專利名稱：吡咯并三嗪激酶抑制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有激酶抑制劑活性的吡咯并三嗪藥物化合物的制備方法，尤其涉及用于治療激酶相關(guān)疾病的含吡咯并三嗪化合物的制備方法。具體地說，本發(fā)明涉及使用新的吡咯并三嗪環(huán)形成步驟制備化合物的吡咯并三嗪母核的方法。
背景技術(shù)：
本發(fā)明總的來講涉及用作激酶抑制劑或者用作激酶抑制劑合成中的組分或前體的化合物的制備方法。
用作激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物公開于同時(shí)待審的2000年5月18日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)第09/573,829號(hào)，該申請(qǐng)與本申請(qǐng)共同轉(zhuǎn)讓。用作激酶抑制劑的吡咯并三嗪化合物也公開于轉(zhuǎn)讓給受讓人的美國(guó)專利6,670,357，以下每個(gè)同時(shí)待審的專利申請(qǐng)也與本申請(qǐng)共同轉(zhuǎn)讓2002年11月6日申請(qǐng)的美國(guó)專利申請(qǐng)第10/289,010號(hào)(美國(guó)公布號(hào)20030186982A1)、2003年3月22日申請(qǐng)的10/420,399(WO03/090912)、2003年4月22日申請(qǐng)的10/420,445(美國(guó)公布號(hào)20030232831A1)、2003年8月4日申請(qǐng)的10/633,997、2003年7月18日申請(qǐng)的10/623,171和2003年10月3日申請(qǐng)的10/678,388。
據(jù)報(bào)道有sPLA2-抑制活性的被酸性基團(tuán)取代的吡咯并三嗪化合物，公開于鹽野義制藥株式會(huì)社2001年3月1日以日文公開的WO01/14378A1。本文引用的每個(gè)專利申請(qǐng)、專利和出版物的全部?jī)?nèi)容都通過引用結(jié)合到本文中。
最好，這類化合物的有效制備方法會(huì)利用市售原料以使成本最小化，也要在保持可接受的產(chǎn)物收率的同時(shí)減少對(duì)更高毒性反應(yīng)劑的依賴。本文描述并要求保護(hù)這類方法。
式I的吡咯并三嗪 及其藥物可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥為有效的激酶抑制劑，其中R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；R3連接在苯環(huán)上任何可利用的碳原子上，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基和取代烷氧基；R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；R7和R8(i)獨(dú)立選自氫、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、芳基或取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以及雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；或(ii)R7和R8可以與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或取代雜環(huán)基或者雜芳基或取代雜芳基；所形成的所述基團(tuán)任選含有額外的1個(gè)或2個(gè)雜原子；且
n為0、1或2。
它們具有通過抑制p38α和/或β酶和抑制TNF-α來治療炎性疾病的用途。
WO 00/71129描述了1，4-二氫-5-烷基-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸酯(合成式I吡咯并三嗪甲酰胺和苯甲酰胺化合物的關(guān)鍵中間體)的制備方法，即通過使邁克爾受體例如巴豆酸甲酯與甲苯磺酰甲基胩(TosMIC)的陰離子反應(yīng)，得到4-甲基吡咯-3-甲酸甲酯。所得的4-甲基吡咯-3-甲酸甲酯用三氯乙酰氯在氯化鋁存在下酰化，得到2-三氯乙酰基-3-甲基吡咯-4-甲酸甲酯。用甲醇鈉處理2-三氯乙?；?3-甲基吡咯-4-甲酸甲酯，產(chǎn)生3-甲基吡咯-2，4-二甲酸甲酯。用胺化劑如二苯基磷?；u胺N-氨基化3-甲基吡咯-2，4-二甲酸甲酯，得到1-氨基-3-甲基吡咯-2，4-二甲酸甲酯。最終，使1-氨基-3-甲基吡咯-2，4-二甲酸甲酯與甲酰胺在高溫下反應(yīng)，得到1，4-二氫-5-甲基-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸甲酯(Hunt，J.T.；Bhide，R.S.；Borzilleri，R.M.；Qian L.WO00/71129，2000年11月30日)。盡管一些1，4-二氫-5-取代-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸酯可由此方法制備，但是此方法由于其漫長(zhǎng)的化學(xué)轉(zhuǎn)化、危險(xiǎn)胺化劑的使用和產(chǎn)物的昂貴色譜分離而受到限制。WO02/40486描述了改進(jìn)的3-甲基吡咯-2，4-二甲酸酯的合成，該合成使乙醛與乙酸異氰基酯在DBU存在下縮合。該反應(yīng)簡(jiǎn)短，然而，產(chǎn)生的副產(chǎn)物氰化物有安全方面的問題。已經(jīng)報(bào)道了由阮內(nèi)鎳介導(dǎo)對(duì)6-乙基-1，2，4-三嗪-5-酮-3-硫酮脫硫制備6-乙基-1，2，4-三嗪-5-酮(Taft，W.E.；Shepherd，R.G.J.Med.Chem.(1967)，10，第883頁(yè))。
發(fā)明概述目前要求保護(hù)的發(fā)明涉及1，4-二氫-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸酯的制備方法。該方法包括形成雙環(huán)雜環(huán)體系的新方法。除非另有說明，所有的取代基如上所定義。
本發(fā)明第一方面包括下述步驟使下式的化合物II 其中R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；且R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；與下式的化合物III反應(yīng) 其中X為離去基團(tuán)；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；得到下式的化合物IV 其中R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；且R6為氫、烷基、芳基或雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明第一方面的方法包括下述步驟
