專利名稱：用于治療神經(jīng)病學(xué)病癥的包含抗癲癇藥的組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適于治療神經(jīng)病學(xué)病癥，特別是癲癇的組合。癲癇的特征為腦神經(jīng)元的異常放電并且通常表現(xiàn)為各種類型的癲癇發(fā)作。20至30％的癲癇患者難以用目前的療法進(jìn)行治療。
已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，包含兩種選自巴比妥類藥物及其衍生物、苯并二氮雜類物質(zhì)、甲酰胺類物質(zhì)、乙內(nèi)酰脲類物質(zhì)、琥珀酰亞胺類物質(zhì)、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑和其它抗癲癇藥的抗癲癇藥的組合其作用高于被組合的抗癲癇藥的加合作用。此外，還可以用這里所公開的組合來治療僅用該組合中的一種藥物進(jìn)行的單一療法難以治療的癲癇。
因此，本發(fā)明涉及一種用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的組合，如聯(lián)合制劑或藥物組合物，其包含兩種選自巴比妥類藥物及其衍生物、苯并二氮雜類物質(zhì)、甲酰胺類物質(zhì)、乙內(nèi)酰脲類物質(zhì)、琥珀酰亞胺類物質(zhì)、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑和其它抗癲癇藥的抗癲癇藥和任選的至少一種可藥用的載體，其中所說的活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
這里所用的術(shù)語“巴比妥類藥物及其衍生物”非限制性地包括苯巴比妥、戊巴比妥、甲苯比妥和撲米酮。這里所用的術(shù)語“苯并二氮雜類物質(zhì)”非限制性地包括氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。這里所用的術(shù)語“甲酰胺類物質(zhì)”非限制性地包括卡馬西平、奧卡西平、10-羥基-10，11-二氫卡馬西平和式II的化合物
其中R1’表示C1-C3烷基羰基。這里所用的術(shù)語“乙內(nèi)酰脲類物質(zhì)”非限制性地包括苯妥英。這里所用的術(shù)語“琥珀酰亞胺類物質(zhì)”非限制性地包括乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。這里所用的術(shù)語“丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物”非限制性地包括丙戊酸鈉鹽、鹽酸硫加賓單水合物和氨己烯酸(vigrabatrine)。這里所用的術(shù)語“其它抗癲癇藥”非限制性地包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、舒噻美、非氨酯、EP 114 347中所公開的1，2，3-1H-三唑，特別是盧非酰胺(rufinamide)[1-(2，6-二氟-芐基)-1H-[1，2，3]三唑-4-甲酸酰胺]和WO99/28320中所公開的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤。這里所用的術(shù)語“AMPA拮抗劑”非限制性地包括式I的喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯 其中R1是羥基或(C1-4)烷基，R2是(C1-4)烷基，R3是氫、(C1-4)烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或硝基，并且X是(C1-6)亞烷基、(C1-6)烷叉基、(C1-6)亞烷基(C3-6)亞環(huán)烷基或(C1-6)亞烷基-(C3-6)環(huán)烷叉基，其中所說的基團(tuán)和符號(hào)具有WO 98/17672中所定義的含義；CX 691、EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間氧二雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜-8-腈)、GYKI 47261(4-(8-氯-2-甲基-11H-咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜-6-基)苯胺)、伊侖帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基]-1，2，6，7，8，9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]異喹啉-3-亞基]氨基]氧基]-4-羥基丁酸單鈉鹽，例如如WO 98/14447中所述那樣制得的)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，例如如US 535475中所述那樣制得的)和他侖帕奈((R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間氧二雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜，例如如EP 492485中所述那樣制得的)。
