專利名稱：作為5－羥色胺再攝取抑制劑的4－(2－苯硫基－苯基)－1,2,3,6－四氫吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的新化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑，并因此對(duì)治療例如抑郁和焦慮等有效。
背景技術(shù)：
選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(下文稱為SSRI)在治療抑郁、某種形式的焦慮和社交恐懼癥時(shí)已成為首選療法，因?yàn)槠渑c經(jīng)典三環(huán)抗抑郁藥相比具有效性、良好的耐受性以及良好的安全概況。然而，對(duì)抑郁的臨床研究表明對(duì)SSRI無反應(yīng)的相當(dāng)多，最高達(dá)30％。
另外，在抗抑郁治療中常常被忽視的因素是依從性，而該因素對(duì)驅(qū)動(dòng)患者繼續(xù)藥物療法具有相當(dāng)深刻的影響。
首先，SSRI的療效遲緩。有時(shí)，在治療的第一周癥狀甚至惡化。第二，所有SSRI都普遍存在性功能障礙的副作用。不提到這些問題，則抑郁和焦慮的藥物療法不可能產(chǎn)生真正進(jìn)展。
為了應(yīng)付無反應(yīng)，精神病學(xué)家有時(shí)使用增強(qiáng)策略。抗抑郁療法的增強(qiáng)可通過共同給予情緒穩(wěn)定劑如碳酸鋰或三碘甲狀腺原氨酸或使用電休克來完成。
已在多個(gè)研究中評(píng)價(jià)了聯(lián)合給予抑制5-羥色胺再攝取的化合物和5-HT1A體拮抗劑的效果(Innis等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，1095-204，Gartside Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070，Blier等，Trends in Pharmacol.Science 1994，15，220)。在這些研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT1A受體拮抗劑會(huì)消除對(duì)5-羥色胺再攝取抑制劑引起的5-HT神經(jīng)傳遞的啟動(dòng)阻礙，并因此產(chǎn)生5-HT傳送的迅速提高和治療作用的快速開始。
已提交的某些專利申請(qǐng)包括5-HT1A受體拮抗劑和5-羥色胺再攝取抑制劑的組合在治療抑郁中的用途(參見例如EP-A2-687472和EP-A2-714663)。
另一種增加末梢5-HT的方法是通過阻斷5-HT1B自身受體。大鼠中的微量透析實(shí)驗(yàn)確實(shí)表明，通過西酞普蘭增加海馬5-HT被實(shí)驗(yàn)性5-HT1B受體拮抗劑GMC2-29加強(qiáng)。
已提交了某些包括SSRI和5-HT1B拮抗劑或部分激動(dòng)劑的組合的專利申請(qǐng)(WO 97/28141，WO 96/03400，EPA-701819和WO99/13877)。
過去已發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺再攝取抑制劑與具有5-HT2C拮抗作用或反向激動(dòng)作用的化合物組合(在5-HT2C受體具有相反作用的化合物)，使微量透析實(shí)驗(yàn)測(cè)定的末梢區(qū)域5-HT水平大大增加(WO01/41701)。這意味臨床中抗抑郁作用的迅速開始和5-羥色胺再攝取抑制劑(SRI)的治療效果的增加或強(qiáng)化。
在化合物例如度洛西汀(Wong，度洛西汀(LY-248686)an inhibitorof serotonin and noradrenaline uptake and an antidepressant drugcandidate，Expert Opinion on Investigational Drugs，1998，7，10，1691-1699)和文拉法辛(Khan-A等，Venlafaxine in depressedoutpatients，Psychopharmacology Bulletin7，1991，27，141-144)的臨床研究中考察了5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制對(duì)抑郁的聯(lián)合效應(yīng)。
本發(fā)明提供為5-羥色胺再攝取抑制劑的化合物。某些化合物也具有5-羥色胺再攝取抑制和5-HT2C受體調(diào)節(jié)的聯(lián)合效應(yīng)，這根據(jù)WO 01/41701意味抗抑郁作用的迅速開始。此外，某些化合物具有5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制的聯(lián)合效應(yīng)?；旧?，本發(fā)明化合物適合用于治療情感障礙，例如抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼。
發(fā)明概述本發(fā)明提供通式I的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定義如下。
本發(fā)明提供用作藥物的上述化合物。
本發(fā)明提供的藥物組合物包含上述化合物或其藥物可接受的酸加成鹽以及至少一種藥物可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明提供上述化合物或其藥物可接受的酸加成鹽在制備治療情感障礙的藥物上的用途，所述情感障礙例如抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼。
本發(fā)明提供一種治療包括人的活動(dòng)物體內(nèi)的情感障礙例如抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼的方法，所述方法包括給予治療有效量的上述化合物或其藥物可接受的酸加成鹽。
取代基的定義鹵素指氟、氯、溴或碘。
表達(dá)式C1-6-烷(烯/炔)基是指C1-6-烷基、C2-6-烯基或C2-6-炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6烷基是指包含有1-6個(gè)碳原子的支鏈或無支鏈烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似地，C2-6-烯基和C2-6-炔基分別指具有2-6個(gè)碳原子，分別包括一個(gè)雙鍵和一個(gè)三鍵的基團(tuán)，包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6烷(烯/炔)硫基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基是指其中C1-6-烷(烯/炔)基定義如上的基團(tuán)。鹵代表示鹵素取代。NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基是指基團(tuán) 術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烷基是指具有3-8個(gè)C原子的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)C3-8環(huán)烯基是指具有3-8個(gè)C原子并包括一個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。
術(shù)語(yǔ)C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中C3-8-環(huán)烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所定義。
本文所用術(shù)語(yǔ)任選含有一個(gè)其它雜原子，例如N、O或S的3-7元環(huán)，是指環(huán)體系例如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，所有這些可被選自以下的基團(tuán)進(jìn)一步取代C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及的4-(2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶衍生物為5-羥色胺再攝取抑制劑，并因此對(duì)治療例如抑郁和焦慮等有效。大多數(shù)受試化合物具有5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制的聯(lián)合效應(yīng)，如在實(shí)施例部分所述試驗(yàn)中測(cè)定的。
因此本發(fā)明涉及由通式I表示的化合物或其鹽
其中R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；或R2和R3一起形成與苯環(huán)稠合的選自 的雜環(huán)；且R1、R4、R5如上所定義；R6、R7、R8、R9獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；
條件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)不是氫；條件還有當(dāng)R3為甲基或甲氧基時(shí)，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一個(gè)不是氫。
在式I化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)。在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R1為NRxRy，其中Rz和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氫、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R1為NRxRy，其中Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且Ry選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R1為NRxRy，其中Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，例如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R1選自氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；鹵代-C1-6-烷基；NRxRy，其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy，其中Ry選自氫或C1-6-烷基，且Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R1的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R1的另一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；R1的又一實(shí)施方案為鹵素，例如氟、溴或氯；R1的又一實(shí)施方案為C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R1的又一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R2的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R2的另一實(shí)施方案為C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R2的又一實(shí)施方案為鹵素，例如氟、溴或氯；R2的又一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基；R2的又一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R3的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R3的另一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基；R3的另一實(shí)施方案為C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R3的又一實(shí)施方案為鹵素，例如氯、溴或氟；R3的另一實(shí)施方案為C1-6-烷硫基，例如甲硫基；R3的又一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3;R3的另一實(shí)施方案為鹵代-C1-6烷氧基，例如三氟甲氧基。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3一起形成與苯環(huán)稠合的選自 的雜環(huán)。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-烷硫基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R4的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R4的另一實(shí)施方案為C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R4的另一實(shí)施方案為鹵素，例如氟、溴或氯；R4的另一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基；R4的另一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。在又一實(shí)施方案中，R5為NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氫、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。在又一實(shí)施方案中，R5為NRxRy，其中Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ry選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。