使下式的化合物II 其中R4為氫；R5為甲基；與下式的化合物III反應(yīng) 其中R6為氫；且X為離去基團(tuán)；得到下式的化合物IV 其中R4為氫；R5為甲基；且R6為氫。
在本發(fā)明的另一方面，公開了一種或多種藥物活性式I化合物及其藥物可接受的鹽、溶劑合物和/或前藥的制備方法
其中R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；R3連接在苯環(huán)上任何可利用的碳原子上，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基和取代烷氧基；R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；R7和R8(i)獨(dú)立選自氫、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、芳基或取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以及雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；或(ii)R7和R8可以與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或取代雜環(huán)基或者雜芳基或取代雜芳基；所形成的所述基團(tuán)任選含有額外的1個(gè)或2個(gè)雜原子；且n為0、1或2，所述方法包括下述步驟(a)使下式的化合物II
其中R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；且R5為氫、烷基、芳基或雜芳基，與下式的化合物III反應(yīng) 其中X為離去基團(tuán)，R6為氫、烷基、芳基或雜芳基，得到下式的化合物IV 其中R4、R5和R6如上所定義，(b)使化合物IV與醇在偶聯(lián)劑存在下進(jìn)一步反應(yīng)，生成下式的酯V 其中R為烷基、芳基或雜芳基，R4、R5和R6如上所定義；(c)使酯V與氯化劑在堿存在下反應(yīng)，得到下式的化合物VI
其中R、R4、R5和R6如上所定義，(d)使化合物VI與下式的化合物VII反應(yīng) 其中R1、R2和R3如上所定義，得到下式的化合物VIII 其中所有取代基如上所定義；和(e)使化合物VIII與胺NHR7R8在合適的溶劑或溶劑混合物中反應(yīng)，得到式I的吡咯并三嗪甲酰胺和苯甲酰胺化合物。
通過本發(fā)明方法制備的化合物VIII的優(yōu)選化合物如下所示
通過本發(fā)明方法制備的化合物I的優(yōu)選化合物如下所示 發(fā)明詳述除非另有說明，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-12個(gè)碳原子、優(yōu)選具有1-8個(gè)碳原子的直鏈或直鏈烴基。最優(yōu)選低級(jí)烷基，即1-4個(gè)碳原子的烷基。當(dāng)烷基或其它基團(tuán)中使用下標(biāo)時(shí)，下標(biāo)是指基團(tuán)可含有的碳原子數(shù)。例如，術(shù)語(yǔ)“C0-4烷基”包括化學(xué)鍵和1-4個(gè)碳原子的烷基。
術(shù)語(yǔ)“取代烷基”是指被1-4個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的如上定義的烷基鹵素、三氟甲基、鹵代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、SRa、ORa、NRaRb、NRaSO2、NRaSO2Rb、SO2Ra、SO2NRaRb、CO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaCO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、取代或未取代芳基、取代或未取代環(huán)烷基、取代或未取代雜芳基(包括吲哚基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡啶基和嘧啶基等)以及取代或未取代雜環(huán)基(包括四氫呋喃基、吡咯烷基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基和二氮雜基等)，其中Ra和Rb各自獨(dú)立選自氫、烷基、烯基、芳基、芳烷基、C3-7環(huán)烷基、雜環(huán)基和雜芳基，或者可以結(jié)合在一起形成雜芳基或雜環(huán)。當(dāng)所述烷基被取代芳基、雜芳基、雜環(huán)基和/或環(huán)烷基取代時(shí)，那些環(huán)基的其它取代基如以下那些基團(tuán)的定義所述。所述烷基的取代基，包括基團(tuán)Ra和Rb，可以被至多兩個(gè)其它取代基進(jìn)一步取代，在該情況下，所述其它取代基選自烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
術(shù)語(yǔ)“烯基”是指具有2-12個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴基。最優(yōu)選2-6個(gè)碳原子并具有一個(gè)雙鍵的烯基。
當(dāng)提到取代烯基時(shí)，這些基團(tuán)被1-4個(gè)如上定義的烷基取代基取代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語(yǔ)“氨基”是指NH2基團(tuán)?！鞍被榛笔侵?NRcRd，其中基團(tuán)Rc和Rd的每一個(gè)為如上定義的取代氨基甲酰基，條件再次為Rc和Rd不同時(shí)氫。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指基團(tuán)O(烷基)和O(烯基)，術(shù)語(yǔ)“取代烷氧基”是指ORe，其中Re為如上定義的取代烷基或取代烯基。
術(shù)語(yǔ)“芳基”是指環(huán)部分中具有6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳族環(huán)烴基，如苯基、萘基、聯(lián)苯基和二苯基。
