88/12)上色譜分離后獲得400mg期望產(chǎn)物。MH+=621.1;熔點110。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.14(t,6);1.19至1.87(未分辨的復(fù)合體,10);2.16(m,2);2.59(m,2);2.82(m,1);3.89(m,4);6.23(d,1);7.13(t,2);7.40(d,1);7.56至7.71(未分辨的復(fù)合體,4);7.86(d,2);8.03(d,1);9.43(s,1);9.58(s,1).實施例61:(2-{4-[{[4({4-[(3-曱基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；?(曱基)氨基]哌啶-l-基)乙基)膦酸二乙基酯階段1:[2-(4-曱基氨基哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙酯:遵循在實施例56的階段2中描述的步驟，在2.3ml2N甲胺的THF溶液存在條件下從在實施例56的階段1中獲得的&化合物[2-(4-氧代-哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯開始，獲得800mg化合物。階段2:如在實施例1的階段4tA600mg4-[4-(3-曱基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和510mg[2-(4-曱基氨基哌啶-1-基)乙基]膦酸二乙基酯開始進行該步驟，獲得640mg期望產(chǎn)物。MH+=635.21H畫R(DMSO):1.31(m,8);1.55(m,2);1.99(m,4);2.35(s,3);2.52(m,2);2.76(s，3);2.92(m,2);3.73(m,1);4.98(q，4);6.40(d,1);7.22(t,1);7.57(m,1);7.69(m,1);7.74(d,2);8.07(d,2);8.20(d,1);9.53(s,1);9.79(s,1).實施例62:(2-{4-[(吡咯烷-2-R-基曱基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)磷酸二乙基酯階段1:(2-(4-[(吡咯烷-2-R-基曱基)-氨基]-哌啶-l-基-氨基甲酸叔丁基酯}-乙基)-膦酸二乙基酯:如在實施例A中，在1.8g吡咯烷-2-R-基-曱胺存在下從由實施例56的階段1獲得的2g[2-(4-氧代-哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙酯化合物開始，獲得2.8g的期望產(chǎn)物，[□](20，589).=+39°(C=0.1,曱醇)階段2:如在實施例1的階段4中從800mg4-[4-(3-曱基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和1.13g(2-{4-[(吡咯烷-2-R-基甲基)氨基]哌啶小基氨基甲酸叔-丁基酯)乙基)膦酸二乙基酯開始，為了產(chǎn)生550以鹽酸鹽形式的550mg期望產(chǎn)物，獲得的700mg化合物根據(jù)實施例8的步驟2通過脫羧反應(yīng)處理。MH+=690.2;熔點185°C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.38(t,6);1.50至2.6(未分辨的復(fù)合體，10);2.96至4.13(未分辨的復(fù)合體，16);6.55(d,1);7.39(t,2);7.81(m，2);8.0(m,4);8.26(d,1);9.0(bs,1);9.57(bs,1);10.67(ml,2);11.19(ml,1).實施例63:(2-{4-[(吡咯烷-2-S-基曱基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯階段1:[2-{4-[(吡咯烷-2-S-基甲基)氨基]哌啶-l-基氨基曱酸叔-丁基酯)乙基)膦酸二乙酯:如在實施例A中，從在實施例56的階段1中獲得的2g化合物[2-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯和1.8g吡咯烷-2-S-基甲基胺開始，獲得2.8g期望化合物，[□](20,589)=-33°C(C=0.1,甲醇)階段2:如在實施例1的階段4中從80011^4-[4-(3-甲基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和1.13g(2-{4-[(吡咯烷-2-S-基曱基)氨基]哌啶-1-基氨基甲酸叔-丁基酯}乙基)膦酸二乙基酯開始，為了產(chǎn)生以鹽酸鹽形式的490mg期望產(chǎn)物，獲得的660mg化合物根據(jù)實施例8的步驟2通過脫象反應(yīng)處理。MH+=690.2;熔點185°C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.38(t,6);1.50-2.6(未分辨的復(fù)合體，10);2.96-4.13(未分辨的復(fù)合體，16);6.55(d,1);7.39(t，2);7.81(m,2);8(m,4);8.26(d,1);8.68(bs,1);9.29(bs,1);10.12(ml,2);11.85(ml,1)實施例64:(2-{4-[(3-氨基丙基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基〉氨基)苯基]磺?；鶀氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯遵循在實施例1的階段4中描述的方法從600mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和510mg(2-{4-[3-(芐氧基羰基氨基丙基)氨基]哌啶-1-基}乙基)磷酸二乙基酯開始，在實施例55的階段4中描述的氫解反應(yīng)后獲得70mg期望產(chǎn)物。MH+=664.2;熔點:125-130。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.14(t,6);1.21至2.04(未分辨的復(fù)合體，10);2.36(m,4);2.74(m,2);3.06(m,2);3.46(m,1);3.88(m,4);6.22(d,1);7.11(t，2);7.94(d,2);7.63(m,2);7.88(d,2);8.05(d,1);9.94(bs,1);9.57(bs,1).實施例65:(2-{4-[(2-吡咯烷-l-基乙基氨基){[4({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯基]磺酰基}氨基]哌啶-1-基}乙基)膦酸二乙基酯階段1:[2-(4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶小基]乙基)膦酸二乙酯:如在實施例A中，從在實施例56的階段1中獲得的2g化合物[2-(4-氧代哌啶-l-基)乙基]膦酸二乙基酯和lg2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得2.7g期望化合物。階段2:遵循在實施例1的階段4中描述的方法從600mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和680mg{2-[4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-1-基]乙基}膦酸二乙基酯，獲得340mg期望產(chǎn)物。MH+=704.3;熔點:85。C(異丙基醚)1H畫R(固SO):1.21(t,6);1.37(d,2);1.55(q，2);1.69(bs,4);1.79至1.97(未分辨的復(fù)合體，4);2.38至2.70(未分辨的復(fù)合體，8);2.83(d,2);3.18(t,2);3.52(m,1);3.96(m,4);6.29(d,1);7.17(t,2);7.63至7.74(未分辨的復(fù)合體，4);7.93(d,2);8.08(d,1);9.47(bs,1);9.65(bs,1).實施例66-85的產(chǎn)物可以特別地根據(jù)以上合成方案1且根據(jù)以下指明的反應(yīng)條件制備?？勺⒁獾揭虼双@得的該產(chǎn)物包含順，步包含兩種對映異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula>方案1:向在7ml甲醇中的0.144讓o1(l.Oeq)的胺I(實施例47)和0.52mmo1(3.7叫)的EtNiPr2的溶液中，添加0.148mmol(1.03叫)的醛II,之后添加0.276mmo1(2.0eq)在四氬呋喃*中的1MNaCNBH3溶液。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。添加0.148mmo1醛，0.2mmo1NaCNBH3(在THF中1M)和0.525mmo1乙酸并且反應(yīng)介質(zhì)整個周末保持?jǐn)嚢琛＿^濾后，殘余物用5ml甲醇洗滌，濾液在真空下濃縮。粗反應(yīng)產(chǎn)物用20ml乙酸乙酯洗滌和用20ml5%Na2C03溶液洗滌和用20ml飽和NaCl溶液洗滌。通過Na2S04干燥和濃縮至干燥后，粗產(chǎn)物在制備rp-HPLC柱(MeCN/H20/TFA梯度)上提純，并且獲得的產(chǎn)物冷凍干燥。Rp-HPLC:HPLC/MS分析(WatersMassLynx,Binarygradient(H2O+0.05%TFA)/(CH3CN+0.05%TFA):0.0mm,5.0%CH3CN至2.5mm,95%CH3CN,flux:1.3ml/mm,30°C,2x33mmYMCJ、sphere,4實施例66-.4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]^-曱基-:^-[4-(1-吡啶_4_基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,1』比啶-4-基乙酮(ethanone)進行該步驟，獲得6.6mg期望化合物。Rt=1.08mmMH+=576.25實施例67:N-{4-[(2,3-二氫-lH-吲咮-7-基曱基)氨基]環(huán)己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,2,3-二氬-lH-口引咮-7-羧醛進行該步驟，獲得24.3mg期望化合物。Rt=1.20mmMH+=602.24實施例68:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-^甲基_:^-[4-(1-甲基-2-吡啶-4-基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,1-(吡啶-4-基)丙酮進行該步驟，并且獲得36.7mg期望化合物。Rt=1.09mmMH+=590.25實施例69:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]->^-[4-(4-羥基-3-三氟曱基芐基氨基)環(huán)己基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II，4-羥基-3-(三氟曱基)苯甲醛進行該步驟，并且獲得37.8mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>實施例70:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(4-[(喹啉-5-基曱基)氨基]環(huán)己基)苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II，會啉-5-曱醛(carboxaldehyde)進行該步驟，并且獲得40.4mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage94</formula>實施例71:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(4-[(嘧啶-5-基曱基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,嘧啶-5-甲醛進行該步驟，并且獲得35.7mg期望化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>Rt=1.06mmMH+=563.21實施例72:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-{4-[(吡啶-2-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,吡啶-2-曱醛進行該步驟，并且獲得31.6mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage95</formula>Rt=1.13mmMH+=562.21實施例73:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-(4-[(1-甲基-lH-吡咯-3-基曱基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,l-甲基-lH-吡咯-3-甲醛進行該步驟，并且獲得33.1mg期望化合物。Rt=1.17mmMH+=564.21實施例74:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(4-[(2-甲基氨基吡啶-3-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II，2-(曱基氨基)煙堿醛進行該步驟，并且獲得28.3mg期望化合物。Rt=1.08mmMH+=591.25實施例75:N-{4-[(5-氰基-l,2-二曱基-lH-吡咯-3-基甲基)氨基]環(huán)己基}_4_[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,5-甲?；?1,5-行該步驟，并且獲得32.2mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>曱基-lH-吡咯-2-甲醛進實施例76:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(4-[(吡啶-4-基曱基)氨基]環(huán)己基)苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,異煙堿醛進行該步驟，并且獲得19.2mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage97</formula>、Rt=1.08mmMH+=562.21實施例77:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-[4-(1-吡啶-2-基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,l-吡啶-2-基乙酮(ethanone)進行該步驟，并且獲得16.1mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Rt=1.20mmMH+=576.22實施例78:N-M-f(2,3-二氫苯并呋喃-5-基曱基)甲基)氨基]環(huán)己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-曱醛進行該步驟，獲得26.8mg望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>Rt=1.23mmMH+=603.22實施例79:4-「4-(4-氟苯基氨基)嘧啶—2-基氨基]-N-甲基-N"4-[(吡啶-3-基曱基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II，煙堿醛進行該步驟，并且獲得40.2mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>Rt=1.08mmMH+=562.22實施例80:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(4-[(喹啉-6-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,喹啉-6-甲醛進行該步驟，并且獲得45.5mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage99</formula>Rt=1.06mmMH+=612.24實施例81:N-{4-[(2-氨基吡啶-3-基甲基)氨基]環(huán)己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基笨磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,2-氨基煙堿醛進行該步驟，并且獲得43.6mg期望化合物。Rt=1.07mmMH+=577.23實施例82:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-(4-[(異喹啉-4-基甲基)氨基]環(huán)己基)-N-曱基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II，異喹啉-4-羧醛進行該步驟，并且獲得42.2mg期望化合物。