專利名稱：制造9－順式視黃酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的可工業(yè)化應(yīng)用的制造9-(Z)-視黃酸(9-(Z)-RA)的方法。
9-(Z)-RA是多用途的化合物，如例如WO 99/09969所公開的，這種化合物據(jù)稱可用于治療多種皮膚病。
EP-A 0 659739公開了一種制備9-(Z)-RA的方法，其特征在于在堿存在下β-甲?；投顾嵬榛ズ虲15-三芳基鏻鹽的維蒂希反應(yīng)(Wittig-reaction)以及隨后的所形成的視黃酸酯和堿的皂化反應(yīng)。
這種方法的不利之處在于需要涉及改變?nèi)軇┮赃M行視黃酸酯皂化反應(yīng)的兩個步驟。由于皂化反應(yīng)需要非常劇烈的溫度條件，因此還觀察到不必要的異構(gòu)體的明顯生成。
因此，本發(fā)明的目的是找到一種制造9-(Z)-RA的改進的替代方法，這種方法沒有本領(lǐng)域已知方法的已知的不利方面。
上述目的已通過本發(fā)明的方法而實現(xiàn)，所述方法的特征在于如下通式的3-甲基-4-氧代巴豆酸的堿金屬鹽 其中M表示鈉或鉀，和如下通式的C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體在堿存在下的反應(yīng)
其中Ph表示苯基，而X表示鹵素，在堿存在下的反應(yīng)。
在一個優(yōu)選實施方案中，甲基-4-氧代巴豆酸堿金屬鹽是從3-甲基-4-氧代巴豆酸烷基酯就地制備的，所述3-甲基-4-氧代巴豆酸烷基酯在堿金屬氫氧化物存在下被水解，并且不用分離即可用于隨后的反應(yīng)步驟。
但是，當(dāng)然也可以在使用甲基-4-氧代巴豆酸的堿金屬和通式II的C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體反應(yīng)之前將其分離。
最優(yōu)選將3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯用氫氧化鉀水解來制備甲基-4-氧代巴豆酸的鉀鹽。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)優(yōu)選在低級醇存在下，最優(yōu)選在乙醇中，在-10℃到10℃之間的溫度下，理想地在0℃和5℃之間進行水解反應(yīng)。優(yōu)選的氫氧化鉀是以水溶液形式，例如以50％水溶液形式很便利地使用的。
C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體在母液中是和(E)-異構(gòu)體一起以異構(gòu)體混合物形式出現(xiàn)的，所述的母液是在β-胡蘿卜素的制備中獲得的(Rüegg等，Helv.44，985(1961))。
這種母液通常既包含(Z)-異構(gòu)體也包含(E)-異構(gòu)體，兩者的比率可以有所變化，但通常為約2∶1。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，可以按照如下步驟將C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體從該母液中分離出來a)用二氯甲烷萃取母液濃縮液，b)將有機相置于乙酸乙酯/正丁醇中，c)蒸餾除去乙酸乙酯/二氯甲烷，d)用乙酸乙酯替換蒸餾量，e)結(jié)晶出(Z)-異構(gòu)體且f)過濾和干燥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在步驟b)中，在3％到10％、優(yōu)選3％到5％的范圍內(nèi)選擇乙酸乙酯中的正丁醇含量是有利的。
結(jié)晶過程必須是通過用9-(Z)-異構(gòu)體接種而開始的，這也許是必要的。
優(yōu)選的通式II的C15-三苯基鏻鹽是氯鹽。
輸送(Z)-異構(gòu)體以便隨后轉(zhuǎn)化成9-(Z)-RA優(yōu)選以醇溶液形式進行，更優(yōu)選以乙醇溶液形式進行。