術(shù)語(yǔ)“取代芳基”是指如上定義的具有1-3個(gè)取代基的芳基，所述取代基為依次結(jié)合到1-3個(gè)“J”基團(tuán)上的，或被1-3個(gè)“J”基團(tuán)取代的“C0-4烷基”。“J”基團(tuán)選自鹵素、鹵代烷基(例如三氟甲基)、鹵代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、SRa、ORa、NRaRb、NRaSO2、NRaSO2Rb、SO2Ra、SO2NRaRb、CO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaCO2Rb、苯基、芐基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)烷基，其中Ra和Rb為如上定義的取代烷基。所述芳基的取代基可依次被1-2個(gè)以下的取代基進(jìn)一步取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯基、芐基、苯氧基和芐氧基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指完全飽和的和部分不飽和的3-9個(gè)碳原子、優(yōu)選3-7元碳原子的烴環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“取代環(huán)烷基”包括這類具有1-3個(gè)取代基(優(yōu)選1-2個(gè)取代基)的環(huán)基，所述取代基為依次結(jié)合到1-3個(gè)“L”基團(tuán)上的或被1-3個(gè)“L”基團(tuán)取代的“C0-4烷基”。“L”基團(tuán)選自鹵素、鹵代烷基(例如三氟甲基)、鹵代烷氧基、酮基(＝O)、硝基、氰基、SRa、ORa、NRaRb、NRaSO2、NRaSO2Rb、SO2Ra、SO2NRaRb、CO2Ra、C(＝O)Ra、C(＝O)NRaRb、OC(＝O)Ra、-OC(＝O)NRaRb、NRaC(＝O)Rb、NRaCO2Rb、＝N-OH、＝N-O-烷基、4-7元碳環(huán)、5元或6元縮酮如1，3-二氧戊環(huán)或1，3-二氧六環(huán)、苯基、芐基、雜芳基和/或雜環(huán)基，其中Ra和Rb為如上定義的取代烷基。所述環(huán)烷基的取代基可依次被1-2個(gè)以下的取代基進(jìn)一步取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基和芐氧基。術(shù)語(yǔ)“取代環(huán)烷基”也包括這類具有與其稠合的苯環(huán)的環(huán)或具有3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋的環(huán)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”是指非芳族3-7元單環(huán)基、7-11元雙環(huán)基和10-15元三環(huán)基，其中至少有一個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)。含有雜原子的雜環(huán)基的每個(gè)環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氧原子或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)為4或更少，且進(jìn)一步的條件是該環(huán)含有至少一個(gè)碳原子。完成雙環(huán)基和三環(huán)基的稠環(huán)可僅含有碳原子，并可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮原子和硫原子可任選被氧化，且氮原子可任選被季銨化。所述雜環(huán)基可連接在任何可利用的氮原子或碳原子上。
術(shù)語(yǔ)“取代雜環(huán)基”是指具有1-4個(gè)取代基(優(yōu)選1-2個(gè)取代基)的雜環(huán)基，所述取代基為依次結(jié)合到1-3個(gè)“L”基團(tuán)上的或被1-3個(gè)“L”基團(tuán)取代的“C0-4烷基”。L為如上定義的環(huán)烷基。術(shù)語(yǔ)“取代雜環(huán)基”也包括這類具有與其稠合的苯環(huán)的環(huán)或具有3-4個(gè)碳原子的碳-碳橋的環(huán)。所述雜環(huán)基的取代基可依次被1-2個(gè)以下的取代基進(jìn)一步取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基和芐氧基。
示例性的單環(huán)基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、氧雜環(huán)丁烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、異噁唑啉基、噻唑烷基、異噻唑烷基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜基、氮雜基、4-哌啶酮基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基亞砜、硫代嗎啉基砜、1，3-二氧戊環(huán)和四氫-1，1-二氧噻吩基等。示例性的雙環(huán)雜環(huán)基包括奎寧環(huán)基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指在至少一個(gè)環(huán)上具有至少一個(gè)雜原子(O、S或N)的芳族5-7元單環(huán)基、9元或10元雙環(huán)基和11-14元三環(huán)基。每個(gè)含有雜原子的雜芳基的環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氧原子或硫原子和/或1-4個(gè)氮原子，條件是每個(gè)環(huán)中雜原子的總數(shù)為4或更少，且每個(gè)環(huán)具有至少一個(gè)碳原子。完成雙環(huán)基和三環(huán)基的稠環(huán)可僅含有碳原子，并可為飽和的、部分飽和的或不飽和的。氮原子和硫原子可任選被氧化，且氮原子可任選被季銨化。二環(huán)或三環(huán)雜芳基必須包括至少一個(gè)完全芳族環(huán)，但其它稠合的一個(gè)或多個(gè)環(huán)可為芳族或非芳族的。所述雜芳基可連接在任何環(huán)的任何可利用的氮原子或碳原子上。
