專利名稱：吡唑化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中R2，R4表示H、A、Hal、具有3至7個(gè)C原子的環(huán)烷基、CF3、NO2、CN、OCF3、OA、NHA、NA2、NH2，R3，R6表示(CH2)nHet、(CH2)nAr，R1表示H或有機(jī)基團(tuán)，特別是(CH2)nCO2R5，(CH2)nCOHet，CHO，(CH2)nOR5，(CH2)nHet，(CH2)nN(R5)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R5)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R5)C(R5)COOR5，(CH2)nN(R5)CH2COHet，(CH2)nN(R5)CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2，CH＝CHCOOR5，CH＝CHCH2NR5Het，CH＝CHCH2N(R5)2，CH＝CHCH2OR5或(CH2)nN(R5)Ar，R5表示H或A，A表示具有1至10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、具有2至10個(gè)C原子的烯基或烯氧基烷基，Het表示有機(jī)基團(tuán)，特別是含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或者直鏈或支鏈有機(jī)基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal單或多取代，Ar表示有機(jī)芳族基團(tuán)，特別是苯基基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal單或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3、SO2CH3或者成環(huán)基團(tuán)-OCH2O-、-O(CH2)2O-或-OC(CH3)2O-，n表示0、1、2、3、4或5，以及Hal表示F、Cl、Br或I，其中在X具有CH含義的情況下，R2和R4不同時(shí)表示H，及其鹽和溶劑化物、對映體和外消旋物，和其他對映體混合物，特別是其生理學(xué)上所耐受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明以發(fā)現(xiàn)具有重要性質(zhì)的新穎化合物為目的，特別是能夠用于制備藥物的那些。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其鹽和溶劑化物具有非常重要的藥理性質(zhì)，并且是被良好耐受的。
本發(fā)明特別涉及在實(shí)施例中提到的化合物，它們具有如本申請所概述的式I化合物的性質(zhì)和潛在用途。
確切而言，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物適合作為5HT受體的配體，所以根據(jù)本發(fā)明的化合物及其鹽和溶劑化物、對映體和外消旋物、特別是生理學(xué)上所耐受的鹽和溶劑化物適合于治療和預(yù)防能夠受到式I化合物與5HT受體結(jié)合影響的疾病。
相似的化合物例如描述在DE 2201889、DE 2258033或DE 2906252中。
確切而言，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物適合作為5HT2A和/或5HT2C受體的配體，能夠在人類和獸醫(yī)學(xué)中用于預(yù)防和治療各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如精神分裂癥、抑郁、癡呆、運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、利維小體性癡呆、亨廷頓氏病、圖雷特氏綜合征、焦慮、學(xué)習(xí)與記憶減退、神經(jīng)變性疾病和其他認(rèn)知減退，以及煙堿依賴和疼痛。
式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物特別優(yōu)選地用于制備藥物，該藥物用于預(yù)防和治療精神病、神經(jīng)病學(xué)障礙、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)食障礙(例如食欲過盛、神經(jīng)性食欲缺乏)、經(jīng)前期綜合征和/或積極地影響強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在被良好耐受的同時(shí)，具有重要的藥理性質(zhì)，因?yàn)樗鼈兙哂袑χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的作用。這些化合物對5-HT2A受體具有強(qiáng)大的親和性，它們此外表現(xiàn)5-HT2A受體拮抗性質(zhì)。
因此優(yōu)選式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物制備藥物的用途，該藥物具有5-HT受體拮抗作用，特別是5-HT2A受體拮抗作用。
就5-HT2A受體親和性的體外檢測而言，例如可以使用下列試驗(yàn)(實(shí)施例Al)。使5-HT2A受體暴露于[3H]酮色林(一種已知對該受體具有親和性的物質(zhì))和供試化合物。[3H]酮色林的受體親和性減少是供試物質(zhì)的5-HT2A受體親和性的指標(biāo)。檢測是類似于下述說明進(jìn)行的J.E.Leysen等人，Molecular Pharmacology，1982，21301-314，或者例如也如EP 0320983所述。
