專利名稱：寡糖衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型寡糖衍生物及其可藥用的鹽、及其可藥用的酯。
另外，本發(fā)明涉及一種具有優(yōu)良的α-淀粉酶抑制作用、降血糖作用、降脂作用等的寡糖衍生物及其可藥用的鹽、及其可藥用的酯。
而且，本發(fā)明還涉及含有寡糖衍生物及其可藥用的鹽及其可藥用的酯作為有效成分的餐后高血糖癥、高血糖癥、葡萄糖耐性障礙、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝、肝腫大、糖尿病合并癥、神經(jīng)功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、白內(nèi)障、糖尿病性腎病等的治療藥和/或預(yù)防藥(優(yōu)選為高血糖癥、糖尿病的治療藥和/或預(yù)防藥)。
而且，本發(fā)明涉及含有上述化合物作為有效成分的上述疾病的預(yù)防藥或治療藥、含有上述化合物作為有效成分的用于預(yù)防或治療上述疾病的組合物、上述化合物在制造用于預(yù)防或治療上述疾病的醫(yī)藥中的用途、或?qū)⑺幚韺W(xué)有效劑量的上述化合物給予溫血?jiǎng)游?優(yōu)選為人類)的上述疾病的預(yù)防或治療方法。
背景技術(shù)：
目前，作為餐后高血糖癥的有效治療藥，開始在實(shí)際臨床中使用消化酶抑制劑，例如含有伏格列波糖的“Basen”(武田藥品工業(yè)(株))、含有阿卡波糖的“Glucobay”(Bayer藥品(株))等。但是，兩化合物均抑制α葡糖苷酶，因此具有腹脹、脹氣、放屁增加、稀便、腹瀉、腹痛等副作用的缺點(diǎn)。而且，據(jù)報(bào)道也有時(shí)引發(fā)肝功能障礙。
另外，已知不僅能夠通過抑制α葡糖苷酶，而且也能夠抑制α淀粉酶獲得抑制營養(yǎng)吸收的效果，而且還已知不引起α葡糖苷酶抑制劑特有的上述副作用地降低血糖值的化合物。但是，上述化合物的α淀粉酶抑制活性弱，還未發(fā)現(xiàn)具有充分的α淀粉酶抑制活性的化合物。
已經(jīng)公開了一種具有與本發(fā)明的寡糖衍生物相同的部分結(jié)構(gòu)(糖衍生物)、顯示α-淀粉酶抑制作用的化合物(例如參照國際公開第00/50434號公報(bào)及國際公開第01/94367號公報(bào))。但是，上述化合物必須具有脫氧野尻霉素骨架或六氫-3，5，6-三羥基-1H-氮雜庚烷骨架，在這一點(diǎn)上，不同于本發(fā)明的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
α淀粉酶抑制劑必須在消化道內(nèi)(特別是小腸內(nèi))難以分解，穩(wěn)定地發(fā)揮作用。但是，已經(jīng)報(bào)道的α淀粉酶抑制劑并不能在小腸內(nèi)保持足夠穩(wěn)定性，因此可能無法穩(wěn)定地發(fā)揮充分的藥效。另外，在消化道內(nèi)(特別小腸內(nèi))不穩(wěn)定的抑制劑可能因分解產(chǎn)物被吸收，而影響肝功能。
因此，本發(fā)明人等以開發(fā)具有優(yōu)良的α淀粉酶抑制活性、具有高穩(wěn)定性的餐后高血糖癥、糖尿病等的治療藥和/或預(yù)防藥為目的，進(jìn)行深入研究，發(fā)現(xiàn)新型寡糖衍生物具有優(yōu)良的α淀粉酶抑制作用、降血糖作用、降脂作用，能夠改善高血糖癥、餐后高血糖癥、葡萄糖耐性障礙、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝、肝腫大、糖尿病合并癥、神經(jīng)功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、白內(nèi)障、糖尿病性腎病等，且具有高穩(wěn)定性，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供一種能夠有效用作高血糖癥、餐后高血糖癥、葡萄糖耐性障礙(impaired glucose toleranceIGT)、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝、肝腫大、糖尿病合并癥(例如視網(wǎng)膜癥、腎病、神經(jīng)功能障礙等)、神經(jīng)功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、白內(nèi)障、糖尿病性腎病等的治療藥或預(yù)防藥的寡糖衍生物、及其可藥用的鹽及其可藥用的酯。
本發(fā)明涉及下述通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或酯。
(式中，A表示下述通式(A1)、(A2)或(A3)，
R1及R2分別相同或不同，表示C1-6烷基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6鹵代烷基，R3、R4、R5及R6分別相同或不同，表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基、氨基(該氨基可以被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6羥烷基取代)、羥基、氫原子或鹵素原子，R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基、羥基或氫原子，n表示1或2的整數(shù))。
本發(fā)明中，“C1-3烷基”是指具有1～3個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如可以舉出甲基、乙基、正丙基或異丙基。R1、R2、R3、R4、R5及R6中，優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明中，“C1-6烷基”是指具有1～6個(gè)碳原子的直鏈狀或支鏈狀烷基，例如可以舉出作為上述“C1-3烷基”的例子舉出的基團(tuán)或正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基。R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R1的氨基的取代基中，優(yōu)選碳原子數(shù)為1至3個(gè)的烷基，最優(yōu)選為甲基。
本發(fā)明中，“鹵素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，R3、R4、R5、R6、R8、R9及R11中，優(yōu)選為氟原子。
本發(fā)明中，“C1-3鹵代烷基”或“C1-6鹵代烷基”是指上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”分別被上述“鹵素原子”取代得到的基團(tuán)。作為“C1-3鹵代烷基”，例如可以舉出三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟代甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、2，2-二溴乙基，在R1、R2、R3、R4、R5、R6及R10中，優(yōu)選氟代甲基。作為“C1-6鹵代烷基”，例如可以舉出作為上述“C1-3鹵代烷基”的例子舉出的基團(tuán)或4-碘丁基、4-氟丁基、4-氯丁基、5-碘戊基、5-氟戊基、5-氯戊基、6-碘己基、6-氟己基、6-氯己基，在R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R10中，優(yōu)選C1-3鹵代烷基，更優(yōu)選氟代甲基。
本發(fā)明中，“C1-3羥烷基”或“C1-6羥烷基”是指上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”分別被羥基取代得到的基團(tuán)。作為“C1-3羥烷基”，例如可以舉出羥甲基、羥乙基、羥丙基，R3、R4、R5、R6及R10中優(yōu)選羥甲基。作為“C1-6羥烷基”，例如可以舉出作為上述“C1-3羥烷基”的例子舉出的基團(tuán)或羥丁基、羥戊基、羥己基，R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11及R1的氨基的取代基中優(yōu)選C1-3羥烷基，更優(yōu)選羥甲基。
本發(fā)明中，“C1-3烷氧基”或“C1-6烷氧基”是指上述“C1-3烷基”或“C1-6烷基”分別與氧原子結(jié)合得到的基團(tuán)。作為“C1-3烷氧基”，例如可以舉出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基。作為“C1-6烷氧基”，例如可以舉出作為上述“C1-3烷氧基”的例子舉出的基團(tuán)或正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、正己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基，R3、R4、R5、R6及R7中，優(yōu)選C1-3烷氧基，更優(yōu)選甲氧基。
本發(fā)明中，“C1-3烷氧基甲基”或“C1-6烷氧基甲基”是指上述“C1-3烷氧基”或“C1-6烷氧基”分別與甲基結(jié)合形成的基團(tuán)。作為“C1-3烷氧基甲基”，例如可以舉出甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基，R1及R2中優(yōu)選甲氧基甲基。作為“Cl-6烷氧基甲基”，例如可以舉出作為上述“C1-3烷氧基甲基”的例子舉出的基團(tuán)或正丁氧基甲基、異丁氧基甲基、仲丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、正戊氧基甲基、異戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、正己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3，3-二甲基丁氧基甲基、2，2-二甲基丁氧基甲基、1，1-二甲基丁氧基甲基、1，2-二甲基丁氧基甲基、1，3-二甲基丁氧基甲基、2，3-二甲基丁氧基甲基，R1及R2中優(yōu)選“C1-3烷氧基甲基”，更優(yōu)選甲氧基甲基。
本發(fā)明的具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物可以采用常規(guī)方法，在具有堿性基團(tuán)時(shí)加酸成鹽。作為上述鹽，例如舉出氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸之類氫鹵酸的鹽；硝酸鹽、高氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽之類無機(jī)酸鹽；甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸之類低級鏈烷基磺酸的鹽；苯磺酸、對甲苯磺酸之類芳基磺酸的鹽；谷氨酸、天冬氨酸之類氨基酸的鹽；乙酸、富馬酸、酒石酸、草酸、馬來酸、蘋果酸、琥珀酸、苯甲酸、扁桃酸、抗壞血酸、乳酸、葡糖酸、檸檬酸之類羧酸的鹽。優(yōu)選氫鹵酸的鹽，最優(yōu)選鹽酸鹽。
而且，具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物具有羥基，因此可以采用常規(guī)方法制成金屬鹽。作為上述鹽，例如可以舉出鋰、鈉、鉀之類堿金屬鹽；鈣、鋇、鎂之類堿土類金屬鹽；鋁鹽。優(yōu)選堿金屬鹽。
本發(fā)明的具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物可以采用常規(guī)方法制成可藥用的酯。作為上述酯，與具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物相比，只要是在醫(yī)學(xué)上可以使用、可被藥理學(xué)接受的酯即可，沒有特別限定。
本發(fā)明的具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物的酯，例如可以舉出C1-6烷基(該烷基可以被三烷基甲硅烷基取代)、C7-16芳烷基、C1-6烷酰氧基取代的C1-5烷基、C1-6烷氧基羰基氧基取代的C1-5烷基、C5-7環(huán)烷氧基羰基氧基取代的C1-5烷基、C6-10芳氧基羰基氧基取代的C1-5烷基、5位具有作為取代基的C1-6烷基的2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基。
此處，C1-6烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～4個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，更優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，最優(yōu)選甲基或乙基。
C1-5烷基是指碳原子數(shù)為1至5個(gè)的直鏈狀或支鏈狀烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基，最優(yōu)選甲基或乙基。
C5-7環(huán)烷基是指5至7元飽和環(huán)狀烴，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，優(yōu)選環(huán)己基。
C6-10芳基是指碳原子數(shù)為6至10個(gè)的芳烴，例如、苯基、茚基、萘基，優(yōu)選苯基。
C7-16芳烷基是指上述“C6-10芳基”結(jié)合“C1-6烷基”形成的基團(tuán)，例如可以舉出芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、茚基甲基、菲基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、1-苯乙基、2-苯乙基、1-萘基乙基、2-萘基乙基、1-苯基丙基、2-苯基丙基、3-苯基丙基、1-萘基丙基、2-萘基丙基、3-萘基丙基、1-苯基丁基、2-苯基丁基、3-苯基丁基、4-苯基丁基、1-萘基丁基、2-萘基丁基、3-萘基丁基、4-萘基丁基、1-苯基戊基、2-苯基戊基、3-苯基戊基、4-苯基戊基、5-苯基戊基、1-萘基戊基、2-萘基戊基、3-萘基戊基、4-萘基戊基、5-萘基戊基、1-苯基己基、2-苯基己基、3-苯基己基、4-苯基己基、5-苯基己基、6-苯基己基、1-萘基己基、2-萘基己基、3-萘基己基、4-萘基己基、5-萘基己基、6-萘基己基。R1及R2中，優(yōu)選“烷基”的碳原子數(shù)為1至4個(gè)的“芳烷基”，更優(yōu)選芐基。
作為優(yōu)選的酯殘基的具體例，例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、芐基、乙酰氧基甲基、1-(乙酰氧基)乙基、丙酰氧基甲基、1-(丙酰氧基)乙基、丁酰氧基甲基、1-(丁酰氧基)乙基、異丁酰氧基甲基、1-(異丁酰氧基)乙基、戊酰氧基甲基、1-(戊酰氧基)乙基、異戊酰氧基甲基、1-(異戊酰氧基)乙基、三甲基乙酰氧基甲基、1-(三甲基乙酰氧基)乙基、甲氧基羰基氧基甲基、1-(甲氧基羰基氧基)乙基、乙氧基羰基氧基甲基、1-(乙氧基羰基氧基)乙基、丙氧基羰基氧基甲基、1-(丙氧基羰基氧基)乙基、異丙氧基羰基氧基甲基、1-(異丙氧基羰基氧基)乙基、丁氧基羰基氧基甲基、1-(丁氧基羰基氧基)乙基、異丁氧基羰基氧基甲基、1-(異丁氧基羰基氧基)乙基、叔丁氧基羰基氧基甲基、1-(叔丁氧基羰基氧基)乙基、環(huán)戊烷羰基氧基甲基、1-(環(huán)戊烷羰基氧基)乙基、環(huán)己烷羰基氧基甲基、1-(環(huán)己烷羰基氧基)乙基、環(huán)戊基氧基羰基氧基甲基、1-(環(huán)戊氧基羰基氧基)乙基、環(huán)己氧基羰基氧基甲基、1-(環(huán)己氧基羰基氧基)乙基、苯甲酰氧基甲基、1-(苯甲酰氧基)乙基、苯氧基羰基氧基甲基、1-(苯氧基羰基氧基)乙基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基或2-三甲基甲硅烷基乙基。
另外，具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物具有各種異構(gòu)體。例如具有通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物中，A部分及糖的結(jié)合部分可以存在光學(xué)異構(gòu)體。上述通式(I)、(Ia)及(Ib)中，基于上述手性碳原子的立體異構(gòu)體及上述異構(gòu)體的等量及非等量混合物全部用同一化學(xué)式表示。因此，本發(fā)明包括上述異構(gòu)體及上述異構(gòu)體的各種比例的全部混合物。
而且，本發(fā)明在具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物、其鹽或酯形成溶劑合物(例如水合物)時(shí)，也包括上述全部物質(zhì)。
而且，本發(fā)明中包括全部在生體內(nèi)被代謝而轉(zhuǎn)化成具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物、其鹽或酯的化合物(例如酰胺衍生物之類所謂的前藥)。
本發(fā)明中，(A1)優(yōu)選下述通式(A1a)或(A1b)， 更優(yōu)選下述通式(A1c)。
(A2)優(yōu)選下述通式(A2a)或(A2b)， 更優(yōu)選下述通式(A2c)。
(A3)優(yōu)選下述通式(A3a)。
R1優(yōu)選為C1-6烷基或羥甲基，更優(yōu)選為甲基或羥甲基，特別優(yōu)選為甲基。
R2優(yōu)選為C1-6烷基或羥甲基，更優(yōu)選為甲基或羥甲基，特別優(yōu)選為羥甲基。
R3在通式(A1)、(A1c)及(A1a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、羥基、鹵素原子或氫原子，更優(yōu)選為C1-3羥烷基或氫原子，特別優(yōu)選為氫原子。在通式(A2)、(A2a)、(A2b)及(A2c)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、羥基、氫原子或鹵素原子，更優(yōu)選為C1-3羥烷基或氫原子，特別優(yōu)選為羥甲基。在通式(A3)及(A3a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、氨基、羥基、氫原子或鹵素原子，更優(yōu)選為羥甲基、羥基或氨基，特別優(yōu)選為羥基。
R4在通式(A1)、(A1c)及(A1a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、氫原子、羥基或鹵素原子，更優(yōu)選為羥基或鹵素原子，特別優(yōu)選為羥基或氟原子，最優(yōu)選為羥基。通式(A2)、(A2a)、(A2b)及(A2c)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、氫原子、鹵素原子或羥基，更優(yōu)選為羥基。在通式(A3)及(A3a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、氨基、羥基鹵素原子或氫原子，更優(yōu)選為羥基、鹵素原子或氫原子，特別優(yōu)選為羥基。
R5在通式(A1)、(A1c)及(A1a)中優(yōu)選為羥基、鹵素原子、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基或氫原子，更優(yōu)選為C1-6羥烷基，特別優(yōu)選為C1-3羥烷基，最優(yōu)選為羥甲基。在通式(A3)及(A3a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、羥基、氫原子、鹵素原子或氨基(該氨基可以被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6羥烷基取代)，更優(yōu)選為氨基(該氨基該氨基可以被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6羥烷基取代)，特別優(yōu)選為氨基。
R6在通式(A3)及(A3a)中優(yōu)選為C1-6羥烷基、氨基、羥基、氫原子或鹵素原子，更優(yōu)選為C1-6羥烷基，特別優(yōu)選為C1-3羥烷基，最優(yōu)選為羥甲基。
R7優(yōu)選為氫原子、C1-6羥烷基或C1-6烷基，更優(yōu)選為氫原子或甲基，特別優(yōu)選為氫原子。
R8及R9優(yōu)選為C1-3羥烷基、鹵素原子、氫原子或羥基，更優(yōu)選為氫原子或羥基。
R10優(yōu)選為C1-6羥烷基，更優(yōu)選為C1-3羥烷基，特別優(yōu)選為羥甲基。
R11優(yōu)選為羥基。
n優(yōu)選為1。
通式(I)優(yōu)選下述通式(IA)或(IB)。
A表示優(yōu)選下述通式(A1)或(A2)， 更優(yōu)選(A1)。
作為本發(fā)明的具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物或其可藥用的鹽或酯的具體例，可以舉出以下示例化合物。但是，本發(fā)明并不限定于以下示例化合物。
另外，下述表1～表5中，“nPr”表示正丙基，“iPr”表示異丙基，“nBu”表示正丁基，“tBu”表示叔丁基，“iBu”表示異丁基，“nPn”表示正戊基，“nHex”表示正己基。

(表1)























表2























表3







表4







表5




上述表中，作為優(yōu)選的化合物，可以舉出1-1、1-115、1-119、1-155、1-280、1-354、1-547、1-556、1-557、3-1、5-1、5-3、5-9、5-22或5-28，作為更優(yōu)選的化合物，可以舉出(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷、(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或其可藥用的鹽或酯。
本發(fā)明的具有下述通式(I)的化合物例如可以采用下述方法，使用公知化合物作為起始原料進(jìn)行制備。
在上述式中及以下的記載中，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11及n表示與上述相同的含義。其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10或R11表示羥基或具有羥基的基團(tuán)時(shí)，該羥基也可以被保護(hù)。
A法 B法Ba法
Bb法 Bc法 C法 在上述工序中及以下的記載中，X1～X25、Ya1～Ya5及Yc1～Yc3可以相同或不同、表示氫原子或羥基(該羥基可以被保護(hù)基團(tuán)保護(hù))，Yb1～Yb5可以相同或不同、表示鹵素原子、氫原子或羥基(該羥基可以被保護(hù)基團(tuán)保護(hù))，P1表示R6或C1-6烷氧基羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)、C7-16芳烷氧基羰基(優(yōu)選為芐氧基羰基)之類氨基的保護(hù)基，P2及P3可以相同或不同、表示R7、C1-6烷氧基羰基(優(yōu)選叔丁氧基羰基)、C7-16芳烷氧基羰基(優(yōu)選芐氧基羰基)之類氨基的保護(hù)基，L1、L2、L3及L4表示羥基(該羥基可以被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)或氫原子可以被離去基團(tuán)取代)或離去基團(tuán)。
用于保護(hù)羥基的保護(hù)基團(tuán)只要是通常用于保護(hù)羥基的基團(tuán)即可，沒有特別限定，例如可以舉出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、三甲基乙?；⑽祯；?、異戊?；?、辛?；?、壬酰基、癸?；?-甲基壬?；?、8-甲基壬?；?-乙基辛?；?，7-二甲基辛酰基、十一烷酰基、十二烷?；?、十三烷酰基、十四烷?；?、十五烷?；⑹轷；?、1-甲基十五烷酰基、14-甲基十五烷?；?3，13-二甲基十四烷?；⑹咄轷；?5-甲基十六烷?；?、十八烷酰基、1-甲基十七烷?；?、十九烷?；?、二十烷?；岸煌轷；愅榛驶牾；⑵咸酋；?、己二?；愻然榛驶?，氯乙?；?、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基之類鹵代低級烷基羰基，甲氧基乙酰基之類低級烷氧基低級烷基羰基，(E)-2-甲基-2-丁烯?；惒伙柡屯榛驶鹊摹爸咀艴；?；苯甲酰基、α-萘甲?；ⅵ?萘甲?；惙蓟驶?-溴苯甲?；?、4-氯苯甲?；慃u代芳基羰基，2，4，6-三甲基苯甲?；?、4-甲苯甲?；惖图壨榛蓟驶?-對甲氧基苯甲酰之類低級烷氧基化芳基羰基，2-羧基苯甲?；?-羧基苯甲?；?-羧基苯甲?；愻然蓟驶?，4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；愊趸蓟驶?，2-(甲氧基羰基)苯甲?；惖图壨檠趸驶蓟驶?，4-苯基苯甲?；惙蓟蓟驶取胺枷阕艴；?；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基之類“四氫吡喃基或四氫噻喃基”；四氫呋喃-2-基、四氫噻吩-2-基之類“四氫呋喃基或四氫噻吩基”；三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基之類三低級烷基甲硅烷基，二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、苯基二異丙基甲硅烷基之類被1至2個(gè)芳基取代的三低級烷基甲硅烷基等“甲硅烷基”；甲氧基甲基、1，1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基之類低級烷氧基甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之類低級烷氧基化低級烷氧基甲基，2，2，2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類鹵代低級烷氧基甲基等“烷氧基甲基”；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類低級烷氧基化乙基，2，2，2-三氯乙基之類鹵化乙基等“取代乙基”；芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類被1至3個(gè)芳基取代的低級烷基，4-甲基芐基、2，4，6-三甲基芐基、3，4，5-三甲基芐基、4-甲氧基芐基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基芐基、4-硝基芐基、4-氯芐基、4-溴芐基、4-氰基芐基、甲基、胡椒基之類被芳環(huán)被低級烷基、低級烷氧基、鹵素、芳環(huán)上被氰基取代的1至3個(gè)芳基所取代的低級烷基等“芳烷基”；甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、異丁氧基羰基之類低級烷氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基之類被鹵素或三低級烷基甲硅烷基取代的低級烷氧基羰基等“烷氧基羰基”；乙酰氧基羰基、烯丙氧基羰基之類“鏈烯基氧基羰基”；芐氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基、3，4-二甲氧基芐氧基羰基、2-硝基芐氧基羰基、4-硝基芐氧基羰基之類芳環(huán)可以被1至2個(gè)低級烷氧基或硝基取代的“芳烷氧基羰基”。另外，作為用于保護(hù)二醇的試劑，只要是通常用于保護(hù)二醇的試劑即可，沒有特別限定，作為優(yōu)選例，可以舉出苯甲醛之類醛衍生物、丙酮之類酮衍生物、2，2-二甲氧基丙烷、二甲氧基芐基之類二甲氧基化合物。