所述方法適宜在-10℃到15℃之間的溫度下進行，優(yōu)選在0℃和5℃之間的溫度下進行。超出該范圍的溫度導(dǎo)致反應(yīng)變慢或者副產(chǎn)物生成的增加。
反應(yīng)在低級醇存在下進行是有利的，優(yōu)選在乙醇中進行。
用于轉(zhuǎn)化成9-(Z)-RA的合適的堿是堿金屬氫氧化物。優(yōu)選使用氫氧化鈉或氫氧化鉀，最優(yōu)選水溶液形式的氫氧化鉀，例如50％的水溶液。
反應(yīng)混合物的處理可以通過如下步驟進行a)用有機溶劑，優(yōu)選用二氯甲烷萃取，b)用合適的無機酸，例如用磷酸，將水相pH調(diào)節(jié)到約3至4，c)用二氯甲烷萃取，d)通過蒸餾除去二氯甲烷并且優(yōu)選在蒸餾的同時連續(xù)引入甲醇，將溶劑換成甲醇，e)分離從混合物中結(jié)晶出來的9-(Z)-RA。
可以通過在低級醇中，優(yōu)選在異丙醇中進行重結(jié)晶，將9-(Z)-RA進一步純化。
考慮到反應(yīng)物和產(chǎn)物的敏感性，反應(yīng)步驟主要在避光和無氧條件下進行，這一點至關(guān)重要。
如下實施例將用于說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
實施例實施例1a)9-(Z)-C15-三苯基鏻氯化物的分離取200，0g包含9-(Z)-和9-(E)C15-三苯基鏻氯化物的異構(gòu)體混合物的油狀濃縮液(E-含量18％，Z-含量36％)，并且在氬氣氣氛中，在20到25℃的溫度下，和400ml二氯甲烷混合。分離水相，然后在15到25℃下，在5到10分鐘內(nèi)加入1000ml乙酸乙酯。向先前獲得的澄清橙-棕色溶液中加入35ml正丁醇。在28到33℃/180到200毫巴下，蒸餾除去乙酸乙酯和二氯甲烷，將蒸餾除去的量用1600ml乙酸乙酯代替。用0.2ml9-(Z)-C15-三苯基鏻氯化物的懸浮液在30到35℃下開始9-(Z)-C15-三苯基鏻氯化物的結(jié)晶。然后將懸浮液在30到35℃下再攪拌2到3小時。然后過濾晶體，用400ml乙酸乙酯洗滌，然后在40℃/25毫巴下真空干燥。獲得62.06g(基于油狀濃縮液為31.0％)白色晶體形式的9-(Z)-C15-三苯基鏻氯化物(Z-異構(gòu)體含量為93.6％(HPLC))。
b)9-(Z)-視黃酸的制備在氬氣氣氛中，將40.4g(278.5mmol)3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯溶解在80ml乙醇中。在20分鐘內(nèi)小心加入30.6g(272.7mmol)50％氫氧化鉀的水溶液，并將反應(yīng)溫度保持在0到5℃下。然后在此溫度下攪拌混合物直至在HPLC色譜上觀察不到該酯。其后，在20分鐘內(nèi)小心加入258.0g9-(Z)-C15-三苯基鏻氯化物的乙醇溶液(含量38.8％，199.5mmol)。在加入過程中，將反應(yīng)溫度保持在0到5℃下。然后在20分鐘內(nèi)小心加入29.8g(265.6mmol)50％的氫氧化鉀水溶液，并將反應(yīng)溫度保持在0到5℃下。在此溫度下攪拌混合物直至在HPLC色譜上觀察不到鏻鹽。向所形成的橙色懸浮液中加入900ml去離子水，形成澄清的橙色溶液。將混合物再攪拌10分鐘，然后加入400ml去離子水和260ml二氯甲烷，并再攪拌10分鐘。分離有機相，水相用總體積為540ml的二氯甲烷萃取三次。分離有機相。用21ml 85％磷酸將水相調(diào)節(jié)到pH3.5到4.0，并在氬氣氣氛中在20到30℃下攪拌20分鐘。然后用200ml二氯甲烷萃取水相，再將水相用總量為160ml的二氯甲烷萃取兩次。過濾合并的有機相。在開始于30℃/250毫巴、終止于40℃/700毫巴的條件下蒸餾除去二氯甲烷，同時加入800ml甲醇，從而實現(xiàn)將溶劑改變?yōu)榧状?。在蒸餾過程中9-(Z)-視黃酸開始結(jié)晶。然后將懸浮液冷卻到0至5℃并攪拌2小時。過濾橙黃色懸浮液，用0到5℃的總量為170ml的甲醇洗滌，并將所獲得的晶體在40到50℃/30毫巴下真空干燥過夜。獲得10.6g(17.7％)黃色晶體形式的產(chǎn)物，含量為98.5％。
