專利名稱：用于治療牛和其他動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療動(dòng)物微生物感染、寄生蟲(chóng)感染和寄生蟲(chóng)侵襲的組合物和方法。更具體地，本發(fā)明涉及包含抗生素和抗寄生蟲(chóng)藥的組合物，用于治療動(dòng)物例如牛、羊和豬的微生物感染、寄生蟲(chóng)感染和寄生蟲(chóng)侵襲。
背景技術(shù)：
本文引用的所有文獻(xiàn)均在此全文引用作為參考。
在美國(guó)、加拿大和世界很多地方，飼養(yǎng)場(chǎng)通常飼養(yǎng)肉牛。當(dāng)牛到達(dá)飼養(yǎng)場(chǎng)以后，通常會(huì)對(duì)它們使用抗寄生蟲(chóng)藥以消滅其體內(nèi)和體表的寄生蟲(chóng)，這些寄生蟲(chóng)是小牛在運(yùn)往飼養(yǎng)場(chǎng)之前在被寄生蟲(chóng)幼蟲(chóng)污染的牧場(chǎng)染上的。在這個(gè)時(shí)候消除體表和體內(nèi)的寄生蟲(chóng)，中斷了寄生蟲(chóng)感染的循環(huán)，并且預(yù)防了對(duì)飼養(yǎng)場(chǎng)其他動(dòng)物的繼續(xù)傳播。因?yàn)榕：推渌麆?dòng)物吃的食物不會(huì)從睡的地方和食槽中帶來(lái)寄生蟲(chóng)，因此它們就更不太可能在飼養(yǎng)場(chǎng)中染上寄生蟲(chóng)。
如果不使用殺寄生蟲(chóng)藥，體內(nèi)和體表的寄生蟲(chóng)就會(huì)成為影響家畜產(chǎn)量提高的經(jīng)濟(jì)學(xué)上最重要的限制因素之一。蠕蟲(chóng)造成的損害范圍從降低動(dòng)物生產(chǎn)率直到致使它們死亡。
治療寄生蠕蟲(chóng)的首選方法通常是使用抗寄生蟲(chóng)化合物。這種化合物的其中一類是阿凡曼菌素類化合物。阿凡曼菌素類化合物是一組抗哺乳動(dòng)物體內(nèi)和體表寄生蟲(chóng)非常有效的廣譜抗寄生蟲(chóng)藥物。
除了飼養(yǎng)場(chǎng)中?；蚱渌麆?dòng)物的寄生蟲(chóng)感染和流行性感染所帶來(lái)的危險(xiǎn)外，不同來(lái)源的小牛和其他家畜的混合也造成小牛和其他動(dòng)物暴露于病原體環(huán)境中而沒(méi)有進(jìn)一步提高其免疫力。航運(yùn)和飲食的改變降低了小牛和其他動(dòng)物的免疫抵抗力。除了秋天惡劣的天氣以外，當(dāng)小牛和其他家畜通常從牧場(chǎng)遷移至飼養(yǎng)場(chǎng)時(shí)，進(jìn)一步增加了患病的危險(xiǎn)性。還有，當(dāng)小?；蚱渌麆?dòng)物首次進(jìn)入飼養(yǎng)場(chǎng)以及進(jìn)入飼養(yǎng)場(chǎng)以后，這種環(huán)境造成了小牛或其他動(dòng)物很高的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率。通常在小牛和其他飼養(yǎng)動(dòng)物進(jìn)入飼養(yǎng)場(chǎng)時(shí)，對(duì)它們使用抗生素，目的是降低飼養(yǎng)場(chǎng)中小牛和其他動(dòng)物的呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率和嚴(yán)重程度。
如果不使用抗生素，牛呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)則是在全世界牛飼養(yǎng)產(chǎn)業(yè)中造成經(jīng)濟(jì)損失的主要原因之一。過(guò)度的發(fā)病率、體重增加的減少以及治療和預(yù)防疾病的花費(fèi)已經(jīng)成為飼養(yǎng)產(chǎn)業(yè)中的沉重負(fù)擔(dān)。
牛呼吸系統(tǒng)疾病(BRD)在奶牛和肉牛中均有發(fā)生，并且成為全世界牛飼養(yǎng)產(chǎn)業(yè)中造成經(jīng)濟(jì)損失的最重要原因之一。這些經(jīng)濟(jì)損失的原因是過(guò)度的發(fā)病率、體重增加的減少以及治療和預(yù)防疾病的花費(fèi)。由于病因多元化，BRD通常是指“牛呼吸道疾病綜合征”。
呼吸道疾病造成的死亡損失價(jià)值在全世界都并不相同。美國(guó)的死亡損失估計(jì)為每年大約10億美金。不同歐洲國(guó)家中的損失為7500萬(wàn)至1億2千萬(wàn)美金。患有臨床或亞臨床BRD的牛不能夠像健康動(dòng)物那樣增加體重或者生產(chǎn)牛奶。患有BRD的肉牛增加的體重較少，飼養(yǎng)效率降低，并且在宰殺時(shí)經(jīng)常產(chǎn)生較低質(zhì)量的牛肉。Perino L.J.，Apley M.，牛呼吸系統(tǒng)疾病，in CURRENTVETERINARY THERAPY 4(FOOD ANIMAL PRACTICE)，4THED.446-455(Howard J.L.，Smith R.A.，eds.，1999)。已經(jīng)確定在具有亞臨床癥狀感染的牛中，宰殺時(shí)觀察到的肺部損傷與減少的體重增加呈正相關(guān)。Whittem T.E.et al.，J.Am.Vet.Med.Assoc.，209814-818(1996)。
除了發(fā)病率和死亡率造成的產(chǎn)品損失以外，由于各種治療試劑和使用這些試劑而需要的勞動(dòng)的價(jià)值，以及隔離和觀察這些動(dòng)物所需的額外勞動(dòng)均造成了昂貴的花費(fèi)。
BRD的發(fā)病機(jī)理被認(rèn)為是由環(huán)境和對(duì)病原體的生理應(yīng)激反應(yīng)之間的相互作用所造成的。溶血性巴斯德(氏)菌(巴斯德菌屬)、出血敗血性巴斯德(氏)菌和睡眠嗜血桿菌被認(rèn)為是牛上呼吸道正常菌群的一部分。當(dāng)環(huán)境和生理應(yīng)激反應(yīng)因素降低了自然抵抗力以及抑制肺防衛(wèi)機(jī)制時(shí)，這些生物體增殖并且移至下呼吸道。另外，已知各種牛病毒例如傳染性牛鼻氣管炎病毒(IBRV)、牛病毒性腹瀉病毒(BVDV)、牛呼吸道合胞病毒(BRSV)和類流感3病毒(PI-3)在肺中具有免疫抑制作用。