Rt=1.15minMH+=612.22實施例83:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基-N-(4-[([1,8]二氮雜萘_2-基甲基)氨基]環(huán)己基}苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,1,8-二氮雜萘-2-曱醛進行該步驟，并且獲得17.4mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>實施例84:N-{4-[(苯并[l,2,5p惡二唑-5-基曱基)氨基]環(huán)己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-曱基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,2,1,3-苯并哺二唑-5-甲醛進行該步驟，并且獲得22.8mg期望化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage101</formula>實施例85:N-{4-[(2,3-二氪苯并呋喃-7-基曱基)氨基]環(huán)己基}-4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基苯磺酰胺三氟乙酸如上指明地使用化合物II,2,3-二氫-1-苯并呋喃-6-甲醛進行該步驟,并且獲得23.lmg望化合物。o、Rt=1.28mmMH+=603.21實施例86:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺如在實施例1的階段4中從450mg4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始進行該步驟，其與170mg甲基-(l-曱基哌啶-4-基)胺反應(yīng)。獲得181mg期望產(chǎn)物。MH+=485.0;熔點110-120。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例87:4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage103</formula>階段1:(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-l-基-乙基)胺:如在實施例A中，從3mll-曱基哌咬-4-酮和3.35ml2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得4.4g期望產(chǎn)物。階段2:(l-曱基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基甲酸叔-丁基酉旨:包含在階段1中獲得的4.4g化合物的混合物溶解于100ml二氯曱烷中。向反應(yīng)介質(zhì)中添加4.7gBoc20并且介質(zhì)在50。C加熱lh30mm。濃縮至干燥后，粗產(chǎn)物在礬土柱上提純(在梯度最高達(dá)2%甲醇的二氯曱烷)?？傆嫬@得2.35g期望化合物。階段3:(l-曱基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-l-基乙基)胺鹽酸鹽:從在階段2中獲得的1.85g產(chǎn)物開始，遵循實施例8的步驟脫羧反應(yīng)后獲得的1.65g期望產(chǎn)物。階段4:4-({4畫[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N陽(1-甲基哌啶-4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺:從3卯mg4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和300mg(1-甲基哌啶-4-基)-(2-吡咯烷-l-基乙基)胺鹽酸鹽開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲145mg期望產(chǎn)物。MH+=568.2;熔點:93-103。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.33(d,2);1.58(qd，2);1.62至1.70(未分辨的復(fù)合體，4);1.84(t,2);2.09(s,3);2.25(s,3);2.40至2.49(未分辨的復(fù)合體，4);2.57(t,2);2.72(d,2);3.16(t,2);3.48(m,1);6.28(d，1);7.10(t，1);7.46(m,1);7.58(dd,1);7.66(d，2);7.93(d,2);8.08(d,1);9.41(bs,1);9.67(bs，1).實施例88:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶_2_基}氨基)(2_吡咯烷-l-基乙基)-N-(四氫-2H-P塞喃-4-基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>階段1:(2-吡咯烷-l-基乙基)-(四氫噻喃-4-基)胺:如在實施例A中，從5g四氳p塞喃-4-酮和5.90g2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得3.9g(2-吡咯烷-l-基乙基)-(四氪噻喃-4-基)胺。階段2:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺:從60011^4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始如在實施例1的階段4中進行該步驟，其與342mg(2-吡咯烷-l-基乙基)-(四氫噻喃-4-基)胺鹽酸鹽反應(yīng)。因此獲180mg期望產(chǎn)物。MH+=557.2;1HNMR(DMS0):1.42-1.86(未分辨的復(fù)合體，8);2.19-2.79(未分辨的復(fù)合體，10);3.09(m,2);3.55(m,l);6.24(d,l);7.14(t,2);7.54-7.75(未分辨的復(fù)合體，4);7.89(d,2);8.04(d,l);9.44(s,l);9.62(s,l)實施例89:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-曱基哌啶_4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>階段1:4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和2g2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得1.54-[2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。階段2:4-[{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀-(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基]哌啶-l-羧酸叔-丁基S旨:從720mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始如在實施例1的階段4中進行該步驟，其與570mg4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基反應(yīng)。因此獲230mg期望產(chǎn)物。階段3:4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-哌啶-4-基-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺:從在階段1中獲得的230mg化合物開始，遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后獲得160mg期望產(chǎn)物。階段4:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶_4-基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺:如在實施例A中，從在階段3中獲得的160mg產(chǎn)物和0.05ml曱醛開始，獲得146mg期望產(chǎn)物。MH+=554.7;熔點:250。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.58(d，2);1.77至2.26(m,6);2.66(d,3);2.94至3.19(未分辨的復(fù)合體，4);3.25至3.71(未分辨的復(fù)合體，8);4.02(m,1);6.54(d,1);7.30(t,2);7.67(dd,2);7.86(未分辨的復(fù)合體，4);8.12(d,1);10.82(bs,2);10.93至11.17(未分辨的復(fù)合體，2).實施例90:N-(2-氨基乙基)-N-(l-節(jié)基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽階段1:[2-(l-節(jié)基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從4g4-,基哌啶酮和3.4g(2-氨基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯開始，獲得3.2g[2-(l-千基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基商旨。階段2:[2-((l-千基哌啶-4-基)-{4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺?；鶀氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯在三乙胺存在的條件下從2.7g4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和3g[2-(l-千基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲lg期望產(chǎn)物。階段3:N-(2-氨基乙基)-N-(l-千基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽:從在階段2中獲得的640mg產(chǎn)物開始，遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后獲得630mg期望產(chǎn)物。MH+=576.3;熔點:230-232。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.34至1.76(未分辨的復(fù)合體，2);2至2.4(未分辨的復(fù)合體，2);3.03(m,4);3.31(m,41);3.65至4.16(未分辨的復(fù)合體，1);4.10至4.88(s,2);6.60(d,1);7.27(t,2);7.43(m,3);7.56至7.70(dd,3);7.82(m,4);8.18(d,1);8.20至8.50(未分辨的復(fù)合體，3);11.00(bs,3).實施例91:N-(2-氨基乙基)^-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽階段l:3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從1.7g3-氧代氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯開始，獲得2g3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。階段2:3-((2-叔-丁氧基羰基氨基乙基)-{4-[4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰基}氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯:從500mg4-[4-(4-氟笨基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和420mg3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯開始進行該步驟。因此獲得300mg期望產(chǎn)物。階段3:N-(2-氨基乙基)-^氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽:從在階段2中獲得的300mg產(chǎn)物開始，遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后獲得255mg期望產(chǎn)物。MH+=458.1;熔點〉220。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):3.07(m,2);3.39(m,2);3.92至4.19(未分辨的復(fù)合體，4);4.54(qui,1);6.55(d,1);7.30(t，2);7.67(m，2);7.78(d,2);7.92(d,2);8.12(d,1);8.20(bs,3);9.27(bs,2);10.87(bs,1);11.04(bs,1).實施例92:N-(3-氨基丙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)->1-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽階段1:4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和2.62g(3-氨基丙基)氨基曱酸叔-丁基酯開始，獲得4§4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)。階段2:N-(3-氨基丙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-哌啶-基苯磺酰胺鹽酸鹽:從600mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和600mg4-(3-叔-丁氧基羰基氨基丙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得163mg期望產(chǎn)物。MH+=500;熔點=245-247°0(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.53(d,2);1.91(qm,2),2.02(qd,2);2.83(sxt,2);2.95(q,2);3.17至3.28(未分辨的復(fù)合體，4);4.00(m,1),6.52(d,1);7.26(t,2);7.66(dd,2);7.78至7.85(未分辨的復(fù)合體,4);7.99(bs,3);8.10(d,1);8.84至8.99(未分辨的復(fù)合體，2);10.61至11.09(未分辨的復(fù)合體，2).實施例93:N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽階段l:乙基-(2-鞋基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯:由15.2gBoc20和30ml二氯甲烷制備溶液。該溶液滴加到包含7.36g2-乙基氨基乙醇和30ml二氯甲烷處于冷卻狀態(tài)的混合物中。使反應(yīng)介質(zhì)在室溫下經(jīng)過24小時。濃縮至干燥后，反應(yīng)介質(zhì)在NaCl溶液中吸收。介質(zhì)用乙酸乙酯提取三次之后用飽和NaCl溶液洗滌。為了產(chǎn)生12g期望產(chǎn)物，有機相通過硫酸鈉干燥之后使用葉輪泵濃縮至干燥。階段2:[2-(1,3-二氫異吲哚-2-基)乙基]乙基氨基曱酸叔-丁基酯'.10.2g偶氮二羧酸二乙基酯在60ml四氫呋喃中的溶液滴加到包含在40ml四氫呋喃中的11.92g乙基-(2-羥基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯，15.2g異吲咮-l,3-二酮和8.6g三苯基膦的混合物中。介質(zhì)在室溫下攪拌過夜之后濃縮至干燥。介質(zhì)在100ml乙醚中吸收，通過過濾除去形成的沉淀。濃縮該濾液并且在硅膠柱(在梯度最高達(dá)3%的乙酸乙酯的庚烷)上色謙分離。獲得14g期望產(chǎn)物。階段3:(2-氨基乙基)乙基氨基曱酸叔-丁基酯在70ml乙醇中的3.2g肼，7.6g[2-(1,3-二氫異吲哚-2-基)乙基]乙基氨基甲酸叔-丁基酯在室溫下攪拌過夜。除去形成的沉淀。濾液濃縮至干燥，在碳酸鉀溶液中吸收并且用二氯甲烷提取。在硫酸鈉上干燥并且濃縮至干燥后，獲得3.1g期望產(chǎn)物。階段4:4-[2-(叔-丁氧基羰基乙基氨基)乙基氨基]哌啶小羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3.3g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和3.1g(2-氨基乙基)乙基氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得2.45g期望產(chǎn)物。階段5:N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基-N-哌啶-4-基笨磺酰胺鹽酸鹽:從650mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和650mg4-[2-(叔-丁氧基羰基乙基氨基)乙基氨基]哌啶-l-羧酸叔-丁基反應(yīng)開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得254mg期望產(chǎn)物。MH+=514.1;熔點=250匸(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.23(t,3);1.58(d,2);1.93(m,2);2.89至3.06(未分辨的復(fù)合體，4);3.07至3.17(未分辨的復(fù)合體，2);3.25(d,2);3.42(t,3);4.06(m,1);6.55(d,1);7.28(t,2);7.66(dd,2);7.79至7.90(未分辨的復(fù)合體，4);8.11(d,1);8.88至9.06(未分辨的復(fù)合體，2);9.16(bs,2);10.78至11.33(bd,2).