在又一實(shí)施方案中，R5為NRxRy其中Rx和RY與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，例如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R5選自氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；鹵代-C1-6-烷基；NRxRy其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy，其中Ry選自氫或C1-6-烷基，Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R5的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R5的另一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；R5的又一實(shí)施方案為鹵素，例如氯、溴或氟；R5的又一實(shí)施方案為C1-6-烷氧基，例如甲氧基；R5的又一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R6選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R6選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R6的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R6的另一實(shí)施方案為鹵素，例如氟。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R7選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R7選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R7的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R7的另一實(shí)施方案為鹵素，例如氟。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；在式I化合物的另一實(shí)施方案中，R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或Rx和Ry，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R8為NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如氫、氰甲基、C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R8為NRxRy，其中Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，且Ry選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。另一實(shí)施方案中，R8為NRxRy，其中Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)，例如1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代C1-6-烷(烯/炔)基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如一或兩個(gè)選自羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。典型地，R8選自氫；鹵素；氰基；C1-6烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-烷硫基；鹵代-C1-6-烷基；NRxRy，其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷基、氰甲基；NRxRy，其中Ry選自氫或C1-6-烷基，Rx為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫或C1-6-烷基；1-嗎啉基、1-哌啶基、1-氮雜庚因基、1-哌嗪基、1-高哌嗪基、1-咪唑基、1-吡咯烷基、1-氮雜環(huán)丁烷基、1-吡咯基或吡唑基，它們?nèi)芜x被一個(gè)或兩個(gè)選自以下的基團(tuán)取代的羥基、羥基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷基，尤其是一或兩個(gè)選自羥基、甲氧基-甲基、甲基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R8的一個(gè)實(shí)施方案為氫；R8的另一實(shí)施方案為鹵素，例如氟或溴；R8的又一實(shí)施方案為C1-6-烷基，例如甲基；R8的又一實(shí)施方案為鹵代-C1-6-烷基，例如CF3。R8的另一實(shí)施方案為NRxRy，其中Rx為氫，Ry為C1-6-烷基，例如甲基。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，R9選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基。典型地，R9選自氫、鹵素、C1-6-烷基、鹵代-C1-6-烷基。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，R9的一個(gè)實(shí)施方案為氫。
典型地，式I化合物在苯環(huán)上具有至少一個(gè)選自R1-R9任一種的不為氫的取代基，例如在苯環(huán)上有1、2、3或4個(gè)選自R1-R9任一種的不為氫的取代基，其余取代基為氫。因此，在又一實(shí)施方案中1個(gè)選自R1-R9任一種的不為氫的取代基存在于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，例如1個(gè)取代基選自R1-R5或該取代基選自R6-R9。在又一實(shí)施方案中2個(gè)選自R1-R9的不為氫的取代基存在于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，例如1個(gè)取代基選自R1-R5，另一取代基選自R6-R9或兩個(gè)取代基都選自R1-R5；此時(shí)R2和R3可一起形成以上定義的雜環(huán)。在又一實(shí)施方案中，3個(gè)選自R1-R9的不為氫的取代基存在于兩個(gè)苯環(huán)的任一個(gè)中，例如2個(gè)取代基選自R1-R5，且最后的取代基選自R6-R9。在每個(gè)實(shí)施方案中，如所述其余取代基為氫。為進(jìn)一步說明而非限制本發(fā)明，下文概述了一些典型實(shí)施方案。
因此，在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中存在一個(gè)取代基，該取代基為以上定義的不為氫的R2。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中存在一個(gè)取代基，該取代基為以上定義的不為氫的R3。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)取代基為R3和R8，其中R3和R8如以上定義但不為氫。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)取代基為R3和R6，其中R3和R6如上所定義但不為氫。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)取代基為R3和R7，其中R3和R7如上所定義但不為氫。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)取代基為R1和R3，其中R1和R3如上所定義但不為氫。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的兩個(gè)取代基為R2和R3，其中R2和R3如上所定義但不為氫，此時(shí)R2和R3可一起形成如上所定義的雜環(huán)。在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，存在的三個(gè)取代基為R1、R3和R8，其中R1、R3和R8如上所定義但不為氫。在每個(gè)實(shí)施方案中，如上所述其余的取代基為氫。
在式I化合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自1.4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，2.4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，3.4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4.4-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，5.4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，6.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，7.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，8.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，9.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，10.4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，11.4-[4-氟-2-(對(duì)甲苯基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，12.4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，13.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，14.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，15.4-(2-對(duì)甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，16.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
17.4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，18.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，19.4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，20.4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，21.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，22.4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，23.4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，24.4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，25.4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，26.4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，27.4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，28.4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，29.4-(2-鄰甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，30.4-[2-(4-氯-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，31.4-[2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，32.4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，33.4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，34.4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，35.4-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，36.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，37.4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，38.4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，39.4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，40.4-(5-氟-2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，41.4-[5-氟-2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，42.4-(2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，43.4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，44.4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