相似地，豬呼吸系統(tǒng)疾病(SRD)同樣具有多種病因。由多殺巴斯德氏菌(P.Multocida)、副豬嗜血菌(H.Paasuis)、支氣管敗血性博德特氏菌、胸膜肺炎放線桿菌、豬鏈球菌、豬霍亂沙門(mén)氏菌和支原體引起的微生物感染能夠造成豬呼吸系統(tǒng)疾病，造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。包括例如豬的擁擠、混合和移動(dòng)的應(yīng)激以及暫時(shí)性病毒感染均能夠增加疾病的嚴(yán)重程度。
很多年來(lái)，治療BRD的主要方法是抗菌療法。目前有很多有效的抗生素可用于治療BRD。NUFLOR，一種廣譜抗生素氟苯尼考的注射制劑，是整體治療的主要抗生素之一。已表明其能夠用于治療和控制與M.haemolytica、多殺巴斯德氏菌和睡眠嗜血菌相關(guān)的BRD，以及預(yù)防處于與這些細(xì)菌相關(guān)的發(fā)展性BRD高度危險(xiǎn)中的牛呼吸系統(tǒng)疾病。還表明NUFLOR能夠治療與壞死梭形桿菌和產(chǎn)黑素?cái)M桿菌相關(guān)的牛趾間蜂窩織炎(根腐病、急性趾間壞死菌病、傳染性足皮炎)。NUFLOR可以通過(guò)皮下以及肌肉注射給藥。
上述產(chǎn)品通常以單個(gè)活性成分制劑形式給藥-特別是某些注射形式、制劑灌注或口服給藥。當(dāng)制劑是可注射形式時(shí)，必須要考慮用量。在相同或不同部位重復(fù)注射有可能導(dǎo)致局部炎癥和刺激。另外，由于治療對(duì)象通常被感染或進(jìn)行了處理，因此使用藥物時(shí)付出的勞動(dòng)有所增加。因此，使用一種同時(shí)包括抗生素和抗寄生蟲(chóng)藥物的制劑治療解決難題是有益的。相應(yīng)地，需要一種方便使用、穩(wěn)定的組合物，其能夠控制和預(yù)防與牛呼吸道疾病相關(guān)的感染和其他的傳染性疾病，以及能夠控制和預(yù)防寄生蟲(chóng)感染。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了用于治療牛和其他動(dòng)物中呼吸道疾病、寄生蟲(chóng)感染、寄生性感染、微生物感染和其他感染的改良的組合物及方法。
相應(yīng)地，本發(fā)明公開(kāi)了一種用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，包括a)一種選自式I的化合物式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺?；谆?；X和X’彼此獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多有16個(gè)碳原子的烴羧酸的?；?、或最多有12個(gè)碳原子的氨基烴羧酸的?；?，以及所述酰基基團(tuán)的藥學(xué)可接受的鹽；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發(fā)明還公開(kāi)了用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，包括a)一種選自替米考星和Tulathromycin的大環(huán)內(nèi)酯抗生素；b)一種具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發(fā)明還公開(kāi)了用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，包括a)一種選自頭孢噻夫和頭孢喹諾的頭孢菌素；b)一種具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發(fā)明還公開(kāi)了用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，包括a)一種選自恩氟沙星、達(dá)氟沙星和馬波沙星的氟喹諾酮；b)一種具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)載體。
本發(fā)明還公開(kāi)了使用本發(fā)明制劑治療微生物和寄生蟲(chóng)感染的方法。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了用于治療傳染性疾病例如家畜中的牛呼吸道疾病和寄生蟲(chóng)感染及侵襲的新的組合物。這些組合物是包括抗寄生蟲(chóng)化合物和與其組合的某些抗菌藥物的制劑，抗寄生蟲(chóng)化合物優(yōu)選阿弗菌素，抗菌藥物例如是氟苯尼考、替米考星、Tulathromycin、頭孢噻夫、頭孢喹諾、恩氟沙星、馬波沙星或達(dá)氟沙星。
下列術(shù)語(yǔ)的含義如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知。“?；笔侵窰-C(O)-、烷基-C(O)-、烯基-C(O)-、炔基-C(O)-、環(huán)烷基-C(O)-、環(huán)烯基-C(O)-、或環(huán)炔基-C(O)-基團(tuán)，其中各基團(tuán)如上文所描述。與母體相連的鍵通過(guò)羰基連接。優(yōu)選的?；ǖ图?jí)烷基。適當(dāng)?shù)孽；睦影ǖ幌抻诩柞；?、乙酰基、丙?；?-甲基丙酰基、丁?；铜h(huán)己酰基。
“烷基”是指脂肪族烴基，其可是直鏈或支鏈烴基，在碳鏈上包括1至約20個(gè)碳原子。優(yōu)選的烷基的碳鏈包括1至約6個(gè)碳原子。支鏈?zhǔn)侵敢粋€(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)連接在長(zhǎng)的烷基鏈上，例如甲基、乙基或丙基。“低級(jí)烷基”是指碳鏈上含有1至約6個(gè)碳原子，其可以是直鏈或支鏈的。術(shù)語(yǔ)“取代的烷基”是指可被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基所取代的烷基基團(tuán)。