實施例94:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(四氳-2H-吡喃-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽階段l:[2-(四氫吡喃-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從2.7g四氫吡喃-4-酮和1.7g(2-氨基乙基)氨基曱酸叔-丁基酯開始，獲得2g期望產(chǎn)物。階段2:N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽:從46011^4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和300mg[2-(四氫吡喃-4-基氨基)乙基]氨基曱酸叔-丁基反應(yīng)開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得254mg期望產(chǎn)物。MH+=487.0;熔點=200匸(異丙基醚)IH麗R(DMSO):1.32(d,2);1.59(qd,2);2.96(m,2);3.25至3,39(未分辨的復(fù)合體，4);3.82(dd,2);3.93(m,1);6.47(d,1);7.25(t,2);7.66(dd,2);7.80(d,2);7.86(d,2);7.94(bs,3);8.10(d,1);10.55(bs,1);10.65(bs,1).實施例95:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽階段l:[2-(l-曱基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從2.7gl-甲基哌啶-4-酮和1.7g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得2.2g期望產(chǎn)物。階段2:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺鹽酸鹽:從380mg4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和300mg[2-(1-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]氨基甲酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。4艮據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得168mg期望產(chǎn)物。MH+-514.2;熔點=220*€(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.44(d，0.3);1.63(d,1.7);1.99(q,2);2.23(d，3);2.66(d,3);2.92至3.18(未分辨的復(fù)合體,4);3.23至3.42(未分辨的復(fù)合體，4);4.00(m,1);6.52(d，1);7.20(t,1);7.44(m,1);7.60(dd,1);7.81(d,2);7.88(d,2);8.11(d,1);8.07至8.28(未分辨的復(fù)合體,3);10.74(bs,2);10.95(bs,1).實施例96:>^-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)_N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽階段1:3-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3.32g3-氧代氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯和2.5ml2-吡咯烷-1-基乙基胺開始，獲得1.15g期望產(chǎn)物。階段2:N-[2-(乙基氨基)乙基]-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-^哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽:從78011^4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和560mg3-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基反應(yīng)開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得230mg期望產(chǎn)物。MH+=512.1;熔點=215匸(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.78至2.12(未分辨的復(fù)合體,4);3.10(m，2);3.39至3.67(未分辨的復(fù)合體，6);3.98至4.16(未分辨的復(fù)合體，4);4.64(qui,1);6.54(d,1);7.32(t，2);7.68(dd，2);7.84(d,2);7.91(d,2);8.12(d,1);9.22(bs,1);9.39(bs,1);10.84(bs,1);11.00(bs,1);11.17(bs,1).實施例97:N-氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磧酰胺鹽酸鹽階段1:3-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3.32g3-氧代氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯和2.5ml2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得1.15g期望產(chǎn)物。階段2:^氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽從660mg4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和440mg3-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得264mg期望產(chǎn)物。MH+=526.2;熔點=231-235°0(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.76至2.11(未分辨的復(fù)合體，4);2.23(d,3);3.10(m，2);3.38至3.68(未分辨的復(fù)合體，6);4.06(q,4);4.64(qui,1);6.55(d,1);7.25(t,1);7.46(m,1);7.57(dd,1);7.83(d,2);7.91(d,2);8.11(d,1);9.23(bs,1);9.40(bs,1);10.85(bs,1);10.99至11.27(未分辨的復(fù)合體，2).實施例98:N-(2-氨基乙基)-^氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯石黃酰胺鹽酸鹽階段1:3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從1.7g3-氧代氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯和1.6g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得2g期望產(chǎn)物。階段2:N-(2-氨基乙基)^-氮雜環(huán)丁烷_3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽:從800mg4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和635mg3-(2-叔-丁氧基羰基氨基乙基氨基)氮雜環(huán)丁烷-l-羧酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。才艮據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得350mg期望產(chǎn)物。MH+-472.1;熔點二205。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):2.23(d,3);3.07(m,2);3.34(t,2);3.95至4.19(未分辨的復(fù)合體，4);4.53(qui,1);6.51(d,1);7.21(t,1);7.46(m,1);7.58(dd,1);7.76(d,2);7.94(d,2);8.11(d,1);8.09至8.23(bs,3);9.19(bs，2);10.59(bs,1);10.86(bs,1).實施例99:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺鹽酸鹽階段1:l隱(2,2,2隱三氟乙基)哌啶畫4醫(yī)酮:在15ml乙醇中包含1.6g口底咬-4-酮鹽酸鹽和2.6g碳酸氬鈉的混合物保持?jǐn)嚢?0分鐘。氮鼓泡通過2分鐘之后添加2.3g三氟曱烷磺酸2，2，2-三氟乙基酯。反應(yīng)介質(zhì)在80°C下保持?jǐn)嚢?小時。濃縮至三分之一后，添加碳酸鉀溶液之后介質(zhì)用二氯甲烷提取三次。有機相通過硫酸鈉干燥，在真空下濃縮和在硅膠柱上色i普分離(在二氯曱烷中的1%曱醇)。獲得1.3g期望產(chǎn)物。階段2:{2-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從1.3gl陽(2,2，2-三氟乙基)咪咬畫4-酮和1.3g(2-氨基乙基)氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得2.2g期望產(chǎn)物。階段3:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基-N-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺鹽酸鹽從700mg4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和500mg(2-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶4-基氨基]乙基}氨基曱酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得135mg期望產(chǎn)物。MH+=582.1;熔點=225°0(異丙基醚)1H畫R(DMSO):1.40(d,2);1.76(m，2);2.22(s,3);2.59(m，2);2.88至3.09(未分辨的復(fù)合體，4);3.28至3.52(未分辨的復(fù)合體，4);3.78(m,1);6.61(d,1);7.22(t,1);7.41(m,1);7.58(bd,1);7.73至7.88(未分辨的復(fù)合體，4);7.98至8.15(未分辨的復(fù)合體，4);11.25(bs,1);11.38(bs,1).實施例100:N-(2-氨基乙基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氛基)-N-[l-(2，2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺鹽酸鹽從600mg4-[{4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和515mg{2-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基氨基]乙基}氨基甲酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得193mg期望產(chǎn)物。MH+=568;熔點=240-245匸(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.40(d,2);1.75(q,2);2.48至2.71(未分辨的復(fù)合體，2);2.87至3.09(未分辨的復(fù)合體，4);3.20至3.55(未分辨的復(fù)合體，4);3.77(m,1);6.60(d,1);7.29(t,2);7.64(m,2);7.78(d,2);7.85(d,2);8.07(bs,2);8.12(d，2);11.27(bs，1);11.35(bs，1).實施例101:N-(l-千基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-口-[(2-羥基-2-曱基丙基)氨基]乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽220mg實施例90的產(chǎn)物，作為堿再生，在0.05ml2,2-二甲基環(huán)氧乙烷存在的條件下在微波(150°C,200W)中反應(yīng)15分鐘。反應(yīng)介質(zhì)在碳酸鉀溶液中吸收并且用二氯曱烷提取。通過硫酸鈉干燥但是在真空下濃縮后，粗產(chǎn)物在硅膠柱(在梯度最高達(dá)8%曱醇的二氯曱烷)上色鐠分離。為了產(chǎn)生128mg期望鹽酸鹽，因此獲得的產(chǎn)物在2N氯化氫乙醚中研磨。MH+=648.2;熔點:200。C(乙醚)1HNMR(DMSO):1.22(s,5);1.27(s,1);1.44(d,0.4);1.62(d,1.6);2.21(q,2);2.92至3.10(未分辨的復(fù)合體，4);3.16(m,2);3.29(d,2);3.49(t，2);4.05(m,1);4.22(d,2);6.51(d,1);7.26(t,2);7.39至7.48(未分辨的復(fù)合體，3);7.61(dd，2);7.67(dd,2);7.75至7.90(未分辨的復(fù)合體，4);8.11(d,1);8.74(bs,1.6);9.15(bs,0.4);10.58至11.01(未分辨的復(fù)合體，2);11.20(bs,1).實施例102:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]乙基)-N-哌啶-4-基苯磺酰胺包含230mgN-(l-千基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧。定-2-基}氨基)-N-{2-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]乙基)苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例101),50mg在20ml乙醇中的碳上的把(10%)的混合物在氫氛下放置24小時。過濾，濾液濃縮和在異丙基醚中研磨后，獲得132mg期望產(chǎn)物。MH+=558.2;炫點120。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.09(s,6);1.36(d,2);1.46至1.59(m,2);2.43(bs,2);2.46至2.55(未分辨的復(fù)合體，2);2.73(t,2);2.96(d,2);3.15(t，2);3.66(m,1);4.14(bs,1);6.30(d,1);7.17(t,2);7.63至7.74(未分辨的復(fù)合體，4);7.94(d,2);8.08(d,1);9.49(bs,1);9.64(bs,1).實施例103:N-(l-千基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{2-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]乙基)苯磺酰胺遵循在實施例99的階段1中描述的方法，反應(yīng)使用420mgN-(2-氨基乙基)-N-(l-千基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例90)和170mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯。重結(jié)晶后獲得140mg期望產(chǎn)物。MH+=658.1;熔點:137-138。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMS0):1.31(d,2);1.59(q，2);1.91(t,2);2.47(m,1);2.69至2.86(未分辨的復(fù)合體,4);3.12(t，2);3.26(dd,2);3.40(bs,2);3.52(m1)，6.29(d,1);7.11至7.36(未分辨的復(fù)合體，7);7.62至7.76(未分辨的復(fù)合體，4);7.94(d，2);8.08(d,1);9.49(bs，1);9.66(bs,1).實施例104:N-(l-乙基氮雜環(huán)丁烷-3-基)-4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺一4,如在實施例A中，從160mg再生的1氮雜環(huán)丁烷-3-基-4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺(實施例96)和0.02ml乙醛開始，獲得75mg期望產(chǎn)物。MH+=554.2;熔點二195。