45.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，46.4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，47.4-[2-(3-氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，48.4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，49.4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，50.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，51.4-[2-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，52.4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，53.4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，54.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，55.4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，56.4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，57.4-[2-(2-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，58.4-[2-(4-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，59.4-(5-甲基-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，60.4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，61.4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，62.4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，63.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，64.4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，65.4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，66.4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，67.4-[2-(4-溴-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，68.4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，69.4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，70.4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，71.4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，72.4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
73.4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，74.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，75.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，76.4-[5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，77.4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，78.4-[5-甲基-2-(3-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，79.4-[2-(2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，80.4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，81.4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，82.4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，83.4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，84.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，85.4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，86.4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，87.4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，88.4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，89.4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，90.4-[2-(3-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，91.4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，92.4-[2-(3-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，93.4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，94.4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，95.4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，96.4-[2-(2-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，97.4-[2-(4-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，98.4-[2-(2-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，99.4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，100.4-[2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
101.4-[2-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，102.4-[2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，103.4-[2-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，104.4-[2-(4-甲硫基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，105.4-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，106.4-[2-(2，5--二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，107.4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，108.4-[2-(3，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，109.4-[2-(3-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，110.4-[2-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，111.4-[5-甲氨基-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，112.4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，113.4-(5-氟-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，114.4-(5-氟-2-對(duì)甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，115.4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，116.4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，117.4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，118.4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，119.4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，120.4-[5-氟-2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，121.4-(5-氟-2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，122.4-[5-氟-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，123.4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，124.4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，125.4-[4-氟-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，126.4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
127.4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，128.4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，129.4-[5-氟-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，或其藥物可接受鹽。認(rèn)為每個(gè)這些化合物都是具體的實(shí)施方案，并且可單獨(dú)要求保護(hù)。
如上所述，大多數(shù)試驗(yàn)化合物具有5-羥色胺再攝取抑制和去甲腎上腺素?cái)z取抑制的聯(lián)合效應(yīng)，然而在本發(fā)明試驗(yàn)中有少數(shù)幾個(gè)選自以下的化合物表現(xiàn)出5-羥色胺再攝取抑制效應(yīng)，而不表現(xiàn)出去甲腎上腺素?cái)z取抑制效應(yīng)4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶。
本發(fā)明也包含本發(fā)明化合物的鹽，典型為藥物可接受的鹽。這種鹽包括藥物可接受的酸加成鹽、藥物可接受的金屬鹽、銨鹽和烷基化銨鹽。酸加成鹽包括無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽。
合適的無機(jī)酸的代表性實(shí)例包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸等。合適的有機(jī)酸的代表性的實(shí)例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、富馬酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲磺酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、二亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡糖酸、檸康酸、天門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、乙二胺四乙酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乙酸茶堿以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿等。
金屬鹽的實(shí)例包括鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等。
銨鹽或烷基化銨鹽的實(shí)例包括銨鹽、甲基銨鹽、二甲基銨鹽、三甲基銨鹽、乙基銨鹽、羥乙基銨鹽、二乙基銨鹽、正丁基銨鹽、仲丁基銨鹽、叔丁基銨鹽、四甲銨鹽等。
此外，本發(fā)明化合物可以未溶劑化以及與藥物可接受的溶劑例如水、乙醇、等溶劑化的形式存在。一般而言，為了本發(fā)明的目的，認(rèn)為溶劑化形式等同于未溶劑化形式。
本發(fā)明的化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心，并且任何旋光異構(gòu)體(即對(duì)映體或非對(duì)映體)，作為分離的、純的或部分純化的旋光異構(gòu)體及其包括外消旋混合物的任何混合物，包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
外消旋形式可通過已知方法拆分成旋光對(duì)映體，例如通過旋光活性酸的非對(duì)映體鹽分離，并用堿處理使旋光活性胺化合物釋放。另一將外消旋體拆分成旋光對(duì)映體的方法是基于在旋光活性基質(zhì)上的色譜。本發(fā)明外消旋化合物也可拆分成其旋光對(duì)映體，例如通過分級(jí)結(jié)晶d-或l-(酒石酸、扁桃酸或樟腦磺酸)的鹽。本發(fā)明化合物也可通過形成非對(duì)映體衍生物而拆分。
也可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它旋光異構(gòu)體拆分方法。這種方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在″Enantiomers，Racemates，and Resolutions″(“對(duì)映體、外消旋體及拆分”)，John Wiley和Sons，New York(1981)中論述的方法。
旋光活性化合物也可由旋光活性原料制備，或通過立體選擇合成制備。