“芳香基”是指包括約6個(gè)至約14個(gè)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)，優(yōu)選包括約6個(gè)至約10個(gè)碳原子。芳香基可以選擇性地被一個(gè)或多個(gè)“環(huán)系取代基”取代，所述取代基可以相同或不同，并如本文所定義。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中烷基如上文所定義。適當(dāng)?shù)耐檠趸鶊F(tuán)包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基和正丁氧基。連接母體的鍵通過(guò)醚氧原子連接。
“疊氮基”是指-N3基團(tuán)。
“鹵代”和“鹵化”是指氟、氯、溴或碘基。優(yōu)選氟、氯或溴基，更優(yōu)選氟和氯基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟、氯或溴，更優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”和“含鹵烷基”是指如上文所述的烷基，其中烷基上一個(gè)或多個(gè)氫原子被上文所述的鹵素基取代。
“環(huán)系取代基”是指連接在芳香基或非芳香環(huán)狀基團(tuán)上的取代基，例如其可取代環(huán)狀基團(tuán)上的可利用的氫原子。環(huán)取代基可以相同或不同。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指被特定的基團(tuán)、原子團(tuán)或部分任選取代。
本文中，術(shù)語(yǔ)“組合物”指的是包括特定含量的特定成分的產(chǎn)品，以及從特定含量的特定成分的組合中直接或間接獲得的任意產(chǎn)品。
“有效量”是減輕感染、侵襲或疾病的特定癥狀，或防止動(dòng)物受感、侵襲或疾病所需的劑量。
本文中，術(shù)語(yǔ)“?！敝傅氖桥ｎ悇?dòng)物，例如家畜牛。術(shù)語(yǔ)“牛科”指的是?？苿?dòng)物，包括有蹄空角反芻類動(dòng)物例如牛、羊、山羊、水牛、公牛等。本文中，術(shù)語(yǔ)“豬”是指豬族動(dòng)物，包括豬、野豬、疣豬等。
抗生素氯霉素和甲砜霉素的含氟類似物已顯示出具有抗菌活性，對(duì)于氯霉素和甲砜霉素敏感性和耐藥性的有機(jī)體均具有抵抗作用。參見(jiàn)Schafer，T.W.等人，″Novel Fluorine-Containing Analogs of Chloramphenicol and ThiamphenicolAntibacterial and Biological Properties，″CURRENT CHEMOTHERAPY ANDINFECTIOUS DISEASE PROCEEDINGS OF THE 11THICC AND THE 19THICAAC AMERICAN SOCIETY OF MICROBIOLOGY 1980，444-446。美國(guó)專利No.4,235,892公開(kāi)并要求保護(hù)這些化合物的例子及其生產(chǎn)方法。當(dāng)對(duì)家畜使用治療人類有效的抗生素時(shí)，醫(yī)藥領(lǐng)域越來(lái)越關(guān)注人類對(duì)細(xì)菌抵抗力的轉(zhuǎn)移。由于現(xiàn)在不常使用抗生素中的氯霉素治療人類，其衍生物特別適于獸醫(yī)使用。尤其對(duì)于其3-氟、3-脫氧衍生物有特別的興趣。
本發(fā)明的組合物包括一種抗寄生蟲(chóng)化合物，優(yōu)選阿弗菌素，和至少一種式I的抗生素式I 其中R是選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺酰甲基中的一員；X和X’彼此獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、OR1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2或OCOR1取代的苯基，其中R1和R2彼此獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多有16個(gè)碳原子的烴羧酸(優(yōu)選碳?xì)涠人?的酰基基團(tuán)、或最多有12個(gè)碳原子的氨基烴羧酸的酰基基團(tuán)，以及所述酰基基團(tuán)的藥學(xué)可接受的鹽。
包括在被考慮作為式I中R部分的鹵代基團(tuán)中包括單-、二-或三-氟-，單-、二-或三-氯-，單-或二-溴-和典化-甲基，以及單-和二-氟-，單-和二-氯-，單-和二-溴-和碘化-乙基，其中鹵素取代基優(yōu)選連接在羰基官能團(tuán)的α位碳原子上。還包括混合的二鹵代烷基，其中兩個(gè)鹵原子均優(yōu)選連接在羰基官能團(tuán)的α位碳原子上，例如氟氯-、氟溴-、和氯溴-甲基和-乙基，以及三鹵代甲基例如二氯氟-和二氟氯甲基。
式I中包括的化合物也可以是酯衍生物，例如式I的1-烴羧酸酯，其中Z是最多有16個(gè)碳原子的烴羧酸的?；鶊F(tuán)，其可以是飽和、未飽和、直鏈或支鏈、脂肪族、環(huán)狀、環(huán)狀脂肪族、芳香族、芳香基-脂肪族、或烷基-芳香族，并且可以被羥基、包含1-5個(gè)碳原子的烷氧基、羧基、NO2、NHR、NR1R2、SR1、SOR1或鹵素所取代，其中R1和R2如上文所定義。
其他的式I的抗生素活性酯衍生物是其中Z是含有最多12個(gè)碳原子的氨基酸的?；鶊F(tuán)的那些活性酯衍生物，所述氨基酸可以是飽和的、未飽和的、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，其中可包含芳香族基團(tuán)并且可以被羥基所取代。
優(yōu)選的酯衍生物包括二元烴羧酸酯的衍生物，例如1-琥珀酸酯和1-棕櫚酸酯，其形成了水溶性、藥學(xué)可接受的陽(yáng)離子鹽例如鈉或鉀鹽，以及與胺形成，例如三甲胺的鹽。優(yōu)選的還有氨基酸的酯衍生物，其形成了水溶性、藥學(xué)可接受的、與礦物質(zhì)或有機(jī)酸的加成鹽，例如與鹽酸、硫酸或琥珀酸的加成鹽。
