專利名稱：磷脂制劑的藥用形式及其制備方法
磷脂制劑的藥用形奴其制備方法 本發(fā)明涉及藥學(xué)領(lǐng)域并關(guān)注磷脂制齊啲膠囊化的藥用形式的生產(chǎn)技術(shù)，特
別是作為"Phosphogliv"可提供用于急性和慢性肝臟竊，月旨質(zhì)効奐障礙(lipid exchange disorder)的治療和預(yù)防措施和/或中毒后的肝臟功能咴復(fù)。上面提及的 制劑含有植物磷脂、甘草酸或其鹽和輔助物質(zhì)。
已知不同疾病的肝臟病理戰(zhàn)對半隨著麒干細(xì)胞系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能損傷。膜 的損傷是由脂質(zhì)層障礙弓胞的，由于在過氧化反應(yīng)禾吶源性磷脂酶活性的過程 中涉及脂質(zhì)。月旨質(zhì)理化性質(zhì)的任何改變可能導(dǎo)致脂質(zhì)生物膜基質(zhì)的結(jié)構(gòu)損傷以 及伴隨膜離系的滅活柳旨質(zhì)生物膜基質(zhì)的屏障功能的喪失。
在許多調(diào)查研究(包Mffi31 Institute of Biomedical Chemistry of the Russian Academy of Medical Sciences的一些指導(dǎo))中，已經(jīng)顯示出用于損傷的肝細(xì)M 恢復(fù)的最有效的磷脂是衍生自植物材料的磷脂。這樣的植物磷脂結(jié)合必需脂肪 敏亞油酸和亞麻酸)，這使其比一般的薄膜磷脂,旦廠有流動性。這看上去允 許它們發(fā)揮"薄膜膠"的作用，能夠更有效地修復(fù)損傷細(xì)胞膜的缺陷。植物磷 脂的作用機(jī)理似乎是由于將多不飽和磷脂酰膽堿包括入膜中以及其能夠恢復(fù)損 傷細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。
因此結(jié)合磷脂的有效藥用形式的發(fā)展仍然很重要。
有許多包含磷脂的制劑，它們被制備^$囊、糖錠或藥丸，以及可注射的形式。
"肝得鍵(Essentiale)"是已經(jīng)用于實踐公共健自過40年來恢復(fù)肝臟功 能的這樣的制劑之一。最近的制劑作為"肝得鍵H" (Natteraian Co.德國)銷 售并包含磷脂和不飽和脂肪酸的混合物。
在制劑中4頓的磷脂的關(guān)鍵成分是磷脂M堿，因此，其應(yīng)當(dāng)以高濃度存 在。目前，僅有粘性的糖漿形式可供用于生產(chǎn)具有高含量磷脂,旦堿的磷脂制 劑的IM化形式。
制劑"肝得鍵"和"肝得鍵H"的上述已知的口服形式表現(xiàn)為含有糖漿狀 物質(zhì)的膠囊。此物質(zhì)含有7]C分，相當(dāng)大地減少貯存期或制劑的貯藏能力并由于形皿血磷脂酰膽堿而增加其毒性，所述溶血磷脂翻旦堿是磷脂醐旦堿氧化的 產(chǎn)物。
還有另外一種已知的磷脂制劑"Phosphogliv"，其用于治療或預(yù)防肝臟疾病。 其包含高磷脂m堿含量(75-98%)的植物磷脂，以及甘草酸、鹽和另外的成 分。甘草酸及其鹽可作為乳化劑，除了具有輕微的去污作用之外，還具有肝保 護(hù)(hepatoprotector)作用、抗炎、,敏和抗病毒作用。
然而，伴隨這些糊識躋啲合適的藥用形式的生產(chǎn)存在問題。
特別地，乳糖和二氧化硅氣;繊先前已經(jīng)弓l入制劑中以便生產(chǎn)成功的顆粒 形式。然而，獲得的含有磷脂和甘草酸的鹽的片齊l」物質(zhì)不適于形成片劑。片劑 生產(chǎn)不均勻且有碎片。
另外，二氧化硅,鵬的r:存時間是受限的(不超過6個月)。其具有高毒 性和在制3t^程中可構(gòu)成健康危害。
另一方面，乳糖的4柳阻礙了膠囊的制備，得到的顆粒不適應(yīng)自動膠囊灌 裝機(jī)。結(jié)果，填充不均勻，物質(zhì)結(jié)塊以及機(jī)器最^變得堵塞。
本申請發(fā)現(xiàn)了一種減少或消除磷脂組合物且尤其是作為"Phosphogliv"銷 售的的膠囊化的藥用形式生產(chǎn)中的某些問題的方法。