術(shù)語(yǔ)“取代雜芳基”是指這類含有1-4個(gè)取代基(優(yōu)選1-2個(gè)取代基)的雜芳環(huán)系，所述取代基為依次結(jié)合到1-3個(gè)“J”基團(tuán)上的或被1-3個(gè)“J”基團(tuán)取代的“C0-4烷基”。J為如上定義的芳基。所述雜芳基的取代基可依次被1-2個(gè)以下的取代基進(jìn)一步取代烷基、烯基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、氰基、硝基、苯基、芐基、氨基、羥基、烷氧基、烷硫基、苯氧基和芐氧基。
示例性的單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基(即 噻二唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基等。
示例性的雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、benzoxaxolyl、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基等。
示例性的三環(huán)雜芳基包括咔唑基、benzidolyl、菲咯啉基(phenanthrollinyl)、吖啶基、菲啶基、呫噸基等。
整個(gè)說明書和權(quán)利要求書中，本領(lǐng)域技術(shù)人員可選擇它們的基團(tuán)和取代基以提供穩(wěn)定的部分和化合物。
除非另有說明，當(dāng)提到具體名稱的雜環(huán)基或雜芳基時(shí)，所提到的基團(tuán)包括具有最大非累積(non-cumulative)雙鍵數(shù)的體系或小于該最大雙鍵數(shù)的體系。因此，例如，術(shù)語(yǔ)“異喹啉”是指異喹啉或四氫異喹啉。術(shù)語(yǔ)“二氮雜”是指具有至少一個(gè)在7元環(huán)中帶有2個(gè)氮原子的7元雜環(huán)，包括完全飽和的二氮雜。
術(shù)語(yǔ)“雜原子”應(yīng)包括氧、硫和氮。
式(I)化合物可形成也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)的鹽。優(yōu)選藥物可接受的(即無毒、生理可接受的)鹽，盡管其它鹽也適用于如分離或純化本發(fā)明化合物。
式(I)化合物可與堿金屬例如鈉、鉀和鋰形成鹽，與堿土金屬如鈣和鎂形成鹽，與有機(jī)堿如二環(huán)己胺、三丁胺、吡啶、氨基酸如精氨酸、賴氨酸等形成鹽。這類鹽可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
式(I)化合物可與各種有機(jī)酸和無機(jī)酸形成鹽。這類鹽包括與以下酸形成的鹽氯化氫、溴化氫、甲磺酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、馬來酸、苯磺酸、甲苯磺酸；和各種其它鹽(如硝酸鹽、磷酸鹽、硼酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丁二酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽等)。這類鹽可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法形成。
此外，可形成兩性離子(“內(nèi)鹽”)。
考慮了所有本發(fā)明化合物的立體異構(gòu)體，包括混合物或純的或基本純的形式。根據(jù)本發(fā)明方法制備的化合物的定義包括所有可能的立體異構(gòu)體及其混合物。它包括外消旋形式和分離的具有旋光活性的旋光異構(gòu)體。外消旋形式可由物理方法拆分，例如分部結(jié)晶、分離或結(jié)晶非對(duì)映體衍生物或手性柱色譜分離。單個(gè)旋光異構(gòu)體可由外消旋體用常規(guī)方法獲得，例如與旋光活性酸成鹽然后結(jié)晶獲得。
本文也考慮了本發(fā)明化合物的前藥和溶劑合物。本文所用的術(shù)語(yǔ)“前藥”表示給予受治療者后，經(jīng)歷由代謝或化學(xué)過程引起的化學(xué)轉(zhuǎn)化得到式I化合物或其鹽和/或溶劑合物的化合物。式I化合物的溶劑合物包括如水合物。
反應(yīng)可在合適的有機(jī)溶劑、水或其混合物中進(jìn)行。有機(jī)溶劑可選自如質(zhì)子惰性極性溶劑如二甲基甲酰胺、DMA、二甲亞砜、二甲基亞丙基脲、N-甲基吡咯烷酮和六甲基亞磷酰三胺；醚溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、甲基叔丁基醚、二甲氧基甲烷和乙二醇二甲醚；醇溶劑例如甲醇、乙醇和異丙醇；以及含鹵素溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷和1，2-二氯乙烷。這些溶劑可各自單獨(dú)使用，或者兩種或更多種溶劑可以合適的組合使用。
本發(fā)明方法在方案1中詳細(xì)敘述，并且包括下述步驟步驟(a)包括使6-烷基-1，2，4-三嗪-5-酮(II)與3-取代的丙酮酸(III)例如3-鹵代丙酮酸反應(yīng)，得到1，4-二氫-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(IV)。丙酮酸的3-取代為離去基團(tuán)，該基團(tuán)使3-取代的丙酮酸與6-烷基-1，2，4-三嗪-5-酮反應(yīng)，生成化合物IV。合適的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素如氯、溴和碘，以及磺酸酯基(RSO2O-)，其中R可為烷基、取代烷基、芳基或雜芳基，優(yōu)選其中R選自甲基、三氟甲基和甲苯基。6-烷基-1，2，4-三嗪-5-酮包括3-取代的1，2，4-三嗪-5-酮和3-未取代的1，2，4-三嗪-5-酮(R4為H)。優(yōu)選的6-烷基-1，2，4-三嗪-5-酮為3-未取代的1，2，4-三嗪-5-酮，最優(yōu)選為6-乙基-1，2，4-三嗪-5-酮。3-鹵代丙酮酸包括3-取代和3-未取代，優(yōu)選3-未取代。最優(yōu)選的3-鹵代丙酮酸為3-溴丙酮酸。典型地，步驟(a)的反應(yīng)在合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。合適的溶劑包括烴、醚、酰胺、酮、醇和水等溶劑，最優(yōu)選水。