在本文中術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”包括下述鹽，其中在本發(fā)明的二元烴羧酸酯中的酸性氫離子被陽(yáng)離子所取代(例如D-(異邊)-1-對(duì)-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯鈉)，以及其中酸性氫離子與胺形成酸加成鹽(例如D-(異邊)-1-p-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙基半琥珠酸酯N-三甲基胺鹽)。還包括由礦物質(zhì)或有機(jī)酸與式I化合物氨基酸酯中的胺形成的酸加成鹽(例如D-(蘇)-1-對(duì)-硝基苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟1-丙基甘氨酸鹽酸鹽)。
式I中包括的二元烴羧酸酯的藥物可接受的陽(yáng)離子鹽是堿金屬和堿土金屬鹽(例如鈉、鉀、鈣、鋁)和與胺形成的鹽例如與三烷基胺、普魯卡因、二芐胺、N-芐基-β-苯乙胺、N，N’-二芐乙烯二胺、N-(低級(jí))烷基哌啶(例如N-乙基哌啶)和N-甲基葡萄糖胺形成的鹽。
優(yōu)選R是甲基或乙基的鹵代衍生物，Z是氫，X是苯基、COR1或SO2R1，R1是甲基，X’是氫。更優(yōu)選R是CHCl2或CHF2。
本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物同樣在本文的范圍內(nèi)。本文中所述的術(shù)語(yǔ)“前藥”是指一種藥物前體，其對(duì)患者給藥后通過(guò)代謝或化學(xué)過(guò)程能夠化學(xué)轉(zhuǎn)化成式I化合物或其鹽和/或溶劑化物。T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as NovelDelivery Systems(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series以及inBioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche，ed.，American PharmaceuticalAssociation和Pergamon Press均討論了前藥，這兩篇文章在此全文引用作為參考。
“溶劑化物”是指本發(fā)明化合物與一種或多種溶劑分子的物理性締合。這種物理性締合包括改變離子鍵和共價(jià)鍵的程度，其中也包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子包含在晶狀固體的晶格中時(shí)，溶劑化物能夠被分離?！叭軇┗铩蓖瑫r(shí)包括溶液相和可分離的溶劑化物。適當(dāng)?shù)娜軇┗锇ǖ幌抻谝掖蓟?、甲醇化物等。“水合物”是一種溶劑化物，其中溶劑分子是H2O。
優(yōu)選的抗生素化合物是氟苯尼考、也稱作(D-(蘇)-1-對(duì)-甲基磺酰苯基-2-二氯乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優(yōu)選的抗生素化合物是(D-(蘇)-1-對(duì)-甲基磺酰苯基-2-二氟乙酰胺基-3-氟-1-丙醇)。另一種優(yōu)選的抗生素是甲砜霉素。美國(guó)專利4,311,857、4,582,918、4,973,750、4,876,352、5,227,494、4,743,700、5,567,844、5,105,009、5,382,673、5,352,832和5,663,361公開(kāi)了這些優(yōu)選抗生素化合物的制備方法及在制備中使用的中間體化合物。當(dāng)抗生素化合物是氟苯尼考時(shí)，氟苯尼考的濃度通常為約10％至約50％w/v，優(yōu)選約20％至約40％w/v，更優(yōu)選為至少約30％w/v。
另一種優(yōu)選的抗生素化合物是替米考星。替米考星是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生物，其化學(xué)名稱為20-二氫-20-脫氧-20-(順式-3，5-二甲基哌啶-1-基)-泰樂(lè)霉素，其公開(kāi)于美國(guó)專利4,820,695。美國(guó)專利4,820,695還公開(kāi)了一種可注射的水溶液制劑，其中包括50％(按體積計(jì))丙二醇、4％(按體積計(jì))苯甲醇以及50-500mg/ml的活性成分。替米考星可以以堿或磷酸鹽的形式存在?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)替米考星可用于治療呼吸道感染，特別是通過(guò)4天的注射治療期，其可治療牛的溶血性巴斯德(氏)菌感染。因此，替米考星可用于治療例如新生牛犢肺炎和牛呼吸道疾病。當(dāng)存在替米考星時(shí)，其含量為約1％至約50％，優(yōu)選10％至約50％，更優(yōu)選30％。
另一種可用于本發(fā)明的適當(dāng)抗生素是Tulathromycin。Tulathromycin的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下式
Tulathromycin可以被鑒定為1-氧雜-6-氮雜十五烷-15-酮、13-[[2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-4-C-[丙胺基)甲基]-α-L-核-吡喃己糖基]氧基]-2-乙基-3，4，10-三羥基-3，5，8，10，12，14-六甲基-11-[[3，4，6-三脫氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-吡喃己糖基]氧基-，(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)。Tulathromycin可根據(jù)美國(guó)專利公開(kāi)文本2003/0064939 A1中公開(kāi)的方法進(jìn)行制備，其在此全文引用作為參考。Tulathromycin可被制備成注射劑型使用，濃度范圍為約5.0％至約70％重量。Tulathromycin的最佳濃度范圍可以在大約5.0％至70％重量?jī)?nèi)變化。