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.08(t,3);1.81至2.10(未分辨的復(fù)合體，4);2.24(s,3);2.92至3.31(未分辨的復(fù)合體，5);3.33至3.99(未分辨的復(fù)合體，5);4.08至4.28(未分辨的復(fù)合體,4);4.45(m,0.7);4.90(m，0.3);6.55(d,1);7.24(t,1);7.46(bs,1);7.56(d,1);7.83(d,2);7.90(d,2);8.11(d,1);10.86(bs,1);11.07(bs,2);11.25(bs,0.4);11.50(bs,0.6).實施例105:4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺鹽酸鹽從1.95g4-[{4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和l.lg4-曱基氨基哌啶-l-羧酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得1.25g期望產(chǎn)物。MH+=475.0;熔點-275。C(異丙基醚)1H畫R(DMSO):1.45(d,2);1.84(qd,2);2.68(s,3);2.97(q，2);3.24(d,2);4.08(m，1);6.51(d,1);7.33(m,1);7.44(q,1);7.77(d,2);7.86(d,2);8.01(dd,1);8.13(d，1);8.54(ql，1);8.77(bd,1);10.64(bs,2).實施例106:4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽從3g4-({4-[(4-氟苯基-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和1.8g4-曱基氨基哌啶-l-羧酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。根據(jù)實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得1.86g期望產(chǎn)物。MH+=471.1;熔點-215-220。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.42(d,2);1.87(qd,2);2.22(s,3);2.67(s,3);2.95(q,2);3.23(d,2);4.09(m,1);6.58(d,1);7.21(t,1);7.42(m,1);7.59(dd,2);7.73至7.86(未分辨的復(fù)合體，4);8.11(d,1);8.79(bd，1);8.93(bd,l);11.09(bs,l);11.23(bs,1).實施例107:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-[l-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺如在實施例A中，從460mg再生的4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例8)和160mg3,3,3-三氟丙醛乙醛開始，獲得113mg期望產(chǎn)物。MH+=553;熔點爿95-196。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMSO):1.22(d,2);1.54(m,2);1.96(t,2);2.30至2.48(未分辨的復(fù)合體，4);2.65(s,3);2.84(d，2);3.63(m,1);6.29(d,1);7.18(t,2);7.64(d,2);7.71(dd,2);7.96(d,2);8.09(d，1);9.49(bs,1);9.68(bs，1).實施例108:4-((4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-N-[1-(4,4，4-三氟丁基)哌啶-4-基]苯磺酰胺如在實施例A中，從S60mg再生的4-((4_[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^曱基-~^-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例105)和90mg4,4,4-三氟丁醛開始，獲得205mg期望產(chǎn)物。MH+=585;熔點二192。C(異丙基醚/二氯曱烷)1HNMR(DMSO):1.24(d,2);1.50至1.64(未分辨的復(fù)合體,4);1.90(t，2);2.15至2.25(未分辨的復(fù)合體，2);2.28(t,2);2.67(s,3);2.79(d,2);3.62(m，1);6.32(d,1);7.29(m,1);7.38(q,1);7.66(d,2);7.94(d,2);8.01(m,1);8.12(d,1);9.66(bs，1);9.75(bs,1).實施例109:4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-[l-(3,3,3-三氟丙基)哌啶-4-基]苯磺酰胺如在實施例A中，從360mg再生的4-({4_[(3,4_二氟笨基)氨基]嘧。定-2-基}氨基)-^1-甲基-^哌啶-4-基笨磺酰胺(實施例105)和80mg3,3,3-三氟丙醛開始，獲得100mg期望產(chǎn)物。MH+=571;熔點二202-203。C(異丙基醚/二氯曱烷)1H畫R(DMSO):1H畫R(DMSO):1.23(d，2);1.55(qd,2);1.95(t2);2.26-2.53(未分辨的復(fù)合體,4);2.66(s，3);2.83(d,2);3.62(m,1);6.33(d，1);7.24-7.46(未分辨的復(fù)合體，2);7.67(d,2);7.96(d,2);8.06-8.20(未分辨的復(fù)合體，2);9.70(s,1);9.78(s,1).實施例110:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從400mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和90mgl-甲基-lH-吡咯-2-羧醛開始，獲得208mg期望產(chǎn)物。MH+=564.1;熔點爿59-160。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMSO):1.23(d,2);1.52(qd,2);1.87(t,2);2.25(s,3);2.64(s,3);2.78(d,2);3.31(s,2);3.53(s,3);3.61(m,1);5.79-5.86(未分辨的復(fù)合體，2);6.28(d,1);6.62(t,1);7.11(t,1);7.46(m,1);7.58(dd,1);7.62(d,2);7.95(d,2);8.08(d,1);9.41(s,1);9.67(s,1).實施例111:4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(l-[UH-吡咯-3-基)曱基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從500mg再生的4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧咬-2-基}氨基)-N-曱基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和120mg1H-吡咯-3-羧醛開始,獲得144mg期望產(chǎn)物。MH+=550.1;熔點二134-139。C(異丙基醚/二氯甲烷)IHNMR(DMSO):1.18(d,2);1.52(m,2);1.80(t,2);2.23(d.3);2.63(s,3);2.79(d,2);3.22(s,2);3.54(m,1)，5.88(m,1);6.27(d,1);6.56(m,1);6.62(m,1);7.10(t,1);7.45(m,1);7.52-7.67(未分辨的復(fù)合體,3),7.93(d,2);8.06(d,1);9.41(s,1);9.67(s,1);10.54(bs,1).實施例112:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-[l-(2,2,2-三氟乙基)哌啶4-基]苯磺酰胺遵循在實施例99的階段1中描述的步驟，反應(yīng)使用456mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-:^-哌啶-4-基苯磺酰氯鹽酸鹽和240mg三氟甲烷磺酸2,2,2-三氟乙基酯。重結(jié)晶后獲得404mg期望產(chǎn)物。MH+=539;熔點:201-202。C(異丙基醚/二氯甲烷)1H固R(DMSO):1.21(d,2);1.59(qd，2);2.34(t,2);2.66(s,3);2.87(d,2);3.11(q,2);3.65(m，1);6.29(d,1);7.18(t,2);7.65(d,2);7.70(dd,2);7.96(d,2);8.09(d,1);9.49(bs,1);9.67(bs,1).實施例113:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(四氫-2H-噻喃-4-基)苯磺酰胺階段l:甲基-(四氫噻喃-4-基)胺:如在實施例A中，從5g四氫噻喃_4-§同，作為2M四氫呋喃溶液的43ml甲胺開始，獲得600mg期望產(chǎn)物。階段2:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和600mg曱基-(四氫噻喃-4-基)胺開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲340mg期望產(chǎn)物。MH+=474.1;熔點:181.5。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.70(m,4);2.60至2.88(未分辨的復(fù)合體，4);2.74(s,3);3.77(m,1);6.37(d,1);7.26(t,2);7.74(d,2);7.79(m,2);8.04(d,2);8.17(d,1);9.58(bs,1);9.77(bs,1).實施例114:N-[2-(二曱基氨基)乙基]-N-(l,l-二氧雜四氫(dioxido-tetrahydro)-3-噻吩基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始如在實施例1的階段4中進行該步驟，與450mg2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1,1-二氧雜四氫-3-噻吩基)反應(yīng)。因此獲90mg期望產(chǎn)物。MH+=549.0;熔點162-165。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):2.09(m,2);2.31(bs,6);2.53-3.38(未分辨的復(fù)合體，8);4.66(q,1);6.30(d,1);7.18(t,2);7.62-7.79(未分辨的復(fù)合體，4);8.00(d，2);8.10(d,1);9.53(s,1);9.75(s,1).實施例115:^1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>階段1:芐基-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)曱胺:如在實施例A中，從10g1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮和作為2M四氫呋喃溶液的8.5gN-千基甲基胺開始，獲得10g期望產(chǎn)物。階段2:N-甲基-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺:在氬氣氛下向10g芐基(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)甲胺在包含6.6ml乙酸的280ml乙醇中的溶液中添加10g在碳上的把和18ml1,4-環(huán)己二烯。介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?8小時。在硅藻土上過濾和在真空下濃縮后，介質(zhì)在飽和碳酸鈉溶液中吸收并用乙酸乙酯提取。有機相通過硫酸鈉干燥。濃縮至干燥后獲得4.7g。階段3:>^-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺:從與4.58^曱基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-胺反應(yīng)的4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得7g期望產(chǎn)物。1H雨R(DMSO):1.20(m,2);1.52(m,6);2.57(s,3);3.71(m，1);3.75(s,4);6.24(d,1);7.10(t,2);7.61(d,2);7.64(d,1);7.67(d,1);7.89(d,2);8.04(d,1);9.49(bs,1);9.66(bs,1).實施例116:N-l，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage123</formula>階段]:(2-吡咯烷-l-基乙基)—(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺:如在實施例A中，從10g1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮和8g2-吡咯烷-l-基乙基胺開始，獲得12g期望產(chǎn)物。階段2:N-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺:從2§4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和740mg(2-吡咯烷-1-基乙基)_(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)胺開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲1.3g期望產(chǎn)物。MH+=572.2;熔點155°C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.291.77(未分辨的復(fù)合體，12);2.45(m,4);2.57(t,2);3.13(t,2);3.67(m,1);3.81(s，4);6.29(d,1);7.17(t,2);7.607.77(未分辨的復(fù)合體，4);7.93(d,2);8.08(d,1);9.48(s，1);9.66(s,1).實施例U7:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-氧代環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺向包含10ml四氫呋喃中的lg]\1-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺(實施例116)的溶液中添加15ml3N鹽酸溶液。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下放置18小時。介質(zhì)用稀的的氳氧化鈉溶液中和，用乙酸乙酯提取，之后通過硫酸鈉干燥。在礬土柱(洗脫液:在二氯曱烷中的2%甲醇)上色譜分離提純能夠獲得630mg期望化合物。熔點:125。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.40至1.68(未分辨的復(fù)合體,6);1.80(m,2);2.07(m,2);2.33至2.5(未分辨的復(fù)合體，6);2.53(t,2);3.13(t,2);4.13(t,〗)；6.23(d,1);7.15(t'2);7.55至7.75(未分辨的復(fù)合體，4);7.91(d,2);8.04(d,1);9.47(s，1);9.65(s,1).實施例118:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺遵循在實施例117中描述的步驟，從6.4gN-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基_4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基苯磺酰胺開始，獲得5.2g期望產(chǎn)物。MH+=470;熔點:203。C(異丙基醚)1H畫R(DMSO):1.48(m，2);1.76(qd，2);2.06(bd,2);2.50(m,2);2.60(s,3);4.21(tt,1);6.24(d,1);7.13(t,2);7.65(d,2);7.67(m,2);7.93(d,2);8.04(d,1);9.45(bs，1);9.65(bs，1).實施例119:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺向包含10ml曱醇中的300mg4-({4-[(氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N_(4-氧代環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)笨磺酰胺(實施例117)的溶液中添加40mg硼氫化鈉并且反應(yīng)在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。介質(zhì)在二氯甲烷中吸收并且用碳酸鈉溶液洗滌。干燥并且濃縮至干燥后，粗反應(yīng)產(chǎn)物通過在礬土柱(洗脫液:在二氯曱烷中的20%曱醇)上色語分離提純能夠獲得200mg期望化合物。MH+=555.1;熔點135.2。