根據(jù)本發(fā)明，提供一種生產(chǎn)il脂和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合的 膠囊化的藥用形式的方法，所述方法包括混合有機(jī)溶劑中的^^脂溶液和甘草酸 或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)或添加
劑，造粒得到的混合物，用膠囊化得至啲產(chǎn)品。
特另哋，該方法是用于生產(chǎn)磷脂和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的比不超
過4: l的組合物，合適的范圍為0.5: l至4: 1，例如約2: 1。合適的膠囊化
材料含有2-80%w/w的總的fl脂和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽。
在具體的實施方案中，使用的磷脂是從植物源例如大豆提取物中獲得，適
宜地含有75-98%w/w的磷脂^I旦堿。
方法中使用的有機(jī)，U (或醇)是適宜磷脂溶解的有機(jī)^'」。ttit的有機(jī) 竊提藥學(xué)上可接受的有機(jī)竊」例如乙醇。
甘草酸的統(tǒng)的藥學(xué)上可接受的鹽是 ^屬鹽或 ±金屬鹽，例如鈉、鉀、 轉(zhuǎn)和鎂鹽。特別合適的甘草酸的鹽是三鈉鹽。
制粒步驟是^頓最初濕法制粒，接著干法制茅纖作適當(dāng)完成，其是本領(lǐng)域所理解的。
特別地，在方法中，膠囊化之前，制粒步驟的產(chǎn)物與藥學(xué)上可接受的載體 物質(zhì)或添加劑一起制成粉末。
如本文所用的，"藥學(xué)上可接受的載m質(zhì)或添加劑"的敏，包括審躋U領(lǐng)
域己知物質(zhì)特別是固體物質(zhì)，例如作為載體、稀釋劑、防腐劑、分散劑、著色 抓甜味劑、增香劑等，或其混合物。它們包括例如碳,、硬脂 5、滑石、 碳酸鈉、磷酸轉(zhuǎn)、微晶纖維素或其一種或多種的混合物。 適合地，其不包括乳糖或二氧化硅氣繊。
它們可以禾咁草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽一起加入，其中特別誠的藥學(xué) 上可接受的載體物質(zhì)或添加齊抱括微晶纖維素、硬脂,和碳,或其一種或 多種的混合物。
可選擇性地，如上述提及的，制粒步驟的產(chǎn)物可以與適合的藥學(xué)上可接受 的載體物質(zhì)或添加劑一起研磨或制成粉末。在一個實施方案中，藥學(xué)上可接受 的載胸質(zhì)或添加齊阿以是碳,、硬脂酸轉(zhuǎn)、滑石或其混合物。
按照常規(guī)方法實現(xiàn)最終的產(chǎn)品的膠囊化，例如^^凝膠狀或其{ 囊材料。
由上面描述的方法制備的制劑形成本發(fā)明的另一方面。其特別是用于治療 和預(yù)防肝臟疾病、月旨質(zhì)交換障礙，以及中毒后的肝臟功能咴復(fù)。
獲得的膠囊制劑保持理化性質(zhì)，在很長時間內(nèi)不會變得被壓縮和不發(fā)粘(被
證明m^3l4年)。
本發(fā)明M實施例的方式作具體描述。 實施例1
來自大豆的其中磷脂醐旦堿(PC)的含量為80%的磷脂(PL) (0.52kg)在 3—4小時內(nèi)溶角祐乙斷0.52kg; 0.65刑中。微晶纖維素(1.28kg)、甘草酸(GA) 的三鈉鹽(0.28kg)和碳,(0.71kg)裝入混合器中。把磷脂的有機(jī)溶液加入 獲得的混合物中，得到的PL: GA比為2: 1?；旌掀鞯膬?nèi)含物混合三併中，且 其后在 W殖徑3.0mm下進(jìn)份顯法制粒操作。潮濕的制粒物質(zhì)干燥34小時， 然后進(jìn)行干法制私其中其經(jīng)過L2mm的孔徑。獲得的制粒材料(2.80-2.85kg) 與碳,(0.71kg)、滑石(0.078kg)和硬脂^^丐(0.024kg) —起磨碎(粉化) 不艦10併中(PL和GA的總濃度為約22%)。此物質(zhì)^#入^^狀(或其他)麟中。