本發(fā)明優(yōu)選使用的抗生素還包括頭孢菌素類，例如頭孢噻夫、頭孢喹諾等。頭孢菌素在本發(fā)明制劑中的含量介于大約1mg/ml至500mg/ml之間。
優(yōu)選的抗生素還包括氟喹諾酮類，例如恩氟沙星、達(dá)氟沙星、二氟沙星、奧比沙星和馬波沙星。當(dāng)是恩氟沙星時(shí)，其給藥濃度可為約100mg/ml。達(dá)氟沙星的給藥濃度為約180mg/ml。
其它優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯抗生素包括酮內(nèi)酯類化合物，或者更具體而言是氮雜內(nèi)酯類。這些化合物公開(kāi)于例如輝瑞藥廠申請(qǐng)的美國(guó)專利6,514,945、6,472,371、6,270,768、6,437,151和6,271,255，和Merial申請(qǐng)的美國(guó)專利6,239,112、5,958,888，和Merck&Co申請(qǐng)的美國(guó)專利6,339,063及6,054,434中，上述文獻(xiàn)全部在此全文引用作為參考。
其他的抗生素可包括四環(huán)素類，特別是金霉素和土霉素。其他的抗生素可包括β-內(nèi)酰胺例如青霉素類，例如青霉素、氨芐西林、阿莫西林、或阿莫西林與克拉維酸或其他內(nèi)酰胺酶抑制劑的組合。
另外，本發(fā)明還包括一種用于治療動(dòng)物中微生物或寄生蟲(chóng)感染的組合物，包括a)土霉素；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物例如伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊利諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素；和c)至少一種載體。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的抗寄生蟲(chóng)化合物優(yōu)選是阿弗菌素類化合物。如上文所述，阿弗菌素類化合物是已知的對(duì)抗哺乳動(dòng)物中廣譜體內(nèi)寄生蟲(chóng)和體表寄生蟲(chóng)非常有效的一系列抗寄生蟲(chóng)藥物。本發(fā)明組合物對(duì)于體內(nèi)寄生蟲(chóng)感染和體表寄生蟲(chóng)感染都非常有效。
在本發(fā)明范圍內(nèi)優(yōu)選使用的化合物是伊維菌素。伊維菌素是阿弗菌素的半合成衍生物，通常是一種包括至少80％22，23-二氫阿弗菌素B1a和少于20％22，23-二氫阿弗菌素B1b的混合物。美國(guó)專利4,199,569公開(kāi)了伊維菌素，在此全文引用作為參考。自上世紀(jì)80年代中期以來(lái)，伊維菌素一直被用作一種抗寄生蟲(chóng)藥用于治療各種動(dòng)物性寄生蟲(chóng)和寄生蟲(chóng)疾病。
阿巴克丁是一種阿弗菌素，其公開(kāi)于美國(guó)專利4,310,519，該專利在此全文引用作為參考作為阿弗菌素B1a/B1b。阿巴克丁包括至少80％阿弗菌素B1a和不多于20％阿弗菌素B1b。
另一種優(yōu)選的阿弗菌素是多拉克丁，也被稱作25-環(huán)己基-阿弗菌素B1。多拉克丁的結(jié)構(gòu)和制備公開(kāi)于美國(guó)專利5,089,480中，在此全文引用作為參考。
另一種優(yōu)選的阿弗菌素是莫昔克丁。莫昔克丁，也稱作LL-F28249α，其公開(kāi)于美國(guó)專利4,916,154中，在此全文引用作為參考。
另一種優(yōu)選的阿弗菌素是司拉克丁。司拉克丁是25-環(huán)己基-25-脫(1-甲基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(羥基亞胺基)阿弗菌素B1單糖。
米爾倍霉素，或B-41，是從產(chǎn)生鏈霉菌株的米爾倍霉素發(fā)酵液中分離出來(lái)的物質(zhì)。美國(guó)專利3,950,360和美國(guó)專利3,984,564更加詳細(xì)地公開(kāi)了細(xì)菌、發(fā)酵條件和分離步驟。
Emamectin(4″-脫氧-4″表甲基氨基阿弗菌素B.亞1)，其可根據(jù)美國(guó)專利5,288,710或5,399,717中公開(kāi)的方法進(jìn)行制備，是兩種同系物4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1a和4″-脫氧-4″-表-甲基氨基阿弗菌素B1b的混合物。優(yōu)選地，使用Emamectin的鹽?？捎糜诒景l(fā)明的Emamectin鹽的非限制性的例子包括公開(kāi)于美國(guó)專利5,288,710中的鹽，例如從苯甲酸、取代的苯甲酸、苯磺酸、檸檬酸、磷酸、酒石酸、馬來(lái)酸等得到的鹽。最優(yōu)選地，用于本發(fā)明的Emamectin鹽是Emamectin苯甲酸鹽。
伊立諾克丁的化學(xué)名稱是4″-表-乙?；被?4″-脫氧-阿弗菌素B1。伊立諾克丁尤其可用于牛類的所有種類和年齡層。其是第一個(gè)在體內(nèi)和體表均顯示出廣譜抗寄生蟲(chóng)活性的阿弗菌素化合物，并且在肉和牛奶中具有最少的殘留。當(dāng)進(jìn)行局部使用時(shí)，其具有高有效性的額外優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明的組合物還可包括殺吸蟲(chóng)劑。適合的殺吸蟲(chóng)劑包括，例如三氯苯噠唑、苯硫噠唑、阿苯噠唑、氯舒隆和奧苯噠唑?？梢岳斫獾氖巧鲜鼋M合物還可以進(jìn)一步包括抗生素、抗寄生蟲(chóng)藥和抗吸蟲(chóng)活性化合物。
本發(fā)明的藥劑可通過(guò)注射使用。除了更方便且組合物產(chǎn)品制劑更容易使用以外，每天僅皮下注射一次本發(fā)明組合物被認(rèn)為是有利于對(duì)動(dòng)物的人道主義關(guān)懷，因?yàn)槠錅p少了治療動(dòng)物所需的注射次數(shù)。通過(guò)減少注射次數(shù)，同樣顯著地減少了人力成本。任選地，本發(fā)明制劑可以以傾注溶液形式施用。在另一個(gè)具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明制劑可例如進(jìn)行口服給藥如飼料添加劑或糊劑，非腸道給藥例如靜脈注射。