制造本發(fā)明的化合物(I)的工序由下述3個(gè)工序構(gòu)成。
即，(1)A工序?yàn)橹圃熳鳛榛衔?I)的左側(cè)部分的中間體(iii)的工序。
(2)B工序?yàn)橹圃熳鳛榛衔?I)的右側(cè)部分的中間體(vii)的工序，根據(jù)所希望的化合物(I)可以選擇a法、b法、c法。
(3)C工序?yàn)槭笰工序中得到的中間體(iii)和B工序中得到的中間體(xii)縮合，制造本發(fā)明的化合物(I)的工序。
下面基于各工序進(jìn)行說明。
(A法)原料化合物(i)可以采用公知方法對公知化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)、脫保護(hù)加以制造。另外，在本工序中，根據(jù)需要，可以同時(shí)進(jìn)行羥基的保護(hù)、脫保護(hù)。
羥基的保護(hù)、脫保護(hù)可以采用周知的方法進(jìn)行，例如，可以基于Green-Watts著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)第3版(Protective Groups inOrganic Synthesis)》(美國、Wiley-Interscience公司)進(jìn)行。
另外，例如，脫保護(hù)的方法可以如下所述地實(shí)施。
作為羥基的保護(hù)基團(tuán)使用甲硅烷基時(shí)，通常，用四丁基氟化銨、氫氟酸、氫氟酸-吡啶、氟化鉀之類生成氟陰離子的化合物進(jìn)行處理，或，用乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸之類有機(jī)酸或鹽酸之類無機(jī)酸進(jìn)行處理而除去。
另外，用氟陰離子除去時(shí)，加入甲酸、乙酸、丙酸之類有機(jī)酸，由此促進(jìn)反應(yīng)。
作為使用的溶劑，只要是不影響反應(yīng)，可將起始物質(zhì)溶解至某種程度的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的二乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之類醚類；乙腈、異丁腈之類腈類；水；乙酸之類有機(jī)酸及上述混合溶劑。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間沒有特別限定，通常在0℃至100℃(優(yōu)選10℃至30℃)下反應(yīng)1至24小時(shí)。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為芳烷基或芳烷氧基羰基時(shí)，通常優(yōu)選通過在溶劑中與還原劑接觸(優(yōu)選在催化劑下于常溫進(jìn)行接觸還原)而除去的方法，或使用氧化劑除去的方法。
作為在利用接觸還原的除去中使用的溶劑，只要是不參與本反應(yīng)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇、乙醇、異丙醇之類醇類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類醚類，甲苯、苯、二甲苯之類芳烴類，己烷、環(huán)己烷之類脂肪族烴類，乙酸乙酯、乙酸丙酯之類酯類，甲酰胺、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺之類酰胺類，甲酸、乙酸之類脂肪酸類，水或上述混合溶劑，更優(yōu)選醇類、脂肪酸類、醇類和醚類的混合溶劑、醇類和水的混合溶劑、或脂肪酸類和水的混合溶劑。
作為使用的催化劑，通常，只要能夠用于接觸還原反應(yīng)的催化劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用鈀碳、鈀黑、Rainey鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇。
壓力沒有特別限定，通常在1至10大氣壓下進(jìn)行。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑及催化劑的種類等而不同，通常為0℃至100℃(優(yōu)選20℃至70℃)、5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí)至24小時(shí))。
作為利用氧化的除去中使用的溶劑，只要是不參與反應(yīng)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選含水的有機(jī)溶劑。
作為上述有機(jī)溶劑，可以舉出優(yōu)選的丙酮之類酮類，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳之類鹵代烴類，乙腈之類腈類，二乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類醚類，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之類酰胺類及二甲亞砜之類亞砜類。
作為所使用的氧化劑，只要是能夠用于氧化的化合物即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用過硫酸鉀、過硫酸鈉、硝酸鈰銨(CAN)、2，3-二氯-5，6-二氰基-對苯醌(DDQ)。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑及催化劑的種類等而不同，通常在0至150℃下反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)。
另外，液態(tài)氨中或甲醇、乙醇之類醇中，在-78至-20℃下使金屬鋰、金屬鈉之類堿金屬類發(fā)生反應(yīng)，由此進(jìn)行除去。
而且，也可以在溶劑中使用氯化鋁-碘化鈉或三甲基甲硅烷基碘化物之類烷基甲硅烷基鹵化物類進(jìn)行除去。
作為所使用的溶劑，只要是不參與反應(yīng)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用乙腈之類腈類，二氯甲烷、氯仿之類鹵代烴類或上述混合溶劑。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑等而不同，通常在0至50℃下反應(yīng)5分鐘至3日。
另外，反應(yīng)基質(zhì)具有硫原子時(shí)，優(yōu)選使用氯化鋁-碘化鈉。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為脂肪族酰基、芳香族酰基或烷氧基羰基時(shí)，在溶劑中，用堿進(jìn)行處理而除去。
作為使用的堿，只要是不影響化合物其他部分的堿即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇鈉之類金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰之類堿金屬碳酸鹽；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇之類堿金屬氫氧化物或氨水、濃氨-甲醇之類氨類。
作為所使用的溶劑，只要是通常的水解反應(yīng)中使用的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選水；甲醇、乙醇、正丙醇之類醇類、四氫呋喃、二噁烷之類醚類等有機(jī)溶劑或水與上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑及所使用的堿等而不同，沒有特別限定，為了抑制副反應(yīng)，通常在0至150℃下反應(yīng)1至10小時(shí)。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為烷氧基甲基、四氫吡喃基、四氫噻喃基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或被取代的乙基時(shí)，通常在溶劑中用酸進(jìn)行處理而除去。
作為所使用的酸，通常，只要是作為布侖斯惕酸或路易斯酸使用的酸即可，沒有特別限定，也可以優(yōu)選使用氯化氫；鹽酸、硫酸、硝酸之類無機(jī)酸；或乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸之類有機(jī)酸等布侖斯惕酸；三氟化硼之類路易斯酸，Dowex 50W之類強(qiáng)酸性的陽離子交換樹脂。
作為所使用的溶劑，使用是不影響反應(yīng)、可將起始物質(zhì)溶解至某種程度的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類酯類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之類醚類；甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、環(huán)己醇、甲基溶纖素之類醇類；丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮、環(huán)己酮之類酮類；水、或、上述混合溶劑，更優(yōu)選鹵代烴類、酯類或醚類。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑及所使用的酸的種類·濃度等而不同，通常在-10至100℃(優(yōu)選、-5至50℃)下反應(yīng)5分鐘至48小時(shí)(優(yōu)選30分鐘至10小時(shí))。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為鏈烯基氧基羰基時(shí)，通常，與羥基的保護(hù)基團(tuán)為上述脂肪族?；?、芳香族?；蛲檠趸驶鶗r(shí)的除去反應(yīng)的條件相同，與堿進(jìn)行處理而實(shí)現(xiàn)。
另外，在烯丙氧基羰基的情況下，使用鈀、及三苯基膦、或雙(甲基二苯基膦)(1，5-環(huán)辛烷二烯)銥(I)·六氟磷酸鹽進(jìn)行除去的方法可以特別簡便、副反應(yīng)少地進(jìn)行反應(yīng)。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為甲酰基時(shí)，在溶劑中用堿進(jìn)行處理而除去。
作為所使用的堿，只要是不影響化合物其他部分的堿即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用碳酸氫鉀之類堿金屬碳酸氫鹽。
作為所使用的溶劑，只要是通常的水解反應(yīng)中所使用的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選水；甲醇、乙醇、正丙醇之類醇類、四氫呋喃、二噁烷之類醚類等的有機(jī)溶劑或水與上述有機(jī)溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度及反應(yīng)時(shí)間因起始物質(zhì)、溶劑及所使用的堿等而不同，沒有特別限定，為了抑制副反應(yīng)，通常在0至150℃下反應(yīng)1至10小時(shí)。
羥基的保護(hù)基團(tuán)為三氟乙酰胺基之類鹵素取代的乙酰胺基時(shí)，在溶劑中用堿進(jìn)行處理而除去。
作為所使用的堿，只要是不影響化合物其他部分的堿即可，沒有特別限定，優(yōu)選使用Dowex 1×4(OH-)之類堿性樹脂。
作為所使用的溶劑，只要是通常的水解反應(yīng)中所使用的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選水；甲醇、乙醇、正丙醇之類醇類，更優(yōu)選水。
端基位置的烯丙基的脫保護(hù)優(yōu)選氯化鈀之類鈀催化劑或銥催化劑。
作為所使用的溶劑，只要是通常的催化劑反應(yīng)中所使用的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇等醇類溶劑，四氫呋喃等醚類溶劑，或水，更優(yōu)選甲醇、四氫呋喃。
(第A1工序)本工序?yàn)橹圃旎衔?ii)的工序，根據(jù)需要在所希望的部位的羥基上引入離去基團(tuán)后，與相當(dāng)于導(dǎo)入的R1及R2基團(tuán)的試劑進(jìn)行親核取代反應(yīng)而實(shí)現(xiàn)。
離去基團(tuán)為鹵素原子時(shí)，所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、且能夠溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選乙醚、四氫呋喃、二噁烷之類醚類、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺之類酰胺類，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷之類鹵代烴類，乙腈、丙腈之類腈類，甲酸乙酯、乙酸乙酯之類酯類，或上述物質(zhì)的混合溶劑，更優(yōu)選鹵代烴類或醚類，特別優(yōu)選二氯甲烷或四氫呋喃。
所使用的鹵化劑只要是通常在將羥基取代成鹵素原子的反應(yīng)中使用的鹵化劑即可，沒有特別限定，可以舉出三氟化二乙氨基硫(DAST)之類二烷基氨基硫三鹵化物類、亞硫酰氯、亞硫酰溴、亞硫酰碘之類亞硫酰鹵化物類，硫酰氯、硫酰溴、硫酰碘之類硫酰鹵化物類，三氯化磷、三溴化磷、三碘化磷之類三鹵化磷類，五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷之類五鹵化磷類或磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘之類氧鹵化磷類。
反應(yīng)溫度為0℃至加熱下(所使用的溶劑的沸點(diǎn))溫度，優(yōu)選為室溫至加熱下(所使用的溶劑的沸點(diǎn))溫度。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí)。
離去基團(tuán)為磺?；鶗r(shí)，所使用的磺?；瘎┲灰峭ǔＳ糜趯⒘u基磺?；姆磻?yīng)的試劑即可，沒有特別限定，例如，可以舉出乙基磺酰氯之類鹵化鏈烷基磺酰，對甲苯基磺酰氯之類鹵化芳基磺酰，甲磺酸酐、苯磺酸酐、三氟甲烷磺酸酐之類磺酸酐類。優(yōu)選甲基磺酰氯、對甲苯基磺酰氯或三氟甲磺酸酐。
作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應(yīng)、將起始物質(zhì)溶解至某種程度的溶劑即可，沒有特別限定，例如可以舉出己烷、庚烷、粗汽油、石油醚之類脂肪族烴類；苯、甲苯、二甲苯之類芳烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯之類鹵代烴類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類酯類；乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲基醚之類醚類。優(yōu)選鹵代烴類、酯類、醚類，更優(yōu)選四氫呋喃。
所使用的堿只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的物質(zhì)即可，沒有特別限定，優(yōu)選三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環(huán)己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、4-吡啶子基吡啶、皮考啉、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、1，5-二偶氮二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二偶氮二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0)十二-7-烯(DBU)之類有機(jī)堿類，更優(yōu)選三乙基胺或吡啶。
反應(yīng)溫度為0℃至加熱下(所使用溶劑的沸點(diǎn))溫度，優(yōu)選0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選10分鐘至1小時(shí)。
作為相當(dāng)于R1及R2基團(tuán)的試劑使用的試劑為市售的還原劑、鹵化劑等。
作為所使用的還原劑，有些硼氫化鈉、硼氫化鋰之類硼氫化堿金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁之類氫化鋁化合物、氫化碲鈉之類氫化物試劑。
所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇、乙醇之類醇類，醚、四氫呋喃之類醚類或上述溶劑的混合溶劑。
作為所使用的鹵化劑，只要是用于通常的鹵化反應(yīng)的鹵化劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選三氟化二乙氨基硫(DAST)之類二烷基氨基硫三鹵化物類，亞硫酰氯、亞硫酰溴、亞硫酰碘之類亞硫酰鹵化物類，硫酰氯、硫酰溴、硫酰碘之類硫酰鹵化物類，三氯化磷三溴化磷、三碘化磷之類三鹵化磷類，五氯化磷、五溴化磷、五碘化磷之類五鹵化磷類或磷酰氯、磷酰溴、磷酰碘之類氧鹵化磷類，更優(yōu)選三氟化二乙氨基硫。
作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應(yīng)、并可某種程度地溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，例如可以舉出醚、四氫呋喃之類醚類，優(yōu)選四氫呋喃。
反應(yīng)溫度為0℃至加熱下(所使用的溶劑的沸點(diǎn))溫度，優(yōu)選室溫至加熱下(所使用的溶劑的沸點(diǎn))溫度。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí)。
(第A2工序)本工序是制造中間體(iii)的工序，基于A1工序的方法在化合物(ii)的1位導(dǎo)入離去基團(tuán)而實(shí)現(xiàn)。
(B工序)(Ba法)原料化合物(iv)可以基于《四面體》(Tetrahedron)26卷、1985年、p1469的方法進(jìn)行制造。而且，原料化合物(v)可以基于公知方法對公知化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)、脫保護(hù)而進(jìn)行制造。另外，與A法同樣，本工序中可以根據(jù)需要進(jìn)行羥基的保護(hù)、脫保護(hù)。而且，在取代基上具有鹵素原子時(shí)可以基于A1工序的鹵化反應(yīng)導(dǎo)入鹵素原子。
(第Ba1工序)本工序是制造2環(huán)化合物(v)的工序，將化合物(iv)的疊氮基還原后進(jìn)行加熱而實(shí)現(xiàn)。
所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出四氫呋喃、二噁烷之類水溶性醚類、水、或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選水及四氫呋喃的混合溶劑。
酰胺基的還原劑可以舉出膦類和氨水?？梢耘e出三甲基膦、三乙基膦之類三烷基膦和氨水、或三苯基膦之類三芳基膦和氨水，優(yōu)選三苯基膦之類三芳基膦和氨水。
另外，作為還原劑，可以使用催化劑。所使用的催化劑通常只要是接觸還原反應(yīng)中所使用的催化劑即可，沒有特別限定，例如鈀碳、鈀黑氫氧化鈀碳、Rainey鎳、氧化鉑、鉑黑、銠-氧化鋁、三苯基膦-氯化銠、鈀-硫酸鋇等，優(yōu)選鈀碳或氫氧化鈀碳。
催化劑為還原劑時(shí)，所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇、乙醇之類醇類、四氫呋喃、二噁烷之類醚類、乙酸之類脂肪酸、乙酸乙酯之類酯類，更優(yōu)選甲醇。
反應(yīng)溫度為0℃至50℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至5小時(shí)。
(第Ba2工序)本工序是制造氨基被保護(hù)的化合物(vi)的工序，通過將化合物(v)的氨基用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)保護(hù)加以實(shí)現(xiàn)。
所使用的溶劑只要不抑制反應(yīng)、可溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇之類醚類、甲醇、乙醇之類醇類、丙酮、甲基乙基酮、之類酮類N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺之類酰胺類；二甲亞砜之類亞砜類等。
作為所使用的試劑，通常只要是用于在自由氨基上導(dǎo)入保護(hù)基團(tuán)的反應(yīng)的試劑即可，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的二叔丁基-二碳酸酯、氯化芐氧基羰基、氯化對硝基芐氧基羰基等，更優(yōu)選二叔丁基-二碳酸酯。
所使用的堿只要是在通常的反應(yīng)中作為堿使用的堿即可，沒有特別限定，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽類、堿金屬碳酸氫鹽類、有機(jī)堿類，更優(yōu)選堿金屬碳酸氫鹽類。
反應(yīng)溫度為0℃至50℃，優(yōu)選為0℃至室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至10小時(shí)。
(第Ba3工序)
本工序是制造吡咯烷化合物(viia)的工序，在還原劑存在下，將2環(huán)化合物(vi)的1個(gè)環(huán)開環(huán)，根據(jù)需要保護(hù)羥基，并且將與中間體(iii)糖基化的部位的羥基脫保護(hù)而實(shí)現(xiàn)。
所使用的還原劑只要是通常用于還原反應(yīng)的還原劑即可，沒有特別限定，例如可以舉出硼氫化鈉、硼氫化鋰之類氫化硼堿金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁之類氫化鋁化合物、氫化碲鈉之類氫化物試劑，優(yōu)選硼氫化鈉。
作為所使用的溶劑，只要是不抑制反應(yīng)、某種程度地溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，例如可以舉出甲醇、乙醇之類醇類二噁烷醚四氫呋喃之類醚類、水或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選甲醇或四氫呋喃。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為50℃至使用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至5小時(shí)。
所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選甲醇、乙醇之類醇類、醚、四氫呋喃之類醚類或上述溶劑的混合溶劑。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選50℃至使用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí)。
(Bb法)，原料化合物(viii)也可以基于《碳水化合物研究》(Carbohydrateresearch)169卷、1987年、p23的方法進(jìn)行制造。而且，原料化合物(viii)可以采用公知的方法將公知化合物的羥基保護(hù)、脫保護(hù)進(jìn)行制造。另外，可以與A法同樣地在本工序中根據(jù)需要進(jìn)行羥基的保護(hù)·脫保護(hù)。而且，取代基上具有鹵素原子時(shí)可以基于A1工序的鹵化反應(yīng)導(dǎo)入鹵素原子。
(第Bb1工序)本工序是制造化合物(ix)的工序，在與第A1工序同樣的條件下，在原料化合物(viii)的6位導(dǎo)入離去基團(tuán)而實(shí)現(xiàn)。另外，也可以根據(jù)需要將離去基團(tuán)進(jìn)一步變換為其他離去基團(tuán)。
(第Bb2工序)本工序是制造具有烯烴末端的化合物(x)的工序，將化合物(ix)在催化劑存在下于溶劑中加熱而實(shí)現(xiàn)。
所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的甲醇、乙醇、異丙醇之類醇類、水、或上述溶劑的混合溶劑，優(yōu)選水及異丙醇的混合溶劑。
所使用的催化劑只要是通常用于還原雙鍵的反應(yīng)的催化劑即可，無特別限定，可以舉出鋅、鈀碳、鉑、Rainey鎳、硼氫化鈉、硼氫化鋰之類氫化硼堿金屬、氫化鋁鋰、氫化鋰三乙醇鋁之類氫化鋁化合物、氫化碲鈉之類氫化物試劑，優(yōu)選鋅。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為50℃至使用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至5小時(shí)。
(第Bb3工序)本工序是制造具有羥基氨基的化合物(xi)的工序，將化合物(x)處理成羥基胺鹽酸鹽而實(shí)現(xiàn)。