c)9-(Z)-視黃酸的結(jié)晶在氬氣氣氛中，在約20℃下，將28.0g 9-(Z)-視黃酸置于在1120ml異丙醇中。將懸浮液加熱到60至70℃，形成澄清的黃色溶液。通過緩慢冷卻到0至5℃，開始出現(xiàn)結(jié)晶。然后過濾懸浮液，并用冷異丙醇洗滌，將所得到的晶體在40到50℃/30毫巴下真空干燥過夜。獲得24.4g(87.3％)黃色晶體形式的分析純9-(Z)-視黃酸。
權(quán)利要求
1.一種用于制備9-(Z)-視黃酸的方法，其特征在于如下通式的3-甲基-4-氧代巴豆酸的堿金屬鹽 其中M表示鈉或鉀，和如下通式的C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體在堿存在下的反應(yīng) 其中X表示鹵素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于甲基-4-氧代巴豆酸的堿金屬鹽是在原位由3-甲基-4-氧代巴豆酸烷基酯制備的，所述3-甲基-4-氧代巴豆酸烷基酯是在堿金屬氫氧化物存在下被水解的。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其特征在于M表示鉀，并且甲基-4-氧代巴豆酸的鉀鹽是在原位由3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯制備的，所述3-甲基-4-氧代巴豆酸乙酯是在氫氧化鉀存在下被水解的。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于通式II中的X表示氯。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于C15-三苯基鏻鹽的(Z)-異構(gòu)體是從用于β-胡蘿卜素合成的母液中分離出來的，所述母液包含(Z)-異構(gòu)體和(E)-異構(gòu)體的異構(gòu)體混合物，分離方法包括如下步驟a)用二氯甲烷萃取母液濃縮液，b)將有機相置于乙酸乙酯/正丁醇中，c)蒸餾除去乙酸乙酯/二氯甲烷，d)用乙酸乙酯替換蒸餾量，e)結(jié)晶出(Z)-異構(gòu)體，f)過濾和干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5任何一項的方法，其特征在于反應(yīng)是在-15℃到15℃之間的溫度下進行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6任何一項的方法，其特征在于反應(yīng)是在低級醇存在下進行的。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7任何一項的方法，其特征在于堿是堿金屬氫氧化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于堿是氫氧化鉀。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任何一項的方法，其特征在于按照如下步驟處理反應(yīng)混合物a)用二氯甲烷萃取，b)用合適的無機酸將水相pH調(diào)節(jié)到約3至4，c)用二氯甲烷萃取，d)通過蒸餾除去二氯甲烷并連續(xù)引入甲醇將溶劑換成甲醇，e)分離從混合物中結(jié)晶出來的9-(Z)-視黃酸。
11.依照權(quán)利要求1到10的方法制備的9-(Z)-視黃酸。
12.如此處所述的本發(fā)明。
全文摘要
描述了一種新的可工業(yè)化應(yīng)用的制造9－(Z)－視黃酸的方法，其特征在于3－甲基－4－氧代巴豆酸的堿金屬鹽和C
文檔編號A61K31/203GK1771227SQ200480009587
公開日2006年5月10日 申請日期2004年4月2日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者M·紹庫普, R·托默森 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司