苯巴比妥例如可以以市售的形式，例如以LuminalTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。撲米酮例如可以以市售的形式，例如以MylepsinumTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。氯硝西泮例如可以以市售的形式，例如以AntelepsinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。地西泮例如可以以市售的形式，例如以Diazepam DesitinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。勞拉西泮例如可以以市售的形式，例如以TavorTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥?？R西平例如可以以市售的形式，例如以TegretalTM或TegretolTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。奧卡西平例如可以以市售的形式，例如以TrileptalTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。奧卡西平在文獻(xiàn)中有廣泛記載[見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。在例如US 5,753,646中對(duì)其中R1’是C1-C3烷基羰基的式II化合物及其可藥用鹽的制備進(jìn)行了描述。可以如US 3,637,661中所公開的那樣來制備10-羥基-10，11-二氫卡馬西平。10-羥基-10，11-二氫卡馬西平例如可以以US6,316,417中所述的形式來進(jìn)行給藥。苯妥英例如可以以市售的形式，例如以EpanutinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。乙琥胺例如可以以市售的形式，例如以SuxinutinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。甲琥胺例如可以以市售的形式，例如以PetinutinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。丙戊酸鈉鹽例如可以以市售的形式，例如以LeptilanTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。鹽酸硫加賓單水合物例如可以以市售的形式，例如以GabitrilTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。氨己烯酸例如可以以市售的形式，例如以SabrilTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。左乙拉西坦例如可以以市售的形式，例如以KeppraTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。拉莫三嗪例如可以以市售的形式，例如以LamictalTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。加巴噴丁例如可以以市售的形式，例如以NeurontinTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。舒噻美例如可以以市售的形式，例如以O(shè)spolotTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。非氨酯可以以市售的形式，例如以TaloxaTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。托吡酯例如可以以市售的形式，例如以TopamaxTM的商標(biāo)市售的形式來進(jìn)行給藥。在EP 114 347中所公開的1，2，3-1H-三唑類物質(zhì)可以以例如在US 6,455,566中所公開的形式進(jìn)行給藥。在WO99/28320中所公開的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤類物質(zhì)可以以例如在WO99/28320中所述的形式來進(jìn)行給藥。式I的化合物以及其制備方法和其藥物組合物是已知的，例如可以由WO 98/17672得知。
用代碼、屬名或商標(biāo)名確定的活性成分的結(jié)構(gòu)可得自標(biāo)準(zhǔn)綱要“默克索引(The Meerck Index)”的現(xiàn)行版本或得自數(shù)據(jù)庫(kù)，例如PatentsInternational(例如IMS World Publications)。其相關(guān)內(nèi)容在這里被引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠根據(jù)這些參考文獻(xiàn)確定這些活性成分，并且同樣能制造這些活性成分和用標(biāo)準(zhǔn)的體內(nèi)和體外試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛯?duì)其藥學(xué)適應(yīng)征進(jìn)行分析。