本發(fā)明制劑的剩余部分是包括至少一種溶劑的藥物可接受載體。藥物可接受的載體占制劑的約15％至約80％。
氟苯尼考通?？扇苡诙栊詷O性溶劑，例如吡咯烷酮溶劑、或N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮或丙三醇福爾馬林。優(yōu)選的吡咯烷酮溶劑是N-甲基-2-吡咯烷酮或2-吡咯烷酮。相應(yīng)地，這種惰性極性溶劑(或這些溶劑的混合物)優(yōu)選用于本發(fā)明的包括氟苯尼考或類似抗生素的制劑中。優(yōu)選這種溶劑的含量占制劑總重量的約5％至約80％。更優(yōu)選這種溶劑的含量占制劑總重量的約10％至約35％。
其他藥物可接受的溶劑也可用于本發(fā)明的制劑中。適合的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、1，2-丙二醇、丙三醇、苯甲醇、醋酸甘油二甲基異山梨醇酯、二甲基異山梨醇、三醋酸甘油酯、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、丙二醇和聚乙二醇(PEG)。特別優(yōu)選的溶劑包括平均分子量為約200至約400的PEG、三醋酸甘油酯、二甲基異山梨醇、乙醇和水及其組合。這些溶劑可占制劑總量的約0％至約75％。優(yōu)選其占約15％至約60％。更優(yōu)選其占制劑總量的約40％至約55％。
期望添加一種或多種上述溶劑可以降低制劑的粘度，以使其制備的產(chǎn)品可以通過(guò)針孔使用。特別適于調(diào)節(jié)本發(fā)明制劑粘度的溶劑例子包括水、乙醇、異丙醇、丙二醇、二甲基異山梨醇和三醋酸甘油酯以及其組合。
在本發(fā)明中還可在需要時(shí)加入其它的惰性填充劑。這種填充劑包括防腐劑、螯合劑、抗氧化劑和穩(wěn)定劑。防腐劑的例子包括對(duì)-羥苯酸甲基酯(對(duì)羥基苯甲酸甲酯)和對(duì)-羥苯酸丙基酯(對(duì)羥苯甲酸丙酯)。螯合劑的例子包括乙二胺四乙酸鈉?？寡趸瘎┑睦影ǘ』牧u基茴香醚和二羥基丙硫醇鈉。
為了制備本發(fā)明的組合物，在混合容器中加入運(yùn)載體或一部分運(yùn)載體，然后加入剩余的賦形劑和活性藥物?；旌匣旌衔镏敝了械墓腆w都溶解了。如果需要，則加入另外的溶劑以使組合物達(dá)到最終的體積。另外，還可以在容器中加入上述的物質(zhì)，將其混入制劑中(加入這些物質(zhì)的次序并非是關(guān)鍵的)。
當(dāng)抗生素是氟苯尼考時(shí)，本發(fā)明的組合物對(duì)牛的給藥量通常為約1mg至約100mg抗生素/每公斤體重。優(yōu)選本發(fā)明組合物對(duì)牛的給藥量為約20mg至約50mg抗生素/每公斤體重。更優(yōu)選的劑量是約40mg/kg體重。本發(fā)明組合物對(duì)豬的給藥量通常為約15mg至約100mg抗生素/每公斤體重。優(yōu)選本發(fā)明組合物對(duì)豬的給藥量為約20mg至約50mg抗生素/每公斤體重。
優(yōu)選地，當(dāng)抗生素是替米考星時(shí)，替米考星的劑量為10mg/kg體重。Tulathromycin最理想的給藥劑量是約0.2mg/kg體重/天(mg/kg/天)至約200mg/kg/天(即每天1-4份劑量)，以單劑量或分份的劑量給藥，更優(yōu)選單劑量為1.25、2.5或5mg/kg，雖然使用劑量根據(jù)動(dòng)物種類、體重和治療對(duì)象的情況有所改變。
優(yōu)選地，對(duì)于頭孢噻夫鹽酸鹽而言，其濃度為50mg/ml。其可通過(guò)肌肉注射或皮下注射使用，劑量為1-2.2mg/kg體重，連續(xù)3-5天需要有24小時(shí)間隔。
進(jìn)行單劑量治療時(shí)，恩氟沙星的給藥劑量為7.5-12.5mg/kg體重。對(duì)于多天治療，其可皮下注射3-5天，給藥劑量為2.5-5.0mg/kg體重/天。對(duì)于達(dá)氟沙星而言，其給藥濃度為180mg/ml，劑量為6mg/kg體重，以單劑量或分開(kāi)的多劑量給藥。
對(duì)牛使用endectocides的劑量為10mg/kg。其用于治療和控制牛胃腸內(nèi)線蟲(chóng)(成年體和第四期幼蟲(chóng))(帕萊斯(氏)血矛線蟲(chóng)、奧氏奧斯特他(氏)線蟲(chóng)(包括被抑制的幼蟲(chóng))O.lyrata、艾克(氏)毛圓線蟲(chóng)、T.colubriformis，腫孔古柏線蟲(chóng)、C.punctata，C.pectinata，輻射結(jié)節(jié)線蟲(chóng)、賀氏細(xì)頸線蟲(chóng)(只有成年體)、N.spathiger(只有成年體)、牛鉤蟲(chóng))；肺蠕蟲(chóng)(成年體和第四產(chǎn)程幼蟲(chóng))(胎生網(wǎng)尾線蟲(chóng))；蠐螬(第一、第二和第三齡期)(牛皮蠅H.lineatum)；虱(小牛毛虱、牛血虱、水牛盲虱)；螨(羊癢螨(syn.P.commuis var.bovis)、疥螨var.bovis)。其還被用于抑制治療后D.viparus感染長(zhǎng)達(dá)28天和治療后奧氏奧斯特他(氏)線蟲(chóng)感染長(zhǎng)達(dá)21天，以及治療后H.placei、T.axei、C.punctata、C.oncophora和輻射結(jié)節(jié)線蟲(chóng)感染。
當(dāng)對(duì)牛使用多拉克丁時(shí)，僅進(jìn)行皮下或肌肉注射的用量為200mg/kg(10mg/100磅)。多拉克丁可用于治療或控制胃腸蛔蟲(chóng)、肺蠕蟲(chóng)、眼絲蟲(chóng)、蠐螬、吸吮虱和獸疥螨。在治療后可防止感染和再次感染腫孔古柏線蟲(chóng)和帕萊斯(氏)血矛線蟲(chóng)的時(shí)間為14天，奧氏奧斯特他(氏)線蟲(chóng)為21天，C.punctata、輻射結(jié)節(jié)線蟲(chóng)和胎生網(wǎng)尾線蟲(chóng)為28天。對(duì)于豬而言，僅使用肌肉注射時(shí)的劑量為300mg/kg(10mg/磅)。以表明其可用于治療和控制胃腸蛔蟲(chóng)、肺蠕蟲(chóng)、腎膨結(jié)線蟲(chóng)、吸吮虱和獸疥螨。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以確定其他抗寄生蟲(chóng)藥化合物的用量。