所使用的溶劑只要是不抑制反應(yīng)、溶解起始物質(zhì)的溶劑即可，沒有特別限定，可以舉出優(yōu)選的甲醇、乙醇、異丙醇之類醇類及吡啶之類有機(jī)堿的混合溶劑，優(yōu)選為乙醇及吡啶的混合溶劑。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為0℃至60℃。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至5小時(shí)。
(第Bb4工序)本工序是制造2環(huán)化合物(xii)的工序，將化合物(xi)在溶劑中加熱，進(jìn)行環(huán)化而實(shí)現(xiàn)。
作為所使用的溶劑，只要是惰性即可，沒有特別限定，例如優(yōu)選苯、甲苯、二甲苯之類芳烴類，更優(yōu)選甲苯。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選為50℃至使用溶劑的沸點(diǎn)。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選為1小時(shí)至5小時(shí)。
(第Bb5工序)本工序是制造中間體化合物(viib)的工序，對與中間體(iii)糖基化的部位的羥基進(jìn)行脫保護(hù)，并且，在與第A1工序同樣的條件下保護(hù)化合物(xi)的仲胺而實(shí)現(xiàn)。
(Bc法)
原料化合物(xiii)可以基于《藥物化學(xué)通訊》(ChemicalPharmaceutical Bulletin)39卷、1991年、p2807的方法進(jìn)行制造。而且，原料化合物(viii)可以采用公知方法對公知化合物的羥基進(jìn)行保護(hù)、脫保護(hù)而制造。另外，可以與A法同樣地在本工序中根據(jù)需要進(jìn)行羥基的保護(hù)、脫保護(hù)。而且，取代基具有鹵素原子時(shí)可以基于A1工序的鹵化反應(yīng)導(dǎo)入鹵素原子。
(第Bc1工序)本工序是制造中間體化合物(viic)的工序，通過將原料化合物(xiii)的羥基的保護(hù)基團(tuán)脫保護(hù)而實(shí)現(xiàn)。
(C法)(第C1工序)本工序是制造目的化合物(I)的工序，用中間體化合物(iv)和(vii)進(jìn)行糖基化反應(yīng)，可以根據(jù)需要按常規(guī)方法進(jìn)行羥基及氨基的脫保護(hù)而實(shí)現(xiàn)。
作為化合物(iv)的端位離去基團(tuán)，優(yōu)選氟、溴、氯、三氯亞胺酯基、二苯基磷酸酯基、二乙基磷酸酯基、硫甲基、苯基硫基等。
作為所使用的溶劑，只要惰性即可，沒有特別限定，例如優(yōu)選二氯甲烷、氯仿之類鹵代烴類、醚、四氫呋喃之類醚類、苯、甲苯、二甲苯之類芳烴類，更優(yōu)選鹵代烴類或醚類，特別優(yōu)選二氯甲烷或醚。
作為所使用的催化劑，只要是通常用于糖基反應(yīng)的催化劑即可，沒有特別限定，優(yōu)選三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸、三氟甲磺酸、三氟化硼醚絡(luò)合物、甲苯磺酸、三氟化銀甲磺酸、碘化四丁基銨等。
反應(yīng)溫度為0℃至使用溶劑的沸點(diǎn)，優(yōu)選室溫。
反應(yīng)時(shí)間為10分鐘至24小時(shí)，優(yōu)選1小時(shí)至5小時(shí)。
另外，(I)也可以通過用中間體化合物(iii)和(viic)進(jìn)行糖基化反應(yīng)后，進(jìn)行羥基的脫保護(hù)，再使其處于堿性條件而制造。
另外，n＝2時(shí)，可以使用3糖衍生物作為原料化合物，采用與A法、C法相同的方法制造化合物(I)。
另外，目的化合物(I)可以采用常規(guī)方法在具有堿性基團(tuán)時(shí)加酸成鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。
在上述各工序的反應(yīng)結(jié)束后，可以采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中收集目的化合物。例如，適當(dāng)中和反應(yīng)混合物，或在存在不溶物時(shí)過濾除去后，加入水和乙酸乙酯之類非混溶的有機(jī)溶劑，用水等洗滌后，分離包含目的化合物的有機(jī)層，用無水硫酸鎂等干燥后，蒸餾除去溶劑而制得。
得到的目的物根據(jù)需要，可采用常規(guī)方法、例如重結(jié)晶、再沉淀、或通常用于有機(jī)化合物的分離精制的方法，例如、可以適當(dāng)組合使用下列方法如吸附柱色譜法、分配柱色譜法等使用合成吸附劑的方法、離子交換色譜的方法或、硅膠或烷基化硅膠的正相·反相柱色譜法，通過適當(dāng)?shù)南疵搫┫疵摱M(jìn)行分離、精制。
本發(fā)明的具有上述通式(I)、(Ia)及(Ib)的寡糖衍生物、其可藥用的鹽及其酯可以以各種方式進(jìn)行給藥。作為其給藥方式，沒有特別限定，根據(jù)各種制劑形態(tài)、患者的年齡、性別及其他條件、疾病程度等而決定。例如為片劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、液劑、混懸劑、乳劑、顆粒劑及膠囊劑時(shí)以口服給藥。栓劑時(shí)直腸內(nèi)給藥。優(yōu)選口服給藥。
上述各種制劑可以采用常規(guī)方法在主藥中加入賦形劑、粘合劑、崩解劑、濕潤劑、溶解劑、矯味矯臭、包衣劑等已知的醫(yī)藥制劑領(lǐng)域中通常使用的已知輔助劑制成制劑。
形成片劑形態(tài)時(shí)，作為載體，可以使用該領(lǐng)域內(nèi)廣泛使用的現(xiàn)有公知載體，例如可以舉出乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素、硅酸等賦形劑，水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、淀粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙?；量┩橥日澈蟿?，干燥淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、海帶多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉、乳糖等崩解劑，白糖、硬脂、可可脂、氫化油等崩解抑制劑，季銨堿、十二烷基硫酸鈉等吸收促進(jìn)劑，甘油、淀粉等保濕劑，淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠狀硅酸等吸附劑，精制滑石粉，硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等潤滑劑等。而且，片劑可以為根據(jù)需要包覆了通常的劑皮的片劑，例如糖衣片、明膠包衣片、腸溶片、膜衣片或二層片、多層片。
制成丸劑形態(tài)時(shí)，作為載體，可以廣泛使用該領(lǐng)域內(nèi)現(xiàn)有的公知載體，例如可以舉出葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石粉等賦形劑，阿拉伯膠粉末、黃耆膠粉末、明膠、乙醇等粘合劑，海帶多糖瓊脂等崩解劑等。
制成栓劑的形態(tài)時(shí)，在載體可以廣泛使用該領(lǐng)域內(nèi)的現(xiàn)有公知載體，例如可以舉出聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯類、明膠、半合成甘油酯等。
而且，也可以根據(jù)需要含有著色劑、保存劑、香料、矯味劑、甜味劑等或其他醫(yī)藥品。
上述醫(yī)藥制劑中包含的有效成分化合物的量沒有特別限定，可以在廣泛的范圍內(nèi)選擇，通常在全部組合物中的含量為1～70重量％、優(yōu)選為1～30重量％。
其給藥量根據(jù)癥狀、年齡、體重、給藥方法及劑型等而不同，通常成人每日的下限為0.001mg(優(yōu)選0.01mg、更優(yōu)選0.1mg)，上限為2000mg(優(yōu)選200mg、更優(yōu)選100mg)，可分1次～數(shù)回給藥。
具體實(shí)施例方式
下面，列舉實(shí)施例、參考例、試驗(yàn)例及制劑例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明并不限定于此。
<實(shí)施例1>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-1) (1a)烯丙基4-O-(2，3，4，6-四-O-乙?；?α-D-吡喃葡萄糖基)-2，3，6-三-O-乙?；?D-吡喃葡萄糖苷將D-麥芽糖一水合物(36.0g、100mmol)溶解在吡啶(200mL)中，加入乙酸酐(100mL)及4-二甲基氨基吡啶(0.6g、4.90mol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻，加入冰(30g)，攪拌30分鐘后，用乙酸乙酯(500mL)萃取，將有機(jī)層用稀鹽酸(1N、200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠诙燃淄?700mL)中，加入烯丙醇(34mL、500mol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(18.1mL、100mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)中，用二氯甲烷(500mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶己烷、2∶3、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色無定形標(biāo)題目的化合物(30.0g、收率31％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.99(3H，s)，2.00(3H，s)，2，01(6H，s)，2.03(3H，s)，2.09(3H，s)，2.14(3H，s)，3.65-3.69(1H，m)，3.93-4.14(4H，m)，4.20-4.26(2H，m)，4.30(1H，dd，J＝13.2，5.1Hz)，4.47(1H，dd，J＝12.4，2.9Hz)，4.57(1H，d，J＝8.1Hz)，4.83-4.87(2H，m)，5.04(1H，t，J＝9.5Hz)，5.18-5.28(3H，m)，5.35(1H，t，J＝9.5Hz)，5.41(1H，d，J＝3.7Hz)，5.79-5.88(1H，m)；MS(FAB)m/z677(M+H)+，699(M+Na)+.
(1b)烯丙基4-O-(4，6-O-亞芐基-α-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1a)中合成的化合物(17.0g、25.1mmol)溶解在甲醇(250mL)中，在冰浴下，加入甲醇鈉(2mL、9.8mol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入Dowex 50w×8至反應(yīng)液變?yōu)橹行?，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(200mL)中，加入苯甲醛二甲縮醛(4.65mL、31.0mmol)及對甲苯磺酸一水合物(226mg、1.19mmol)，在20mmHg、50℃下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(1mL)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶己烷∶甲醇、5∶5∶1、V/V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形標(biāo)題目的化合物(10.0g、收率85％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.16(1H，t，J＝9.5Hz)，3.28-3.32(1H，m)，3.35(1H，t，J＝9.5Hz)，3.42(1H，t，J＝9.5Hz)，3.47(1H，dd，J＝9.5，3.6Hz)，3.54(1H，t，J＝9.5Hz)，3.61-3.66(2H，m)，3.71(1H，t，J＝9.5Hz)，3.74-3.81(2H，m)，4.02-4.07(1H，m)，4.12(1H，dd，J＝10.3，5.1Hz)，4.22-4.29(2H，m)，5.06(1H，d，J＝10.2Hz)，5.10(1H，d，J＝4.4Hz)，5.23(1H，d，J＝17.5Hz)，5.81-5.91(1H，m)，7.22-7.24(3H，m)，7.38-7.40(2H，m)；MS(FAB)m/z471(M+H)+，493(M+Na)+.
(1c)烯丙基4-O-(4，6-O-亞芐基-2，3-二-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖基)-2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1b)中合成的化合物(10.0g、21.3mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中，在冰浴下，加入氫化鈉(9.28g、213mmol)。冰浴下攪拌30分鐘后，加入芐基溴(25mL、213mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)后，在反應(yīng)液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(500mL)萃取。將萃取液用水(100mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、9∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀的標(biāo)題目的化合物(18.5g、收率94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.49-3.68(4H，m)，3.76-3.90(3H，m)，3.93-4.03(2H，m)，4.09-4.19(3H，m)，4.42-4.78(10H，m)，4.845.07(3H，m)，5.23(1H，t，J＝9.8Hz)，5.35(1H，dd，J＝17.5，8.8Hz)，5.54(1H，d，J＝3.9Hz)，5.74(1H，dd，J＝24.5，3.9Hz)，5.92-6.02(1H，m)，7.17-7.51(6H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+，944(M+Na)+.
(1d)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1c)中合成的化合物(30.0g、32.5mmol)溶解在乙醚(100mL)及二氯甲烷(150mL)中，加入氫化鋰鋁(1.85g、48.8mmol)及氯化鋁(III)(6.93g、52.0mmol)，加熱回流2小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚(500mL)稀釋后，在反應(yīng)液中加入1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液(5.6mL)，攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(100mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)及飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色固體狀標(biāo)題目的化合物(21.1g、收率71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.40-3.71(6H，m)，3.74-3.85(2H，m)，3.90(2H，m)，3.99-4.07(1H，m)，4.10-4.20(3H，m)，4.42-4.70(7H，m)，4.76-5.08(6H，m)，5.23(1H，t，J＝10.7Hz)，5.35(1H，dd，J＝18.6，8.8Hz)，5.64(1H，dd，J＝13.7，3.9Hz)，5.93-6.02(1H，m)，7.18-7.34(30H，m)；MS(FAB)m/z946(M+Na)+，924(M+H)+.
(1e)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1d)中合成的化合物(15.2g、16.5mmol)溶解在吡啶(300mL)中，加入對甲苯基磺酰氯(12.5g、66.0mmol)及4-二甲基氨基吡啶(2.01g、16.4mmol)，在室溫下攪拌13小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)⑷?0％鹽酸水溶液(50mL)及乙酸乙酯(200mL)中，將有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀的甲苯磺酸酯(13.5g、收率76％)。將該甲苯磺酸酯(13.5g、12.5mol)溶解在乙醚(300mL)中，將氫化鋰鋁(950mg、25mol)加入反應(yīng)液中，加熱回流1小時(shí)。加入1N NaOH水溶液(1.0mL)、水(1.0mL)，攪拌30分鐘。使用硅藻土進(jìn)行過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(10.2g、收率90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.08(3H，d，J＝5.8Hz)，3.01(1H，t，J＝9.5Hz)，3.35(1H，dd，J＝9.5，3.7Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.66-3.72(5H，m)，3.78(1H，t，J＝9.5Hz)，3.93(1H，t，J＝9.5Hz)，4.07(1H，dd，J＝12.8，5.9Hz)，4.35(1H，dd，J＝13.1，5.1Hz)，4.39-4.57(7H，m)，4.69(2H，d，J＝11.7Hz)，4.77-4.88(3H，m)，5.13(1H，d，J＝10.0Hz)，5.26(1H，d，J＝16.9Hz)，5.47(1H，d，J＝3.7Hz)，5.84-5.92(1H，m)，7.09-7.26(30H，m)；MS(FAB)m/z907(M+H)+.
(1f)4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖基)-2，3，6-三-O-芐基-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1e)中合成的化合物(10.2g、11.2mmol)溶解在甲醇(40mL)及四氫呋喃(100mL)中，加入氯化鈀(II)(400mg、2.24mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。使用硅藻土對反應(yīng)液進(jìn)行過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色無定形目標(biāo)化合物(8.17g、收率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.14(3H，d，J＝6.6Hz)，3.09(1H，t，J＝9.5Hz)，3.41-3.47(2H，m)，3.62-3.81(4H，m)，3.96-4.05(2H，m)，4.01-4.14(1H，m)，4.49-4.68(6H，m)，4.74-4.78(2H，m)，4.84-4.96(4H，m)，5.22(1H，d，J＝3.6Hz)，5.51(1H，d，J＝3.7Hz)，7.19-7.34(30H，m)；MS(FAB)m/z889(M+Na)+.
(1g)甲基3-O-苯甲?；?N-芐氧基羰基-2，5-二脫氧-2，5-亞氨基-α-D-呋喃來蘇糖苷將甲基N-芐氧基羰基-2，5-二脫氧-2，5-亞氨基-α-D-呋喃來蘇糖苷(Tetrahedron，1986，vol.42，p.5685-5692)(13.9g、49.8mmol)溶解在二氯甲烷(200mL)中，加入吡啶(20mL、249.0mmol)、苯甲酰氯(11.6mL、99.6mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃下在反應(yīng)液中加入1當(dāng)量鹽酸(200mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(15.82g、收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42-3.46(4H，3s)，3.60(1H，dd，J＝32.2，10.8Hz)，4.54(1H，d，J＝34.2Hz)，4.64(1H，br，d，J＝7.9Hz)，4.85(1H，d，J＝36.2Hz)，5.13-5.22(2H，m)，5.47(1H，s)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.59(1H，t，J＝7.8Hz)，7.95(2H，t，J＝7.8Hz)；MS(FAB)m/z406(M+Na)+，384(M+H)+.
(1h)芐基(2R，3R，4R)-3-苯甲酰氧基-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-1-羧酸酯將實(shí)施例1(1g)中合成的化合物(15.8g、41.3mmol)溶解在三氟乙酸∶水(4∶1、160mL)中，在室溫下攪拌15分鐘。在0℃下在反應(yīng)液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(300mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝掖?150mL)中，加入將硼氫化鈉(0.78g、20.7mmol)溶解在水(15mL)中形成的溶液，0℃下攪拌20分鐘。在0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(20mL)后，減壓下蒸餾除去乙醇。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物(14.2g、收率89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.68(1H，d，J＝11.7Hz)，3.86(1H，dd，J＝11.7，4.4Hz)，3.93-4.04(2H，m)，4.25-4.32(2H，m)，5.09-5.32(3H，m)，7.32-7.46(7H，m)，7.59(1H，t，J＝7.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)；MS(FAB)m/z372(M+H)+.
(1i)芐基(2R，3R，4R)-4-芐氧基-2-芐氧基甲基-3-羥基吡咯烷-1-羧酸酯將實(shí)施例1(1h)中合成的化合物(4.26g、11.5mmol)溶解在二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶2、180mL)中，加入三氯乙酰亞胺芐基酯(10.6mL、57.5mmol)、三氟甲磺酸(0.15mL、1.7mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)，用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，用水(300ml)、飽和食鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、10∶1～5∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀物7.85g。將得到的淡黃色油狀物7.85g溶解在甲醇(100mL)中，加入1當(dāng)量碳酸鉀水溶液(4mL)，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓下蒸餾除去甲醇后，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(4.06g、收率64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35(1H，dd，J＝11.7，3.7Hz)，3.51-3.72(1H，m)，3.66-3.89(4H，m)，4.37-4.52(5H，m)，4.98-5.07(2H，m)，7.09-7.26(15H，m)；MS(FAB)m/z448(M+H)+.
(1j)芐基(2R，3R，4R)-4-芐氧基-2-芐氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖基]氧}吡咯烷-1-羧酸酯芐基(2R，3R，4R)-4-芐氧基-2-芐氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基]氧}吡咯烷-1-羧酸酯將實(shí)施例1(1f)中合成的化合物(13.5g、15.57mmol)溶解在二氯甲烷(250mL)中，加入三氯乙腈(10mL、134.3mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀亞胺酯(13.0g、82％)。將實(shí)施例1(li)中合成的化合物(5.48g、12.2mmol)溶解在乙醚(400mL)中，加入亞胺酯(13.0g、13.0mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(222μL、1.22mmol)的乙醚溶液(2mL)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(1mL)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物α異構(gòu)體(11.6g、56％)，另外得到其淡黃色油狀的β異構(gòu)體(3.7g、18％)。
α體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，3.10-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.42(1H，t，J＝8.8Hz)，3.50-3.70(5H，m)，3.76-3.87(5H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.26-4.51(9H，m)，4.61(1H，d，J＝11.0Hz)，4.69-4.88(8H，m)，4.96-5.16(3H，m)，7.19-7.34(43H，m)，7.43(2H，d，J＝7.3Hz)；MS(FAB)m/z1318(M+Na)+.