這里所用的術(shù)語“聯(lián)合制劑”定義的尤其是一種“各部分的試劑盒”，它的意思是指上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨(dú)立給藥，或者可以使用具有特定含量的各成分的不同的固定組合給藥，即可以將其同時(shí)給藥或在不同的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行給藥。該各部分的試劑盒例如可以被同時(shí)給藥或按時(shí)間順序交錯(cuò)給藥，即在不同的時(shí)間點(diǎn)以相等或不等的時(shí)間間隔將該各部分的試劑盒的任何部分進(jìn)行給藥。所選擇的時(shí)間間隔十分優(yōu)選地是使得聯(lián)合使用這些部分對(duì)所治療疾病的作用高于僅使用這些活性成分中的任何一種時(shí)將會(huì)獲得的作用的間隔。在該聯(lián)合制劑中被給藥的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以進(jìn)行變化，例如為了符合被治療患者亞群的需要或者由于患者的年齡、性別、體重等等而具有不同需求的單個(gè)患者的需要而進(jìn)行變化。優(yōu)選具有至少一種有益作用，例如第一種和第二種活性成分作用的相互增強(qiáng)，特別是協(xié)同作用，例如高于加合作用、另外的有利作用、降低副作用、在第一種和第二種活性成分中的一種或兩種的非有效劑量下獲得聯(lián)合治療作用，并且尤其是第一種和第二種活性成分強(qiáng)烈的協(xié)同作用。
應(yīng)當(dāng)清楚的是，在所討論的方法中，當(dāng)提到活性成分時(shí)意味著還包括可藥用的鹽。如果這些活性成分具有例如至少一個(gè)堿性中心，則其可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成還存在另外的堿性中心的相應(yīng)的酸加成鹽。具有酸性基團(tuán)(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽。所說的活性成分或其可藥用的鹽還可以以水合物或包括用于結(jié)晶的其它溶劑的形式使用。
包含兩種選自巴比妥類藥物及其衍生物、苯并二氮雜類物質(zhì)、甲酰胺類物質(zhì)、乙內(nèi)酰脲類物質(zhì)、琥珀酰亞胺類物質(zhì)、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑和其它抗癲癇藥的抗癲癇藥的藥物組合(其中活性成分在各種情況中可以以游離形式存在或者如果存在至少一個(gè)成鹽基團(tuán)的話，以可藥用鹽的形式存在)在下文將被稱為本發(fā)明的組合。
已令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，與僅使用本發(fā)明組合中所用的藥學(xué)活性成分之一的單一療法相比，將本發(fā)明的組合進(jìn)行給藥產(chǎn)生了一種有益的、尤其是協(xié)同的治療作用，或者產(chǎn)生了其它令人吃驚的有益效果，例如降低了副作用。
可以用例如被稱為音源性癲癇發(fā)作試驗(yàn)(Audiogenic Seizure Test)的臨床前研究或?qū)嵤├兴龅姆椒▉碜C明本發(fā)明組合的藥理學(xué)活性。
例如可以用臨床研究來證明本發(fā)明組合的藥理學(xué)活性。該類臨床研究?jī)?yōu)選是用癲癇患者進(jìn)行的隨機(jī)雙盲的臨床研究。該類研究尤其是用于證明本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。可以直接用這些研究的結(jié)果來證明其對(duì)癲癇的有益作用，或者可以通過對(duì)該研究方案進(jìn)行一些本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的改變來證明其有益作用。該研究特別適于將使用這些活性成分的單一療法的作用與本發(fā)明的組合進(jìn)行比較。
另一種益處是本發(fā)明的組合可以使用較低的活性成分劑量，例如該劑量不僅常常更小，而且還常常以更低的頻率進(jìn)行應(yīng)用，或者可以用來減少副作用的發(fā)生率。這與被治療患者的希望和要求相一致。本發(fā)明的組合特別是可用于治療用單一療法難以治療的癲癇。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含一種甲酰胺。
在本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合包含一種AMPA拮抗劑。
十分優(yōu)選的是包含作為活性成分的兩種抗癲癇藥的本發(fā)明的組合，其中第一種抗癲癇藥選自甲酰胺類物質(zhì)，尤其是卡馬西平、奧卡西平、10-羥基-10，11-二氫卡馬西平、其中R1’表示乙酰氧基的式II的化合物、鹽酸硫加賓單水合物、苯巴比妥、左乙拉西坦和拉莫三嗪，第二種抗癲癇藥是AMPA拮抗劑。