在步驟(b)中，使步驟(a)中獲得的1，4-二氫-4-氧代-吡咯并[2，1-f][1，2，4]三嗪-6-甲酸(IV)與醇在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，得到酯V。本文所用的術(shù)語(yǔ)“偶聯(lián)劑”是指用于使羧酸與醇偶合形成酯鍵的試劑。反應(yīng)(b)中的偶聯(lián)劑包括氯化氫、硫酸等，最優(yōu)選HCl。反應(yīng)(b)中的醇包括烷基醇如甲醇和乙醇，優(yōu)選后者。反應(yīng)(b)中合適的溶劑包括烴、醚和醇等溶劑，優(yōu)選醇如乙醇。步驟(b)的反應(yīng)典型地在合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行。步驟(b)中任選的溶劑或溶劑混合物可與步驟(a)中任選的溶劑或溶劑混合物相同或不同。
步驟(c)包括使步驟(b)中獲得的酯V與氯化劑在堿存在下反應(yīng)，得到化合物VI。本文所用的術(shù)語(yǔ)“氯化劑”是指用于置換三嗪環(huán)上酮部分的氧的試劑。合適的氯化劑包括亞硫酰氯、POCl3等。優(yōu)選POCl3。步驟(c)中合適的溶劑包括質(zhì)子惰性溶劑如烴、鹵代烴、醚或氯化劑本身，優(yōu)選POCl3。步驟(c)的反應(yīng)典型地在合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，所述溶劑或溶劑混合物可與此方法的其它步驟中所用的任何溶劑或溶劑混合物相同或不同。
在步驟(d)中，使步驟(c)中獲得的化合物VI與苯胺VII反應(yīng)，得到化合物VIII。所述苯胺包括N-烷氧基-3-氨基苯甲酰胺，優(yōu)選N-甲氧基-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺。步驟(d)中合適的溶劑包括烴、鹵代烴、醚和酰胺等溶劑，優(yōu)選酰胺如DMF。步驟(b)的反應(yīng)典型地在合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，所述溶劑或溶劑混合物可與此方法的其它步驟中所用的任何溶劑或溶劑混合物相同或不同。
在步驟(e)中，使步驟(d)中獲得的化合物VIII與胺反應(yīng)，得到式I的吡咯并三嗪甲酰胺和苯甲酰胺化合物。反應(yīng)(e)中的胺包括一級(jí)胺和二級(jí)胺，優(yōu)選后者。步驟(e)的反應(yīng)典型地在合適的溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，所述溶劑或溶劑混合物可與此方法的其它步驟中所用的任何溶劑或溶劑混合物相同或不同。
方案1 在化合物I、II、III、IV、V、VI、VII和VIII中，取代基具有以下含義，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選擇R為烷基、芳基和雜芳基；R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；
R3連接在苯環(huán)上任何可利用的碳原子上，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基和取代烷氧基；R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；R7和R8(i)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、芳基或取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以及雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；或(ii)R7和R8可以與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或取代雜環(huán)基或者雜芳基或取代雜芳基；所形成的所述基團(tuán)任選含有額外的1個(gè)或2個(gè)雜原子；且n為0、1或2，可進(jìn)行反應(yīng)后處理，該后處理可包括本領(lǐng)域已知的收尾步驟，以便從反應(yīng)混合物中回收反應(yīng)產(chǎn)物。典型的步驟可包括用有機(jī)溶劑(如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚、甲苯等，或兩種或更多種這些有機(jī)溶劑的混合物)稀釋反應(yīng)混合物，然后用水和/或無機(jī)鹽水溶液(如10％氯化鋰)洗滌有機(jī)層一次或多次。有機(jī)層可經(jīng)脫水劑如無水硫酸鎂或硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。這樣得到的產(chǎn)物可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)如結(jié)晶、柱色譜和/或類似技術(shù)純化，進(jìn)一步提高其純度。
實(shí)用性根據(jù)本文的創(chuàng)造性方法制備的式(I)化合物，用作p38激酶抑制劑，尤其是同工型p38α和p38β的抑制劑。因此，式(I)化合物在治療p38激酶活性相關(guān)疾病中有實(shí)用性。這類疾病包括細(xì)胞因子水平經(jīng)p38細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而被調(diào)節(jié)的疾病或障礙，尤其是伴有細(xì)胞因子IL-1、IL-4、IL-8和TNF-α過量產(chǎn)生的疾病。本文所用的術(shù)語(yǔ)“治療”或“療法”包括針對(duì)所述疾病和/或其癥狀的反應(yīng)性和/或預(yù)防性措施，例如設(shè)計(jì)來抑制或延遲疾病或障礙發(fā)作的措施、達(dá)到完全或部分減輕癥狀或疾病病情的措施，和/或緩解、減輕或治愈所述疾病或其癥狀的措施。當(dāng)本文提到“p38α/β激酶”的抑制時(shí)，這是指p38α和p38β兩激酶之一或全部被抑制。
鑒于它們作為p-38α/β激酶抑制劑的活性，式(I)化合物適用于治療炎性疾病、自身免疫病、破骨性疾病、增殖性疾病、血管生成性疾病、感染性疾病、神經(jīng)變性性疾病、病毒性疾病和局部缺血再灌注疾病。