β體異構(gòu)體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，3.10(1H，t，J＝9.1Hz)，3.41-3.48(3H，m)，3.54-3.63(3H，m)，3.69-3.78(4H，m)，3.81-3.92(2H，m)，4.02(1H，s，J＝8.79Hz)，4.25(1H，d，J＝4.39Hz)，4.40-4.63(13H，m)，4.73-4.79(3H，m)，4.86-4.95(4H，m)，5.09-5.19(1H，m)，5.53(1H，d，J＝3.67Hz)，7.18-7.30(45H，m)；MS(FAB)m/z1296(M+H)+.
(1k)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1j)中合成的化合物(5.60g、4.32mmol)溶解在甲醇(350mL)中，加入鹽酸(4.8mL)及20％氫氧化鈀-碳(2.8g)，在氫氣環(huán)境中，在室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，加入18％氨水(6mL)，減壓下蒸餾除去溶劑，用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、2∶2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.20g、63％)。
D20+145.7(c 0.36，H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.28(3H，d，J＝6.6Hz)，2.93(1H，dd，J＝12.4，3.0Hz)，3.12-3.20(3H，m)，3.57-3.65(4H，m)，3.71-3.87(6H，m)，3.92-3.98(2H，m)，4.32-4.34(1H，m)，5.13(1H，d，J＝3.6Hz)，5.34(1H，d，J＝3.0Hz)；13CNMR(125.70MHz，D2O)δ16.72，51.62，60.64，61.62，64.84，68.79，70.94，71.07，72.13，72.83，73.48，74.96，75.64，77.13，84.01，97.44，99，88；MS(FAB)m/z442(M+H)+，464(M+Na)+.
<實(shí)施例2>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-1) (2a)烯丙基4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-D-吡喃葡萄糖苷將α-D-纖維二糖辛乙酸酯(48.59g、71.6mmol)溶解在二氯甲烷(600mL)中，冰浴下加入烯丙醇(29ml、0.43mol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(16mL、86.0m mol)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(200mL)，用二氯甲烷(200mL)進(jìn)行萃取。將萃取液用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠诩状?300mL)中，冰浴下，加入甲醇鈉(28mL、0.14mol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入Dowex 50w×8至反應(yīng)液變?yōu)橹行?，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、8∶2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形目標(biāo)化合物(24.8g、收率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20-3.40(9H，m)，3.40-3.65(4H，m)，4.00-4.40(3H，m)，5.18(1H，d，J＝11.7Hz)，5.35(1H，d，J＝17.6Hz)，5.95(1H，ddd，J＝17.6，11.7，5.9Hz)；MS(FAB)m/z383(M+H)+.
(2b)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3-二-O-芐基-4，6-O-亞芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2a)中合成的化合物(24.8g、64.9mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(300mL)中，加入苯甲醛二甲縮醛(13mL、84.4mmo1)及對甲苯磺酸一水合物(617mg、3.24mmol)，在20mmHg、50℃下攪拌5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(900μL)后，減壓下蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胨?100mL)，用乙酸乙酯(200mL×5)進(jìn)行萃取。將萃取液用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(400mL)中，在冰浴下加入氫化鈉(20g、0.45mmol)，同溫下攪拌10分鐘后，加入芐基溴(54mL、0.45mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(100mL)，用乙酸乙酯(500mL)進(jìn)行萃取。將萃取液用水(100mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、10∶1～7∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色固體狀標(biāo)題目的化合物(46.6g、收率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-5.00(26H，m)，5.18(1H，d，J＝11.7Hz)，5.35(1H，d，J＝17.6Hz)，5.60(1H，s)，5.95(1H，ddd，J＝17.6，11.7，5.9Hz)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(2c)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2b)中合成的化合物(63.0g、68.4mmol)溶解在乙醚(800mL)及二氯甲烷(400mL)中，加入氫化鋰鋁(10.4g、0.27mol)及氯化鋁(III)(36.4g、0.27mol)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚(500mL)稀釋后，在反應(yīng)液中加入1當(dāng)量氫氧化鈉水溶液(21.0mL)，攪拌1小時(shí)。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(500mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(500ml)及飽和食鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(37.8g、收率60％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-5.00(29H，m)，5.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9Hz)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z924(M+H)+.
(2d)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-甲苯磺?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2c)中合成的化合物(37.8g、41.0mmol)溶解在吡啶(300mL)中，加入對甲苯基磺酰氯(15.6g、82.0mmol)及4-二甲基氨基吡啶(1.0g、0.82mmol)，在室溫下攪拌13小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，將殘?jiān)⑷?0％鹽酸水溶液(50mL)及乙酸乙酯(200mL)中，將有機(jī)層10％用鹽酸水溶液(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫近S色油狀標(biāo)題目的化合物(32.6g、收率74％)。
1H MR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3H，s)，3.10-5.00(28H，m)，5.18(1H，d，J＝10.8Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9Hz)，7.10-7.65(34H，m)；MS(FAB)m/z1078(M+H)+.
(2e)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2d)中合成的化合物(32.6g、30.3mol)溶解在乙醚(600mL)中，加入氫化鋰鋁(1.72g、45.4mol)，加熱回流1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙醚(200mL)稀釋后，加入1N NaOH水溶液(2.0mL)、水(2.0mL)，攪拌30分鐘。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、7∶1～6∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(15.0g、收率55％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝6.0Hz)，3.10-5.00(26H，m)，5.20(1H，d，J＝10.8Hz)，5.35(1H，d，J＝22.5Hz)，5.95(1H，ddd，J＝22.5，10.8，5.9Hz)，7.10-7.65(30H，m)；MS(FAB)m/z908(M+H)+.
(2f)2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2e)中合成的化合物(15.0g、16.5mmol)溶解在甲醇(150m L)及四氫呋喃(30mL)中，加入氯化鈀(II)(586mg、3.31mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形目標(biāo)化合物(12.0g、收率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19-1.22(3H，m)，2.96-3.66(8H，m)，3.77-4.02(3H，m)，4.34-4.37(2H，m)，4.54-4.89(10H，m)，5.00-5.19(2H，m)，7.23-7.45(30H，m)；MS(FAB)m/z868(M+H)+.
(2g)芐基(2R，3R，4R)-4-芐氧基-2-芐氧基甲基-3-{[2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖基]氧}吡咯烷-1-羧酸酯將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(18.8g、21.8mmol)溶解在二氯甲烷(400mL)中，加入三氯乙腈(10.9mL、109mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(0.33mL、2.18mm ol)，在室溫下攪拌15分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(19.8g、90％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(9.5g、21.2mmol)溶解在乙醚(480mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.38mL、2.12m mol)溶解在乙醚(20mL)中。將亞胺酯的乙醚(100mL)溶液加入到反應(yīng)液中，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(0.35mL、2.54mmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的標(biāo)題目的化合物(13.3g、47％)和其β異構(gòu)體(4.5g、16％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，3.10-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.42(1H，t，J＝8.8Hz)，3.50-3.70(5H，m)，3.76-3.87(5H，m)，4.01-4.10(1H，m)，4.26-4.51(9H，m)，4.61(1H，d，J＝11.0Hz)，4.69-4.88(8H，m)，4.96-5.16(3H，m)，7.19-7.34(43H，m)，7.43(2H，d，J＝7.3Hz)；MS(FAB)m/z1318(M+Na)+.
(2h)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2g)中合成的化合物(13.3g、10.3mmol)溶解在1％鹽酸甲醇溶液(250mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(4g)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。采用硅藻過濾除去催化劑后，加入28％氨水(5mL)攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，用水(200mL)通入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，以1％氨水(200mL)過柱。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物を(1.6g、35％)。
D20+88.8(c 0.52，H2O)；1H NMR(500MHz，D2O)δ1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.88(1H，m)，3.07-3.16(3H，m)，3.21(1H，dd，J＝7.8，7.8Hz)，3.36(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz)，3.42(1H，m)，3.49-3.55(2H，m)，3.61-3.72(5H，m)，3.75-3.83(2H，m)，3.89(1H，m)，4.24(1H，m)，4.38(1H，d，J＝7.9Hz)，5.02(1H，d，J＝3.9Hz)；13H NMR(D2O)δ16.9，51.7，60.0，61.8，64.7，71.0，71.1，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，75.9，79.2，84.3，97.4，102.7；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
<實(shí)施例3>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-(羥甲基)吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-155) (3a)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將α-D-纖維二糖辛乙酸酯(4.15g、6.12mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，在冰浴下加入烯丙醇(2.09mL、30.6mmol)、三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.11mL、6.12mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠诩状?40mL)中，在冰浴下加入甲醇鈉(2.36mL、12.2mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。加入中性Dowex 50w×8至反應(yīng)液變?yōu)橹行?，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(60mL)中，冰浴下加入氫化鈉(2.67g、61.2mmol)，同溫度下攪拌10分鐘后，加入芐基溴(8.01mL、67.3mmol )，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(40mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取后，將有機(jī)層用水(40mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、20∶1～10∶1～8∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(4.85g、收率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.29-3.71(10H，m)，3.80-4.15(3H，m)，4.36-4.61(8H，m)，4.67-4.89(8H，m)，5.04-5.11(1H，m)，5.17-5.22(1H，m)，5.29-5.34(1H，m)，5.91-5.98(1H，m)，7.07-7.41(35H，m)；MS(FAB)m/z1014(M+H)+.
(3b)2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例3(3a)中合成的化合物(4.85g、4.79mmol)溶解在二甲亞砜(40mL)中，加入叔丁醇鉀(2.15g、19.2mmol)，在110℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠?，4-二噁烷(36mL)中，加入16％硫酸水溶液(3mL)，100℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到茶色油狀?biāo)題目的化合物(3.15g、收率68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96-3.95(9H，m)，4.30-4.38(3H，m)，4.45-4.81(7H，m)，4.98-5.10(1H，m)，7.09-7.32(35H，m)；MS(FAB)m/z974(M+H)+.
(3c)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4，6-四-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷.
將實(shí)施例3(3b)中合成的化合物(537mg、0.55mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氯乙腈(277μL、2.76mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制，得到黃色油狀亞胺酯(611mg、99％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(223mg、0.50mmol)溶解在乙醚(10mL)中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(9μL、0.05mmol)，滴加亞胺酯(611mg、0.55mmol)的乙醚溶液(4mL)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物(395mg、57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.24-3.86(17H，m)，4.00-4.10(2H，m)，4.25-4.54(11H，m)，4.66-4.87(8H，m)，4.95-5.12(3H，m)，7.12-7.39(50H，m)；MS(FAB)m/z1402(M+H)+.
(3d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例3(3c)中合成的化合物(611mg、0.55mmol)溶解在甲醇(8mL)及乙酸乙酯(2mL)中，加入鹽酸-甲醇溶液(2mL)及20％氫氧化鈀-碳(400mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，加入甲醇(2mL)及28％氨水(300μL)，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～1.4％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(54mg、42％)。
D20+91.9(c 0.38，D2O)；1H NMR(400MHz，D2O)δ2.90(1H，dd，J＝12.5，2.2Hz)，3.11(1H，dd，J＝12.5，5.1Hz)，3.16-3.22(2H，m)，3.28-3.43(3H，m)，3.49-3.82(10H，m)，3.88-3.91(1H，m)，4.23-4.27(1H，m)，4.40(1H，d，J＝8.1Hz)，5.01(1H，d，J＝4.4Hz)；MS(FAB)m/z458(M+H)+.
<實(shí)施例4>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-278) (4a)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2c)中合成的化合物(6.43g、6.97mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(130mL)中，加入三氟化二乙氨基硫(2mL、20.50mmol)，在60℃下攪拌1小時(shí)。冰浴下在反應(yīng)液中加入甲醇(10mL)，攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(50mL)，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制殘?jiān)玫近S色固體狀標(biāo)題目的化合物(5.06g、收率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(28H，m)，5.25(1H，d，J＝8.0Hz)，5.40(1H，d，J＝16.0Hz)，6.00(1H，m)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z926(M+H)+.
(4b)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例4(4a)中合成的化合物(5.06g、5.47mmol)溶解在甲醇(75mL)及四氫呋喃(15mL)，加入氯化鈀(II)(190mg、1.09mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形目標(biāo)化合物(3.07g、收率63％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-5.20(27H，m)，7.20-7.60(30H，m)；MS(FAB)m/z886(M+H)+.
(4c)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例4(4b)中合成的化合物(646.0mg、0.73mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，加入三氯乙腈(0.38mL、3.66mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)玫近S色油狀的亞胺酯(740.2mg、98.5％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(326.7mg、0.73mmol)溶解在乙醚(13mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(6.6μL、0.037mmol)溶解在乙醚(2mL)中。將亞胺酯(740.2mg)的乙醚(5mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(5.0μL、0.036mmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制包含α、β混合物的殘?jiān)?，其中，分離無色油狀標(biāo)題目的化合物α體(126.0mg、13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(39H，m)，7.00-7.60(45H，m)；MS(FAB)m/z1315(M+H)+.
(4d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例4(4c)中合成的化合物(126.0mg、0.096mmol)溶解在包含1％鹽酸水溶液的甲醇(10mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.5mL)，攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，將其水溶液(100mL)通入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，用1％氨水(100mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(23.1mg、52％)。
D20+49.6(c 0.30，H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)δ3.00-3.07(1H，m)，3.20-3.27(2H，m)，3.30-3.80(21H，m)，3.95(1H，s)，4.29(1H，brs)，4.43(1H，d，J＝8.0Hz)，4.50-4.80(2H，m)，5.00(1H，d，J＝4.0Hz)；MS(FAB)m/z460(M+H)+.
<實(shí)施例5>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-氟-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-280) (5a)烯丙基6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3-二-O-芐基-4-O-(6-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2a)中合成的化合物(7.76g、20.30mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(160mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(7.65mL、50.75mmol)及咪唑(4.15g、60.90mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(120mL)中，在冰浴下加入氫化鈉(4.0g、91.67mmol)，同溫度下攪拌10分鐘后，加入芐基溴(11mL、92.48mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(150mL)萃取后，將有機(jī)層用水(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、12∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物(8.67g、收率89％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.00-0.20(12H，m)，0.90-1.00(18H，m)，3.00-5.20(26H，m)，5.20(1H，d，J＝8.0Hz)，5.35(1H，d，J＝16.0Hz)，6..00(1H，m)，7.20-7.60(25H，m)；MS(FAB)m/z1062(M+H)+.
(5b)烯丙基2，3-二-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例5(5a)中合成的化合物(8.67g、8.17mmol)溶解在四氫呋喃(150mL)中，加入1.0M四丁基氯化銨THF溶液(20mL、20mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶甲醇、50∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物(4.19g、收率62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(28H，m)，5.20(1H，d，J＝12.0Hz)，5.30(1H，d，J＝18.0Hz)，5.98(1H，m)，7.20-7.40(25H，m)；MS(FAB)m/z833(M+H)+.
(5c)烯丙基2，3-二-O-芐基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例5(5b)中合成的化合物(4.19g、5.03mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(85mL)中，加入三氟化二乙氨基硫(2.5mL、25.61mmol)，在60℃下攪拌1小時(shí)。冰浴下在反應(yīng)液中加入甲醇(10mL)，攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(50mL)，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(2.23g、收率53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.10(26H，m)，5.23(1H，m)，5.33(1H，m)，5.95(1H，m)，7.20-7.40(25H，m)；MS(FAB)m/z837(M+H)+.
(5d)烯丙基2，3-二-O-芐基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例5(5c)中合成的化合物(2.23g、2.66mmol)溶解在乙酸(20mL)及水(1mL)中，加入氯化鈀(II)(0.47g、2.65mmol)及乙酸鈉(0.87g、10.61mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色無定形目標(biāo)化合物(0.73g、收率34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.10(25H，m)，7.20-7.60(25H，m)；MS(FAB)m/z797(M+H)+.
(5e)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3-二-O-芐基-6-氟-6-脫氧-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例5(5d)中合成的化合物(730.0mg、0.92mmol)溶解在二氯甲烷(13.5mL)中，加入三氯乙腈(0.46mL、4.60mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(1滴)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀的亞胺酯(675.3mg、78％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(412.3mg、0.92mmol)溶解在乙醚(13mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.3μL、0.046mmol)溶解在乙醚(2mL)中。然后，將亞胺酯(675.3mg)的乙醚溶液(5mL)加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(7.0μL、0.050mmol)，在減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制包含α、β混合物的殘?jiān)?，其中，分離得到無色油狀標(biāo)題目的化合物α體(122.6mg、11％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-5.20(37H，m)，7.00-7.60(40H，m)；MS(FAB)m/z1227(M+H)+.
(5f)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-6-氟-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例5(5e)中合成的化合物(122.6mg、0.10mmol)溶解在包含1％鹽酸水溶液的甲醇(10mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.5mL)攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，將其水溶液(100mL)注入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，用1％氨水(100mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(25.9mg、56％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.20-3.90(22H，m)，4.10(1H，s)，4.41(1H，d，J＝8.1Hz)，4.50-4.80(4H，m)，5.05(1H，d，J＝6.3Hz)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
<實(shí)施例6>
(1S，3R，4R，5S)-1-氨基-3-羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號5-28) (6a)甲基4，6-O-亞芐基-3-O-芐基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖苷將2-脫氧-D-葡萄糖(10.1g、61.5mmol)溶解在甲醇(100mL)中，加入鹽酸-甲醇溶液(50mL)，加熱回流3小時(shí)。室溫下冷卻后，加入三乙基胺至反應(yīng)液為堿性，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，加入苯甲醛二甲縮醛(12.9mL、86.1mmol)及對甲苯磺酸一水合物(585mg、3.08mmol)，在20mmHg，50℃下攪拌3小時(shí)。室溫下冷卻后，在反應(yīng)液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取后，將有機(jī)層用水(50mL)及飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠贜，N-二甲基甲酰胺(100mL)中，冰浴下加入55％氫化鈉(3.99g、92.3mmol)，同溫度下攪拌10分鐘后，加入芐基溴(11.0mL、92.3mmol)，在室溫下攪拌19小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(200mL)萃取后，將有機(jī)層用水(50mL)及飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、20∶1～10∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(16.0g、收率73％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.66-1.83(1H，m)，2.24-2.34(1H，m)，3.33(3H，s)，3.65-3.85(3H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.22-4.35(1H，m)，4.66-4.84(3H，m)，5.60-5.62(1H，m)，7.23-7.40(8H，m)，7.49-7.52(2H，m)；MS(FAB)m/z357(M+H)+.
(6b)甲基3-O-芐基-2-脫氧-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6a)中合成的化合物(2.00g、5.62mmol)溶解在乙酸(15mL)及水(5mL)中，在60℃下攪拌2小時(shí)30分鐘。在室溫下冷卻后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1～1∶2、V/V)精制殘?jiān)玫降S色油狀標(biāo)題目的化合物(1.33g、收率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.49-1.64(1H，m)，2.11(1H，brs)，2.25-2.36(1H，m)，2.62(1H，brs)，3.33(3H，s)，3.44-3.65(2H，m)，3.76-3.87(3H，m)，4.41-4.52(1H，m)，4.65-4.71(1H，m)，4.81-4.82(1H，m)，7.26-7.37(5H，m)；MS(FAB)m/z267(M-H)+.