本發(fā)明所用的AMPA拮抗劑優(yōu)選是非競(jìng)爭(zhēng)性AMPA拮抗劑。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，所用的AMPA拮抗劑是喹喔啉二酮氨基烷基膦酸酯類物質(zhì)，特別是式I的化合物，例如在US 6,080,743中所公開的這些物質(zhì)，更優(yōu)選其中R1是羥基、R2是氫、R3是硝基且X是亞甲基的式I的化合物。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所用的AMPA拮抗劑選自CX691、EGIS8332(7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間氧二雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜-8-腈)、GYKI47261(4-(8-氯-2-甲基-11H-咪唑并[1，2-c][2，3]苯并二氮雜-6-基)苯胺)、伊侖帕奈(BIIR561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP199(7-[4-[[[[(4-羧基苯基)氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基]-3，4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)磺?；鵠苯基]-1，2，6，7，8，9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]異喹啉-3-亞基]氨基]氧基]-4-羥基丁酸單鈉鹽)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯)和他侖帕奈((R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間氧二雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜)。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種包含抗癲癇聯(lián)合有效量的至少兩種抗癲癇藥或其可藥用鹽和至少一種可藥用載體的藥物組合物。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以以一個(gè)聯(lián)合單位劑型的形式或者以兩個(gè)獨(dú)立單位劑型的形式被一起給藥、一個(gè)接一個(gè)的給藥或者被獨(dú)立給藥。該單位劑型也可以是一種固定組合。
本發(fā)明的藥物組合物可以用本身已知的方法進(jìn)行制備并且是那些適于腸道給藥例如口服或直腸給藥和胃腸外給藥于包括人在內(nèi)的哺乳動(dòng)物(溫血?jiǎng)游?的藥物組合物，其僅包含治療有效量的至少一種藥理學(xué)活性成分或者還同時(shí)包含一種或多種可藥用的載體，尤其是適于腸道或胃腸外應(yīng)用。本發(fā)明劑型優(yōu)選的給藥途徑是口服給藥。
該新型藥物組合物包含例如約10％至約100％，優(yōu)選約20％至約60％的活性成分。用于腸道或胃腸外給藥的聯(lián)合療法的藥物制劑是例如單位劑型形式的制劑，如糖衣片、片劑、膠囊或栓劑，并且還可以是安瓿劑。如果沒有特別說明，則這些制劑是用本身已知的方法進(jìn)行制備的，例如通過常規(guī)的混合、制粒、包糖衣、溶解或冷凍干燥法來制備的。應(yīng)當(dāng)意識(shí)到，各劑型中單個(gè)劑量所包含的一種或多種活性成分的單位含量本身不一定需要構(gòu)成有效量，因?yàn)榭梢酝ㄟ^施用多個(gè)劑量單位來達(dá)到所必需的有效量。
在制備用于口服劑型的組合物時(shí)，可以使用任何常規(guī)的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑例如粉劑、膠囊和片劑的情況中可使用載體如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因?yàn)槠湟子诮o藥，所以片劑和膠囊代表了最有利的口服劑型，在這些情況中顯然使用的是固體藥用載體。
此外，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的組合用于制備治療癲癇的藥物的應(yīng)用。
此外，本發(fā)明還提供了一種對(duì)患有癲癇的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行治療的方法，其包括以抗癲癇聯(lián)合治療有效量給所說的動(dòng)物施用本發(fā)明的組合并且其中所說的化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
此外，本發(fā)明還提供了一種包含作為活性成分的本發(fā)明的組合和指示在癲癇的治療中將其同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的說明的商業(yè)化包裝。
本發(fā)明的組合的各活性成分的治療有效量可以被同時(shí)或者以任何次序相繼給藥，并且這些組分可以被獨(dú)立給藥或者以固定組合的形式給藥。例如，本發(fā)明的疾病的治療方法可包括(i)將游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分進(jìn)行給藥和(ii)將游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分進(jìn)行給藥，其中(i)和(ii)是以聯(lián)合治療有效量，優(yōu)選協(xié)同有效量，例如以與這里所述數(shù)量相當(dāng)?shù)娜談┝客瑫r(shí)或以任何次序相繼給藥的。在治療過程中，本發(fā)明的組合的各活性成分可以以分開或單一組合的形式在不同時(shí)間點(diǎn)獨(dú)立給藥或者并行給藥。此外，術(shù)語給藥還包括使用可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成所說活性成分的活性成分的前體藥物。因此，本發(fā)明應(yīng)被理解為包括所有該類同時(shí)或交替治療的方案并且對(duì)術(shù)語“給藥/施用”也作相應(yīng)的解釋。