C(異丙基醚)0IH麗R(DMSO):1-1.8(未分辨的復(fù)合體,12);2.4-2.6(未分辨的復(fù)合體，6);3.1(m,2);3.3(m,1);3.5(m,1);4.5(d,1);6.25(d,1);7.1(t,2);7.6(未分辨的復(fù)合體，4);7.9(d,2);8.1(d,1);9.6(s,1);9.65(s，1)實施例120:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-羥基環(huán)己基)-N-曱基苯磺酰胺遵循在實施例119中描述的步驟，從50(^4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺(實施例118)開始獲得338g期望產(chǎn)物。MH+=472.1;熔點:203。C(異丙基醚)1HNMR(DMS0):1.70(未分辨的復(fù)合體，4);2.60-2.88(未分辨的復(fù)合體，4);2.74(s,3);3.77(m,1);6.37(d,1);7.26(t,2);7.74(d,2);7.79(m:2);8.04(d,2);8.17(d,1);9.58(bs,1);9.77(bs,1).實施例121:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-順式-(曱基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺向包含10ml二氯甲烷/四氫呋喃(50/50)中的600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基^-曱基^-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺，O.lml乙酸的溶液中添加1.3ml2N曱胺在四氫呋喃中的溶液，之后添加380mg三乙酰氧基硼氫化鈉。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。介質(zhì)在二氯曱烷中吸收，用碳酸鈉溶液洗滌并且有機相通過硫酸鈉干燥。濃縮至千燥后，粗反應(yīng)產(chǎn)物，包含兩種異構(gòu)體(順式和反式)，在硅膠柱(洗脫液:氯代甲烷-曱醇-氨水:89-10-l)上色譜分離。獲得的兩部分包括283mg期望順式異構(gòu)體(最小極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=485.1;熔點:192。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):0.77-1.84(未分辨的復(fù)合體，8);2.57(s,3);3.2(m,1);3.55(m,1);4.49(d,1);6.25(d,1);7.13(t,2);7.59(d，2);7.65(m,2);7.91(d,2);8.05(d,1);9.46(s,1);9.64(s,1)實施例122:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-反式-(曱基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺在實施例88的色譜分離步驟期間，獲得的兩部分包括213mg期望反式異構(gòu)體(最大極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=485.1;熔點:195。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):0.94(m,2);1.14-1.65(未分辨的復(fù)合體，4);1.76(m,2);2.04(m,1);2.17(s,3);2.58(s,3);3.57(m,1);6.24(d,1);7.13(t,2);7.59(d,2)7.65(m,2);7.91(d,2);8.04(d,1);9.46(s,1);9.64(s,1)實施例123:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶_4-基)-N-[(2S)-吡咯烷-2-基曱基]苯磺酰胺階段l:2-[(l-曱基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷小羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從lgl-曱基哌啶-4-酮和2.2g2-S-氨基甲基吡咯烷基畫l-羧酸叔-丁基酯開始，獲得2g期望產(chǎn)物[口](20,589)=+48。(C=0.18,曱醇)階段2:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和474mg2-[(l-甲基哌啶-4-基氨基)曱基]他咯烷-1-羧酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后獲得300mg期望產(chǎn)物的鹽酸鹽[口](20，589).=+34°(C=0.11，曱醇)。MH+=540.1;熔點:200。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.4-2.4(未分辨的復(fù)合體；8);2.652.9(2d,3);3-4.2(未分辨的復(fù)合體，10);6.5(d,1);7.3(t,2);7.65(m,2),7.85(d，2);7.9(d,2);8.1(d，1);9(bs,1);9.45(bs,1);10.8(bs,1);10.9-11.4(未分辨的復(fù)合體，2)實施例124:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌咬_4-基)-N-[(2R)-吡咯烷-2-基曱基]苯磺酰胺階段l:2-[(l-曱基哌啶-4-基氨基)曱基]吡咯烷-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從lgl-甲基哌啶-4-酮和1.9g2-11-氨基曱基吡咯烷-1-羧酸叔-丁基酯開始，獲得1.9g期望產(chǎn)物[口](20,589)=+48。(C=0.18,曱醇)階段2:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和474mg2-[(l-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]吡咯烷-l-羧酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)后因此獲得250mg期望產(chǎn)物的鹽酸鹽。[□](20,589);36。(C=0.31,Me〇H).MH+=540.1;熔點:200。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.12-2.26(未分辨的復(fù)合體，8);2.53-2.84(2d,3);2.85-3.59(未分辨的復(fù)合體，8);3.71(m,1);3.95(m,1);6.50(d,1);7.24(t2);7.54-7.69(未分辨的復(fù)合體,2);7.72-7.92(未分辨的復(fù)合體，4);8.07(d,1);8.90(bs,1),9.40(bs,1);10.70(bs,1);10.98(bd,2).實施例125:N-{l-[2-(乙硫基)乙基]哌啶-4-基}-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰胺階段1:[1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯6g哌咬_4-基氨基曱酸叔-丁基酯，4.3gl-溴-2-乙基硫烷基乙烷和6.2g碳酸鉀的混合物在50ml乙醇中在回流下加熱48小時。該固體過濾和在真空下濃縮后，介質(zhì)在水中吸收并用二氯甲烷提取。有^/L相通過石危酸鈉干燥。獲得的粗反應(yīng)產(chǎn)物濃縮至干燥后在硅膠柱(在二氯曱烷中的5%曱醇)上色譜分離。因此獲5g期望產(chǎn)物。階段2:1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基胺鹽酸鹽:從5g[1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯開始，遵循實施例8的步驟2脫羧反應(yīng)使得能夠獲得4.4g期望。階段3:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和320mg1-(2-乙基硫烷基乙基)哌啶-4-基胺鹽酸鹽開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得l卯mg期望產(chǎn)物。MH+=531.1;熔點194。C(異丙基醚)1H畫R(DMSO):1.08(t,3);1.29(m,2);1.46(m,2);1.81(m,2);2.24至2.54(未分辨的復(fù)合體，6);2.65(m,2);2.82(m,1);6.23(dm,1);7.13(t,2);7.420(d,1);7.256至7.73(未分辨的復(fù)合體,4);7.87(d,2);8.04Cd,1);9.47(s,1);9.58(s,1).實施例126:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-{l-[2-(甲磺?；?乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺階段l:[1-(2-甲烷磺酰基乙基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔-丁基酯向4.3g哌啶-4-基氨基曱酸叔-丁基酯，10.3g三乙胺在50ml乙醇中的溶液中滴加5.4g甲烷磺酰基乙烯并且該介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。介質(zhì)在真空下濃縮和在硅膠柱(在二氯甲烷中的6%曱醇)上色譜分離提純。因此獲5g期望產(chǎn)物。階段2:1-(2-曱烷磺酰基乙基)哌啶-4-基胺鹽酸鹽5g[1-(2-曱烷磺?；一?哌啶-4-基]氨基曱酸叔-丁基酯在10ml二-惡烷中的溶液用15ml2M氯化氫在二^烷中的溶液處理。反應(yīng)介質(zhì)保才爭攪拌18小時。介質(zhì)在真空下濃縮并且在過濾步驟前在異丙基醚中吸收，這使得能夠獲得4.3g期望化合物。階段3:從lg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始，其與740mg在階段2中獲得的1-(2-甲烷磺?；一?哌咬_4-基胺鹽酸鹽反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得180mg期望產(chǎn)物。MH+=549;熔點:183。C(異丙基醚)1H麗R(DMSO):1.28(m，2);1.46(m,2);1.86(m,2);2.55(t,2);2.66(m,2);2.83(m,1);2.91(s，3);3.14(t,2);6.23(d，1);7.13(t,2);7.42(d,1);7.54至7.72(未分辨的復(fù)合體，4);7.87(d,2);8.04(d,1);9.43(s,1);9.59(s,1).實施例127:4-[[4-[(4-氟苯基)氨基]-2-嘧啶基]氨基]->1-(2-曱氧基乙基)-N-(四氫-l,l-二氧雜(dioxido)-3-噻吩基)苯磺酰胺從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始，其與400mg(四氫-l,l-二氧雜(dioxido)-3-噻吩基)-(2-曱氧基乙基)胺反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲30mg期望產(chǎn)物。MH+=536.1;熔點:150。C(異丙基醚)IH畫R(DMSO):2.09(m,2);2.87(dd,1);2.98-3.11(未分辨的復(fù)合體，2);3.20(m,1);3.24(m,2);3.26(s,3);3.51(t,2);4.67(qui,1);6.31(d,1);7.20(t,2);7.66-7.78(未分辨的復(fù)合體，4);8.00(d,2);8.10(d,1);9.53(bs,1);9.76(bs,1).實施例128:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-烯丙基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始，其與245mg烯丙基-(l-曱基哌啶-4-基)胺反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得260mg期望產(chǎn)物。MH+=497.1;熔點167。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.32(m,2);1.65(m,2);1.83(m,2);2.09(s，3);2.71(m,2);3.55(m，1);3.81(d,2);5.09(d,1);5.22(d,1);5.79(m,1);6.29(d,1);7.17(t,2);7.66(m,2);7.69(m,2);7.92(m,2);8.08(d,1);9.48(s,1);9.66(s，1).實施例129:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基_^{1_[2-(甲基磺?；?乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺在實施例106中獲得的500mg4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基〉氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽與10ml曱醇-二氯曱烷(4-l)溶液混合。添加400mg三乙胺，隨后160mg曱基乙烯砜。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?小時。濃縮至干燥，在二氯甲烷中吸收并且用-友酸鈉溶液洗滌后，干燥有機相并且在真空下濃縮。通過柱色i普法(洗脫液:二氯甲烷-曱醇95-5)提純使得能夠獲得240mg期望化合物，其由異丙基醚-二氯甲烷混合物結(jié)晶。MH+=577.1;熔點:114.5。C(異丙基醚二氯甲烷)1HNMR(DMSO):1.22(d,2);1.54(q,2);1.96(t，2);2.25(s,3);2.57-2.72(未分辨的復(fù)合體，5);2.86(d,2);2.97(s,3);3.21(t,2);3.62(m,1);6.28(d,1);7.11(t,1);7.46(m,1);7.54-7.70(未分辨的復(fù)合體，3);7.96(d,2);8.08(d,1);9.43(bs,1);9.69(bs,1).實施例130:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-丙基-N-(1-曱基哌啶-4-基)笨磺酰胺階段1:(l-曱基哌啶-4-基)丙胺:如在實施例A中，從2g1-甲基哌啶_4-酮和1.2g2-丙胺開始，獲得1.38g期望產(chǎn)物。階段2:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始，其與250mg(l-甲基哌啶-4-基)丙胺反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲130mg期望產(chǎn)物。MH+=499.1;熔點:232。C(異丙基醚)實施例131:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基—N-(l-[(l-噻唑-2-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從360mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和卯mg蓬唑-4-羧醛開始，獲得260mg期望產(chǎn)物。MH+=568.1;熔點476-177。C(異丙基醚/二氯曱烷)IH畫R(DMSO):1.20(d,2);1.57(m，2);1.99(t,2);2.23(d,3);2.64(s,3);2.82(d,2);3.47-3.71(未分辨的復(fù)合體，3);6.27(d,1);7.10(t,1);7.39-7.51(未分辨的復(fù)合體，2);7.52-7.67(未分辨的復(fù)合體，3);7.93(d,2);8.06(d,1),9,01(d,1);9.41(bs,1);9.67(bs,1).實施例132:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(l-[(l-瘞唑-5-基)曱基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從360mg實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^曱基-1^哌啶-4-基苯磺酰胺和90mgp塞唑-5-羧醛開始，獲得182mg期望產(chǎn)物。MH+=568.1;熔點二196-197。C(異丙基醚/二氯曱烷)IHNMR(DMSO):1.22(d,2);1.55(m,2);1.97(t,2);2.23(d,3);2.64(s，3);2.78(d,2);3.61(m,1);3.68(s,2),6.27(d,1);7.10(t,1);7.45(m,1);7.52-7.67(未分辨的復(fù)合體，3);7.72(s,1);7.93(d,2);8.06(d,1),9(s,1);9.41(bs,1);9.67(bs,1).