組合物可以每天使用一次，或者分成多份給藥。通常只需一個(gè)劑量就足夠治療感染了。對(duì)于某些情況，可能需要在首次給藥后48小時(shí)再進(jìn)行第二次給藥以治療動(dòng)物。給藥的精確劑量取決于感染的階段、嚴(yán)重程度、感染有機(jī)體對(duì)于組合物的敏感性以及被治療動(dòng)物品種的個(gè)體特性，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠理解這一點(diǎn)。
本發(fā)明組合物尤其適用于牛和其它?？苿?dòng)物、豬，以及其他大型哺乳動(dòng)物。除了治療牛呼吸道疾病外，本發(fā)明組合物還適于治療感染性疾病，例如豬呼吸道疾病、趾間腐爛、急性乳房炎、紅眼(傳染性角結(jié)膜炎)、急性肺炎、子宮炎和腸炎。治療上述疾病的給藥方案如上文所述。
紅眼是一種牛、羊及其他動(dòng)物的急性感染性疾病，其特征是眼組織發(fā)炎并伴隨流鼻涕、流淚和大量的眼屎。受感染動(dòng)物會(huì)顯示出極端的不安，導(dǎo)致牛奶產(chǎn)量下降；在極端的例子中會(huì)發(fā)生永久性失明。這種在牛中由牛莫拉(氏)(桿)菌造成的疾病是很普遍的，特別是在飼養(yǎng)場(chǎng)中的牛，并且對(duì)于養(yǎng)牛產(chǎn)業(yè)而言具有非常重要的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義。
趾間腐爛(趾間蜂窩織炎)是一種趾間隙的急性感染，其在全世界的成牛和乳牛中均有發(fā)生。壞死梭形桿菌是造成趾間腐爛的主要原因，雖然其他有機(jī)體包括產(chǎn)黑素?cái)M桿菌也是原因之一。主要癥狀是疼痛、嚴(yán)重跛行、發(fā)燒、厭食和牛奶產(chǎn)量降低。
目前，治療趾間腐爛的方法是使用抗生素；推薦療法為治療五天。本發(fā)明制劑在治療趾間腐爛中的應(yīng)用相對(duì)于目前已知的療法具有很大的進(jìn)步，因?yàn)槠渚哂邢喈?dāng)于氟苯尼考的良好效能(僅使用極少的量)。本發(fā)明組合物還可用于預(yù)防在高發(fā)病群中的動(dòng)物患上這種疾病。例如，本發(fā)明要求保護(hù)的組合物可對(duì)牛呼吸道疾病高危險(xiǎn)群中的牛使用，其用量是治療牛呼吸道疾病時(shí)的推薦用量。
本發(fā)明將通過(guò)下述的非限制性實(shí)施例進(jìn)行更加詳細(xì)的說(shuō)明。
實(shí)施例1根據(jù)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備本發(fā)明范圍內(nèi)的制劑。如下表所述制備包含下述濃度成分的制劑。
當(dāng)制劑受溫度循環(huán)處理，并且使用高性能的液相色譜儀對(duì)其進(jìn)行分析時(shí)，均表明制劑具有良好的穩(wěn)定性，如下表所述
實(shí)施例2對(duì)動(dòng)物施用根據(jù)實(shí)施例1所制備的制劑。使用按照實(shí)施例1制備的制劑進(jìn)行下述研究。對(duì)10只牛進(jìn)行一次性的皮下注射實(shí)施例1制劑，其中氟苯尼考劑量為40mg/kg、伊維菌素劑量為0.2mg/kg，或者對(duì)牛僅施用一次0.2mg/kg劑量的伊維菌素。測(cè)定血清濃度的平均值。還將實(shí)施例1制劑與以前使用商業(yè)得到的以氟苯尼考作為唯一活性藥物的制劑所得到的數(shù)據(jù)作比較。與使用僅包含氟苯尼考或伊維菌素作為唯一活性藥物的商業(yè)可得的制劑一樣，實(shí)施例1制劑在給藥后達(dá)到了可接受的平均血清水平。
雖然本發(fā)明描述了一些優(yōu)選的實(shí)施例，但對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的是對(duì)本發(fā)明所述實(shí)施例的改變和修改都在本發(fā)明的教導(dǎo)和要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
因此，目的是本發(fā)明僅限于附加的權(quán)利要求請(qǐng)求保護(hù)的范圍以及可適用的法律法規(guī)。
權(quán)利要求
1.一種用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，該組合物包括a)一種選自式I的化合物式I 其中R選自甲基或乙基或其鹵代衍生物、二鹵代氘代甲基、1-鹵代-1-氘代乙基、1，2-二鹵代-1-氘代乙基、疊氮基甲基和甲基磺?；谆籜和X’各自獨(dú)立地選自NO2、SO2R1、SOR1、SR1、SONH2、SO2NH2、SONHR1、SO2NHR1、COR1、OR1、R1、CN、鹵素、氫、苯基和被鹵素、NO2、R1、PO2R1、CONHR1、NHR1、NR1R2、CONR1R2、OCOR1、或OR1取代的苯基，其中R1和R2各自獨(dú)立地選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基和苯基；并且Z是氫、最多含有16個(gè)碳原子的烴羧酸的?；鶊F(tuán)、或最多有12個(gè)碳原子的氨基烴羧酸的?；鶊F(tuán)；以及所述?；鶊F(tuán)的藥學(xué)可接受的鹽；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)至少一種載體。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中R是甲基或乙基的鹵代衍生物。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中R是CHCl2或CHF2。
4.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中Z是氫，X是SO2R1或苯基，并且X’是氫。