在本發(fā)明一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，用本發(fā)明的組合來治療用單一療法難以治療的癲癇。
本發(fā)明的組合中所用的各活性成分的有效劑量可以根據(jù)所用的特定化合物或藥物組合物、給藥方式、所治療病癥的嚴(yán)重程度而變化。因此，根據(jù)許多因素對(duì)本發(fā)明的組合的劑量方案進(jìn)行選擇，所說的因素包括給藥途徑以及患者的腎和肝功能。普通的醫(yī)師、臨床醫(yī)師或者獸醫(yī)可以容易地確定并開出預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止所說病癥進(jìn)程所需的單一活性成分的有效量。獲得在產(chǎn)生功效而不產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的活性成分濃度的最佳精度需要以目標(biāo)部位對(duì)活性成分利用度的動(dòng)力學(xué)為基礎(chǔ)的方案。這需要考慮活性成分的分布、平衡和消除。
如果沒有特別提及，則當(dāng)本發(fā)明的組合中所用的組合伴侶以市售的單一藥物形式應(yīng)用時(shí)，其劑量和給藥方式可以根據(jù)各市售藥物包裝頁上所提供的信息來進(jìn)行，從而產(chǎn)生這里所述的有益作用。
苯巴比妥可以以約1至約3mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約3至約4mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者，這些劑量被分成兩個(gè)獨(dú)立的單位。
撲米酮可以以0.75至1.5g的總?cè)談┝勘唤o藥于成人患者和至少9歲大的兒童。
氯硝西泮可以以約3至約8mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約0.5至約3mg的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者，這些劑量被分成三或四個(gè)獨(dú)立單位。
地西泮可以以約5至約10mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約5至約10mg的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者。
勞拉西泮可以以約0.044mg/kg體重至約0.05mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于成人患者。
卡馬西平可以以約600至約2000mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約400至約600mg的總?cè)談┝拷o藥于6歲以上的兒科患者。
奧卡西平可以以約600至約2400mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約30至約46mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者。
苯妥英可以以約100至約300mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約100至約200mg的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者。
乙琥胺可以以約15mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于成人患者和以約20mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者。
丙戊酸鈉鹽可以以約20mg/kg體重的劑量給藥于成人患者和以約30mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于兒科患者。
鹽酸硫加賓單水化合物可以以約15至約70mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者。
氨己烯酸可以以約2至約3g的總?cè)談┝拷o藥于成人患者。
左乙拉西坦可以以約1000至約3000mg的總?cè)談┝拷o藥于16歲以上的患者。
拉莫三嗪可以以約100至約200mg的總?cè)談┝拷o藥于12歲以上的患者。
加巴噴丁可以以約900至約2400mg的總?cè)談┝拷o藥于患者。
舒噻美可以以約5至約10mg/kg體重的總?cè)談┝拷o藥于患者。
非氨酯可以以約2400至約3600mg的總?cè)談┝拷o藥于14歲以上的患者。
托吡酯可以以約250至約500mg的總?cè)談┝拷o藥于成人患者。