實施例133:4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1_{[1_(1,2，3)噻二唑-4-基]甲基}哌啶-4-基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>如在實施例A中，從500mg在實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-:^-哌啶-4-基苯磺酰胺和110mg1,2,3-噻二唑-4-羧醛開始，獲得296mg期望產(chǎn)物。MH+=568.1;熔點468。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMSO):1.18(m,2);1.53(m,2);2.00(m,2);2.19(s,3);2.29(s,3);2.79(m,2);3.56(m,1);3.94(s,2);6.247(d,1);7.05(t,1);7.41(m,1);7.48至7.63(未分辨的復(fù)合體，3);7.88(d,2);8.026(d，1);8.96(s,1);9.37(s，1);9.61(s,1);12.6(s,1)實施例134:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(l-[(1H-吡唑-4-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從500mg在實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-^哌啶-4-基苯磺酰胺和100mg1H-吡唑-4-羧醛開始，獲得228mg期望產(chǎn)物。MH+=551.2;熔點=2241:(異丙基醚/二氯曱烷)1H麗R(DMSO):1.25(m,2);1.54(m,2);1.85(t,2);2.24(s,3);2.65(s,3);2.77(m,2);3.30(s,2);3.57(m,1);6.27(d,1);7.10(t,1);7.21至7.67(未分辨的復(fù)合體，6);7.93(d,2);8.06(d,1);9.41(s,1);9.66(s,1);12.6(s,1)實施例135:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-O-[(1-曱基-lH-吡唑-4-基)曱基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從450mg在實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-^哌啶-4-基苯磺酰胺和110mgl-曱基-lH-吡唑-4-羧醛開始,獲得154mg期望產(chǎn)物。MH+=565.2;熔點M25-15(TC(異丙基醚/二氯曱烷)1HNMR(DMSO):1.21(d,2);1.54(qd,2);1.86(t,2);2.24(s,3);2.64(s,3);2.77(d,2);3.27(s,2);3.59(m,1);3.76(s,3);6.28(d,1);7.11(t,1);7.24(s,1);7.46(m,1);7.51(s,1);7.58(dd，1);7.62(d,2);7.94(d,2);8.07(d，1);9.41(s,1);9.67(s，1).實施例136:4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-[(5-曱基-2H-吡唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從450mg在實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-1^曱基-]^-哌啶-4-基苯磺酰胺和110mg5-甲基-2H-吡唑-3-羧醛開始，獲得136mg期望產(chǎn)物。MH+=564.2;熔點-13(TC(異丙基醚/二氯甲烷)1H麗R(DMSO):1.21(d,2);1.55(q,2);1.90(t,2);2.14(s，3);2.24(s,3);2.65(s,3);2.76(d,2);3.31(bs,2);3.55(m，1);5.83(s，1);6.28(d,1);7.11(t，1);7.46(m,1);7.58(dd,1);7.62(d,2);7.94(d,2);8.08(d,1);9.41(s，1);9.67(bs,1);12.17(s,1).實施例137:N-(4,4-二氟環(huán)己基)-4-[4-(4-氟-3-甲基苯基氨基)嘧啶-2基氨基]-N-甲基苯磺酰胺階段l:叔-丁氧基-(4，4-二氟環(huán)己基氨基)甲醇在50ml二氯乙烷中的3.2g(叔-BuOCO)20和2.5ml三乙胺存在的條件下2.5g4,4-二氟環(huán)己基胺鹽酸鹽。在室溫下一夜后，反應(yīng)介質(zhì)在5(TC放置5小時。介質(zhì)蒸干至干燥之后用乙酸乙酯提取。有機相用飽和NaCl溶液洗滌之后通過Na2S04干燥。在硅膠上色語分離(作為梯度最高達(dá)1%甲醇的二氯甲烷)后獲得3.3g期望產(chǎn)物。階段2:叔-丁氧基-[(4,4-二氟環(huán)己基)甲基氨基]甲醇在階段2中獲得的lg叔-丁氧基-(4,4-二氟環(huán)己基氨基)甲醇添加到包含在40ml四氫呋喃中的190mg氫化鈉(60%)的溶液中，在0。C下J呆持。反應(yīng)介質(zhì)在該溫度下保持?jǐn)嚢?0分鐘。添加0.3ml曱基碘，之后介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢柽^夜。通常處理后，獲得400mg期望產(chǎn)物。階段3:(4,4-二氟環(huán)己基)曱胺鹽酸鹽:遵循在實施例8的步驟2中描述的脫羧反應(yīng)，由在階段3中獲得的400mg叔-丁氧基-[(4,4-二氟環(huán)己基)曱基氨基]甲醇獲得300mg期望產(chǎn)物。階段4:從600mg4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和300mg(4,4-二氟環(huán)己基)甲胺開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。獲得367mg期望產(chǎn)物。MH+=505.1;熔點爿64-165。C(異丙基醚/二氯曱烷)1HNMR(DMSO):1.38(m,2);1.78至2.12(未分辨的復(fù)合體,4);2.25(s,3);2.65(s,3);3.92(m,1);6.28(d,1);7.10(t,1);7.46(m,1);7.55(m，1);7.66(d,2);7.95(d,2);8.07(d,1);9.41(s,1);9.67(s,1).實施例138:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基—N-(l-[(5-曱基異嘌唑-3-基)甲基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中，從200mg在實施例106中獲得的再生的4-({4-[(4-氟-3-曱基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-^[-哌啶-4-基苯磺酰胺和50mg5-甲基-3-異^唑羧醛開始，獲得148mg期望產(chǎn)物。MH+=566.3;熔點=172-173"€(異丙基醚/二氯曱烷)1H麗R(DMSO):1.24(d,2);1.57(qd,2);2.01(t,2);2.24(s,3);2.36(s,3);2.65(s,3),2.76(d,2);3.44(s,2);3.61(m,1);6.12(s,1);6.27(d,1);7.10(t,1);7.45(m,1);7.57(d,1);7.62(d,2);7.94(d,2);8.07(d,1);9.40(s,1);9.67(s,1).實施例139:4-({4-[(4-氟-3-曱.基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-甲基哌啶-3-基)苯磺酰胺階段i:4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(l-H-哌啶-3-基)苯磺酰胺鹽酸鹽從800mg4-[4-(3-曱基-4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯開始鹽酸鹽，其與485mg3-曱基氨基哌啶-l-羧酸叔-丁基酯反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。遵循實施例8的步驟2在使用脫羧反應(yīng)的另外的步驟后因此獲得320mg期望產(chǎn)物。階段2:在實施例A中，從320mg在階段l中獲得的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-H-哌啶-3-基)苯磺酰胺和0.06ml甲醛開始，獲得142mg期望產(chǎn)物。MH+=485.2;熔點二188。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMSO):1.15至1.72(未分辨的復(fù)合體，5);1.848(t,1);2.08(s，3);2.25(s,3);2.46(m,1);2.60(bd,1);2.68(s,3);3.72(m,1);6.28(d,1);7.11(t,1);7.47(m,1);7.58(m,1);7.63(d,2);7.96(d,2);8.08(d,1);9.44(s,1);9.70(s,1).實施例140:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-順式-(二曱基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺遵循在實施例121中描述的步驟，從600mg4-({4-[(4-氟笨基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺(實施例118)和1.28ml在四氫呋喃中的二甲胺溶液開始，獲得的兩部分包括283mg期望順式異構(gòu)體(最小極性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^甲基-:^-[4-順式(二甲基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺。MH+=499.1;熔點:222。C(異丙基醚)1HNMR(DMS0):1.02(m，2);1.32(m,2);1.64(m,2);1.80-1.94(未分辨的復(fù)合體，3);2.07(s,6);2.64(s,3);3.72(m,1);6.30(d,1);7.17(t,2);7.63(d,2);7.70(m，2);7.94(d,2);8.01(d,1);9.48(s,1);9.66(s,1)實施例141:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-(二甲基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺在實施例140的色"i普分離步驟期間，獲得的兩部分包括290mg期望反式異構(gòu)體(最大極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=499.1;熔點218°C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.08-1.5(未分辨的復(fù)合體,6);1.72(m,2);2.03(m,1);2.10(s,6);2.63(s,3);3.6(m,1);6.29(d,1);7.17(t,2);63(d,2);7.71(m,2);7.94(d，2);8.08(d,1);9.49(s,1);9.57(s,1)實施例142:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-順式(乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺遵循在實施例121中描述的步驟，從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺(實施例118)和1.28ml在四氫呋喃中的乙胺溶液開始，獲得的兩部分包括310mg期望的順式異構(gòu)體(最小極性化合物)4-({4-[(4-氟笨基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-仆曱基-^44-順式(乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺。MH+=499.1;熔點:188。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):0.82-1.08(未分辨的復(fù)合體，5);1.28(Is,1);1.37(m,2);1.67(m,4);2.41(q,2);2.63(m,1);2.66(s,3);3.62(m,1);6.28(d,1);7.17(t,2);7.62(d,2);7.70(m,2);7.94(d,2);8.08(d,1);9.49(s,1);9.66(s,1).實施例143:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-反式(乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺在實施例142的色語分離步驟期間，獲得的兩部分包括171mg期望反式異構(gòu)體(最大極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=499.1;熔點178。C(異丙基醚)IHNMR(DMSO):0.85-1.15(未分辨的復(fù)合體，5);1.19-1.51(未分辨的復(fù)合體，4);1.82(m,2);2.2(m,1);2.48(q,2);2.64(s,3);3.6(m,1);6.29(d,1);7.17(t,2);7.62(d,2);7.70(m,2);7.96(d，2);8.08(d,1);9.48(s，1);9.66(s,1)實施例144:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-順式-(2-甲基硫烷基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺遵循在實施例121中描述的步驟，從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-氧代環(huán)己基)苯磺酰胺(實施例118)和250mg2-曱基硫烷基乙基胺開始，獲得的兩部分包括280mg期望的順式異構(gòu)體(最小極性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-^曱基-^[4-順式-(2-曱基硫烷基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺。MH+=545.3;熔點146。C(異丙基醚)1.01(q,2);1.28(m，2);1.40(q,2);1.53(bs,1);1.81(d,2);2.02(s,3);2.24(m,1);2.49(t,2);2.63(s,3);2.65(t,2);3.62(m,1);6.29(d,1);7.17(t,2);7.63(d,2);7.70(dd,2);7.94(d,2);8.08(d,1);9.49(s,1);9.67(s,1).實施例145-.4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-反式-(2-甲基硫烷基乙基氨基)環(huán)己基]苯磺酰胺在實施例144的色譜分離步驟期間，獲得的兩部分包括230mg期望的反式異構(gòu)體(最大極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=545.3;熔點171。C(異丙基醚)IHNMR(DMSO):1.00(d,2);1.40(t,2);]52(s,1);1.66(m,4);2.03(s,3);2.51(t,2);2.59(m,2);2.66(s,3);2.67(m，1);3.63(m，1);6.29(d，1);7.17(t,2);7.63(d,2);7.70(m,2);7.94(d,2);8.08(d,1);9.48(s,1);9.66(s，1).實施例146:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-順式-(曱基氨基)環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)笨磺酰胺步驟，從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-氧代環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺(實施例117)和lml2N甲胺溶液開始，獲得的兩部分包括260mg期望的順式異構(gòu)體(最小極性化合物)4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-順式-(曱基氨基)環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯磺酰胺。MH+=568.3;熔點:189。C(異丙基醚)1H畫R(DMS0):1.1(d,2);1.35(t,2);1.49(bs，1);1.60-1.74(m，8);2.17(s,3);2.45(m,4);2.50(m,1);2.58(m,2);3.17(m,2);3.53(td,1);6.28(d,1);7.71(t,2);7.67(d,2);7.70(dd,2);7.92(d,2);8.08(d，1);9.48(s,1);9.66(s,1).實施例147:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(4-反式-(曱基氨基)環(huán)己基)-N-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺在實施例146的色i普分離步驟期間，獲得的兩部分包括89mg期望的反式異構(gòu)體(最大極性化合物)，其由異丙基醚結(jié)晶。