根據(jù)本發(fā)明的化合物作為5-HT2A受體拮抗劑的功效可以體外測量，類似于W.Feniuk等人，Mechanisms of5-hydroxytryptamine-induced vasoconstriction，inThePeripheral Actions of 5-Hydroxytryptamine，ed.Fozard JR，Oxford University Press，New York，1989，p.110。因而，由5-羥色胺所致大鼠尾動(dòng)脈收縮是由5-HT2A受體介導(dǎo)的。就測試系統(tǒng)而言，向從腹側(cè)大鼠尾動(dòng)脈制備的血管環(huán)灌注含有氧飽和溶液的器官浴。通過向溶液引入遞增濃度的5-羥色胺，獲得對蓄積濃度5-HT的響應(yīng)。然后向器官浴加入適合濃度的供試化合物，測量5-HT的第二濃度曲線。供試化合物使5-HT-誘導(dǎo)的濃度曲線向更高5-HT濃度漂移的強(qiáng)度是體外5-HT2A受體拮抗性質(zhì)的量度。
5-HT2A拮抗性質(zhì)也可以類似于M.D.Serdar等人，Psychopharmacology，1996，128198-205體內(nèi)測定。
式I化合物因此既適合于獸醫(yī)，也適合于人類醫(yī)學(xué)，用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙和炎癥。它們能夠用于預(yù)防和對抗腦梗塞(腦卒中)的后果，例如中風(fēng)和腦缺血，用于治療精神抑制劑的錐體束外運(yùn)動(dòng)原副作用和帕金森氏病，用于阿爾茨海默氏病的急性與癥狀性療法，和用于治療肌萎縮性側(cè)索硬化。它們同樣適合作為治療劑，用于治療腦和脊髓創(chuàng)傷。不過，它們特別適合作為抗焦慮劑、抗抑郁劑、抗精神病劑、精神抑制劑、抗高張劑的藥物活性成分，和/或用于積極地影響強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD；例如WO 9524194)、焦慮狀態(tài)和與焦慮狀態(tài)有關(guān)的生理學(xué)改變(例如心動(dòng)過速、震顫或發(fā)汗(例如EP319962))、恐慌發(fā)作、精神病、精神分裂癥、食欲缺乏、妄想性強(qiáng)迫觀念、廣場恐怖、偏頭痛、阿爾茨海默氏病、睡眠障礙(包括睡眠窒息)、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、學(xué)習(xí)障礙、衰老依賴性記憶障礙、進(jìn)食障礙(例如食欲過盛)、藥物濫用(例如酒精、阿片、煙堿、精神刺激劑，例如可卡因或苯丙胺(例如US 6004980))、性功能障礙、所有類型的疼痛癥和纖維肌痛(例如WO 9946245)。式I化合物適合于治療精神抑制藥療法中的錐體束外副作用(EPS)。EPS是以帕金森樣綜合征、排泄不能和張力障礙反應(yīng)為特征的(例如EP 337136)。它們此外適合于治療神經(jīng)性食欲缺乏、心絞痛、雷諾氏病、冠狀血管痙攣，預(yù)防偏頭痛(例如EP 208235)、疼痛和神經(jīng)痛(例如EP 320983)，治療伴有孤獨(dú)特性的萊特綜合征、阿斯帕格氏綜合征、孤獨(dú)與孤獨(dú)癥、注意力集中不足狀態(tài)、發(fā)育障礙、伴有精神發(fā)育不全的活動(dòng)過多狀態(tài)和刻板行為狀態(tài)(例如WO 9524194)。
它們此外適合于治療內(nèi)分泌疾病，例如血促性腺激素過多，此外還有血管痙攣、血栓形成疾病(例如WO 9946245)、高血壓和胃腸疾病。
它們此外適合于治療心血管疾病和錐體束外癥狀，如WO 99/11641第2頁第24-30行所述。
根據(jù)本發(fā)明的化合物此外適合于降低眼內(nèi)壓，治療青光眼。它們也適合于預(yù)防和治療ergovaline對動(dòng)物給藥后的中毒現(xiàn)象。
這些化合物此外適合于治療心血管系統(tǒng)疾病(WO 99/11641第3頁第14-15行)。根據(jù)本發(fā)明的化合物也可以與其他活性成分一起用于治療精神分裂癥。適合的其他活性成分是在WO 99/11641第13頁第2O-26行中提到的化合物。
其他同樣表現(xiàn)5-HT2拮抗作用的化合物例如描述在EP 0320983中。
WO 99/11641描述了具有5-HT2拮抗性質(zhì)的苯基吲哚衍生物。
不過，上述文獻(xiàn)沒有一份描述過根據(jù)本發(fā)明的式I化合物或其作為5HT受體配體的用途。
式I化合物可以用作人類與獸醫(yī)學(xué)中的藥物活性成分。它們此外可以用作其他藥物活性成分的制備中間體。
本發(fā)明因此涉及式I化合物及其在人類與動(dòng)物醫(yī)學(xué)中的用途。
本發(fā)明此外涉及制備式I A化合物及其鹽和溶劑化物的方法， 其特征在于使式II化合物或其酸加成鹽 其中R4、R6和X具有上述含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中A和R3具有上述含義，
和/或借助酸處理將式IA堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
本發(fā)明此外涉及制備式IB化合物及其鹽和溶劑化物的方法， 其特征在于使式II化合物或其酸加成鹽 其中R4、R6和X具有上述含義，與式IV化合物反應(yīng)， 其中A和R3具有上述含義，和/或借助酸處理將式IB堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