用下面的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但這些實(shí)施例并不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1最大電休克試驗(yàn)誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作可以用最大電休克試驗(yàn)(MES)誘導(dǎo)小鼠泛化的強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作。簡(jiǎn)單地說，通過由顳電極通入交流電(50Hz，18mA，0.2秒)來誘導(dǎo)雄性TifMAGf(SPF)小鼠(19-25g)后肢的癲癇發(fā)作。將化合物和卡馬西平混懸于0.5％甲基纖維素中以進(jìn)行口服給藥(所說化合物的劑量為3.125、6.25、12.5和20.0mg/kg，口服)。對(duì)所有化合物而言，預(yù)處理期為1小時(shí)。每個(gè)劑量使用十只動(dòng)物。對(duì)于各試驗(yàn)而言，用一組作為陰性對(duì)照(安慰劑)。測(cè)定各劑量和組合組中受到保護(hù)不出現(xiàn)強(qiáng)直性后肢伸張性癲癇發(fā)作的動(dòng)物數(shù)。
在3.125至20.0mg/kg口服的劑量下(預(yù)處理期1小時(shí))，與安慰劑聯(lián)用的其中R1是羥基、R2是氫、R3是硝基并且X是亞甲基的式I化合物(化合物1)始終如一地抑制了最多50％小鼠的MES-誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作。與安慰劑聯(lián)用的7.5至20.0mg/kg口服劑量下的卡馬西平對(duì)最多80％的小鼠產(chǎn)生了保護(hù)作用。與這些劑量下的卡馬西平聯(lián)用的化合物1的劑量的抗驚厥作用高于各種可能情況中的加合作用(表1)。
表1
每個(gè)劑量十只動(dòng)物。
權(quán)利要求
1.一種用于同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的包含兩種選自巴比妥類藥物及其衍生物、苯并二氮雜類物質(zhì)、甲酰胺類物質(zhì)、乙內(nèi)酰脲類物質(zhì)、琥珀酰亞胺類物質(zhì)、丙戊酸以及其它脂肪酸衍生物、AMPA拮抗劑和其它抗癲癇藥的抗癲癇藥并任選地包含至少一種可藥用載體的組合，其中所說的抗癲癇藥在各種情況中以游離形式或可藥用鹽的形式存在。
2.如權(quán)利要求1所述的組合，其是一種聯(lián)合制劑或藥物組合物。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其包含甲酰胺類物質(zhì)。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的組合，其包含AMPA拮抗劑。
5.如權(quán)利要求1或2所述的組合，其中所說的兩種抗癲癇藥選自甲酰胺類物質(zhì)和式I的AMPA拮抗劑 其中R1是羥基或(C1-4)烷基，R2是氫或(C1-4)烷基，R3是氫、(C1-4)烷基、氟、氯、溴、三氟甲基、氰基或硝基，并且X是(C1-6)亞烷基、(C1-6)烷叉基、(C1-6)亞烷基(C3-6)亞環(huán)烷基或(C1-6)亞烷基-(C3-6)環(huán)烷叉基。
6.如權(quán)利要求5所述的組合，其中所說的甲酰胺類物質(zhì)選自卡馬西平、奧卡西平、10-羥基-10，11-二氫卡馬西平和式II的化合物 其中R1’表示乙酰氧基。
7.如權(quán)利要求5或6所述的組合，其中在式I中，R1是羥基、R2是氫、R3是硝基并且X是亞甲基。
8.用于在治療癲癇中同時(shí)、獨(dú)立或相繼使用的如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的組合。
9.對(duì)患有癲癇的溫血?jiǎng)游镞M(jìn)行治療的方法，其包括給所說的動(dòng)物以抗癲癇聯(lián)合治療有效量施用如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的組合，并且其中所說的化合物還可以以其可藥用鹽的形式存在。
10.一種包含抗癲癇聯(lián)合治療有效量的如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的藥物組合和至少一種可藥用載體的藥物組合物。
11.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的組合用于制備治療癲癇的藥物的應(yīng)用。
12.如權(quán)利要求11所述的應(yīng)用，其中所說的癲癇是用單一療法難以治療的癲癇。
13.一種包含如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的組合和指示其在癲癇的治療中同時(shí)、獨(dú)立或相繼應(yīng)用的說明的商業(yè)化包裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含兩種抗癲癇藥的組合、包含該類組合的藥物組合物、以及該類組合用于制備治療神經(jīng)病學(xué)病癥，尤其是癲癇的藥物的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/55GK1767832SQ200480009218
公開日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者D·艾特肯, K·林根霍爾, M·施穆茨 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司