此外，當(dāng)分子中存在雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)體系時(shí)，可形成幾何異構(gòu)體。任何幾何異構(gòu)體，作為分離的、純的或部分純化的幾何異構(gòu)體或其混合物包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。同樣，具有旋轉(zhuǎn)受限的鍵的分子可形成幾何異構(gòu)體。這些也包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
此外，本發(fā)明某些化合物可以以不同的互變異構(gòu)體形式存在，并且所述化合物能夠形成的任何互變異構(gòu)體形式包括于本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的前藥，該前藥在用藥時(shí)通過代謝過程經(jīng)歷了化學(xué)轉(zhuǎn)化，然后變成藥學(xué)活性物質(zhì)。一般而言，這種前藥為通式(I)化合物的功能衍生物，該衍生物可在體內(nèi)容易地轉(zhuǎn)變成所需的式(I)化合物。例如，在″Design of Prodrugs″，H.Bundgaard編著，Elsevier，1985中描述了選擇和制備合適的前藥衍生物的一般方法。
本發(fā)明也包括本發(fā)明化合物的活性代謝物。
如上所述，式(I)化合物為5-羥色胺再攝取抑制劑，因此適用于治療，包括預(yù)防，情感疾病，例如抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、恐慌病和強(qiáng)迫癥。
因此，在另一方面，本發(fā)明涉及用作藥物的式I化合物。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，所述組合物包含式I化合物和藥物可接受的載體或稀釋劑。所述組合物可包含上述式I的任一實(shí)施方案。
在藥物組合物的實(shí)施方案中，式I化合物的量為每天約0.001至約100mg/kg體重。
本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療疾病或障礙的藥物上的用途，其中5-羥色胺再攝取抑制劑是有益的。所述藥物可包含任一上述式I的實(shí)施方案。
具體而言，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療情感障礙的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療抑郁的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療焦慮障礙的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療廣泛性焦慮障礙的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療社交恐懼癥的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療創(chuàng)傷后精神緊張障礙的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療強(qiáng)迫性障礙的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療恐慌病的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療驚恐發(fā)作的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療特定恐懼癥的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療社交恐懼的藥物上的用途。
在又一實(shí)施方案中，本發(fā)明也涉及式I化合物在制備用于治療廣場(chǎng)恐懼的藥物上的用途。
本發(fā)明又一方面涉及治療存在于包括人在內(nèi)的活體動(dòng)物的情感障礙例如抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼的方法，所述方法包括給予有這種需要的受試者治療有效量的式I化合物。
在又一方面，本發(fā)明涉及制備式I化合物的方法，所述方法包括
a)將式II的化合物脫保護(hù)或從聚合物支持體上裂解 其中R1-R9如上所述，且R′為叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基或R′OCO為固體支持的氨基甲酸酯基；或b)將式III化合物 化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮化合物，隨后與式IV的苯硫酚反應(yīng) 其中R1-R9如上所述，或
c)將式V化合物脫水并任選同時(shí)脫保護(hù) 其中R1-R9如上所述，且R″為氫原子或R″可為氨基甲酸酯R′OCO，其中R′為叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯基或R′OCO為固體支持的氨基甲酸基。
藥物組合物本發(fā)明化合物可以單劑量或多劑量單獨(dú)給藥或與藥物可接受的載體或賦形劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明藥物組合物可與藥物可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知輔藥和賦形劑一起，根據(jù)公開于RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編，Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995等的常規(guī)技術(shù)配制。
藥物組合物可具體配制以通過任何合適途徑給藥，所述途徑例如口服、直腸、鼻腔、肺、局部(口頰和舌下)、透皮、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道和腸胃外(包括皮下、肌內(nèi)、鞘內(nèi)、靜脈內(nèi)和真皮內(nèi))途徑，優(yōu)選口服途徑。應(yīng)理解的是，所述優(yōu)選途徑將取決于所治療的受試者的一般健康狀況和年齡、所治療的疾病的性質(zhì)和所選的活性成分。
口服給藥的藥物組合物包括固體劑型例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、散劑和顆粒劑。適當(dāng)?shù)臅r(shí)候，可按照本領(lǐng)域公知方法制備成帶有包衣如腸包衣，或配制該固體劑型以提供活性成分的緩釋或延長(zhǎng)釋放等控制釋放。
口服液體劑型包括溶液劑、乳劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。
腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌水和非水注射溶液、分散體、混懸液或乳劑以及用前重建為無菌注射溶液或分散體中的無菌粉末。長(zhǎng)效注射劑型也被認(rèn)為是在本發(fā)明范圍內(nèi)。
其它合適的給藥形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼劑、植入劑等。
典型的口服劑量范圍從每天約0.001至約100mg/kg體重，優(yōu)選從每天約0.01至約50mg/kg體重，更優(yōu)選從每天約0.05至約10mg/kg體重，以一或多劑量例如1-3劑量給藥。確切劑量將取決于給藥頻率和方式、性別、年齡、體重和所治療受試者的一般健康狀況、所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性以及任何所治療的并發(fā)癥和其它對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的因素。
可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法以單位劑型方便地提供本發(fā)明制劑?？诜o藥每天一或多次(例如1-3次/天)的典型單位劑型可含有0.01至約1000mg，優(yōu)選從約0.05至約500mg，更優(yōu)選從約0.5mg至約200mg。
腸胃外途徑例如靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌內(nèi)和類似給藥途徑，其典型的劑量約為用于口服給藥的劑量的一半。
本發(fā)明化合物通常以游離物質(zhì)或以其藥物可接受的鹽利用。一個(gè)實(shí)例為具有游離堿用途的化合物的酸加成鹽。當(dāng)式(I)化合物含有游離堿時(shí)，這種鹽以常規(guī)方式通過用藥物可接受酸的化學(xué)等價(jià)物處理式(I)的游離堿溶液或混懸液來制備。代表性的實(shí)例如上所述。
至于腸胃外給藥，可使用式(I)新化合物的無菌水溶液、丙二醇水溶液、維生素E水溶液或芝麻油或花生油溶液。必要時(shí)，這種水溶液應(yīng)適當(dāng)緩沖，并且首先用足量鹽水或葡萄糖使液體稀釋劑等滲。
所述水溶液特別適用于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下和腹膜內(nèi)給藥。所用的無菌水介質(zhì)全部可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知技術(shù)容易地制備。
合適的藥用載體包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液和各種有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例為乳糖、石膏粉、蔗糖、環(huán)糊精、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸和纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例為糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸銨、聚氧乙烯和水。類似地，所述載體或稀釋劑可包括任何本領(lǐng)域已知緩釋材料，例如單獨(dú)使用或與蠟混和的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。通過使式(I)新化合物和藥物可接受載體組合而形成的藥物組合物然后以各種適用于公開給藥途徑的劑型方便地給予?？赏ㄟ^藥學(xué)領(lǐng)域已知方法方便地制備所述制劑的單位劑型。
適用于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為不連續(xù)單位提供，例如各自含有預(yù)定量活性成分并且其中可包含合適賦形劑的膠囊劑或片劑。此外，適用于口服的制劑可為散劑或顆粒劑、在水或非水液體中的溶液劑或混懸劑、或水包油或油包水乳劑。
如果固體載體用于口服給藥，則制劑可為片劑、置于硬明膠膠囊中的散劑或丸劑形式，或其可為含片或錠劑形式。
固體載體的量變動(dòng)范圍很大，但一般為從約25mg至約1g。
如果所用為液體載體，則制劑可為糖漿劑、乳劑、軟明膠膠囊劑或無菌注射液形式，例如水或非水液體混懸劑或溶液劑。
本發(fā)明化合物通過下述常規(guī)方法制備a)將式II的化合物脫保護(hù)或從聚合物支持體上裂解 其中R1-R9如上所述，且R′為叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯甲基，或R′OCO為固體支持的氨基甲酸酯基，例如基于Wang樹脂的氨基甲酸連接基團(tuán)。
b)將式III化合物化學(xué)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的重氮化合物，隨后與式IV的苯硫酚反應(yīng) 其中R1-R9如上所述。
c)將式V化合物脫水并任選同時(shí)脫保護(hù) 其中R1-R9如上所述，且R″為氫原子或R″可為氨基甲酸酯R′OCO，其中R′為叔丁基、甲基、乙基、烯丙基或苯基或R′OCO為固體支持的氨基甲酸基，例如基于Wang樹脂的氨基甲酸連接基團(tuán)。
方法a)的脫保護(hù)通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行，詳述于教科書Protective Groups in Organic Synthesis T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience，(1991)ISBN 0471623016。根據(jù)方法a)從聚合物支持體上裂解，例如從基于王氏樹脂的氨基甲酸酯連接基團(tuán)上的裂解，可按照文獻(xiàn)已知步驟進(jìn)行(Zaragoza Tetrahedron Lett.1995，36，8677-8678和Conti等.Tetrahedron Lett.1997，38，2915-2918)。
方法a)中式II的起始原料可通過將式V化合物用酸如三氟乙酸或濃鹽酸/冰乙酸處理，將V脫水而制備，如以下實(shí)驗(yàn)方法中所述。式II的起始原料可通過在鈀催化劑存在下使式VI化合物與式IV的苯硫酚反應(yīng)而制備，如以下實(shí)驗(yàn)方法中所述。式VI和IV的化合物 其中R1-R9如上所述，G為溴或碘原子。
根據(jù)方法b)重氮化后與苯硫酚IV反應(yīng)可通過在銅的水懸浮液中將相應(yīng)苯胺的重氮鹽加入苯硫酚鈉鹽的溶液而進(jìn)行。式III的起始原料和相應(yīng)的重氮鹽可通過與文獻(xiàn)中所述類似的方法制備(例如Berridge，M.S.等，J.Med.Chem.1993，36，1284-1290)。式IV的苯硫酚有市售或可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)著作如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart；Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.New York中所述的方法制備，即在已知和適合這種反應(yīng)的條件下進(jìn)行。
方法c)中式V化合物的脫水反應(yīng)并任選同時(shí)脫保護(hù)按照與Palmer等，J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中所述類似的方法進(jìn)行，或通過如以下實(shí)驗(yàn)方法中所述的酸處理進(jìn)行。
通過金屬-鹵素交換，然后加入式VIII的合適親電試劑，以與Palmer等.J.Med.Chem.1997，40，1982-1989中所述類似的方法，從相應(yīng)適當(dāng)取代的式VII的1-溴-苯硫基苯制備方法c)中式V的起始原料。式VIII和VII的化合物