(6c)甲基3-O-芐基-2-脫氧-6-O-對甲苯磺?；?D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6b)中合成的化合物(12.2g、45.3mmol)溶解在吡啶(100mL)中，加入對甲苯基磺酰氯(13g、68.0mmol)及4-二甲基氨基吡啶(553mg、4.53mmol)，在室溫下攪拌12小時(shí)。冰浴下，將反應(yīng)液注入10％鹽酸水溶液(80mL)及乙酸乙酯(200mL)，將有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(80mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(80mL)及飽和食鹽水溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯～5∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形目標(biāo)化合物(16.9g、收率88％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54-1.61(1H，m)，2.20-2.28(1H，m)，2.44(3H，s)，3.27(3H，s)，3.41-3.48(2H，m)，3.70-3.76(2H，m)，4.22-4.41(2H，m)，4.47-4.57(1H，m)，4.63-4.68(1H，m)，4.75-4.76(1H，m)，7.26-7.36(7H，m)，7.79-7.84(2H，m)；MS(FAB)m/z421(M-H)+.
(6d)甲基4-O-苯甲?；?3-O-芐基-2-脫氧-6-O-對甲苯磺?；?D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6c)中合成的化合物(16.9g、40.0mmol)溶解在二氯甲烷(150mL)中，加入三乙基胺(22mL、0.16mol)、苯甲酰氯(14mL、0.12mol)及4-二甲基氨基吡啶(489mg、4.00mmol)，在室溫下攪拌18小時(shí)。在反應(yīng)液中加入水(80mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀標(biāo)題目的化合物(20.8g、收率99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.71-1.78(1H，m)，2.26-2.31(1H，m)，2.33(3H，s)，3.32(3H，s)，3.94-4.l4(4H，m)，4.40-4.44(1H，m)，4.52-4.59(1H，m)，4.80-4.81(1H，m)，5.03-5.08(1H，m)，7.09-7.20(6H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.57-7.62(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.87-7.96(2H，m)；MS(FAB)m/z527(M+H)+.
(6e)甲基4-O-苯甲酰基-3-O-芐基-2，6-二脫氧-6-碘-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6d)中合成的化合物(2.53g、4.81mmol)溶解在甲苯(30mL)中，加入碘化鈉(3.6g、24.0mmol)及18-冠-6-醚(254mg、0.96mmol)，在氮?dú)猸h(huán)境中、100℃下攪拌3小時(shí)。室溫下冷卻后，在反應(yīng)液中加入水(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、15∶1～10∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物(2.11g、收率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.72-1.86(1H，m)，2.31-2.41(1H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.45(3H，s)，3.69-3.86(1H，m)，3.99-4.31(1H，m)，4.44-4.48(1H，m)，4.57-4.62(1H，m)，4.90-4.91(1H，m)，5.03-5.18(1H，m)，7.13-7.26(5H，m)，7.43-7.49(2H，m)，7.58-7.62(1H，m)，8.02-8.04(2H，m)；MS(FAB)m/z483(M+H)+.
(6f)4-O-苯甲?；?3-O-芐基-2，5，6-三脫氧-D-木型-六-5-糖肟將實(shí)施例6(6e)中合成的化合物(2.11g、4.38mmol)溶解在異丙醇(50mL)及水(2mL)中，加入用5％鹽酸水溶液洗滌后的鋅粉末(2g)，加熱回流25分鐘。室溫下冷卻后，進(jìn)行硅藻土過濾，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝掖?50mL)中，加入羥基胺鹽酸鹽(913mg、13.1mmol)及吡啶(1.06mL、13.1mmol)，在60℃下攪拌50分鐘。室溫下冷卻后，減壓下蒸餾除去溶劑，加入水(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1～5∶1～4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(1.14g、收率77％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47-2.55(1H，m)，2.61-2.79(1H，m)，3.88(0.5H，dt，J＝8.1，5.1Hz)，3.94(0.5H，dt，J＝8.1，4.4Hz)，4.65(0.5H，d，J＝11.7Hz)，4.67(0.5H，d，J＝11.7Hz)，4.74(0.5H，d，J＝11.7Hz)，4.75(0.5H，d，J＝11.7Hz)，5.33-5.36(1H，m)，5.41-5.47(1H，m)，5.74-5.77(1H，m)，6.01(1H，ddd，J＝16.8，5.9，5.1Hz)，6.84(0.5H，t，J＝5.1Hz)，7.26-7.33(5H，m)，7.43-7.48(2.5H，m)，7.56-7.60(1H，m)，8.06-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z340(M+H)+.
(6g)(3aR，4R，5R，6aS)-4-苯甲酰氧基-5-芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑(3aS，4R，5R，6aR)-4-苯甲酰氧基-5-芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例6(6f)中合成的化合物(5.0g、14.7mmol)溶解在甲苯(100mL)中，加熱回流40小時(shí)。室溫下冷卻后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1～1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到橙色油狀?biāo)題目的化合物(混合物)(4.08g、收率82％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.92(0.3H，ddd，J＝10.2，5.1，5.1Hz)，2.00-2.13(1.4H，m)，2.28-2.35(0.3H，m)，2.99-3.01(0.3H，m)，3.37(0.7H，dd，J＝8.8，7.3Hz)，3.43-3.49(0.7H，m)，3.99-4.22(4.3H，m)，4.63(0.3H，d，J＝11.7Hz)，4.63(1.4H，s)，4.67(0.3H，d，J＝9.5Hz)，5.21(0.3H，t，J＝3.7Hz)，5.28(0.7H，d，J＝3.7Hz)，7.25-7.35(5H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.54-7.60(1H，m)，7.99-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z340(M+H)+.
(6h)(3aR，4R，5R，6aS)-5-芐氧基-1-芐氧基羰基-4-羥基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例6(6g)中合成的化合物(4.08g、12.0mmol)溶解在甲醇(40mL)中，溶解甲醇鈉(696μL、3.61mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入Dowex 50W×8至反應(yīng)液變?yōu)橹行?，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?40mL)中，冰浴下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、芐氧基氯甲酸酯(2.4mL、16.8mmol)，同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1～1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(789mg、收率18％)及淡黃色油狀的異構(gòu)體(1.62g、收率36％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57-1.63(1H，m)，2.47(1H，brs)，2.50-2.56(1H，m)，2.73-2.77(1H，m)，3.61-3.69(2H，m)，3.88-3.92(1H，m)，4.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.49(1H，d，J＝11.7Hz)，4.48-4.55(1H，m)，4.60(1H，d，J＝11.7Hz)，5.18(2H，s)；MS(FAB)m/z370(M+H)+.
(6i)(3aR，4R，5R，6aS)-5-芐氧基-1-芐氧基羰基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(751mg、0.87mmol)溶解在二氯甲烷(15mL)中，加入三氯乙腈(435μL、4.33mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1～5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀的亞胺酯(734mg、84％)。將實(shí)施例0(0h)中合成的化合物(244mg、0.66mmol)溶解在乙醚(12mL)中，加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(12μL、0.07mmol)，滴加亞胺酯(734mg、0.73mmol)的乙醚溶液(3mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、2∶1～1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色無定形目標(biāo)化合物(α，β混合物)(516mg、收率64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.19(1.5H，d，J＝2.9Hz)，1.20(1.5H，d，J＝2.9Hz)，1.62-1.68(0.5H，m)，1.79-1.84(0.5H，m)，2.39-2.45(0.5H，m)，2.48-2.53(0.5H，m)，2.73-2.77(0.5H，m)，2.85-2.86(0.5H，m)，3.10-3.60(8H，m)，3.69-4.02(6H，m)，4.10-4.14(1H，m)，4.32-4.64(8H，m)，4.69-4.87(7H，m)，5.00(0.5H，d，J＝10.7Hz)，5.12(0.5H，d，J＝3.9Hz)，5.18(1H，d，J＝10.7Hz)，7.18-7.43(50H，m)；MS(FAB)m/z1217(M)+.
(6j)(3aR，4R，5R，6aS)-5-芐氧基-1-甲基氧羰基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6i)中合成的化合物(516mg、0.42mmol)溶解在甲醇(6mL)及甲苯(6mL)中，加入甲醇鈉(221μL、1.15mmol)，50℃下攪拌40分鐘。室溫下冷卻后，加入Dowbx 50W×8至反應(yīng)液為中性，過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、1.5∶1～1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(173mg、收率47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.61-1.69(1H，m)，2.48-2.55(1H，m)，2.72-2.78(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝9.5，8.8Hz)，3.21(1H，dd，J＝9.5，5.9Hz)，3.31(1H，dd，J＝8.1，7.3Hz)，3.36-3.54(5H，m)，3.59-3.62(1H，m)，3.79(3H，s)，3.74-3.94(5H，m)，3.99(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32-4.38(2H，m)，4.50-4.67(7H，m)，4.76-5.00(5H，m)，5.01(1H，d，J＝11.0Hz)，5.12(1H，d，J＝3.7Hz)，7.14-7.44(35H，m)；MS(FAB)m/z1141(M)+.
(6k)(3aR，4R，5R，6aS)-5-芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6j)中合成的化合物(363mg、0.32mmol)溶解在甲醇(8mL)中，加入1當(dāng)量氫氧化鉀水溶液(4mL)，在80℃下攪拌8小時(shí)。室溫下冷卻后，在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(15mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1.5∶1～1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色無定形目標(biāo)化合物(313mg、收率91％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，1.56-1.64(1H，m)，2.26-2.36(1H，m)，2.76-2.86(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝9.5，8.8Hz)，3.19-3.25(2H，m)，3.32(1H，dd，J＝8.8，8.1Hz)，3.43-3.53(3H，m)，3.67-3.69(2H，m)，3.81-3.95(6H，m)，4.35-4.40(2H，m)，4.51-4.67(7H，m)，4.74-4.87(6H，m)，5.01(1H，d，J＝10.3Hz)，7.15-7.44(35H，m)；MS(FAB)m/z1084(M+H)+.
(61)(1S，3R，4R，5S)-1-氨基-3-羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例6(6k)中合成的化合物(313mg、0.29mmol)溶解在甲醇(8mL)及乙酸乙酯(4mL)中，加入鹽酸(5滴)及20％氫氧化鈀-碳(3.00mg)，在氫氣環(huán)境中、在室溫下攪拌6小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，加入甲醇(3mL)及28％氨水(300μL)，在室溫下攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用離子交換樹脂柱(Dowex 50W×8)(水～2.8％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(107mg、收率81％)。
1H NMR(500MHz，D2O)δ1.19(1H，d，J＝5.9Hz)，1.53(1H，dt，J＝13.7，6.8Hz)，2.18-2.23(1H，m)，2.27-2.33(1H，m)，3.07(1H，dd，J＝9.8，8.8Hz)，3.19(1H，dd，J＝9.8，7.8Hz)，3.34(1H，dd，J＝9.8，8.8Hz)，3.37-3.41(1H，m)，3.47-3.51(2H，m)，3.58(1H，dd，J＝14.7，6.8Hz)，3.66-3.80(6H，m)，3.86(1H，dd，J＝6.8，4.9Hz)，4.11-4.14(1H，m)，4.36(1H，d，J＝7.8Hz)，5.06(1H，d，J＝3.9Hz)；13C NMR(125MHz，D2O)δ16.89，38.27，47.74，49.85，59.41，60.05，70.97，71.19，71.56，72.22，73.64，74.96，75.45，75.51，79.24，84.26，97.34，102.68；MS(FAB)m/z456(M+H)+.
<實(shí)施例7>
(2R，3R，4R，5R)-2，5-二羥甲基-4-羥基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-557) (7a)(1R，3S，4S，6R，7R)-7-芐氧基-6-羥甲基-3-甲氧基-2-氧雜-5-偶氮-二環(huán)[2，2，1]庚烷將重氮環(huán)氧化物(Tetrahedron，26，1985，1469)(2.03g、6.97mmol)溶解在乙醇(40mL)中，加入林德拉(Lindlar)催化劑(0.4g)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，溶解在乙醇(40mL)中，加熱回流1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶乙醇、20∶1～10∶1、VN)精制殘?jiān)?，得到褐色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.21g、收率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.15-2.35(2H，br)，3.19(1H，dd，J＝5.8，5.9Hz)，3.35(3H，s)，3.41(1H，s)，3.65(1H，dd，J＝5.8，11.7Hz)，3.73(1H，dd，J＝5.8，11.7Hz)，4.11(1H，s)，4.18(1H s)，4.54(1H，d，J＝11.7Hz)，4.61(1H，d，J＝11.7Hz)，4.64(1H，s)，7.29-7.38(5H，m)；MS(FAB)m/z266(M+H)+.
(7b)(1R，3R，4S，6R，7R)-7-羥基-6-羥甲基-3-甲氧基-2-氧雜-5-偶氮-二環(huán)[2，2，1]庚烷-5-羧酸芐基酯將實(shí)施例7(7a)中合成的化合物(930mg、3.51mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(280mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌6小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ァ蔑柡吞妓釟溻c水溶液(2∶1、20mL)中，加入芐基氯硼酸酯(0.75mL、5.27mmol)，在0℃下攪拌2小時(shí)。在0℃下加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(759mg、收率70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.33(3H，s)，3.50-4.00(3H，m)，4.10-4.25(3H，m)，4.61(1H，brs)，4.60-4.74(2H，m)，5.10-5.25(2H，m)，7.25-7.45(5H，m)；MS(FAB)m/z310(M+H)+.
(7c)(1R，3S，4S，6R，7R)-7-芐氧基-6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-3-甲氧基-2-氧-5-偶氮-二環(huán)[2，2，1]庚烷-5-羧酸芐基酯將實(shí)施例7(7b)中合成的化合物(152mg、0.49mmol)溶解在吡啶(4mL)中，加入叔丁基二甲基氯硅烷(82mg、0.54mmol)，在0℃下攪拌3小時(shí)。用TLC確認(rèn)沒有原料后，加入苯甲酰氯(86μL、0.74mmol)，0℃下攪拌1小時(shí)。在0℃下加入水(20ml)，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、10∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(218mg、收率84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ-0.24-0.04(6H，m)，0.72(4.5H，s)，0.77(4.5H，s)，3.34(1.5H，s)，3.38(1.5H，s)，3.67-3.80(2H，m)，3.91(0.5H m)，4.10(0.5H，m)，4.40(0.5H，s)，4.46(0.5H，m)，4.66(0.5H，s)，4.69(1H，m)，4.78(0.5H，m)，5.15(2H，m)，5.44(1H，m)，7.39-7.36(5H，m)，7.41(2H，m)，7.55(1H，m)，7.95(2H，m)；MS(FAB)m/z528(M+H)+.
(7d)(2R，3R，4R，5R)-N-芐氧基羰基-3-苯甲?；?2，5-二羥甲基-4-羥基吡咯烷將實(shí)施例7(7c)中合成的化合物(997mg、1.89mmol)溶解在三氟乙酸∶水(4∶1、12mL)，在室溫下攪拌15分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入水(20mL)，用二氯甲烷(30mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝掖?15mL)中，加入將硼氫化鈉(35.7mg、0.10mmol)溶解在水(5mL)中得到的溶液，0℃下攪拌20分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(2mL)后，減壓下蒸餾除去乙醇。加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(15mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(643mg、收率85％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.60-3.38(9H，m)，4.98-5.19(4H，m)，7.20-7.30(5H，m)，7.36.(2H，m)，7.50(1H，m)，7.89(2H，d，J＝7.3Hz)；MS(FAB)m/z402(M+H)+(7e)(2R，3R，4R，5R)-N-芐氧基羰基-3-羥基-2，5-二芐氧基甲基-4-芐氧基吡咯烷將實(shí)施例7(7d)中合成的化合物(643mg、1.60mmol)溶解在二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶2、18mL)中，加入芐基三氯乙酰亞胺酯(2.7mL、14.4mmol)、三氟甲磺酸(29μL、0.32mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，用水(30mL)、飽和食鹽水(30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、20∶1～10∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀物1080mg。將得到的無色油狀物1080mg溶解在甲醇∶四氫呋喃(4∶1、25mL)中，加入碳酸鉀(44mg、0.32mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓下蒸餾除去甲醇后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(15mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(715mg、收率78％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.40-3.49(2H，m)，3.62(1H，dd，J＝4.4，8.8Hz)，3.79-4.12(4H，m)，4.19(1H，dd，J＝3.7，10.3Hz)，4.26-4.61(6H，m)，5.01(1H，d，J＝16.8Hz)，5.03(1H，d，J＝16.8Hz)，5.51(1H，m)，7.15-7.38(20H，m)；MS(FAB)m/z568(M+H)+.
(7f)(2R，3R，4R，5R)-N-芐氧基羰基-2，5-二芐氧基甲基-4-芐氧基吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(426mg、0.49mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三氯乙腈(0.25mL、2.45mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(7μL、0.05mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(398mg、80％)。將實(shí)施例7(7e)中合成的化合物(248mg、0.44mmol)溶解在乙醚(8mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(7μL、44μmol)。將亞胺酯的乙醚(5mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(12μL、88μmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(218mg、31％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.23(3H，d，J＝5.9Hz)，2.92-3.19(4H，m)，3.26-3.73(13H，m)，3.85(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，3.93(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，4.31(1H，d，J＝8.0Hz)，5.03(1H，d，J＝3.6Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
(7g)(2R，3R，4R，5R)-2，5-二羥甲基-4-羥基吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例7(7f)中合成的化合物(218mg、0.15mmol)溶解在1％鹽酸甲醇溶液(5mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(110mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.8mL)，攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，用水(30mL)洗脫離子交換樹脂柱后，用1％氨水(30mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(47mg、64％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.15(3H，d，J＝5.9Hz)，2.92-3.19(4H，m)，3.26-3.73(13H，m)，3.85(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，3.93(1H，dd，J＝5.1，5.1Hz)，4.31(1H，d，J＝8.0Hz)，5.03(1H，d，J＝3.6Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
<實(shí)施例8>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-354) (8a)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2c)中合成的化合物(2.19g、2.37mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(45mL)中，在冰浴下加入氫化鈉(0.12g、2.75mmol)，攪拌10分鐘后，加入碘甲烷(0.3mL、4.82mmol)，在室溫下攪拌5小時(shí)。冰浴下在反應(yīng)液中加入甲醇(5mL)，攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(20mL)，將有機(jī)層用水(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1～5∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物(1.80g、收率81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.21(3H，s)，3.30-5.00(28H，m)，5.10(1H，m)，5.20(1H，m)，5.95(1H，m)，7.20-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z938(M+H)+.
(8b)烯丙基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例8(8a)中合成的化合物(1.80g、1.92mmol)溶解在甲醇(30mL)及四氫呋喃(6mL)中，加入氯化鈀(II)(67.4mg、0.38mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色無定形目標(biāo)化合物(1.43g、收率83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.25-5.00(27H，m)，5.10(1H，m)，7.20-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z898(M+H)+.
(8c)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-(芐氧基甲基)吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例8(8b)中合成的化合物(762.6mg、0.85mmol)溶解在二氯甲烷(14mL)中，加入三氯乙腈(0.43mL、4.29mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(1滴)，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(567.8mg、64％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(380.8mg、0.85mmol)溶解在乙醚(13mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.0μL、0.044mmol)溶解在乙醚(2mL)中。將亞胺酯(567.8mg)的乙醚(5mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(8.0μL、0.057mmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、3∶1、V/V)精制包含α、β混合物的殘?jiān)?，其中，分離得到無色無定形目標(biāo)化合物α體(150.1mg、13％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20(3H，s)，3.25-5.20(39H，m)，7.20-7.40(45H，m)；MS(FAB)m/z1327(M+H)+.
(8d)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例8(8c)中合成的化合物(150.1mg、0.11mmol)溶解在包含1％鹽酸水溶液的甲醇(10mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(100mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.5mL)攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，將其水溶液(100mL)通入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，用1％氨水(100mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)進(jìn)行精制，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(49.1mg、95％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ3.00-4.20(19H，m)，3.27(3H，s)，4.37(1H，d，J＝8.0Hz)，4.98(1H，d，J＝3.7Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
<實(shí)施例9>
(2R，3R，4R)-4-氟-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-115) (9a)(3R，3R，4R)-3-苯甲酰氧基-N-芐酰氧基羰基-2-芐氧基甲基-4-羥基-吡咯烷將實(shí)施例1(1h)中合成的化合物(3.37g、9.07mmol)溶解在二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶2、180mL)中，加入芐基三氯乙酰亞胺酯(2.0mL、10.88mmol)、三氟甲磺酸(2.57ml、15.3mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，用水(300mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀物4.71g。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-4.20(4H，m)，4.45-4.80(3H，m)，5.00-5.60(5H，m)，7.32-7.46(12H，m)，7.59(1H，m)，7.99(2H，m)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
(9b)(2R，3R，4S)-3-苯甲酰氧基-N-芐酰氧基羰基-2-芐氧基甲基-4-羥基-吡咯烷將實(shí)施例9(9a)中合成的化合物(183mg、0.40mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入吡啶(96μL，1.20mmol)、三氟甲磺酸酐(0.10mL、0.60mmol)，在0℃下攪拌20分鐘。在0℃下加入水(10mL)，用二氯甲烷萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(10mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色油狀標(biāo)題目的化合物(92mg、收率50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.25-4.20(4H，m)，4.25-4.75(3H，m)，5.10-5.60(5H，m)，7.32-7.46(12H，m)，7.59(1H，t，J＝7.4Hz)，7.99(2H，d，J＝8.8Hz)；MS(FAB)m/z462(M+H)+.