MH+=568.3;熔點128。C(異丙基醚)1H固R(DMSO):0.97(m,2);1.41(m,4);1.66(m,4);1.84(d，2);2.13(m,1);2.21(s,3);2.45(t,4);2.578(m,2);3.15(m，2);3.52(m,1);06.29(d,1);7.17(t,2);7.66(d,2);7.70(dd,2);7.93(d,2);8.08(d,1);9.49(s,1);9.66(s,1).實施例148:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-炔丙基-N-(l-曱基哌咬-4-基)苯磺酰胺階段l:(l-甲基哌啶-4-基)炔丙基胺:如在實施例A中，從2g1-甲基哌啶_4-酮和1.15g2-炔丙基胺開始，獲得2.3g期望產(chǎn)物。階段2:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和250mg(l-甲基哌啶-4-基)炔丙基胺開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得80mg期望產(chǎn)物。MH+=495.2;熔點187。C(異丙基醚)1HNMR(DMSO):1.35(d,2);1.65-1.95(m,4);2.08(s,3);2.72(d,2);3.11(s,1);3.49(m,1);4.02(d,2);6.24(d,1);7.13(t,2);7.60-7.70(m,4);7.89(d,2);8.04(d,1);9.45(bs，1);9.63(bs,1).實施例149:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-乙基-N-(1-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺階段l:千基乙基-(l-曱基哌啶-4-基)胺:如在實施例A中，從2g1-甲基哌啶-4-酮和2.8gN-千基乙基胺開始，獲得1.3g期望產(chǎn)物。階段2:遵循在實施例30的階段2中描述的方法，由1.7g千基乙基_(l-曱基哌啶-4-基)胺獲得700mg乙基-(l-甲基哌啶-4-基)胺。階段3:從600mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽開始，其與225mg乙基-(l-甲基哌啶-4-基)胺反應(yīng)，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲100mg期望產(chǎn)物。MH+=485.1;熔點:154。C(異丙基醚)IH麗R(DMSO):1.14(t,3);1.35(d,2);1.62(qd,2);1.86(t,2);2.11(s,3);2.73(d,2);3.16(q,2);3.51(m,1);6.28(d,1);7.17(t,2);7.65(d,2);7.70(dd,2);7.92(d,2);8.08(d，1);9.48(s,1);9.65(s,1).實施例150:N-(l-環(huán)丙基哌啶-4-基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基苯磺酰胺在在20ml曱醇中的530mg氰基硼氫化鈉存在的條件下，500mg4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例8)與1.4g(l-乙氧基環(huán)丙氧基)三曱硅烷反應(yīng)。反應(yīng)介質(zhì)在6(TC放置38小時。濃縮至干燥干燥，在10%碳酸鉀溶液中吸收后，介質(zhì)用二氯甲烷提取三次。有機相通過硫酸鎂干燥并且濃縮至干燥。在硅膠柱上色譜分離后獲得280mg期望產(chǎn)物。MH+=497.1;熔點-125-128。C(異丙基醚/二氯曱烷)1H麗R(DMSO):1.18(d,2);1.54(m,2);1.96(t，2);2.30至2.48(未分辨的復(fù)合體，4);2.65(s,3);2.84(d,2);3.63(m，1);6.27(d,1);7.19(t,2);7.66(d，2);7.72(dd,2);7.93(d,2);8.07(d,1);9.51(bs，1);9.69(bs,1).實施例151:N-(5-氨基戊基)-4-({2-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)—N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽階段1:4-(3-叔-丁氧基羰基氨基戊基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯:如在實施例A中，從3g4-氧代哌啶-l-羧酸叔-丁基酯和2.97g(3-氨基戊基)氨基甲酸叔-丁基酯開始，獲得4g期望產(chǎn)物。階段2:N-(3-氨基戊基)-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽:從60011^4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和600mg4-(3-叔-丁氧基羰基氨基戊基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。遵循實施例8的步驟2在使用脫羧反應(yīng)的另外的步驟后因此獲得163mg期望產(chǎn)物。MH+:542;熔點=264-267匸(異丙基醚)1HNMR(DMS0):1.53(d,2);1.91(qui,4);2.02(qd,2);2.83(sxt,2);2.95(q,2);3.17至3.28(未分辨的復(fù)合體，4);4.00(m,1);6.52(d,1);7.26(t,2);7.66(dd,2);7.78至7.85(未分辨的復(fù)合體，4);7.99(bs,3);8.10(d,1);8.84至8.99(未分辨的復(fù)合體，2);10.61至11.09(未分辨的復(fù)合體，2).實施例152:4-({2-[(4-氟-3-曱氧基苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N-曱基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺根據(jù)以下方案制備該產(chǎn)物，其因此是以上合成方案2的解釋。方案2階段1:2-(甲硫基)嘧啶-4-醇:向包含100g商業(yè)的2-硫代嘧咬-4醇，在800ml水中的60g氫氧化鈉的混合物中滴加38ml曱基碘。反應(yīng)介質(zhì)在室溫下保持?jǐn)嚢?4小時。溶液用135ml乙酸酸化并在冰箱中放置24小時。過濾白色沉淀并且用冷水洗滌幾次。干燥后，獲得60g期望化合物。階段2:2-苯胺基嘧啶-4-醇39g2-(曱硫基)嘧啶-4-醇溶解于500ml包含30ml笨胺的二曱基甲酰胺中。反應(yīng)介質(zhì)在回流下保持?jǐn)嚢?4小時。通常的處理后，獲得35.81g期望化合物。階段3:4-氯-N-苯基嘧啶-2-胺:包含75mlP0C13中的15g2-苯胺基嘧咬_4-醇的溶液在ll(TC下加熱2小時。P0C13蒸發(fā)后，粗反應(yīng)產(chǎn)物倒入水冷的Na2C03溶液中。通過過濾沉淀獲得16.3g期望產(chǎn)物。階段4:2-[(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯:遵循在實施例1的階段3中描述的步驟，從16.2g4-氯-N-苯基嘧啶-2-胺開始，獲得7.6g期望產(chǎn)物。階段5:4隱[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]-N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺:從2g4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯磺酰氯和0.96ml甲基-(1-甲基哌啶-4-基)胺開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲1.88g期望產(chǎn)物。階段6:遵循在階段2中描述的步驟，從lg4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺和0.428g4-氟-3-曱氧基苯基胺開始，獲得400mg期望產(chǎn)物。MH+=501.2實施例153:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-曱基哌咬_4-基)-N-{2-[(2R)-吡咯烷-2-基]乙基}苯磺酰胺階段l:2-[2-(l-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]口比咯烷-l-羧酸叔-丁基酉旨:如在實施例A中，在1.2g2-(2-氨基乙基)吡咯烷-l-羧酸叔-丁基酯存在的條件下從lgl-甲基哌啶-4-酮開始，因此獲得1.3g期望產(chǎn)物([□](20,589).=-15.7°(C=0.18,甲醇))。階段2:從600mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和497mg2-[2-(l-甲基哌啶-4-基氨基)乙基]。比咯烷-l-羧酸叔-丁基酯開始如在實施例1的階段4中進行該步驟。分離490mg的中間體。遵循實施例8的步驟2使用脫羧反應(yīng)的另外的步驟后，獲得163mg期望產(chǎn)物([□](20,589)=-13.9。(C=0.10,曱醇))。MH+=554.2;熔點=85°0(異丙基醚/二氯甲烷)實施例154:4-[{4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-[l-甲基艱咬_4-基)-N-[2-(四氫呋喃-2-基曱基)乙基]苯磺酰胺階段1:(l-甲基哌啶-4-基)-(四氬呋喃-2-基曱基)胺:如在實施例A中，在1.08mlC-(四氳呋喃-2-基)曱胺存在的條件下從lg1-甲基哌啶_4-酮開始，因此獲得1.7g期望產(chǎn)物。一階段2:從600mg4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和317mg(l-曱基哌啶-4-基)-(四氬呋喃-2-基甲基)胺開始，如在實施例1的階段4進行該步驟，獲得300mg以外消旋混合物形式的期望化合物。MH+=541.2;熔點489。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例155:N隱(1,1-二氧雜四氳(dioxidotetrahydro)畫2H畫噻喃畫4-基)-4-({2-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-4-基}氨基)-N-曱基苯磺酰胺階段1:千基(1,1-二氧雜四氫(dioxidotetrahydro)-2H-噻喃-4-基)甲胺:如在實施例A中，在1.3ml37%曱醛溶液存在的條件下從2g苯曱基畫(1,1-二氧雜六氫(dioxohexahydro)-1入*6*-噻喃畫4畫基)胺開始，因此獲得2.1g期望產(chǎn)物。階段2:(1,l-二氧雜四氫-2H-噻喃-4-基)甲胺:為了產(chǎn)生1.5g期望產(chǎn)物，根據(jù)在實施例55的階段4中描述的方法在階段1中描述的2.1g化合物經(jīng)過氫解反應(yīng)。階段3:從1.2g4-[4-(4-氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和774mg(1,l-二氧雜四氫-2H-噻喃-4-基)曱胺開始，如在實施例1的階段4進行該步驟，獲得140mg期望化合物。MH+=506.1;熔點-251.7。C(異丙基醚/二氯甲烷)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage149</formula>階段1:叔-丁基-4-[({4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}磺?；?(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基]哌啶-l-羧酸酯從4g在實施例152的階段4中的4g4-(2-氯嘧啶-4-基)氨基]苯磺酰氯和3.92g在實施例89的階段1中獲得的4-(2-吡咯烷-l-基乙基氨基)哌啶-l-羧酸叔-丁基酯開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。分離6.67g期望化合物。階段2:4-({4隱[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-咪啶_4-基-^[-(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺遵循實施例152的階段2中描述的步驟，從在階段1中獲得的lg叔-丁基4-[({4-[(4-氯嘧啶-2-基)氨基]苯基}磺?；?(2-吡咯烷-l-基乙基)氨基]哌啶-l-羧酸酯和300mg4-氟-3-甲氧基苯基胺開始，分離822mg中間體。根據(jù)實施例8的步驟2使用脫羧反應(yīng)的另外的步驟后，獲得720mg期望產(chǎn)物。階段3:從在階段2中獲得的lg4-({4-[(4-氟-3-甲氧基苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^哌啶-4-基-1(2-吡咯烷-l-基乙基)苯磺酰胺和920mgU-乙氧基環(huán)丙基)三甲基硅烷。因此獲得21mg期望產(chǎn)物。MH+=610.1;熔點-139。C(異丙基醚/二氯甲烷)1HNMR(DMSO):0.23(bs,2);0.38(m,2);1.34(d,2);1.43-1.62(未分辨的復(fù)合體，4);1.78(bs,4);2.15(t,2);2.90(d,2);2.62-3.45(未分辨的復(fù)合體，6);3.55(t,1);3.81(s,3);6.31(d,1);7.16(dd,1);7.20(t，1);7.26(m,1);7.36(dd,1);7.68(d,2);7.94(d，2);8.09(d,1);9.49(bs,1);9.68(bs,1).實施例157:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(4-順式U(卜[(l-曱基-lH-吡咯-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage150</formula>遵循在實施例65中描述的步驟，從2g實施例47的化合物(60/40反式和順式混合物)和410mg甲基吡咯-3-羧醛使得能夠具有兩種化合物的混合物。在色譜分離中，獲得的兩部分包括310mg期望的順式異構(gòu)體(最小極性化合物)。MH+=564.1實施例158:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(4-反式-{[(1-[(l-甲基-lH-吡咯-3-基)甲基]氨基}環(huán)己基)苯磺酰胺在實施例157的色譜分離步驟期間，獲得的兩部分包括290mg期望的反式異構(gòu)體。MH+=564.1實施例159:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基-N-(8-甲基-8-偶氮雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)苯磺酰胺在THF中的溶液存在的條件下從3g8-曱基-8-偶氮雙環(huán)[3.2.1]辛-3-酮開始，因此獲得1.2g期望產(chǎn)物。階段2:從600mg4-[4-(4-氟-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和270mgl-曱基-(8-曱基-8-偶氮雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)胺開始，如在實施例1的階段4中進行該步驟。因此獲得70mg期望產(chǎn)物。MH+=497.2;熔點484.5。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例160:4-((2-[(3-曱基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-U-[(1-甲基-lH-吡咯-3-基)甲基]哌啶-4-基乙基}苯磺酰胺如在實施例A中，從270mg再生的4-({4-[(4-氟-3-甲基苯基)氨基]嘧啶-2-基)氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和70mg曱基吡咯-3-羧酪，獲得lllmg期望產(chǎn)物。MH+=564.21HNMR(DMSO):1.14(m,2);1.76(m,2);2.18(s,3);2.59(s，3);2.73(m,2);3.13(s,2);3.47(s,3);3.53(m,1);5.78(m,1);6.22(d，1);6.46(m,1);6.51(t,1);7.06(t,1);7.0(m,1);7.47-7.63(d未分辨的復(fù)合體，3);7.88(d,2);8.02(d,1);9.37(s,1);9.63(s,1).實施例161:4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-曱基哌。定-4-基)隱N-[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)甲基]苯磺酰胺階段1:(l-甲基哌啶-4-基)-(1-曱基-lH-吡咯-2-基)胺如在實施例A中，在21.16gO(l-曱基-lH-吡咯-2-基)甲基胺存在的條件下從3gl—甲基哌啶-4-酮開始，因此獲得2g期望產(chǎn)物。階段2:從600mg4-[4-(4-氟-苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]苯磺酰氯鹽酸鹽和330mg(l-曱基哌啶-4-基)-(l-甲基-lH-吡咯-2-基甲基)胺開始，如實施例1的階段4進行。