其中R1-R9和R′如上所述，G為溴或碘原子。按照Schopfer和Schlapbach，Tetrahedron 2001，57，3069-3073；Bates等，Org.Lett.2002，4，2803-2806和Kwong等，Org.Lett.2002，4，581-584，通過將適當(dāng)取代的苯硫酚與適當(dāng)取代的芳基碘反應(yīng)，以與文獻(xiàn)中所述類似的方法制備式VII的適當(dāng)取代的1-溴-苯硫基苯。
同樣，通過將式IX的苯硫酚與相應(yīng)適當(dāng)取代的芳基碘反應(yīng)或芳基溴X在鈀催化劑存在下反應(yīng)，如以下實(shí)驗(yàn)方法中所述制備方法c)中式V的起始原料。式IX和X的化合物 其中R1-R9和R′如上所述，G為溴或碘原子。
實(shí)施例在裝備有離子噴射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系統(tǒng)的PESciex API 150EX設(shè)備上獲得LC-MS分析數(shù)據(jù)。柱30×4.6mm WatersSymmetry C18柱，粒徑3.5μm；溶劑體系A(chǔ)＝水/三氟乙酸(100∶0.05)，而B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法4分鐘內(nèi)90％A至100％B的線性梯度洗脫，流速2mL/分鐘。純度由UV(254nm)以及微量蒸發(fā)光散射檢測(cè)器(ELSD trace)的積分測(cè)定。保留時(shí)間(RT)以分鐘表示。
制備型LC-MS-純化在相同設(shè)備上進(jìn)行。柱50×20mm YMCODS-A，粒徑5μm；方法7分鐘內(nèi)80％A至100％B的線性梯度洗脫，流速為22.7mL/分鐘。通過分流MS檢測(cè)進(jìn)行分部收集。
對(duì)于離子交換色譜，使用以下材料SCX-柱(1g)來自Varian MegaBond Elut，Chrompack分類號(hào)220776。使用前SCX-柱用10％乙酸的甲醇溶液(3mL)預(yù)穩(wěn)定。對(duì)于通過輻射解絡(luò)，使用來自Philipps的紫外光源(300W)。固相合成的起始聚合支持物使用Wang樹脂(1.03mmol/g，Rapp-Polymere，Tuebingen，Germany)。
中間體的制備4-羥基-4-[2-(4-氯苯硫基)苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯氬氣中-78℃下，將BuLi溶液(2.5M己烷溶液，12.0ml，30mmol)緩慢加入攪拌的1-溴-2-(4-氯苯硫基)苯(30mmol)的無水THF溶液(75ml)中。溶液攪拌10分鐘，然后一次性進(jìn)入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.98g，30mmol)。溶液升至室溫，然后攪拌3小時(shí)。加入飽和NH4Cl水溶液(150ml)，溶液用乙酸乙酯(150mL)提取。有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，真空蒸干溶劑。粗產(chǎn)物用硅膠快速色譜法純化(洗脫劑乙酸乙酯/庚烷20∶80)，獲得目標(biāo)化合物的白色泡沫。HPLCRT＝3.97；純度UV92％；ELSD99％；產(chǎn)量4.66g(37％)。
類似地制備以下衍生物1.4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，2.4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，3.4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇，4.4-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基硫基苯基)-哌啶-4-醇，5.4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇，6.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-哌啶-4-醇，
7.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，8.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-哌啶-4-醇，9.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，10.4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-哌啶-4-醇，11.4-[4-氟-2-(對(duì)甲苯基硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，12.4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，13.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]哌啶-4-醇，14.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]哌啶-4-醇，15.4-(2-對(duì)甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)哌啶-4-醇，16.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]哌啶-4-醇，17.4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基J哌啶-4-醇，18.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]哌啶-4-醇，19.4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，20.4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，21.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，22.4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，23.4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-哌啶-4-醇，24.4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，25.4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，26.4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，27.4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，28.4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]哌啶-4-醇，29.4-(2-鄰甲苯基硫基苯基)哌啶-4-醇。
4-羥基-4-(2-巰基苯基)-哌定-1-甲酸叔丁酯-78℃下，將4mL 1.6M正丁基鋰的己烷溶液(6.4mmol)滴加到590mg 2-溴-苯硫酚(3.1mmol)的5mL無水THF中。溶液攪拌30分鐘。-78℃下，滴加5mL無水THF中的640mg N-叔丁氧基羰基哌啶酮(3.2mmol)，反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)。溶液傾倒入飽和NH4Cl(水溶液)中，用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。快速色譜(乙酸乙酯/庚烷)獲得650mg產(chǎn)物(2.1mmol，66％)。
本發(fā)明化合物實(shí)施例1合成方法A化合物24-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶將濃鹽酸水溶液(10mL)進(jìn)入攪拌的1-叔丁氧基羰基-4-[2-(4-氯苯硫基)苯基]哌啶-4-醇(0.84g，2mmol)的乙酸溶液(30mL)。溶液在回流下沸騰過夜，冷卻至室溫，然后在冰浴中攪拌。緩慢加入NaOH的水溶液(9.1M，40mL)，渾濁溶液用乙酸乙酯(2×40ml)提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)，真空蒸干溶劑。50℃下粗品(0.48g)溶解于乙酸乙酯(3.2mL)，緩慢加入草酸(0.11g)的EtOH溶液(3.2mL)。收集目標(biāo)化合物的白色草酸鹽。1H(DMSO-d6)δ7.3-7.2(m，7H)；7.15(m，1H)；7.00(m，1H)；5.6(d，1H)；3.7(d，2H)；3.25(t，2H)；2.6(m，2H)；LC/MS(m/z)302.1(MH+)；RT＝2.29；純度(UV，ELSD)100％，100％；產(chǎn)量0.31g(40％)。
實(shí)施例2合成方法B化合物244-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶二[(2-二苯基膦基)苯基]醚(22mg；0.04mmol)和二(二苯亞甲基)鈀(23mg；0.04mmol)溶于2.5mL甲苯，將其加入到4-羥基-4-(2-巰基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg；0.64mmol)和1-氯-2-碘苯(200mg；0.84mmol)的4mL甲苯溶液中。加入叔丁醇鉀(80mg；0.68mmol)，反應(yīng)混合物在氬氣中100℃下攪拌16小時(shí)。經(jīng)硅膠過濾反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯洗脫。真空除去溶劑。殘留物溶于4mL冰乙酸和1mL濃HCl。混合物在100℃攪拌16小時(shí)。將溶液傾入冰，加入8mL 28％NaOH水溶液。堿懸浮液用乙酸乙酯提取(2×50mL)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮，獲得褐色油。LC-MSM+H302.1；保留時(shí)間＝2.03分鐘；UV78％；ELSD 94％。下列化合物按照表1中指出的方法制備，其相應(yīng)的分析數(shù)據(jù)如表1中所示。
實(shí)施例1.4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，2.4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，3.4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4.4-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，5.4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，6.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，7.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，8.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，9.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，10.4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，11.4-[4-氟-2-(對(duì)甲苯基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，12.4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，13.4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，14.4-[2-(2，4--二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，15.4-(2-對(duì)甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，16.4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，17.4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，18.4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，19.4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
20.4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，21.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，22.4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，23.4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，24.4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，25.4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，26.4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，27.4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，28.4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，29.4-(2-鄰甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，30.4-[2-(4-氯-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，31.4-[2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，32.4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，33.4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，34.4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，35.4-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，36.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，37.4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，38.4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，39.4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，40.4-(5-氟-2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，41.4-[5-氟-2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，42.4-(2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，43.4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，44.4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，45.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，46.4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，47.4-[2-(3-氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