(9c)(2R，3R，4R)-N-芐酰氧基羰基-2-芐氧基甲基-4-氟-吡咯烷將實(shí)施例9(9b)中合成的化合物(980mg、2.12mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中，在-20℃下加入三氟化二乙氨基硫(0.84mL、6.36mmol)。緩慢地升溫，在60℃下攪拌1小時(shí)。在0℃下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液至不發(fā)泡后，用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀物(545mg)。將得到的淡黃色油狀物(545mg)溶解在甲醇(10mL)中，加入碳酸鉀(50mg)，室溫下攪拌20分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(263mg、收率34％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.10-4.20(4H，m)，4.25-4.75(3H，m)，4.80-5.20(5H，m)，7.30-7.45(10H，m)；MS(FAB)m/z360(M+H)+.
(9d)(2R，3R，4R)-N-芐酰氧基羰基-2-芐氧基甲基-4-氟-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1f)中合成的化合物(657mg、0.76mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，加入三氯乙腈(0.38mL、3.8mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(11μL、76μmol)，在室溫下攪拌15分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(767mg、100％)。將實(shí)施例9(9c)中合成的化合物(263mg、0.73mmol)溶解在乙醚(12mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(13μL、73μmol)。將亞胺酯的乙醚(8mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)，在反應(yīng)液中加入三乙基胺(20μL、146μmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀目的化合物α體(109mg、12％)、β體(52mg、6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.09(3H，d，J＝4.2Hz)，3.00-5.60(35H，m)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1209(M+H)+.
(9e)(2R，3R，4R)-4-氟-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例9(9d)中合成的化合物(109mg、90.2μmol)溶解在1％鹽酸甲醇溶液(5mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(55mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌1小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.2mL)，攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，用水(30mL)通入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，用1％氨水(30mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(26mg、65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝5.9Hz)，2.98-3.16(4H，m)，3.47-3.77(12H，m)，4.11(1H，dd，J＝4.9，20.5Hz)，5.02(1H，m)，5.23(1H，m)；MS(FAB)m/z444(M+H)+.
<實(shí)施例10>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-氟甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-119) (10a)(2R，3R，4R)-3-苯甲酰氧基-N-芐酰氧基羰基-2-氟甲基-4-羥基-吡咯烷將實(shí)施例1(1h)中合成的化合物(257mg、0.69mmol)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(5mL)中，在-20℃下加入三氟化二乙氨基硫(0.11mL、0.83mmol)。緩慢地升溫，在60℃下攪拌1小時(shí)。0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液至不發(fā)泡后，用乙酸乙酯(15mL)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(15mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀物(113mg、44％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-4.25(4H，m)，4.50-5.55(3H，m)，5.40-5.60(2H，m)，7.20-7.50(7H，m)，7.60(1H，m)，8.00-8.10(2H，m)；MS(FAB)m/z374(M+H)+.
(10b)(2R，3R，4S)-3-苯甲酰氧基-N-芐酰氧基羰基-4-芐氧基-2-氟甲基-吡咯烷將實(shí)施例10(10a)中合成的化合物(344mg、0.92mmol)溶解在二氯甲烷∶環(huán)己烷(1∶2、10mL)，加入芐基三氯乙酰亞胺酯(0.68mL、3.68mmol)、三氟甲磺酸(16μL、0.18mmol)，在室溫下攪拌4小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(1mL)，用乙酸乙酯(20mL)稀釋后，用水(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、8∶1～5∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀物(307mg、68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.50-5.25(7H，m)，5.50-5.75(4H，m)，7.20-7.50(12H，m)，7.60(1H，m)，8.00-8.10(2H，m)；MS(FAB)m/z464(M+H)+.
(10c)(2R，3R，4S)-N-芐酰氧基羰基-4-芐氧基-2-氟甲基-吡咯烷將實(shí)施例10(10b)中合成的化合物(307mg、0.66mmol)溶解在甲醇(6mL)中，加入碳酸鉀(27mg、0.20mmol)，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。減壓下蒸餾除去甲醇后，加入水(15mL)，用乙酸乙酯(15mL)萃取，將有機(jī)層用飽和食鹽水(15mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(176mg、收率74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35-4.80(7H，m)，5.50-5.75(4H，m)，7.20-7.50(10H，m)；MS(FAB)m/z360(M+H)+.
(10d)(2R，3R，4R)-N-芐酰氧基羰基-4-芐氧基-2-氟甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(398mg、0.46mmol)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三氯乙腈(0.23mL、2.30mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(7μL、0.05mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯。將實(shí)施例10(10c)中合成的化合物(165mg、0.46mmol)溶解在乙醚(8mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8μL、46μmol)。將亞胺酯的乙醚(4mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌2.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(13μL、92μmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(15mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)、飽和食鹽水(15mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(53mg、10％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(3H，d，J＝4.2Hz)，3.00-5.60(35H，m)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1209(M+H)+.
(10e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-氟甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例10(10d)中合成的化合物(53mg、43.9μmol)溶解在1％鹽酸甲醇溶液(5mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(30mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌3小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.2mL)，攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，用水(30mL)注入離子交換樹脂柱后，用1％氨水(30mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.6mg、8％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(3H，d，J＝4.0Hz)，2.98-4.25(16H，m)，4.50(2H，m)，5.83(1H，m)；MS(FAB)m/z444(M+H)+.
<實(shí)施例11>
(2R，3R，4S)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-1) (11a)(2R，3R，4S)-N-芐酰氧基羰基-4-芐氧基-2-芐基氧甲基-3-羥基-吡咯烷將實(shí)施例9(9b)中合成的化合物(815mg、1.77mmol)溶解在二氯甲烷環(huán)己烷(1∶2、45mL)中，加入芐基三氯乙酰亞胺酯(0.66mL、3.54mmol)、三氟甲磺酸(24μL、0.27mmol)，室溫下攪拌1.5小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(200mL)稀釋后，用水(50mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀物(866mg)。將得到的淡黃色油狀物(866mg)溶解在甲醇(15mL)中，加入碳酸鉀(65mg)，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物(233mg、收率30％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.35-4.25(6H，m)，4.25-4.70(4H，m)，5.00-5.30(4H，m)，7.09-7.26(15H，m)；MS(FAB)m/z448(M+H)+.
(11b)(2R，3R，4S)-N-芐酰氧基羰基-2-芐氧基甲基-4-芐氧基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1f)中合成的化合物(513mg、0.59mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氯乙腈(0.3mL、2.95mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(9μL、0.06mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(447mg、75％)。將實(shí)施例11(11a)中合成的化合物(233mg、0.52mmol)溶解在乙醚(10mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(9μl、59μmol)。將亞胺酯的乙醚(5mL)溶液加入反應(yīng)液中，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(16μL、118μmol)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、5∶1～4∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色油狀標(biāo)題目的化合物α體(58mg、8％)、β體(51mg、7％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝5.6Hz)，3.10-5.20(36H，m)，1.15(1H，d，J＝6.3Hz)，7.20-7.39(45H，m)；MS(FAB)m/z1297(M+H)+.
(11c)(2R，3R，4S)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例11(11b)中合成的化合物(58mg、44.7μmol)溶解在1％鹽酸甲醇溶液(5mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(30mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌1.5小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，加入28％氨水(0.2mL)，攪拌10分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，用水(30mL)注入離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱后，用1％氨水(30mL)洗脫。將包含目的化合物的氨水在減壓下濃縮，使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)進(jìn)行精制，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(13mg、68％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.19(3H，d，J＝4.1Hz)，2.80-4.60(17H，m)，5.00(1H，d，J＝3.6Hz)，5.24(1H，d，J＝3.0Hz)；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
<實(shí)施例12>
(2R，3R，4R)-2-羥甲基-3-羥基-吡咯烷-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷)(示例化合物編號1-556) (12a)(2R，3R，4R)-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-3-羥基-吡咯烷-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(607mg、0.70mmol)加入在二氯甲烷(10mL)中，加入三氯乙腈(500μL、4.98mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)玫近S色油狀亞胺酯(630mg、89％)。將實(shí)施例9(9a)中合成的化合物(323mg、0.700mmol)溶解在乙醚(10mL)中，加入亞胺酯(630mg、0.623mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(6.3μL、34.8μmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、6∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物(610mg、75％)。然后，繼續(xù)將上述淡黃色油狀物(610mg、0.465mmol)溶解在甲醇(10mL)，加入碳酸鉀水溶液(1M、1mL、1mmol)，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(280mg、收率50％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.19(3H，d，J＝5.8Hz)，2.83(1H，brs)，3.12(1H，t，J＝9.3Hz)，3.17-3.23(1H，m)，3.29-3.37(2H，m)，3.39-3.45(2H，m)，3.51(1H，dd，J＝9.76，2.93Hz)，3.60(1H，brt，J＝7.8Hz)，3.72-4.01(7H，m)，4.27-4.56(6H，m)，4.60-4.63(2H，m)，4.73-4.75(4H，brm)，4.78(1H，d，J＝10.75Hz)，4.85(1H，d，J＝10.74Hz)，4.87(1H，d，J＝9.77Hz)，4.92(1H，d，J＝2.93Hz)，5.01-5.12(3H，m)，7.21-7.34(38H，m)，7.43(2H，d，J＝6.83Hz)；MS(FAB)m/z1207(M+H)+.
(12b)(2R，3R，4R)-2-羥甲基-3-羥基-吡咯烷-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例12(12a)中合成的化合物(90mg、74.6μmol)溶解甲醇(10mL)中，加入鹽酸(140μL)及20％氫氧化鈀-碳(90mg)，氫氣環(huán)境中、在室溫下攪拌2小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾，加入氨水(5％)至pH為中性后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(26mg、79％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.8Hz)，3.17-3.22(2H，m)，3.30-3.38(2H，m)，3.44-3.55(2H，m)，3.60-3.64(2H，m)，3.74-3.86(6H，m)，3.92(1H，brd，J＝11，72Hz)，4.13(1H，brs)，4.24(1H，brs)，4.48(1H，d，J＝7.81Hz)，5.11(1H，d，J＝2.93Hz)；MS(FAB)m/z442(M+H)+.
<實(shí)施例13>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-1)
將實(shí)施例1(1j)中合成的化合物β體(60mg、46.3μmol)溶解在甲醇(4mL)中，加入鹽酸(56μL)及20％氫氧化鈀-碳(60mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，加入18％氨水(3滴)，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、3∶2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(10mg、49％)。
1H HR(400MHz，D2O)δ1.29(3H，d，J＝5.8Hz)，2.93(1H，dd，J＝11.7，3.6Hz)，3.15-3.35(4H，m)，3.51-3.65(5H，m)，3.74-3.80(5H，m)，3.93-4.00(2H，m)，4.40(1H，br，s)，4.56(1H，d，J＝7.3Hz)，5.34(1H，br，s)；MS(FAB)m/z464(M+Na)+，442(M+H)+.
<實(shí)施例14>
(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號5-1) (14a)甲基4-O-苯甲?；?2，3-二-O-芐基-6-O-對甲苯磺?；?α-D-吡喃葡萄糖苷將甲基2，3-二-O-芐基-6-O-對甲苯磺?；?α-D-吡喃葡萄糖苷(J.Org.Chem.，2001，66，5965-5975)(163.9g、310mmol)溶解在二氯甲烷(1.5L)中，加入4-二甲基氨基吡啶(43.5g、352mmol)、三乙基胺(49.0mL、352mmol)，冰浴下滴加苯甲酰氯(43.2mL、372mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入稀鹽酸(2N、500mL)，用二氯甲烷(1L)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(196g、收率99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.34(3H，s)，3.40(3H，s)，3.58(1H，dd，J＝9.3，3.4Hz)，3.98-4.10(4H，m)，4.57-4.65(3H，m)，4.79(1H，d，J＝10.8Hz)，5.06(1H，dd，J＝9.8，9.8Hz)，7.08-7.10(5H，m)，7.18(2H，d，J＝7.8Hz)，7.29-7.35(5H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.67(2H，d，J＝7.8Hz)，7.89(2H，d，J＝8.8Hz)；MS(FAB)m/z633(M+H)+.
(14b)甲基4-O-苯甲?；?2，3-二-O-芐基-6-脫氧-6-碘-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例14(14a)中合成的化合物(196g、310mmol)加入在甲苯(2L)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入碘化鈉(235g、1.57mol)、18-冠-6-醚(16.6g、62.8mmol)，在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，進(jìn)行過濾，用甲苯洗滌過濾物。將濾液和洗滌液用飽和碳酸氫鈉水溶液(1L)、飽和食鹽水(1L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(181g、收率99％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12(1H，dd，J＝11.0，8.8Hz)，3.29(1H，dd，J＝11.0，2.2Hz)，3.51(3H，s)，3.64(1H，dd，J＝9.6，3.7Hz)，3.82-3.89(1H，m)，4.06(1H，dd，J＝9.6，8.8Hz)，4.60-4.68(3H，m)，4.82(1H，d，J＝11.0Hz)，4.82(1H，d，J＝12.8Hz)，5.06(1H，dd，J＝9.5，9.5Hz)，7.08-7.10(5H，m)，7.29-7.38(5H，m)，7.42-7.47(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.98(2H，d，J＝8.0Hz)；MS(FAB)m/z589(M+H)+.
(14c)4-O-苯甲酰基-2，3-二-O-芐基-5，6-二脫氧-D-木型-六-5-糖肟將實(shí)施例14(14b)中合成的化合物(181g、307mmol)溶解在異丙醇(1.5L)、蒸餾水(50mL)中，加入用稀鹽酸洗滌的鋅粉末(180g)，在100℃下攪拌1小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，用乙醇洗滌過濾物，減壓蒸餾除去濾液和洗滌液。將殘?jiān)芙庠谝掖?500mL)中，加入羥基胺鹽酸鹽(42.7g、615mmol)、吡啶(49.7mL、615mmol)，80℃下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(126g、收率92％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.83(0.7H，dd，J＝5.8，4.9Hz)，3.99(0.3H，dd，J＝6.2，3.9Hz)，4.23(0.7H，dd，J＝7.8，4.9Hz)，4.42(1H，dd，J＝11.8，3.9Hz)，4.65(1H，d，J＝11.7Hz)，4.68-4.76(3H，m)，4.97(0.3H，dd，J＝5.8，3.9Hz)，5.23(1H，dd，J＝10.7，5.9Hz)，5.31-5.37(1H，m)，5.78-5.94(2H，m)，7.20-7.38(9H，m)，7.40-7.48(3H，m)，7.53-7.59(1H，m)，8.00-8.07(2H，m)；MS(FAB)m/z446(M+H)+.
(14d)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-4-苯甲酰氧基-5，6-二芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例14(14c)中合成的化合物(126g、282mmol)溶解在甲苯(800mL)中，在120℃下攪拌8小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(59.7g、收率48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83-2.91(1H，m)，3.45-3.60(1H，m)，3.89-3.95(2H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.55(1H，m)，4.75-4.87(4H，m)，5.01(1H，dd，J＝7.8，6.8Hz)，5.09-5.13(1H，m)，7.22-7.40(10H，m)，7.43-7.47(2H，m)，7.57-7.61(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z446(M+H)+.
(14e)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-1-芐氧基羰基-5，6-二芐氧基-4-羥基-六羥基-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例14(14d)中合成的化合物(59.7g、134mmol)溶解在甲醇(1L)中，加入甲醇鈉(10mL、49mmol)，室溫下攪拌15分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(500mL)，用乙酸乙酯(1.5L)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌。0℃下在有機(jī)層中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(500mL)、芐氧基氯甲酸酯(22.9mL、160mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層用飽和食鹽水(500m L)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(61.3g、收率96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30(1H，brd，J＝3.7Hz，OH)，2.91(1H，ddd，J＝8.9，8.9，5.7Hz，H-3a)，3.58(1H，dd，J＝9.0，5.7Hz，H-3)，3.73(1H，dd，J＝8.6，8.4Hz，H-5)，3.82(1H，ddd，J＝8.9，8.6，3.7Hz，H-4)，3.84(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz，H-6)，3.98(1H，d，J＝9.0Hz，H-3)，4.54(1H，d，J＝11.3Hz)，4.54(1H，dd，J＝8.9，5.6Hz，H-6a)，4.63(1H，d，J＝11.7Hz)，4.84(1H，d，J＝11.3Hz)，4.87(1H，d，J＝11.7Hz)，5.20(1H，d，J＝12.1Hz)，5.27(1H，d，J＝12.1Hz)，7.23-7.40(15H，m).
MS(FAB)m/z476(M+H)+.
(14f)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-1-芐氧基羰基-5，6-芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例1(1f)中合成的化合物(215mg、0.248mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入三氯乙腈(460μL、4.61mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀亞胺酯(250mg、99％)。將實(shí)施例14(14e)中合成的化合物(100mg、0.21mmol)溶解在乙醚(10mL)中，加入亞胺酯(250mg、0.248mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(3.8μL、0.021mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、2∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色油狀標(biāo)題目的化合物(55mg、17％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.15(3H，d，J＝6.8Hz)，3.01-3.12(2H，m)，3.14(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.50-3.62(3H，m)，3.64-3.80(2H，m)，3.80-3.96(5H，m)，3.99-4.10(2H，m)，4.43(1H，d，J＝11.7Hz)，4.47(1H，d，J＝11.7Hz)，4.50-4.62(7H，m)，4.68-4.93(8H，m)，5.06(1H，d，J＝11.7Hz)，5.18-5.29(3H，m)，5.61(1H，d，J＝3.9Hz)，7.05-7.41(45H，m)；MS(FAB)m/z1324(M+H)+.
(14g)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例14(14f)中合成的化合物(53mg、40.4μmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入鹽酸(10μL)及20％氫氧化鈀-碳(53mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1＝1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(5mg、26％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.18(3H，d，J＝6.8Hz)，2.00-2.08(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，3.03-3.09(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.45-3.57(5H，m)，3.58-3.78(8H，m)，3.81-3.89(3H，m)，5.10(1H，d，J＝2.9Hz)，5.23(1H，d，J＝2.9Hz)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
<實(shí)施例15>
(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號5-1) (15a)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-1-芐氧基羰基-5，6-二芐氧基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(1.0g、1.15mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氯乙腈(460μL、4.61mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀亞胺酯(970mg、84％)。將實(shí)施例14(14e)中合成的化合物(508mg、1.06mmol)溶解在乙醚(20mL)中，加入亞胺酯(970mg、0.97mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(17μL、0.097mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫降S色油狀標(biāo)題目的化合物(125mg、9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝6.8Hz)，2.81-2.87(1H，m)，3.15(1H，dd，J＝9.8，8.7Hz)，3.19-3.24(1H，m)，3.28-3.36(2H，m)，3.40-3.45(1H，m)，3.52(1H，dd，J＝8.8，3.9Hz)，3.55-3.59(1H，m)，3.75(1H，dd，J＝10.7，3.9Hz)，3.79-3.84(2H，m)，3.86-3.91(1H，m)，3.93-4.01(2H，m)，4.31(1H，d，J＝11.7Hz)，4.35(1H，d，J＝7.8Hz)，4.50(1H，d，J＝11.7Hz)，4.52-4.59(2H，m)，4.60-4.64(3H，m)，4.70-4.87(10H，m)，4.89(1H，d，J＝12.7Hz)，5.00(1H，d，J＝10.7Hz)，5.07(1H，d，J＝3.9Hz)，5.21(1H，d，J＝11.7Hz)，5.28(1H，d，J＝12.7Hz)，7.10-7.43(45H，m)；MS(FAB)m/z1324(M+H)+.