更具體地說，式(I)化合物可用于治療炎性疾病，包括但不限于關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、萊姆病性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)炎疾病)；腎小球性腎炎、胰腺炎(急性或慢性)、糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、結(jié)膜炎、再生障礙性貧血、血小板減少癥、胃炎、慢性甲狀腺炎、慢性活動(dòng)性肝炎、多發(fā)性硬化、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)、惡病質(zhì)(包括感染、癌或心臟病繼發(fā)的惡病質(zhì))、牙周病、阿爾茨海默病(Alzheimer′sdisease)、帕金森病(Parkinson′s disease)、瘢痕疙瘩形成、肺肉芽腫、重癥肌無力、內(nèi)毒素誘發(fā)的炎癥反應(yīng)、賴特綜合征(Reiter′s syndrome)、痛風(fēng)、急性滑膜炎、大量嗜中性白細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的疾病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎、流行性感冒、腦型瘧、矽肺、骨重吸收疾病、發(fā)熱、感染引起的肌痛、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)骨病、由外傷性損害和外傷性腦損害引起的神經(jīng)變性性疾病。
所述化合物也可用于治療急性或慢性移植物抗宿主反應(yīng)(如胰島同種移植)、急性或慢性移植排斥(如腎、肝、心、肺、胰腺、骨髓、角膜、小腸、皮膚同種異體移植物(skin allografts)、皮膚同種同體移植物(skin homografts)、異種移植物和/或來源于這類器官的細(xì)胞)、以及皮膚病，包括但不限于疤痕組織形成、濕疹、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、蕁麻疹、硬皮病(schleroderma)、scleraclerma和牛皮癬。式(I)化合物也可用于治療變態(tài)反應(yīng)和呼吸疾病，包括哮喘、急性呼吸窘迫綜合征、枯草熱、過敏性鼻炎和任何慢性肺部炎性疾病例如慢性阻塞性肺病。所述化合物還可用于治療哮喘和變態(tài)反應(yīng)中的類固醇抗性，和其它疾病。
式(I)化合物也可用于治療血管生成性疾病包括實(shí)體瘤、眼新血管形成和嬰兒血管瘤。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)“p38相關(guān)病癥”或“p38相關(guān)疾病或紊亂”在本文使用時(shí)，各自包括所有以上鑒定的疾病，如同詳細(xì)重復(fù)一遍一樣，以及其它由p38激酶活性調(diào)節(jié)的疾病，例如2003年12月30日授予專利權(quán)的美國(guó)專利6,670,357B2中所列舉的疾病等，該專利通過引用結(jié)合到本文中。
本發(fā)明也提供能夠治療p38激酶相關(guān)疾病(包括TNF-α、IL-1和/或IL-8介導(dǎo)的疾病)的藥物組合物的制備方法，其中所述方法包括根據(jù)本文創(chuàng)造性方法制備式(I)化合物，并進(jìn)一步由該化合物與例如一種或多種給藥用稀釋劑或溶媒一起制備藥物組合物。所述組合物可含有其它上述治療劑。藥物組合物可通過使用常規(guī)固體或液體溶媒或稀釋劑，以及適合于所需給藥模式的藥物添加劑(例如賦形劑、粘合劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、矯味劑等)，按照例如藥物制劑領(lǐng)域眾所周知的技術(shù)配制。
所述藥物組合物可用任何適合于所治療疾病的方法給藥，該方法可取決于位點(diǎn)特異性治療或給藥量的需要。雖然考慮了其它給藥模式，但是局部給藥通常優(yōu)選用于皮膚相關(guān)疾病，系統(tǒng)性給藥通常優(yōu)選用于癌或癌前疾病。例如，式(I)化合物可以例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑或液體制劑(包括糖漿劑)口服給予；例如以溶液劑、混懸劑、凝膠劑或軟膏劑局部給予；舌下給予；頰內(nèi)給予；例如通過皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)(例如作為無菌注射用水或非水溶液或混懸液)胃腸外給予；例如通過吸入噴霧劑經(jīng)鼻給予；例如以乳膏或軟膏形式局部給予；例如以栓劑形式直腸給予；或以脂質(zhì)體形式給予?？山o予含有無毒、藥物可接受的溶媒或稀釋劑的劑量單位制劑。根據(jù)本發(fā)明方法制備的式(I)化合物，可以適合速釋或緩釋的形式給予。速釋或緩釋可用合適的藥物組合物獲取或，尤其就緩釋而言用皮下植入物或滲透泵獲取。
示例性的局部給藥組合物包括局部載體例如PLASTIBASE(用聚乙烯凝膠化的礦物油)。
示例性的口服給藥組合物包括混懸液和速釋片，該混懸液可包含例如微晶纖維素(以增大體積)，海藻酸或藻酸鈉(作為懸浮劑)，甲基纖維素(作為增粘劑)，和甜味劑或矯味劑，例如本領(lǐng)域已知的物質(zhì)；該速釋片可包含例如微晶纖維素、磷酸氫二鈣、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、補(bǔ)充劑、崩解劑、稀釋劑和潤(rùn)滑劑，例如本領(lǐng)域已知的物質(zhì)。式(I)化合物也可通過舌下和/或頰內(nèi)給予例如模制片、壓制片或凍干片而口腔給藥。示例性的組合物可包括速溶稀釋劑例如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精。這類制劑中也可包括高分子量賦形劑例如纖維素(AVICEL)或聚乙二醇(PEG)；幫助粘膜粘著的賦形劑例如羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(SCMC)和/或馬來酸酐共聚物(例如GANTREZ)，控釋劑例如聚丙烯酸共聚物(例如CARBOPOL 934)。也可添加潤(rùn)滑劑、助流劑、矯味劑、著色劑和穩(wěn)定劑以便于制備和使用。
示例性鼻氣霧劑或吸入給藥組合物包括溶液劑，該溶液劑可含有例如苯甲醇或其它合適的防腐劑、增強(qiáng)吸收和/或生物利用度的吸收促進(jìn)劑和/或其它增溶劑或分散劑，例如本領(lǐng)域已知的物質(zhì)。
示例性的胃腸外給藥組合物包括注射用溶液劑或混懸劑，其可包含例如合適的無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑例如甘露醇、1，3-丁二醇、水、林格氏溶液、等滲氯化鈉溶液或其它合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和懸浮劑(包括合成的甘油單酯或甘油二酯)和脂肪酸(包括油酸)。
示例性的直腸給藥用組合物包括栓劑，該栓劑可包含例如合適的無刺激性賦形劑例如可可脂、合成的甘油酯或聚乙二醇，上述物質(zhì)在常溫下為固體，但在直腸腔液化和/或溶解以釋放出藥物。