48.4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，49.4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，50.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，51.4-[2-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，52.4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，53.4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，54.4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，55.4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，56.4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，57.4-[2-(2-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，58.4-[2-(4-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，59.4-(5-甲基-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，60.4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，61.4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，62.4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，63.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，64.4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，65.4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，66.4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，67.4-[2-(4-溴-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，68.4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，69.4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，70.4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，71.4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，72.4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，73.4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，74.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，75.4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
76.4-[5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，77.4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，78.4-[5-甲基-2-(3-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，79.4-[2-(2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，80.4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，81.4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，82.4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，83.4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，84.4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，85.4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，86.4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，87.4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，88.4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，89.4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，90.4-[2-(3-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，91.4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，92.4-[2-(3-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，93.4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，94.4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，95.4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，96.4-[2-(2-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，97.4-[2-(4-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，98.4-[2-(2-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，99.4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，100.4-[2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，101.4-[2-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，102.4-[2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，103.4-[2-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，
104.4-[2-(4-甲硫基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，105.4-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，106.4-[2-(2，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，107.4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，108.4-[2-(3，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，109.4-[2-(3-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，110.4-[2-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，111.4-[5-甲氨基-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，112.4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，113.4-(5-氟-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，114.4-(5-氟-2-對(duì)甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，115.4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，116.4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，117.4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，118.4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，119.4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，120.4-[5-氟-2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，121.4-(5-氟-2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，122.4-[5-氟-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，123.4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，124.4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，125.4-[4-氟-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，126.4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，127.4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，128.4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，129.4-[5-氟-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶。
表1.測(cè)定的分子量、HPLC保留時(shí)間(RT，分鐘)、UV-和ELSD-純度和合成方法。
攝取入大鼠皮質(zhì)突觸體的[3H]-5-HT的測(cè)量取雄性Wistar大鼠(125-225g)的全腦，除去小腦，在0.32M添加有1mM丙酰芐胺異煙肼的蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器勻漿。勻漿以600×g于4℃離心10分鐘。棄去沉淀，上清以20,000×g離心55分鐘。最終的沉淀在本試驗(yàn)緩沖液中勻漿(20秒)(0.5mg原始組織/孔)。將試驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-HT加入96孔板中，短時(shí)振搖。試驗(yàn)緩沖液的組成123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mMNaH2PO4、0.162mM EDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃氧合10分鐘，pH調(diào)至7.4。加入組織至試驗(yàn)終體積0.2mL，開始孵育。用放射性配體于37℃孵育15分鐘后，將樣品直接在Unifilter GF/C玻璃纖維濾器(在0.1％聚氮丙啶中浸泡1小時(shí))上真空過濾，并立即用3×0.2ml試驗(yàn)緩沖液洗滌。非特異性攝取用西酞普蘭(10μM終濃度)測(cè)定。西酞普蘭作為參考包括在所有劑量-效應(yīng)曲線實(shí)驗(yàn)中。