(15b)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例15(15a)中合成的化合物(115mg、86.8μmol)溶解在甲醇(20mL)及乙酸乙酯(1mL)中，加入鹽酸(10μL)及20％氫氧化鈀-碳(115mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色無定形目標(biāo)化合物(30mg、73％)。
D20+60.9(c 0.11，H2O)；1H NMR(400MHz，D2O)δ1.21(3H，d，J＝6.8Hz)，2.17-2.25(1H，m)，3.05-3.10(1H，m)，3.18-3.27(2H，m)，3.30-3.92(14H，m)，4.38(1H，d，J＝7.8Hz)，5.08-5.10(1H，m)；MS(FAB)m/z472(M+H)+.
<實(shí)施例16>
(1R，2S，3R，4R，5R)-1-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號5-22).
(16a)(3aR，4R，5R，6S，6aR)-4-苯甲酰氧基-5，6-二芐氧基-1-(1，3-二羥基丙-2-基)-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例14(14d)中合成的化合物(3.07g、6.89mmol)溶解在甲醇(10mL)、四氫呋喃(10mL)中，溶解1，3-二羥基丙酮(1.86g、20.7mmol)及乙酸(1mL)，在70℃下攪拌30分鐘后，氰基硼氫化鈉(1.30g、20.67mmol)，在70℃下攪拌10小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶甲醇、20∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.20g、收率33％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(1H，dd，J＝6.8，4.9Hz)，2.39(1H，t，J＝5.9Hz)，2.77-2.82(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.74-3.84(3H，m)，3.88-3.94(1H，m)，3.96-4.08(3H，m)，4.21-4.26(2H，m)，4.74-4.86(4H，m)，5.05(1H，d，J＝7.8，5.9Hz)，7.26-7.38(10H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.98-8.02(2H，m)；MS(FAB)m/z520(M+H)+.
(16b)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二芐氧基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-4-羥基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例16(16a)中合成的化合物(1.20g、2.31mmol)溶解在丙酮(30mL)中，加入2，2-二甲氧基丙烷(2.27mL、18.5mmol)、對甲苯磺酸一水合物(660mg、3.47mmol)，在室溫下攪拌15分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘?jiān)芙庠诩状贾?，加入甲醇鈉(0.4mL、1.96mmol)，室溫下攪拌20分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(840mg、收率80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，s)，1.47(3H，s)，2.06(1H，d，J＝3.9Hz)，2.85-2.96(2H，m)，3.49(1H，dd，J＝9.8，6.8Hz)，3.67-3.72(1H，m)，3.75-3.85(6H，m)，3.89-3.97(2H，m)，4.67(1H，d，J＝11.7Hz)，4.68(1H，d，J＝11.7Hz)，4.76(1H，d，J＝11.7Hz)，4.85(1H，d，J＝11.7Hz)，7.26-7.38(10H，m)；MS(FAB)m/z 456(M+H)+.
(16c)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5，6-二芐氧基-1-(2，2-二甲基-[1，3]二噁烷-5-基)-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(600mg、0.692mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氯乙腈(277μL、2.76mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)玫近S色油狀亞胺酯(550mg、80％)。將實(shí)施例16(16b)中合成的化合物(230mg、0.501mmol)溶解在乙醚(10mL)中，加入亞胺酯(550mg，0.551mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(45μL、0.250mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物(140mg、20％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(3H，d，J＝5.8Hz)，1.43(3H，s)，1.49(3H，s)，2.70-2.80(2H，m)，3.11-3.17(1H，m)，3.19-3.27(1H，m)，3.30-3.54(6H，m)，3.61-3.95(12H，m)，4.34(1H，d，J＝11.7Hz)，4.38(1H，d，J＝7.3Hz)，4.52(1H，d，J＝12.5Hz)，4.58-4.73(5H，m)，4.73-4.90(8H，m)，5.00(1H，d，J＝3.7Hz)，5.03(1H，d，J＝11.0Hz)，7.17-7.38(38H，m)，7.43-7.47(2H，m).
MS(FAB)m/z1304(M+H)+.
(16d)(1R，2S，3R，4R，5R)-1-(2-羥基-1-羥甲基-乙基氨基)-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例16(16c)中合成的化合物(146mg、113μmol)溶解在乙酸(10mL)及蒸餾水(2.5mL)中，在50℃下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色結(jié)晶狀二醇(128mg、101μmol)。將二醇(118mg、93.3μmol)溶解在甲醇(20mL)及乙酸乙酯(1mL)中，加入鹽酸(30μL)及20％氫氧化鈀-碳(118mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(43mg、84％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.32(3H，d，J＝6.8Hz)，2.34-2.41(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.16-3.22(1H，m)，3.29-3.38(2H，m)，3.42-3.50(1H，m)，3.49-3.97(16H，m)，4.48(1H，d，J＝7.8Hz)，5.18(1H，d，J＝7.8Hz)；13C NMR(100MHz，D2O)δ16.9，44.0，58.5，58.7，60.0，60.1，60.6，61.3，70.9，71.3，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，79.1，79.2，80.5，81.9，97.8，102.7；MS(FAB)m/z546(M+H)+.
<實(shí)施例17>、(1R，2S，3S，4R，5R)-1-氨基-2-氟-3-羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號5-9)
(17a)甲基2-脫氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖苷將1，3，4，6-四-O-乙?；?2-脫氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖(Carbohydr.Res.，153，1986，168-170)(13.4g、38.3mmol)溶解在甲醇(150mL)中，加入Dowex 50w×8(19g)，80℃下攪拌12小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，用甲醇洗滌過濾物，合并濾液和洗滌液，進(jìn)行減壓蒸餾除去。使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶甲醇、10∶1～5∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(3.37g、收率45％)。
1H NMR(400MHz，CD30D)δ3.32-3.36(1H，m)，3.43(1.5H，s)，3.52-3.64(2H，m)，3.54(1.5H，s)，3.65-3.70(1H，m)，3.80-3.92(2.5H，m)，4.16-4.29(0.5H，m)，4.43(0.5H，dd，J＝7.8，2.9Hz)，4.88(0.5H，d，J＝3.9Hz).
MS(FAB)m/z197(M+H)+.
(17b)甲基4，6-O-亞芐基-2-脫氧-2-氟-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例17(17a)中合成的化合物(3.5g、17.9mmol)溶解在二甲基甲酰胺(70mL)中，加入苯甲醛二甲縮醛(3.75mL、25.0mmol)、對甲苯磺酸一水合物(170mg、0.892mmol)，減壓、50℃下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(2mL)，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀產(chǎn)物(3.36g、收率66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.42-3.58(1H，m)，3.48(2H，s)，3.60(1H，s)，3.70-3.90(1.33H，m)，3.98-4.08(0.66H，m)，4.16-4.40(2H，m)，4.48-4.54(1H，m)，4.94(0.66H，d，J＝4.4Hz)，5.02-5.06(0.33H，m)，5.52-5.54(1H，m)，7.36-7.41(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)；MS(FAB)m/z285(M+H)+.
(17c)甲基4-O-苯甲?；?3-O-芐基-2-脫氧-2-氟-6-O-對甲苯磺酰-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例17(17b)中合成的化合物(3.36g、11.8mmol)溶解在二甲基甲酰胺(50mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入氫化鈉(741mg、17.7mmol)，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用冰冷卻，加入芐基溴(1.68mL、14.1mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。在殘?jiān)屑尤胍宜?16mL)、蒸餾水(4mL)，在60℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液減壓下蒸餾除去溶劑，用甲苯進(jìn)行共沸。將殘?jiān)芙庠谶拎?10mL)中，冰浴下加入氯化對甲苯磺酸(1.75g、9.20mmol)、4-二甲基氨基吡啶(101mg、0.83mmol)，室溫下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻，加入稀鹽酸(2N、80mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(200mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠诙燃淄?40mL)中，冰浴下加入4-二甲基氨基吡啶(1.28g、10.5mmol)、苯甲酰氯(1.30mL、11.2mmol)、三乙基胺(1.46mL、10.5mmol)，0℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液用冰冷卻，加入稀鹽酸(2N、80mL)，用二氯甲烷(100mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(4.16g、收率65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.35(3/2H，s)，2.36(3/2H，s)，3.47(3/2H，s)，3.55(3/2H，s)，3.79-3.88(1H，m)，4.01-4.15(3H，m)，4.28-4.62(3.5H，m)，4.77(1H，dd，J＝11.7，5.1Hz)，4.91(0.5H，d，J＝4.4Hz)，5.05-5.12(1H，m)，7.06-7.10(5H，m)，7.18-7.22(2H，m)，7.42-7.48(2H，m)，7.58-7.65(1H，m)，7.66-7.71(2H，m)，7.89-7.93(2H，m)；MS(FAB)m/z545(M+H)+.
(17d)甲基4-O-苯甲?；?3-O-芐基-2，6-二脫氧-2-氟-6-碘-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例17(17c)中合成的化合物(3.83g、7.03mmol)溶解在甲苯(120mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入碘化鈉(5.27g、39.2mmol)、18-冠-6-醚(370mg、1.40mmol)，在100℃下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫，進(jìn)行過濾，用攪拌洗滌過濾物。將濾液和洗滌液用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和食鹽水(100mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(3.38g、收率96％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.12-3.21(1H，m)，3.27-3.32(1H，m)，3.57-3.62(1H，m)，3.58(3/2H，s)，3.65(3/2H，s)，3.82-3.91(1H，m)，4.38-4.68(5/2H，m)，4.79(1H，dd，J＝11.7，6.8Hz)，4.99(1/2H，dd，J＝3.9Hz)，5.06-5.13(1H，m)，7.07-7.18(5H，m)，7.43-7.48(2H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.95-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z501(M+H)+.
(17e)4-O-苯甲?；?3-O-芐基-2-氟-2，5，6-三脫氧-D-木型-六-5-糖肟將實(shí)施例17(17d)中合成的化合物(3.37g、6.74mmol)溶解在異丙醇(40mL)、蒸餾水(1.3mL)中，加入用稀鹽酸洗滌的鋅粉末(4g)，在100℃下攪拌1小時(shí)。對反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾，用乙醇洗滌過濾物，將濾液和洗滌液減壓蒸餾除去。將殘?jiān)芙庠谝掖?80mL)中，加入羥基胺鹽酸鹽(1.18g、17.1mmol)、吡啶(1.38mL、17.1mmol)，60℃下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.31g、收率54％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.87-3.94(0.7H，m)，4.13-4.22(0.3H，m)，4.64-4.82(2H，m)，5.22(0.7H，ddd，J＝46.9，6.8，4.9Hz)，5.34-5.55(2H，m)，5.75-5.88(1.3H，m)，5.98-6.07(1H，m)，7.24-7.62(8H，m)，8.03-8.08(2H，m)；MS(FAB)m/z358(M+H)+.
(17f)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-4-苯甲酰氧基-5-芐氧基-6-氟-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例17(17e)中合成的化合物(1.31g、3.66mmol)溶解在甲苯(30mL)中，在120℃下攪拌8小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(965mg、收率74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.91-2.98(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，4.00-4.10(1H，m)，4.21-4.28(1H，m)，4.54(1H，brd，J＝7.8Hz)，4.72(1H，d，J＝12.7Hz)，4.83(1H，d，J＝12.7Hz)，4.84(1H，ddd，J＝52.7，7.8，5.8Hz)，4.98-5.02(1H，m)，5.11-5.15(1H，m)，7.28-7.36(5H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.59-7.63(1H，m)，7.97-8.00(2H，m)；MS(FAB)m/z 358(M+H)+.
(17g)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5-芐氧基-1-芐氧基羰基-6-氟-4-羥基-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑?qū)?shí)施例17(17f)中合成的化合物(950mg、2.66mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入甲醇鈉(270μL、1.30mmol)，室溫下攪拌15分鐘。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和氯化銨水溶液(50mL)，用乙酸乙酯(50mL)萃取后，將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴?100mL)中，在0℃下加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、芐氧基氯甲酸酯(570μL、4.00mmol)，在0℃下攪拌1小時(shí)。將有機(jī)層用飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物(1.00g、收率97％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.29(1H，brd，J＝3.3Hz，OH)，2.92-2.99(1H，m，H-3a)，3.60(1H，dd，J＝9.0，5.8Hz，H-3)，3.82-3.91(2H，m，H-5，H-4)，3.98(1H，d，J＝8.8Hz，H-3)，4.61(1H，d，J＝12.7Hz，CH2Ph)，4.62-4.70(1H，m，H-6a)，4.72-4.76(1/2H，m，H-6)，4.84(1H，d，J＝12.7Hz，CH2Ph)，4.82-4.86(1/2H，m，H-6)，5.21(2H，s)，7.23-7.40(10H，m)；MS(FAB)m/z388(M+H)+..
(17h)(3aR，4R，5S，6S，6aR)-5-芐氧基-1-芐氧基羰基-6-氟-六氫-環(huán)戊[c]異噁唑-4-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-(6-脫氧-2，3，4-三-O-芐基-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(840mg、0.969mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氯乙腈(460μL、4.61mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(2滴)，在室溫下攪拌40分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀亞胺酯(830mg、85％)。將實(shí)施例17(17g)中合成的化合物(300mg、0.756mmol)溶解在乙醚(15mL)中，加入亞胺酯(830mg、0.832mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(13μL、0.0756mmol)，在室溫下攪拌45分鐘。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(4滴)后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色油狀標(biāo)題目的化合物(86mg、9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.20(3H，d，J＝5.9Hz)，2.87-2.94(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.19-3.24(1H，m)，3.28-3.38(3H，m)，3.42-3.46(1H，m)，3.51(1H，dd，J＝9.8，3.9Hz)，3.55-3.59(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝10.7，3.9Hz)，3.79-3.84(2H，m)，3.84-3.89(1H，m)，3.94(1H，d，J＝9.8Hz)，4.00-4.06(1H，m)，4.31(1H，d，J＝12.7Hz)，4.35(1H，d，J＝7.8Hz)，4.49(1H，d，J＝12.7Hz)，4.58-4.88(13H，m)，5.01(1H，d，J＝10.8Hz)，5.05(1H，d，J＝3.9Hz)，5.18-5.26(2H，m)，7.15-7.43(40H，m)；MS(FAB)m/z1236(M+H)+.
(17i)(1R，2S，3S，4R，5R)-1-氨基-2-氟-3-羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例17(17h)中合成的化合物(85mg、68.8μmol)溶解在甲醇(20mL)及乙酸乙酯(1mL)中，加入鹽酸(30μL)及20％氫氧化鈀-碳(85mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～5％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(28mg、86％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ1.21(3H，d，J＝5.9Hz)，2.23-2.30(1H，m)，3.04-3.10(1H，m)，3.18-3.25(2H，m)，3.28-3.61(6H，m)，3.64-3.80(5H，m)，3.86-3.91(1H，m)，4.11-4.18(1H，m)，4.37(1H，d，J＝8.8Hz)，4.41-4.46(1/2H，m)，4.52-4.57(1/2H，m)，5.06-5.08(1H，m)；13C NMR(100MHz，D2O)δ16.9，44.0，58.5，58.7，60.0，60.1，60.6，61.3，70.9，71.3，71.6，72.2，73.6，75.0，75.5，79.1，79.2，80.5，81.9，97.8，102.7；MS(FAB)m/z474(M+H)+.
<實(shí)施例18>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號3-1) (18a)1，2-O-芐基-4-脫氧-3-O-甲?；?4-三氟乙酰胺-α-D-阿拉伯糖苷將2-O-芐基-4-脫氧-3-O-甲?；?4-三氟乙酰胺-D-阿拉伯糖苷(Chem.Pharm，Bull，1991，39，2807-2812)(0.80g、2.20mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入芐基三氯乙酰亞胺酯(0.82mL、4.40mmol)、三氟甲磺酸(40μL、0.22mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。0℃下在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，用乙酸乙酯(100mL)稀釋后，用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色無定形目標(biāo)化合物(0.73g、收率74％)。
1H NMR(CDCl3)δ3.55(1H，dd，J＝12.5，2.2Hz)，3.63(1H，dd，J＝10.3，3.7Hz)，4.13(1H，d，J＝13.9Hz)，4.50(1H，d，J＝11.0Hz)，4.53(1H，d，J＝12.5Hz)，4.61(1H，d，J＝11.7Hz)，4.62(1H，br，s)，4.75(1H，d，J＝12.5Hz)，4.90(1H，d，J＝2.9Hz)，5.44(1H，dd，J＝10.3，4.4Hz)，6.69(1H，d，J＝7.33Hz)，7.13-7.38(10H，m)，8.00(1H，s)；MS(FAB)m/z476(M+Na)+.
(18b)1，2-二-O-芐基-4-脫氧-4-三氟乙酰胺-α-D-阿拉伯糖苷將實(shí)施例18(18a)中合成的化合物(0.73g、1.61mmol)溶解在甲醇(30mL)、水(5mL)中，加入碳酸氫鉀(1.00g、10.0mmol)，在室溫下攪拌15小時(shí)。加入乙酸乙酯(50mL)，將有機(jī)層用飽和食鹽水(20mL)洗滌。用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(205mg、收率41％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.84(1H，d，J＝2.2Hz)，3.44(1H，dd，J＝9.5，2.9Hz)，3.76(1H，dd，J＝12.5，1.5Hz)，3.92(1H，dd，J＝12.5，1.5Hz)，4.20-4.28(2H，m)，4.47(1H，d，J＝11.7Hz)，5.53(2H，s)，4.72(1H，d，J＝12.5Hz)，4.91(1H，d，J＝3.7Hz)，6.67(1H，br，d，J＝5.86Hz)，7.12-7.38(10H，m)；MS(FAB)m/z426(M+H)+，448(M+Na)+.
(18c)1，2-二-O-芐基-4-脫氧-4-三氟乙酰胺-3-O-{2，3，6-三-O-芐基-4-O-(2，3，4-三-O-芐基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-阿拉伯糖苷將實(shí)施例2(2f)中合成的化合物(0.70g、0.81mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入三氯乙腈(1.00mL、10.0mmol)、1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯2滴，在室溫下攪拌30分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、1％三乙基胺V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的亞胺酯(0.75g、92％)。將實(shí)施例18(18b)中合成的化合物(205mg、0.48mmol)及亞胺酯(0.75g、0.74mmol)溶解在乙醚(30mL)中，在氮?dú)猸h(huán)境中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(8.7μL、0.074mmol)，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(0.1mL)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(30mL)進(jìn)行稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(20mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙醚、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色無定形目標(biāo)化合物(185mg、31％)及其β異構(gòu)體(250mg、41％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(3H，d，J＝5.9Hz)，3.12(1H，t，J＝9.5Hz)，3.19-3.25(1H，m)，3.36(1H，t，J＝9.5Hz)，3.44-3.50(2H，m)，3.54-3.64(3H，m)，3.75(1H，t，J＝9.5Hz)，3.81-3.98(4H，m)，4.19(1H，dd，J＝8.8，4.4Hz)，4.35-4.39(3H，m)，4.45(1H，d，J＝11.7Hz)，4.49-4.54(3H，m)，4.59-4.61(2H，m)，4.67-4.80(6H，m)，4.84(1H，d，J＝11.0Hz)，4.90(1H，d，J＝1.0Hz)，4.94(1H，d，J＝11.7Hz)，5.02(1H，d，J＝11.0Hz)，5.18(1H，d，J＝3.7Hz)，6.88(1H，br，d，J＝7.3Hz)，7.10-7.40(40H，m)；MS(FAB)m/z1296(M+Na)+.
(18d)4-脫氧-4-三氟乙酰胺-3-O-{4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖基}-D-阿拉伯糖苷將實(shí)施例18(18c)中合成的化合物(180mg、0.14mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入20％氫氧化鈀-碳(120mg)，在氫氣環(huán)境中攪拌3小時(shí)。用硅藻土過濾除去催化劑后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇、4∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(69mg、88.5％)。
1H NMR(D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.9Hz)，3.19(1H，t，J＝9.5Hz)，3.30-3.34(2H，m)，3.46(1H，t，J＝9.5Hz)，3.52(1H，br，t，J＝7.4HZ)，3.59-3.67(3H，m)，3.72-3.88(3H，m)，3.97-4.07(2H，m)，4.19-4.29(1H，m)，4.48(1H，d，J＝8.0Hz)，4.58-4.66(2H，m)，5.24(1H，br，s)；MS(FAB)m/z576(M+Na)+.