5.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中R1是甲基。
6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中通式I化合物是氟苯尼考，并且氟苯尼考的濃度為約10％w/v至約50％w/v。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中阿弗菌素的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中阿弗菌素化合物是伊維菌素。
10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林及其組合。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中溶劑是選自N-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮及其組合的吡咯烷酮溶劑。
14.如權(quán)利要求10所述的組合物，其進(jìn)一步包括第二種溶劑。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中第二種溶劑選自水、丙二醇、聚乙二醇、三醋汀、二甲基異山梨醇、乙醇、異丙醇、丙三醇、1，2-丙二醇、乙二醇醚、苯甲醇及其組合。
16.一種用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，該組合物包括a)一種選自替米考星和Tulathromycin的大環(huán)內(nèi)酯抗生素；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；和c)至少一種載體。
17.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
18.如權(quán)利要求17所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
19.如權(quán)利要求16所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑。
20.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
21.如權(quán)利要求19所述的組合物，其中溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
22.一種用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，該組合物包括a)一種選自頭孢噻夫或頭孢喹諾的頭孢菌素；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；c)至少一種載體。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
24.如權(quán)利要求23所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
25.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑，并且所述溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
26.如權(quán)利要求25所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
27.一種用于治療動(dòng)物中微生物和寄生蟲(chóng)感染的組合物，該組合物包括a)一種選自恩氟沙星、達(dá)氟沙星和馬伯沙星的氟喹諾酮抗生素；b)具有抗寄生蟲(chóng)活性的endectocidic化合物；c)至少一種載體。
28.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中endectocidic化合物是阿弗菌素，并且其中阿弗菌素是選自伊維菌素、多拉克丁、阿巴克丁、司拉克丁、Emamectin、伊立諾克丁、莫昔克丁和米爾倍霉素的化合物。
29.如權(quán)利要求28所述的組合物，其中阿弗菌素化合物的含量為約0.03％w/v至約20％w/v。
30.如權(quán)利要求27所述的組合物，其中所述的至少一種載體是溶劑，并且所述溶劑選自吡咯烷酮溶劑、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、DMSO、丙酮、丙三醇福爾馬林水溶液、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二甲基-異山梨醇、乙醇、異丙醇、甘油、1，2-丙二醇、乙二醇醚、二羥基丙硫醇、苯甲醇及其組合。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中溶劑的含量為約15％w/v至約80％w/v。
32.如權(quán)利要求1、16、22或27中任一項(xiàng)所述的組合物，其中還包括殺吸蟲(chóng)劑。
33.一種用于治療牛呼吸道疾病和動(dòng)物中寄生蟲(chóng)感染的方法，包括下述步驟對(duì)需要治療的動(dòng)物皮下注射治療有效量的權(quán)利要求1、16、22、27或32中任一項(xiàng)所述的組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了將抗寄生蟲(chóng)化合物例如阿弗菌素和氟化氯霉素或甲砜霉素衍生物抗生素例如氟苯尼考組合的新型制劑。本發(fā)明還公開(kāi)了使用這種制劑治療和預(yù)防牛和豬感染性疾病的方法，所述感染性疾病包括牛呼吸系統(tǒng)疾病和寄生蟲(chóng)感染。
文檔編號(hào)A61K31/7048GK1767822SQ200480008954
公開(kāi)日2006年5月3日 申請(qǐng)日期2004年4月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月3日
發(fā)明者D·E·舒斯特, D·G·沙伍茲, K·J·法瑪 申請(qǐng)人:先靈-普勞有限公司