式(I)化合物的有效量可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員確定，并且包括示例性哺乳動(dòng)物劑量，該劑量為每天約0.05-100mg/kg體重的活性化合物，可以單劑量或獨(dú)立分劑量形式給予，例如每天1-4次。人們知道，具體劑量水平和給藥頻率對(duì)任何具體受治療者而言，可以是變化的并將取決于各種因素，包括所用的具體化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和該化合物的起效時(shí)間、物種、受治療者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食、給藥模式和次數(shù)、排泄率、藥物組合和具體疾病的嚴(yán)重性。治療的優(yōu)選受治療者包括動(dòng)物，最優(yōu)選為哺乳動(dòng)物物種例如人和馴養(yǎng)動(dòng)物例如狗、貓、馬等。因此，當(dāng)本文使用術(shù)語(yǔ)“患者”時(shí)，該術(shù)語(yǔ)包括所有受治療者，最優(yōu)選受p38酶水平介導(dǎo)影響的哺乳動(dòng)物受治療者。
采用本領(lǐng)域已知的和/或本領(lǐng)域普通技術(shù)人員水平內(nèi)的試驗(yàn)，可以測(cè)試式(I)范圍內(nèi)的化合物的p38α/β酶和TNF-α抑制劑的活性。
以下實(shí)施例舉例說明了本發(fā)明的實(shí)施方案，但并不是對(duì)權(quán)利要求范圍的限制。在某些實(shí)施例中，制備了一種式I化合物并隨后用于進(jìn)一步制備一種或多種另外的式I化合物或其鹽。適當(dāng)時(shí)可使用制備本文所述一種式I化合物或其鹽的方法，制備本發(fā)明的其它化合物。
本文使用下述縮寫，包括制備方法和以下實(shí)施例DIPEA 二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺EDCI 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽EtOAc 乙酸乙酯EtOH 乙醇
Et2O乙醚h小時(shí)HOBt 1-羥基苯并三唑水合物MeOH 甲醇THF 四氫呋喃中間體的制備化合物II 將12ml EtOH加入到甲脒鹽酸鹽(1.6g)中，將混合物攪拌并冷卻至-10℃。緩慢加入一水合肼，于-10℃攪拌漿狀混合物10分鐘。加入2-氧-丁酸(1.52g)的EtOH(4ml)溶液，然后加入乙酸(850μl)。將混合物加熱至回流達(dá)3.5h。過濾除去固體，濾液真空濃縮至干，得到油狀固體(74AP)。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜純化(2∶1 EtOAc/MeOH)，得到1.1g化合物II，其中R4為氫，R5為甲基(收率～60％，98AP，固體)。
化合物IV 6-乙基-1，2，4-三嗪-5-酮(1.25g，10mmol，1當(dāng)量)在20ml水中與3-溴丙酮酸(2.5g，15mmol，1.5當(dāng)量)混合。將反應(yīng)混合物加熱到90℃并攪拌1.5h。將所得的漿狀物冷卻、過濾、用冷水洗滌并干燥，得到0.87g(45％)化合物IV。
化合物V 將化合物IV(100mg)加入到10ml乙醇和1ml 4N HCl的二氧六環(huán)溶液中。將反應(yīng)混合物加熱至回流并攪拌2h。除去溶劑，得到110mg(96％)化合物V。
化合物VI 向化合物V(10g，45.2mmol)的甲苯溶液(150ml)中加入DIPEA(6.31ml，36.2mmol，0.8當(dāng)量)和POCl3(5.05ml，54.2mmol，1.2當(dāng)量)，將反應(yīng)混合物在120-125℃(油浴溫度)加熱20h。將反應(yīng)混合物冷卻并倒在冰冷的飽和NaHCO3-水-甲苯(450ml-450ml-150ml)上，并快速攪拌以保證猝滅過量POCl3。分離各層(如果為懸浮形式則經(jīng)硅藻土過濾)，再次用飽和NaHCO3洗滌有機(jī)層。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并真空濃縮，得到化合物VI(9.9g，95％，棕黃色固體)。
化合物VIII 向N-甲氧基-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺(41.2g，190mmol)的DMF(230ml)溶液中加入DIPEA(33.1ml，180.7mmol，0.95當(dāng)量)，將反應(yīng)容器加熱到55℃(油浴溫度)。將固體化合物VI(45.6g，190mmol)歷時(shí)10分鐘分幾部分加入，用DMF(150ml)沖洗瓶并加入到反應(yīng)物中。將反應(yīng)物于55℃加熱10h，冷卻至室溫。然后將混合物倒入1.5L水中，并用冰歷時(shí)10分鐘緩慢稀釋至2.2L。調(diào)節(jié)pH至6，并攪拌固體1h。將固體過濾、用水洗滌(2×200ml)并在濾器中干燥，得到71.9g酯化合物粗品。然后將該固體懸浮于乙腈(450ml)中，并于50℃加熱攪拌1h?；旌衔锢鋮s并過濾，得到64.2g產(chǎn)物(純度＞99％)。將這些固體隨后溶于熱乙醇(2.8L)中，加入脫色碳(6.4g)，然后加熱回流15分鐘。然后混合物經(jīng)硅藻土墊過濾，反應(yīng)瓶用熱乙醇(1L)沖洗。然后將熱濾液蒸餾濃縮至～1L乙醇，經(jīng)蒸餾該產(chǎn)物開始從2.5L溶液中結(jié)晶出來。將溶液冷卻并置于冷室中，攪拌40h。過濾固體，用1/1EtOH/Et2O(500ml)沖洗，得到58.5g化合物VIII(80％，白色固體)。
實(shí)施例1 向化合物VIII(22.5g，58.7mmol)的THF(205ml)溶液中加入1NNaOH(205ml)，將反應(yīng)混合物加熱至50℃，持續(xù)16h。真空除去THF，混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 4-5，以沉淀產(chǎn)物。將多相混合物攪拌1h，過濾并用水(150ml)和乙醚(150ml)洗滌。所收集的固體在濾器上部分干燥，得到酸中間體粗品的潮濕白色固體，該產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可直接使用。
向潮濕的酸化合物的DMF溶液(300ml)中加入HOBt(11.9g，88.0mmol)、EDCI(16.9g，88.0mmol)和作為游離堿或鹽酸鹽的1.3當(dāng)量(117mmol)環(huán)丙基-胺。攪拌混合物30分鐘以溶解置于冰水浴中的該固體，用注射器緩慢加入DIPEA(20.4ml，117mmol)。將混合物在室溫下攪拌1h，然后倒入快速攪拌的冰水(1.2L)中，以沉淀產(chǎn)物。攪拌3h后，抽濾收集固體，用水(150ml)和乙醚(2×100ml)洗滌，抽濾風(fēng)干，得到實(shí)施例1的白色固體(92-98％)。