因此獲得80mg期望產(chǎn)物。MH+=550.2;熔點-129。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例162:4-[4-(3,4,5-三氟苯基氨基)-嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯磺酰胺遵循在實施例152的階段6中描述的步驟，從2g4-(2-氯嘧啶-4-基氨基)-N-曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯磺酰胺和0.950g3,4,5-三氟苯基胺，獲得800mg期望產(chǎn)物。MH+=507.2;熔點-226.9。C(異丙基醚/二氯甲烷)實施例163:4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-{l-[2-(甲基磺?；?乙基]哌啶-4-基}苯磺酰胺遵循在實施例129中描述的步驟，從在實施例106中獲得的800mg4畫({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)—N-曱基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺鹽酸鹽和230mg甲基乙烯砜開始，獲得540mg期望產(chǎn)物，該化合物由異丙基醚-二氯曱烷混合物結(jié)晶。MH+=581.2;熔點=204°0(異丙基醚/二氯甲烷)實施例164:4-({4-[(3，4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(l-[(l-甲基-lH-吡咯-2-基)曱基]哌啶-4-基}苯磺酰胺如在實施例A中從340mg再生的4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧。定-2-基}氨基)-^[-甲基-:^哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和90mgl-甲基-lH-吡咯-3-羧醛，獲得216mg期望產(chǎn)物。MH+=568.2;熔點-149-152。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例165:4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-(1-{[1-([1,2,3]噻二唑-4-基]曱基}哌啶-4-基)苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>如在實施例A中從350mg再生的4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-^曱基"^-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和100mg1,2,3-p塞二唑-4-疑醛，獲得271mg期望產(chǎn)物。MH+=573.1;熔點472-173。C(異丙基醚/二氯甲烷)實施例166:4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基}氨基)-N-曱基_N-{l-[(5-曱基異-惡唑-3-基)曱基]哌啶-4-基}苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>如在實施例A中從350mg再生的4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-甲基-N-哌啶-4-基苯磺酰胺(實施例106)和90mg5-甲基-3-異^惡唑羧醛，獲得244mg期望產(chǎn)物。MH+=570.0;熔點=204-206匸(異丙基醚/二氯甲烷)實施例167:4-({4-[(3,4-二氟苯基)氨基]-嘧啶-2-基氨基}-^[1-(2-幾基_2_甲基丙基)—哌啶-4-基]-N-甲基苯磺酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage154</formula>從200mg4-[4-(3，4-二氟苯基氨基)嘧啶-2-基氨基]-N-甲基-N-哌啶_4-基苯磺酰胺(實施例106)開始，其與0.05mll,2-環(huán)氧-2-曱基丙烷在微波反應(yīng)器(功率200W,溫度140。C)反應(yīng)，如在實施例49中進行該步驟。因此獲得140mg期望化合物。MH+=547.1;熔點=234-235°0(異丙基醚/二氯曱烷)實施例168:4-({3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶_4-基)-N-[(呋喃-2-基)甲基]苯磺酰胺階段1:(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)呋喃-2-基曱基胺:如在實施例A中，從3g1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮和2.23g呋喃-2-基甲基胺開始，獲得4.3g期望產(chǎn)物。階段2:N-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(呋喃-2-基曱基)苯磺酰胺:如在實施例1的階段4中用4g4-({4-[(3-曱基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和2.85g(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)呋喃-2-基甲基胺進行。因此獲得500mg期望產(chǎn)物。階段3:遵循實施例117中描述的步驟，從750mgN-l,4-二氧雜螺[4.5]發(fā)_8_基_4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}-氨基)-N-(呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺開始。獲得670mg期望產(chǎn)物。MH+=550.2;熔點二184。C(異丙基醚/二氯甲烷)實施例169:4-({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N-[(四氫呋喃-2-基)甲基]苯磺酰胺階段1:(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-(四氫呋喃-2-基甲基)胺:如在實施例A中，從3g1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮和2.33g四氫呋喃-2-曱基胺開始，獲得4.2g期望產(chǎn)物。階段2:N-l,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)-N-(四氫呋喃-2-基甲基)苯磺酰胺:如在實施例1的階段4中從3g4-({4-[(3-甲基-4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}氨基)苯磺酰氯鹽酸鹽和2.21mg(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-(四氫呋喃-2-基甲基)胺。因此獲得1.8g期望產(chǎn)物。階段3:遵循實施例117中描述的步驟，從1.5gN-l,4-二氧雜螺[4.5]癸—8-基-4-({4-[(4-氟苯基)氨基]嘧啶-2-基}-氨基)-N-(四氫呋喃-2-基曱基)苯磺酰胺開始。獲得l.lmg期望產(chǎn)物。MH+=554.0;熔點489。C(異丙基醚/二氯曱烷)實施例170:藥物組合物制備具有下列配方的藥片實施例3的產(chǎn)物.......................................................0.2g成品藥片的賦形劑...................................................lg(賦形劑的細(xì)節(jié):乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)。實施例171:藥物組合物制備具有下列配方的藥片實施例12的產(chǎn)物.................................................0.2g成品藥片的賦形劑...............................................lg(賦形劑的細(xì)節(jié):乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)。實施例172:藥物組合物制備具有下列配方的藥片:實施例25的產(chǎn)物..成品藥片的賦形劑0.2g(賦形劑的細(xì)節(jié):乳糖，滑石，淀粉，硬脂酸鎂)。實施例3,'12和25藥物制劑中的例子，其構(gòu)成以上的實施例29-31，該藥物制劑可與以上指明的不同地制備并且如希望與本申請中的實施例中的其他產(chǎn)物一起使用。藥理學(xué)部分關(guān)于IKK的生化試驗的方案。I)關(guān)于IKK1和IKK2的4匕合物評估在閃熔鍍層載體上使用激酶試驗試驗化合物對于IKK1和IKK2的抑制。試-瞼化合物以10mM溶解于二甲亞砜中，之后在激酶緩沖液中稀釋(50mMTris,pH7.4，包含O.lmMEGTA,0.1mM原釩酸鈉和0.10/。對-巰基乙醇)。由該溶液制作三倍系列稀釋液。每個稀孝奪液IOpl—式兩份添加到96-孔板的孔中。10nl激酶緩沖液添加到對照孔中，其將作為0%抑制并且10pi0.5mMEDTA添加到對照中(100%抑制)。10|al混合物IKK1或IKK2(0.1iLig/孔)，IKB-生物素酰化的肽基質(zhì)25-55和BSA(5|ng)添加到每個孔。為了開始激酶反應(yīng)，lOiullOmM乙酸鎂，1iliM冷的ATP和O.ljiCi33P-ATP的混合物添加到每個孔達(dá)到最終容積30fil。在30。C反應(yīng)培養(yǎng)90mm,之后通過添加40pl0.5mMEDTA停止。攪拌后，50pl轉(zhuǎn)入抗生蛋白鏈菌素-涂覆的閃熔鍍層板上。30mm后，孑L用50mMTris-EDTApH7.5的溶液洗滌兩次并且在microbeta計數(shù)器上測定放射活性。在該試-驗中試驗的本發(fā)明的化合物顯示少于10)um的IC50,這顯示它們能被用于它們的治療活性。II)化合物對于腫瘤細(xì)胞的生存能力和增殖的評價根據(jù)本發(fā)明的化合物是藥理學(xué)試驗的目標(biāo)，其使得能夠測定它們的抗癌活性。根據(jù)本發(fā)明具有式(I)的化合物在一批從人源中獲得的腫瘤系上體外試驗了，該腫瘤系來自于-乳癌MDA-MB23K美國類型培養(yǎng)物保藏所(AmericanTypeculturecollection)，Rockville,馬里蘭，美國，ATCC-HTB26),MDA-A1或MDA-ADR(術(shù)語多-耐藥MDR系，和通過E.Collomb等描述。在Cytometry中，12(1):15-25,1991),和MCF7(ATCC-HTB22),-前列腺癌癥DU145(ATCC-HTB81)和PC3(ATCC-CRL1435),-結(jié)腸癌HCT116(ATCC-CCL247)和HCT15(ATCC-CCL225),-肺癌H460(通過Carmichael在"癌癥研究，，(CancerResearch)47(4):936-942，1987中描述和通過NationalCancerInstitute,FrederickCancerResearch禾口DevelopmentCenter》會出，F(xiàn)rederick,馬里蘭,美國)，-成月交質(zhì)纟田月包瘤(通過Westphal在Biochemical&BiophysicalResearchCommunications132(1):284-289,1985中描述的SF268和通過NationalCancerInstitute,FrederickCancerResearchandDevelopmentCenter纟合出，F(xiàn)rederick,馬里蘭，美國)，-白血病(通過Kunyama等在Blood,74:1989，1381-1387,通過Soda等在BritishJournalofHaematology,59:1985,671-679和通過Drexler,在LeukemiaResearch,18:1994,919-927描述和通過^^司DSMZ,MascheroderWeglb,38124Braunschweig,德國才是供的CMLT1)。根據(jù)FujishitaT.等，Oncology,2003,64(4),399-406,細(xì)胞增殖和生存能力在試驗中使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺?；交?-211-四唑鎩(MTS)測定。在該試驗中，根據(jù)本發(fā)明具有式(I)的化合物培養(yǎng)72小時后，測定活細(xì)胞轉(zhuǎn)化MTS到有色化合物的線粒體能力。依據(jù)腫瘤系和試驗的化合物，根據(jù)本發(fā)明的化合物的濃度(其導(dǎo)致了細(xì)胞增殖和生存能力50%的損失(IC50))是少于10pM。因此，根據(jù)本發(fā)明，顯然具有(I)的化合物引起的腫瘤細(xì)胞增殖和生存能力的損失具有少于10pM的IC50。<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage160</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage161</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage162</formula>權(quán)利要求1)具有下式(I)的產(chǎn)物其中R2，R3和R4，其是相同的或不同的，是這樣的一個代表鹵原子和另二個，其是相同的或不同的，代表氫原子或鹵原子或烷基基團或烷氧基基團；R5代表氫原子或鹵原子；R1代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被一個或多個基團取代，該一個或多個基團是相同的或不同的，選自鹵原子，OR8和NR8R9，R1代表的烷基基團進一步任選被5-元飽和的或不飽和的與碳原子連接的雜環(huán)基團取代和任選被一個或多個選自鹵原子和烷基或烷氧基基團的基團取代。A代表單個鍵或基團-CH2-CO-CO-NR6，和R6，其與R1是相同的或不同的，選自R1的值；包含Y(或環(huán)(Y))的環(huán)由4-8元組成并且是飽和或部分飽的，Y代表氧原子O，任選被一個或兩個氧原子氧化的硫原子S或選自N-R7，C＝O或它的作為羰基官能團的保護基團的二氧戊環(huán)的基團，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9；理解成包含Y(或環(huán)(Y))的環(huán)，當(dāng)Y代表NR7時，可以包含由1到3個碳構(gòu)成的碳橋；R7代表氫原子，環(huán)烷基基團或烷基，CH2-鏈烯基或CH2-炔基基團，所有的任選被萘基基團或被一個或多個基團取代，該一個或多個基團是相同的或不同的，選自鹵原子和羥基，烷氧基，苯基和雜芳基基團，R7代表的烷基基團進一步任選被膦酸酯基團，被任選氧化成砜的烷硫基基團或被任選取代的雜環(huán)烷基基團取代；R8代表氫原子或本身任選被一個或多個選自鹵原子和羥基，烷氧基，NH2，NH烷基或N(烷基)2基團的基團取代的烷基，環(huán)烷基或雜環(huán)烷基基團，R8代表的烷基基團進一步任選被烷硫基基團，被任選取代的苯基或被任選取代的飽和的或不飽和的雜環(huán)基基團取代；NR8R9是這樣的R8和R9，其是相同的或不同的，選自R8的值，或R8和R9與它們連接的氮原子形成環(huán)胺，其可以任選包含一個或兩個其它的選自O(shè)，S，N或者NR10的雜原子，因此形成的環(huán)胺本身任選被一個或多個烷基基團取代；所有上述的雜環(huán)，雜環(huán)烷基和雜芳基基團由4-10元雜環(huán)構(gòu)成(除非指名)并且包含，如合適，選自O(shè)，S，N和NR10的1-3個雜原子；所有以上的萘基，苯基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基和雜芳基基團本身任選被一個或多個基團取代，該基團是相同的或不同的，選自鹵原子和羥基，烷氧基，烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，CN，CF3，NH2，NH烷基或N(烷基)2基團；R10代表氫原子或烷基基團；所說的具有式(I)的產(chǎn)物是所有的可能的外消旋，對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體形式以及與所說的具有式(I)的產(chǎn)物的無機和有機酸加成鹽。全文摘要本發(fā)明的主題是具有式(I)的產(chǎn)物其中，R2，R3和R4是這樣的一個代表氫和另二個代表氫，鹵，烷基基團或烷氧基基團；R5代表氫或鹵；R1代表氫，環(huán)烷基基團，烷基，鏈烯基或炔基基團，所有的任選被取代；A代表單個鍵或基團-CH2-CO-NR6，和R6選自R1的值；包含Y(或環(huán)(Y))的環(huán)由4-8元組成，Y代表氧原子O，S，SO，SO₂，N-R7(環(huán)(Y)可以包含碳橋)，C＝O或它的二氧戊環(huán)的基團，CF2，CH-OR8或CH-NR8R9，以及；R7代表氫，環(huán)烷基基團或烷基，所有的任選被取代，這些產(chǎn)物呈所有異構(gòu)體形式和鹽存在。本發(fā)明還涉及上述衍生物作為藥物，特別是作為IKK抑制劑的用途。文檔編號A61K31/351GK101243071SQ200680029511公開日2008年8月13日申請日期2006年7月6日優(yōu)先權(quán)日2005年7月11日發(fā)明者B·托尼爾,J·-A·奧爾森,J·-F·紐法克,J·瓦格農(nóng),M·博什,M·鮑阿鮑拉,P·卡塞拉斯,S·杰加姆,S·米格納尼申請人:賽諾菲-安萬特