以上試驗(yàn)中，本發(fā)明的優(yōu)選化合物在200nM(IC50)以下表現(xiàn)出5-羥色胺再攝取抑制。更優(yōu)選在100nM以下表現(xiàn)出抑制的化合物，最優(yōu)選在50nM以下。美舒麥角與5-HT2C受體的結(jié)合表達(dá)10-20pmol/mg蛋白人5-HT2C-VSV受體的細(xì)胞系(Euroscreen)收集在冰冷卻的含125mM NaCl的50mM Tris pH 7.7緩沖液中，儲(chǔ)存在-80℃。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，快速融解細(xì)胞，用Ultra-Thurax在50mM TrispH 7.7中勻漿。將由6-30μg蛋白、[3H]美舒麥角(1nM)和待測(cè)物質(zhì)組成的等份在37℃孵育30分鐘。用試驗(yàn)緩沖液(50mM Tris pH 7.7)測(cè)定總結(jié)合，在100μM 5-HT存在下定義非特異性結(jié)合。通過在GF/B濾器(在0.1％PEI中預(yù)浸泡0.5小時(shí))上真空過濾，分離結(jié)合的和游離的[3H]美舒麥角，在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
通過熒光測(cè)定法測(cè)定5-HT2C受體效力本試驗(yàn)如Porter等，British Journal of Pharmacology 1999，128，13所述，進(jìn)行下述修改而進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)前2天，表達(dá)10-20pmol/mg蛋白人5-HT2C-VSV受體的CHO細(xì)胞(Euroscreen)平板培養(yǎng)，其密度足以在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天獲得鋪滿的單層。在37℃、95％濕度下5％CO2保溫箱中，將細(xì)胞加載染料(來自Molecular Devices的Ca2+-試劑盒，根據(jù)說明書使用)。將激光強(qiáng)度設(shè)定在合適的水平，以獲得約8000REFUS的基本值?；緹晒獾淖兓怀^10％。使待測(cè)化合物的濃度增加超過30倍，評(píng)估EC50值。使待測(cè)化合物的濃度超過30倍，評(píng)估拮抗EC85的5-HT的IC50值。Ki值用Cheng-Prusoff等式計(jì)算。
攝取入大鼠皮質(zhì)突觸體的[3H]去甲腎上腺素的測(cè)量取雄性Wistar大鼠(125-225g)的新鮮皮質(zhì)，置于0.4M蔗糖中，用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器勻漿。勻漿以600xg于4℃離心10分鐘。棄去沉淀，上清以20,000xg離心55分鐘。最終的沉淀在本試驗(yàn)緩沖液中勻漿(20秒)(6mg原始組織/mL＝4mg/孔)。將試驗(yàn)化合物(或緩沖液)和10nM[3H]-5-去甲腎上腺素加入96孔板中，短時(shí)振搖。試驗(yàn)緩沖液的組成123mM NaCl、4.82mM KCl、0.973mM CaCl2、1.12mM MgSO4、12.66mM Na2HPO4、2.97mM NaH2PO4、0.162mMEDTA、10mM葡萄糖和1mM抗壞血酸。緩沖液用95％O2/5％CO2于37℃氧合10分鐘，pH調(diào)至7.4。加入組織至試驗(yàn)終體積1mL，開始孵育。用放射性配體于37℃孵育15分鐘后，將樣品直接在UnifilterGF/C玻璃纖維濾器(在0.1％聚氮丙啶中浸泡1小時(shí))上真空過濾，并立即用3×1ml試驗(yàn)緩沖液洗滌。非特異性攝取用他舒普侖(10μM終濃度)測(cè)定。度洛西汀作為參考包括在所有劑量-效應(yīng)曲線實(shí)驗(yàn)中。
權(quán)利要求
1.一種通式I表示的化合物或其鹽 其中R1、R2、R3、R4、R5獨(dú)立選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；或R2和R3一起形成與苯環(huán)稠合的選自 的雜環(huán)；且R1、R4、R5如上述定義；R6、R7、R8、R9獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、羥基、羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1- 6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)氧基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；條件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9中至少一個(gè)不是氫；條件還有當(dāng)R3為甲基或甲氧基時(shí)，R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9中至少一個(gè)不是氫。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R1選自氫、C1-6-烷基、鹵素、C1-6-烷氧基或鹵代-C1-6-烷基；更典型地，R1選自氫、C1-6-烷基或鹵素。
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中R2選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R2選自氫、C1-6-烷氧基、鹵素、C1-6-烷基或鹵代-C1-6-烷基；更典型地，R2選自氫或C1-6-烷氧基。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的化合物，其中R3選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、鹵素、C1- 6-烷硫基、鹵代-C1-6-烷基或鹵代-C1-6-烷氧基；更典型地，R3選自氫、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基或鹵素。
5.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3一起形成與苯環(huán)稠合的選自的 的雜環(huán)。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R4選自氫、C1-6-烷氧基、鹵素、C1-6-烷基或鹵代-C1-6-烷基；更典型地，R4選自氫或C1-6-烷氧基。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自氫、鹵素、氰基、C1-6-烷(烯/炔)基、C1-6-烷(烯/炔)氧基、C1-6-烷(烯/炔)硫基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和RY獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R5選自氫、C1-6-烷基、鹵素、C1-6-烷氧基或鹵代-C1-6-烷基；更典型地，R5選自氫、C1-6-烷基或鹵素。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的化合物，其中R6選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R6選自氫或鹵素。
9.權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的化合物，其中R7選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R7選自氫或鹵素。
10.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的化合物，其中R8選自氫、鹵素、C1-6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基或NRxRy，其中Rx和Ry獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基或NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，其中Rz和Rw獨(dú)立選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，條件是如果Rx和Ry之一為NRzRw-C1-6-烷(烯/炔)基，則另一個(gè)選自氫、C1-6-烷(烯/炔)基、氰基-C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；或Rx和Ry與連接它們的氮一起形成任選含有一個(gè)其它雜原子的3-7元環(huán)；典型地，R8選自氫、C1-6-烷基、鹵素、鹵代-C1-6-烷基或NRxRy，其中Rx為氫且Ry為C1-6-烷基；更典型地，R8選自氫、C1-6-烷基、鹵素或鹵代-C1-6-烷基。
11.權(quán)利要求1-10任一項(xiàng)的化合物，其中R9選自氫、鹵素、C1- 6-烷(烯/炔)基、鹵代-C1-6-烷(烯/炔)基；典型地，R9選自氫。
12.權(quán)利要求1-11任一項(xiàng)的化合物，其中式I化合物在苯環(huán)上有1-4個(gè)選自R1-R9之一的不為氫的取代基，其余取代基為氫。
13.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自1)4-[2-(4-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，2)4-[2-(4-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，3)4-[2-(4-甲氧基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，4)4-(5-甲基-2-對(duì)甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，5)4-[2-(4-氟苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，6)4-[2-(4-氯苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，7)4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，8)4-[2-(4-氯苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，9)4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-苯割-1，2，3，6-四氫吡啶，10)4-[2-(4-氯苯硫基)-4-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，11)4-[4-氟-2-(對(duì)甲苯基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，12)4-[4-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，13)4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，14)4-[2-(2，4-二甲基苯硫基)-5-三氟甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，15)4-(2-對(duì)甲苯基硫基-5-三氟甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，16)4-[2-(4-氟-2-甲基苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，17)4-[5-溴-2-(2，4-二甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，18)4-[2-(4-氯苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，19)4-[5-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，20)4-[2-(2，4-二氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，21)4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，22)4-[2-(3-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，23)4-[3-氟-2-(4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，24)4-[2-(2-氯苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，25)4-[2-(2-氯-4-甲氧基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，26)4-[2-(2-氟苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，27)4-[2-(2-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，28)4-[2-(4-溴苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，29)4-(2-鄰甲苯基硫基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，30)4-[2-(4-氯-2-甲基苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，31)4-[2-(4-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，32)4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，33)4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，34)4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，35)4-[2-(2-甲氧基-5-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，36)4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，37)4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，38)4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，39)4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，40)4-(5-氟-2-苯硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，41)4-[5-氟-2-(4