(18e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例18(18d)中合成的化合物(47mg、0.085mmol)溶解在水(10mL)中，加入離子交換樹脂Dowek-1×4(OH-)(3.0g)，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。除去離子交換樹脂，減壓下蒸餾除去溶劑。將殘?jiān)褂霉枘z快速分離柱色譜(氯仿∶甲醇∶水、6∶4∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色無定形目標(biāo)化合物(8.0mg、收率21.4％)。
1H NMR(D2O)δ1.32(3H，d，J＝5.9Hz)，3.16-3.21(1H，m)，3.31-3.33(1H，m)，3.45-3.52(2H，m)，3.63-3.69(2H，m)，3.80-3.96(5H，m)，4.08(1H，br，s)，4.25(1H，d，J＝4.9Hz)，4.49(1H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，d，J＝4.9Hz)，5.17(1H，d，J＝4.0Hz)，7.68(1H，br，s)；MS(FAB)m/z462(M+Na)+.
(實(shí)施例19>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃葡萄糖苷(示例化合物編號1-547) (19a)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖苷將4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-吡喃葡萄糖苷(Agric.Biol.Chem，1986，50，2261-2272)(2.21g、4.49mmol)溶解在二氯甲烷(45ml)中，加入三氯乙腈(2.3mL、22.44mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(65μL、0.44mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀亞胺酯(2.06g、72.0％)。將實(shí)施例1(li)中合成的化合物(2.00g、4.47mmol)溶解在乙醚(100mL)，加入亞胺酯(2.06g、3.23mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(40μL、0.22mmol)的乙醚溶液(2mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(50μL)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1、V/V)精制包含α、β混合物的殘?jiān)?，其中，分離得到無色油狀標(biāo)題目的化合物α體(1.93g、46.6％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.82(3H，s)，3.20-5.20(26H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(19b)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例19(19a)中合成的化合物(1.57g、1.70mmol)溶解在甲醇(30mL)中，加入碳酸鉀(235mg、1.70mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(1.41g、94.0％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.40-5.20(26H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z880(M+H)+.
(19c)烯丙基2，3，6-O-三-苯甲?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例2(2a)中合成的化合物(4.0g、10.46mmol)溶解在吡啶(30mL)中，在冰浴下加入苯甲酰氯(12.1mL，104.24mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液10％注入鹽酸水溶液(20mL)及氯甲烷(20mL)中，將有機(jī)層用10％鹽酸水溶液(20mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)及飽和食鹽水(20mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、5∶1～5∶2、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(8.10g、收率70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.71-4.27(6H，m)，4.44-4.51(1H，m)，4.58-4.63(1H，m)，4.72(1H，d，J＝6.4Hz)，4.93-5.81(10H，m)，7.17-8.11(35H，m)；MS(FAB)m/z1111(M+H)+.
(19d)2，3，6-O-三-苯甲?；?4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例19(19c)中合成的化合物(8.10g、7.29mmol)溶解在甲醇(75mL)及四氫呋喃(15mL)中，加入氯化鈀(II)(258mg、1.45mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)液進(jìn)行硅藻土過濾后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、3∶1～2∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到淡黃色固體狀標(biāo)題目的化合物(5.10g、收率66％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.96-3.13(1H，m)，3.79-3.92(2H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.33-4.40(1H，m)，4.47-4.50(1H，m)，4.60-4.63(1H，m)，4.89-6.15(7H，m)，7.21-8.01(35H，m)；MS(FAB)m/z1071(M+H)+.
(19e)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-{2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例19(19d)中合成的化合物(414.4mg、0.39mm)溶解在二氯甲烷(8mL)中，加入三氯乙腈(200μL、1.99mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(6μL、0.04mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、2∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色非晶態(tài)亞胺酯(255.1mg、53.8％)。將實(shí)施例19(19b)中合成的化合物(185.3mg、0.21mmol)溶解在乙醚(8mL)中，加入亞胺酯(225.1mg、0.21mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(38μL、0.21mmol)的乙醚溶液(2mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(35μL)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)進(jìn)行洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)?，分離得到無色無定形目標(biāo)化合物(295.8mg、72.9％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20-5.60(40H，m)，7.10-7.40(65H，m)；MS(FAB)m/z1932(M+H)+.
(19f)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例19(19e)中合成的化合物(295.8mg、0.15mmol)溶解在甲醇(6mL)中，加入碳酸鉀(20mg、0.14mmol)，在室溫下攪拌6小時(shí)。用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。用甲醇-鹽酸中和，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶甲醇、30∶1～20∶1～10∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(100.7mg、55.8％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ3.20-5.60(40H，m)，7.10-7.40(30H，m)；MS(FAB)m/z1204(M+H)+.
(19g)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃葡萄糖苷將實(shí)施例19(19f)中合成的化合物(100.7mg、0.084mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入36％鹽酸(280μL)及氫氧化鈀(100mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，加入18％氨水(1mL)，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～1％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(10.0mg、19.2％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.00-3.95(25H，m)，4.38(1H，d，J＝8.1Hz)，4.42(1H，d，J＝8.0Hz)，5.00(1H，d，J＝2.6Hz)；MS(FAB)m/z620(M+H)+.
<實(shí)施例20>
(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷(示例化合物編號1-547)
(20a)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基4-O-乙?；?2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷將4-O-乙?；?2，3，6-O-三-芐基-D-吡喃半乳糖苷(BCSJ，1989，62，3549-3566)(1.60g、3.25mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入三氯乙腈(1.6mL、15.96mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(50μL、0.33mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)玫近S色油狀亞胺酯(1.37g、66％)。將實(shí)施例1(1i)中合成的化合物(0.96g、2.01mmol)溶解在乙醚(50mL)中，加入亞胺酯(1.37g、2.15mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(20μL、0.11mmol)的乙醚溶液(2mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(10μL)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、6∶1～4∶1、.V/V)精制包含α、β混合物的殘?jiān)?，其中，分離得到無色油狀標(biāo)題目的化合物α體(0.98g、50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02(3H，s)，5.15-3.38(25H，m)，5.61(1H，m)，7.16-7.35(30H，m)；MS(FAB)m/z922(M+H)+.
(20b)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-α-D-吡喃半乳糖苷將實(shí)施例20(20a)中合成的化合物(0.98g、1.06mmol)溶解在甲醇(20mL)中，加入碳酸鉀(147mg、1.06mmol)，在室溫下攪拌14小時(shí)。用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色油狀標(biāo)題目的化合物(772.4mg、83％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70-2.81(1H，m)，3.46-5.15(26H，m)，7.15-7.37(30H，m)；MS(FAB)m/z880(M+H)+.
(20c)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-{2，3，6-三-O-苯甲酰基-4-O-(2，3，4，6-四-O-苯甲?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將實(shí)施例20(20d)中合成的化合物(516.8mg、0.48mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入三氯乙腈(240μL、2.39mmol)及1，8-二偶氮二環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯(7.5μL、0.05mmol)，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓下蒸餾除去溶劑后，使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1、1％三乙基胺、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色非晶態(tài)亞胺酯(376.9mg、65％)。將實(shí)施例20(20b)中合成的化合物(270.0mg、0.31mmol)溶解在乙醚(15mL)中，加入亞胺酯(376.9mg、0.31mmol)，滴加三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基(56μL、0.31mmol)的乙醚溶液(2mL)，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入三乙基胺(50μL)，減壓下蒸餾除去溶劑后，用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。將有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(己烷∶乙酸乙酯、4∶1～3∶1、V/V)精制殘?jiān)蛛x得到無色無定形目標(biāo)化合物(390.8mg、65％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.20-5.70(40H，m)，7.10-7.40(65H，m)；MS(FAB)m/z1932(M+H)+.
(20d)(2R，3R，4R)-4-芐氧基-N-芐氧基羰基-2-芐氧基甲基-吡咯烷-3-基2，3，6-三-O-芐基-4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將實(shí)施例20(20c)中合成的化合物(390.8mg、0.20mmol)溶解在甲醇(8mL)中，加入碳酸鉀(27.6mg、0.20mmol)，在室溫下攪拌6小時(shí)。用乙酸乙酯(10mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(10mL)洗滌。用甲醇-鹽酸中和，減壓下蒸餾除去溶劑。使用硅膠快速分離柱色譜(二氯甲烷∶甲醇、30∶1～20∶1～10∶1、V/V)精制殘?jiān)玫綗o色固體狀標(biāo)題目的化合物(146.5mg、61％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.133.20-4.70(37H，m)，4.97(1H，d，J＝3.6Hz)，5.07(2H，s)，7.23-7.39(30H，m)；MS(FAB)m/z1226(M+Na)+.
(20e)(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-{4-O-(β-D-吡喃葡萄糖基)-β-D-吡喃葡萄糖基}-α-D-吡喃半乳糖苷將實(shí)施例20(20d)中合成的化合物(146.5mg、0.12mmol)溶解在甲醇(15mL)中，加入36％鹽酸(420μL)及氫氧化鈀(150mg)，在氫氣環(huán)境中、室溫下攪拌4小時(shí)。進(jìn)行硅藻土過濾后，加入18％氨水(1mL)，減壓下蒸餾除去溶劑，使用離子交換樹脂(Dowex 50w×8)柱(水～1％氨水)進(jìn)行精制。再使用硅膠快速分離柱色譜(乙酸乙酯∶甲醇∶水、5∶2∶1～1∶1∶1、V/V)精制殘?jiān)?，得到無色固體狀標(biāo)題目的化合物的乙酸鹽(23.6mg、32％)。
1H NMR(400MHz，D2O)δ3.17-3.87(22H，m)，4.01(1H，s)，4.11(1H，s)，4.36(1H，m)，4.38(1H，d，J＝8.0Hz)，4.56(1H，d，J＝8.0Hz)，5.04(1H，s)；MS(FAB)m/z620(M+H)+.
<試驗(yàn)例1>
α-淀粉酶抑制作用(1)人α-淀粉酶液的配制來源于人胰臟的α-淀粉酶(HPA)采用“Caribzyme·AMY”(國際試劑(株)制)。在市售的HPA加入純水，溶解至濃度為200IU/l的濃度，制成α-淀粉酶液。α-淀粉酶的活性使用市售α-淀粉酶檢測試劑“Neo-Amylase Test Daiichi”(第一化學(xué)藥品(株)制)進(jìn)行測定。
(2)抑制液的配制將各供試化合物用蒸餾水配制成最終濃度分別為0.1～30μg/ml。
(3)抑制液的人α-淀粉酶抑制活性的測定在HPA液100μl中加入蒸餾水3.78～3.9ml、抑制液0～120μl，配制至總量為4ml。于37℃下培養(yǎng)10分鐘后，加入“Neo-Amylase TestDaiichi”(第一化學(xué)藥品(株)制)、1片藍(lán)色淀粉片，用攪拌機(jī)攪拌約10秒后，在37℃下加熱30分鐘。其后，加入0.5N氫氧化鈉水溶液1.0ml，進(jìn)行攪拌，停止反應(yīng)，進(jìn)行離心分離(1500G、5分鐘)，取其上清液測定620nm處的吸光度。以未加入抑制液的樣品為對照。另外，使用蒸餾水代替α-淀粉酶液作為空白。按下式計(jì)算抑制率，以將HPA液的活性抑制50％所必需的供試化合物的最終濃度(μg/ml)作為IC50值，示于表6。
抑制率(％)＝[1-{(對照的吸光度)-(空白的吸光度)}/{(添加抑制劑時(shí)的吸光度)-(空白的吸光度)}]×100
(表6)

由表6可知，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的α-淀粉酶抑制作用。
<試驗(yàn)例2>
餐后高血糖抑制作用(1)使用動(dòng)物市售的正常小鼠(ddY小鼠，雄性，使用時(shí)8周齡，日本SLC(株)銷售)(2)實(shí)驗(yàn)方法·結(jié)果給藥組將供試化合物及市售的玉米淀粉與0.5％羧甲基纖維素充分混合，制成混懸液，按0.3mg(供試化合物量)/2g(玉米淀粉量)/1kg(體重)對預(yù)先絕食20小時(shí)的5只小鼠進(jìn)行強(qiáng)制口服給藥。對照組除了不混合供試化合物以外，與上述相同。
在給藥前及給藥后0.5、1、2、3小時(shí)從小鼠的尾靜脈采血測定血糖值，根據(jù)血糖上升的AUC(血糖上升值的推移曲線下面積、mg/dl×hr)，由下式計(jì)算抑制率(％)。血糖值使用簡易血糖測定器(Glucoloader-GXT、A&T(株)制造)進(jìn)行測定。
抑制率(％)＝[1-(給藥組的AUC/對照組的血糖上升值的AUC)]×100(表7)

根據(jù)表7，可知本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的血糖上升抑制作用。因此，本發(fā)明的化合物可以用作餐后高血糖癥治療藥。
<試驗(yàn)例3>
降血糖作用，(1)使用動(dòng)物市售的遺傳性肥胖糖尿病小鼠(C57BL/KsJ-db/db小鼠、雄、使用時(shí)16周齡、日本Clea(株)銷售)(2)實(shí)驗(yàn)方法·結(jié)果使用糖尿病發(fā)病小鼠，將供試化合物混合在精制飼料(碳水化物含量65.95％w/w、Oriental酵母工業(yè)(株)制)，使其濃度為0.005％(w/w)，分別給一組5只小鼠自由攝取1周。對照組不混合供試化合物，除此之外與上述相同。
在給藥開始前及給藥開始1周后測定血糖值。對小鼠的尾靜脈進(jìn)行采血，血糖值使用簡易血糖測定器(Glucoloader GXT、A&T(株)制造)進(jìn)行測定，由下式計(jì)算降血糖率(％)。
降血糖率(％)＝[1-(化合物給藥組血糖值/對照組血糖值)]×100(表8)

由表8可知，本發(fā)明的化合物具有優(yōu)良的降血糖作用。因此，本發(fā)明的化合物可以用作糖尿病治療藥。
(制劑例)(1)膠囊劑實(shí)施例1的化合物10mg乳糖 110mg玉米淀粉 58mg硬脂酸鎂 2mg合計(jì) 180mg將上述給出的各成分的粉末充分混合，通過60目的篩(篩的基準(zhǔn)遵照Tyler基準(zhǔn))。將得到的粉末稱量分為180mg，填充到明膠膠囊(No.3)中，制備膠囊劑。
(2)片劑實(shí)施例1的化合物10mg乳糖 85mg玉米淀粉 34mg微結(jié)晶纖維素 20mg硬脂酸鎂 1mg合計(jì) 150mg將上述所示各成分的粉末充分混合，壓縮成型為各150mg重量的片劑。根據(jù)需要，上述片劑可以用糖或膜進(jìn)行被覆。
(3)顆粒劑實(shí)施例1的化合物10mg乳糖 839mg玉米淀粉 150mg羥丙基纖維素 1mg合計(jì) 1000mg將上述所示的各成分的粉末充分混合，用純水濕潤，用筐式造粒機(jī)制成顆粒，進(jìn)行干燥，得到顆粒劑。
(工業(yè)實(shí)用性)作為本發(fā)明化合物的新型寡糖衍生物及其可藥用的鹽及其可藥用的酯具有優(yōu)良的α-淀粉酶抑制作用、降血糖作用、降脂作用等，可以用作高血糖癥、餐后高血糖癥、葡萄糖耐性障礙、糖尿病、肥胖癥、高脂血癥、脂肪肝、肝腫大、糖尿病合并癥、神經(jīng)功能障礙、動(dòng)脈硬化癥、白內(nèi)障、糖尿病性、腎病等的治療藥和/或預(yù)防藥(優(yōu)選餐后高血糖癥、糖尿病的治療藥和/或預(yù)防藥)。
權(quán)利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其可藥用的鹽或酯， 式中，A表示下述通式(A1)、(A2)或(A3)， R1及R2分別相同或不同，表示C1-6烷基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6鹵代烷基，R3、R4、R5及R6分別相同或不同，表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基、氨基(該氨基可以被1或2個(gè)C1-6烷基或C1-6羥烷基取代)、羥基、氫原子或鹵素原子，R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基、羥基或氫原子，n表示1或2的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R1及R2分別相同或不同、為C1-3烷基、羥甲基、C1-3烷氧基甲基或C1-3鹵代烷基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R3、R4、R5及R6分別相同或不同，為C1-3烷基、C1-3羥烷基、C1-3鹵代烷基、氨基(該氨基可以被1或2個(gè)C1-6羥烷基取代)、羥基、氫原子或鹵素原子。
4.如權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R7為氫原子。
5.下述通式(Ia)表示的化合物或其可藥用的鹽或酯， 式中，R1及R2分別相同或不同，表示C1-6烷基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6鹵代烷基，R7表示C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6羥烷基、C1-6鹵代烷基、羥基或氫原子，R10表示氫原子、羥基、C1-6羥烷基或C1-6鹵代烷基，R8及R9分別相同或不同，表示羥基、C1-6羥烷基、氫原子或鹵素原子，n表示1或2的整數(shù)。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R1為C1-3烷基、羥甲基、C1-3烷氧基甲基或C1-3鹵代烷基。
7.如權(quán)利要求5或6所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R1為甲基或羥甲基。
8.如權(quán)利要求5～7任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R2為羥甲基或C1-3鹵代烷基。
9.如權(quán)利要求5～8任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R2為羥甲基。
10.如權(quán)利要求5～9任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R7為氫原子。
11.如權(quán)利要求5～10任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R10為氫原子、C1-3羥烷基或C1-3鹵代烷基。
12.如權(quán)利要求5～11任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R10為C1-3羥烷基。
13.如權(quán)利要求5～12任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R8及R9分別相同或不同、表示羥基或氫原子。
14.下述通式(Ib)表示的化合物或其可藥用的鹽或酯， 式中，R1及R2分別相同或不同、表示C1-6烷基、羥甲基、C1-6烷氧基甲基或C1-6鹵代烷基，R11表示羥基、C1-6羥烷基、氫原子或鹵素原子，n表示1或2的整數(shù)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R11為羥基。
16.如權(quán)利要求14或15所述的化合物或其可藥用的鹽或酯，其中，R1為C1-3烷基，R2為羥甲基，n為1。
17.(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-β-D-吡喃葡萄糖基-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-氟-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷、(1R，2S，3R，4R，5R)-1-氨基-2，3-二羥基-5-羥甲基-環(huán)戊-4-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、4-基4-O-(6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基4-O-(6-甲氧基-6-脫氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-D-吡喃葡萄糖苷、(2R，3R，4R)-4-羥基-2-羥甲基-3，4-二氫-2H-吡咯-3-基4-O-(6-脫氧-α-D-吡喃葡萄糖基)-α-D-吡喃葡萄糖苷或其可藥用的鹽或酯。
18.含有如權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯的醫(yī)藥品。
19.含有如權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯的α-淀粉酶抑制劑。
20.含有如權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯的降血糖劑。
21.含有如權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯的用于預(yù)防或治療高血糖癥、餐后高血糖癥或糖尿病的醫(yī)藥組合物。
22.權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯在制備糖尿病的預(yù)防或治療用醫(yī)藥品方面的用途。
23.以藥理學(xué)有效劑量將權(quán)利要求1～17任一項(xiàng)所述的化合物或其可藥用的鹽或酯有效劑量給予溫血?jiǎng)游锏奶悄虿〉念A(yù)防或治療方法。
全文摘要
具有下述通式(I)的化合物或其可藥用的鹽或酯具有優(yōu)良的活性及安全性，能夠有效用作糖尿病等的治療劑及/或預(yù)防劑(A為環(huán)狀基團(tuán)等，R
文檔編號A61K31/7032GK1768073SQ20048000900
公開日2006年5月3日 申請日期2004年1月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者本田雄, 奧野晃, 泉正憲, 李小六 申請人:三共株式會社