制齊臟四年后發(fā)現(xiàn)還是穩(wěn)定的。所描述的方法掛共穩(wěn)定、高效的制劑，其可用于與肝臟功能紊亂有關(guān)的各 種疾病的^療法的臨床實踐中。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)磷脂和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合的膠囊化的藥用形式的方法，所述方法包括混合磷脂在有機(jī)溶劑中的溶液和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)或添加劑，造粒得到的混合物，并膠囊化得到的產(chǎn)物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中磷脂與甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的比例不超過4: 1。
3. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中在膠囊化物質(zhì)中磷脂和甘草酸 或藥學(xué)上可接受的鹽的總含量是膠囊化物質(zhì)的2-80%w/w。
4. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中j頓的磷脂是植物提取物形式。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中植物提取物包含75-98%的磷脂@ 堿。
6. 根據(jù)前述任一項豐又利要求的方法，其中制粒是^ffl最初的濕法制粒步 驟，接著干法制粒步驟實現(xiàn)。
7. 根據(jù)前述任一項權(quán)利要求的方法，其中制粒步驟的產(chǎn)物在膠囊化前與 藥學(xué)上可接受的載,質(zhì)或添加劑制成粉末。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中藥學(xué)上可接受的載胸質(zhì)或添加齊偽碳 鵬丐、娜旨勝丐、滑械其混合物。
9. 根據(jù)前述任一項^^利要求的方法，其中包括微晶纖維素、l更脂酸轉(zhuǎn)和 /或碳酸鈣的藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)或添加劑與甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽一起加入。
10. 通過前述任一項權(quán)利要求的方法可獲得的磷脂和甘草酸或其藥學(xué)上可 接受的鹽的組合的膠囊化的藥用形式。
全文摘要
一種生產(chǎn)磷脂和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽的膠囊化的藥用形式的方法，所述方法包括混合有機(jī)溶劑中的磷脂溶液和甘草酸或其藥學(xué)上可接受的鹽以及任選的藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)或添加劑，造粒得到的混合物，膠囊化得到的產(chǎn)品，例如在與藥學(xué)上可接受的載體物質(zhì)或添加劑研磨后。由本發(fā)明進(jìn)一步方面的方法得到的產(chǎn)品，以及在治療和預(yù)防與肝臟病癥有關(guān)的疾病中的用途。
文檔編號A61K9/16GK101299997SQ200680029318
公開日2008年11月5日 申請日期2006年8月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月12日
發(fā)明者E·G·蒂克霍諾瓦, M·K·古斯瓦, O·M·伊帕托瓦, V·F·烏哈伊金, 亞歷山大·伊凡諾維奇·阿查科夫 申請人:亞歷山大·伊凡諾維奇·阿查科夫