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，42)4-(2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，43)4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，44)4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，45)4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，46)4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，47)4-[2-(3-氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，48)4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，49)4-[2-(2，4-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，50)4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，51)4-[2-(4-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，52)4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，53)4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，54)4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，55)4-[2-(2-溴-4-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，56)4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，57)4-[2-(2-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，58)4-[2-(4-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，59)4-(5-甲基-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，60)4-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，61)4-[2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，62)4-[2-(3，4--二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，63)4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，64)4-[2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，65)4-[2-(3，4--二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，66)4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，67)4-[2-(4-溴-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，68)4-[2-(2，4-二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，69)4-[2-(2-溴-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，70)4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，71)4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，72)4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，73)4-[5-氟-2-(2-氟-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，74)4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，75)4-[2-(4-氯-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，76)4-[5-氟-2-(4-甲氧基-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，77)4-[2-(2，3-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，78)4-[5-甲基-2-(3-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，79)4-[2-(2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，80)4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，81)4-[2-(3，4-二甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，82)4-[2-(4-氯-2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，83)4-[2-(2，3--二氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，84)4-[2-(2-氯-4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，85)4-[2-(2，3-二氟-苯硫基)-5-甲基-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶，86)4-[2-(3-氯-2-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，87)4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，88)4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，89)4-[2-(3-氟-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，90)4-[2-(3-氟-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，91)4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，92)4-[2-(3-溴-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，93)4-[2-(3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，94)4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，23，6-四氫吡啶，95)4-[2-(2-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，96)4-[2-(2-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，97)4-[2-(4-乙基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，98)4-[2-(2-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，99)4-[2-(4-叔丁基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，100)4-[2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，101)4-[2-(2-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，102)4-[2-(3-三氟甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，103)4-[2-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，104)4-[2-(4-甲硫基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，105)4-[2-(3，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，106)4-[2-(2，5-二甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，107)4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，108)4-[2-(3，5-二氯-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，109)4-[2-(3-氯-4-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，110)4-[2-(2，4，6-三甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，111)4-[5-甲氨基-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，112)4-[5-氟-2-(2-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，113)4-(5-氟-2-鄰甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，114)4-(5-氟-2-對(duì)甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，115)4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，116)4-[2-(2-氯-4-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，117)4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，118)4-[2-(3-氯-2-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，119)4-[2-(苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，120)4-[5-氟-2-(3-氟-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，121)4-(5-氟-2-間甲苯基硫基-苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，122)4-[5-氟-2-(3-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，123)4-[2-(3-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，124)4-[2-(2-氯-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，125)4-[4-氟-2-(4-甲基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，126)4-[2-(4-溴-2-氟-苯硫基)-5-氟-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，127)4-[2-(4-氟-3-甲氧基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，128)4-[2-(3-氟-4-甲基-苯硫基)-5-甲基-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，129)4-[5-氟-2-(4-甲氧基-苯硫基)-苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶，或其藥物可接受鹽。
14.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的酸加成鹽，以及至少一種藥物可接受的載體或稀釋劑。
15.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受酸加成鹽在制備治療情感障礙的藥物上的用途，所述情感障礙例如為抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼。
16.一種治療包括人的活的動(dòng)物體中情感障礙的方法，所述情感障礙例如為抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、社交恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張障礙、強(qiáng)迫癥、恐慌病、驚恐發(fā)作、特定恐懼癥、社交恐懼和廣場(chǎng)恐懼，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物或其藥物可接受的酸加成鹽。
17.權(quán)利要求1-13任一項(xiàng)的化合物，所述化合物用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)表示的化合物，其中取代基如申請(qǐng)中的定義。所述化合物用于治療情感障礙，包括抑郁、包括廣泛性焦慮障礙的焦慮障礙、恐慌病和強(qiáng)迫癥。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1777585SQ200480009471
公開日2006年5月24日 申請(qǐng)日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月4日
發(fā)明者A·皮施爾, B·邦-安德森, M·約爾根森, K·于爾, T·魯蘭德, K·安德森, J·克勒 申請(qǐng)人:H.隆德貝克有限公司