實(shí)施例2-59 具有式(Ib)的化合物，其中R7和R8的基團(tuán)見表1(獨(dú)立選擇或與連接它們的氮原子結(jié)合在一起)，按照上述方案I和實(shí)施例1給出的方法的相同方法制備，只是在最后一步使用不同的胺(NHR7R8)。此外，每種化合物可用7∶1 ETOH/水混合物重結(jié)晶，得到分析純產(chǎn)物，呈白色結(jié)晶固體。
表1






權(quán)利要求
1.一種制備吡咯并三嗪羧酸的方法，所述方法包括下述步驟使下式的化合物II 其中R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；且R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；與下式的化合物III反應(yīng) 其中X為離去基團(tuán)；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；得到下式的化合物IV 其中R4、R5和R6如上所定義。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R4為氫；且R5為甲基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中化合物III為3-鹵代丙酮酸。
4.權(quán)利要求3的方法，其中X選自Cl、Br和R9SO2O-，其中R9選自烷基、取代烷基、芳基和雜芳基。
5.權(quán)利要求1的方法，所述方法還包括下述步驟(a)使化合物IV與醇在偶聯(lián)劑存在下反應(yīng)，生成下式的酯V 其中R為烷基、芳基或雜芳基；R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；且R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；(b)使所述酯V與氯化劑在堿存在下反應(yīng)，得到下式的化合物VI 其中R、R4-R6如步驟(a)中所定義，(c)使化合物VI與下式的苯胺化合物VII反應(yīng) 其中R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；且R3連接在苯環(huán)上任何可利用的碳原子上，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基和取代烷氧基；得到下式的化合物VIII 其中R為烷基、芳基或雜芳基；R1和R2獨(dú)立選自氫和烷基；R3連接在苯環(huán)上任何可利用的碳原子上，并且每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立選自氫、烷基、取代烷基、鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、烷氧基和取代烷氧基；R4為氫、烷基、芳基或雜芳基；R5為氫、烷基、芳基或雜芳基；R6為氫、烷基、芳基或雜芳基；且n為0、1、2或3；(d)使化合物VIII與胺NHR7R8反應(yīng)，得到下式的吡咯并三嗪甲酰胺和苯甲酰胺化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和n如上所定義，且R7和R8(i)獨(dú)立選自氫、烷基或取代烷基、烯基或取代烯基、環(huán)烷基或取代環(huán)烷基、芳基或取代芳基、雜芳基或取代雜芳基以及雜環(huán)基或取代雜環(huán)基；或(ii)R7和R8可以與連接它們的氮原子結(jié)合在一起形成雜環(huán)基或取代雜環(huán)基或者雜芳基或取代雜芳基；所形成的所述基團(tuán)任選含有額外的1個(gè)或2個(gè)雜原子。
6.權(quán)利要求5的方法，其中步驟(a)中的偶聯(lián)劑為氯化氫或硫酸。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述偶聯(lián)劑為氯化氫。
8.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)中的醇為C1-C6鏈烷醇。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述醇為乙醇或甲醇。
10.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(a)在溶劑中進(jìn)行，其中所述溶劑為烴、醚或醇。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述溶劑為醇。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述醇為乙醇。
13.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(b)中的氯化劑為亞硫酰氯、POCl3或PCl5。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述氯化劑為POCl3。
15.權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(c)中，苯胺化合物VII為N-烷氧基-3-氨基-烷基苯甲酰胺。
16.權(quán)利要求6的方法，其中在步驟(c)中，苯胺化合物VII為N-甲氧基-3-氨基-4-甲基苯甲酰胺。
17.權(quán)利要求6的方法，其中步驟(d)在溶劑或溶劑混合物中進(jìn)行，其中所述溶劑為烴、鹵代烴、醚、酰胺或其混合物。
18.下式化合物或其藥物可接受的鹽、溶劑合物或前藥 其由權(quán)利要求5中定義的方法制備。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中所述化合物具有下式
20.權(quán)利要求19的化合物，其中所述藥物可接受的鹽為甲磺酸鹽。
全文摘要
公開了某些吡咯并三嗪化合物的改進(jìn)的制備方法。該化合物具有作為激酶抑制劑的用途。
文檔編號(hào)A61K31/53GK1771234SQ200480009367
公開日2006年5月10日 申請(qǐng)日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月5日
發(fā)明者陳邦池, 趙儒林, J·E·孫迪恩, K·萊夫特里斯, J·海恩斯, S·T·弗魯布萊斯基 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司