式IA和IB化合物可以借助常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其他式I化合物。尤其是，使用還原劑，例如氫化鋁鋰，可以將式IA和IB化合物轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的式IC和ID醇
例如使用MnO2，可以將后者氧化為化合物IE和IF 式IE和IF化合物本身可以借助已知方法胺化，使用對應(yīng)的親核試劑，例如含氮堿，特別是羥胺、O-甲基羥胺、嗎啉、哌啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、4-甲基哌嗪-1-基胺、吡咯烷、吡唑烷或咪唑烷，可選地在還原劑的存在下，例如三乙酰氧基硼氫化鈉，或者轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的亞胺。此外，式IE和IF化合物可以借助與甲氧基甲基三苯基鏻鹽的Wittig反應(yīng)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的烯醇醚，后者可以借助酸處理轉(zhuǎn)化為同系化的醛IG和IH
式IG和IH化合物可以類似于式IE和IF化合物轉(zhuǎn)化為其他式I化合物。
本發(fā)明同樣涉及新穎的式II、III、IV和V化合物。
式I化合物的溶劑化物被視為表示惰性溶劑分子在式I化合物上的加合物，由于它們相互的吸引力而生成。溶劑化物例如是一或二水合物或者醇化物。
上下文中的基團(tuán)X、A、Ar、Het、n、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有式I所示含義，另有明確說明除外。
X優(yōu)選地表示N。
R6優(yōu)選地代表(CH2)nAr，特別是Ar。R5非常特別優(yōu)選地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
R3優(yōu)選地表示(CH2)nHet或(CH2)nAr，特別是(CH2)nAr。R3非常特別優(yōu)選地表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-或4-噠嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基或者2-或3-呋喃基。
如果R1表示H，R2優(yōu)選地具有下列含義Hal、CN或者具有1至7個(gè)C原子的烷基，但是特別是甲基、乙基。如果R2表示H，R1優(yōu)選地具有下列含義(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH2OR5、(CH2)nHet、(CH2)nN(R5)2或CH＝N-OA，但是特別是(CH2)nCO2R5、(CH2)nCOHet、CHO、CH＝N-OA或(CH2)nHet。R2特別優(yōu)選地表示H。
進(jìn)一步優(yōu)選的R1和R2含義參見實(shí)施例。
R4優(yōu)選地表示H、Hal、CN、A或NO2，特別是H或Hal。
R5優(yōu)選地表示A。
R6優(yōu)選地表示(CH2)nAr，特別是Ar。
A優(yōu)選地表示烷基，優(yōu)選為直鏈的，并且具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)C原子，優(yōu)選1、2、3、4、5或6個(gè)C原子，優(yōu)選地表示甲基、乙基或正丙基，此外優(yōu)選異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，而且還有正戊基、新戊基、異戊基或正己基。特別優(yōu)選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、正戊基、正己基或正癸基。
A此外優(yōu)選地是(CH2)mOCH3或(CH2)mC2H5基團(tuán)，其中m表示2、3、4、5或6，特別是2。
如果A表示烯基，它優(yōu)選地代表烯丙基、2-或3-丁烯基、異丁烯基、仲丁烯基，此外優(yōu)選4-戊烯基、異戊烯基或5-己烯基。
Het優(yōu)選地是芳族的、特別是飽和的雜環(huán)基團(tuán)，它是未取代的或者被A取代。Het優(yōu)選地表示1-哌啶基、1-哌嗪基、1-(4-甲基)哌嗪基、1-(4-乙基)哌嗪基、1-(4-環(huán)戊基)哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基胺、1-吡咯烷基、1-吡唑烷基、1-(2-甲基)吡唑烷基、1-咪唑烷基或1-(3-甲基)咪唑烷基或4-吡啶基，其可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)CN基團(tuán)取代、2-或4-噠嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基。Het此外優(yōu)選地表示下表基團(tuán)




Het特別優(yōu)選地表示下列基團(tuán)之一 Ar優(yōu)選地表示苯基基團(tuán)，它是未取代的或者被Hal、OH、CN、NO2、NH2、NHCOCH3、COOCH3、CONH2或CF3取代。Ar優(yōu)選地在4-或3-位被取代。
n優(yōu)選地表示0、1或2，特別是0或1。
環(huán)烷基優(yōu)選地具有3-7個(gè)C原子，優(yōu)選地代表環(huán)丙基或環(huán)丁基，此外優(yōu)選環(huán)戊基或環(huán)己基，此外還有環(huán)庚基，特別優(yōu)選環(huán)戊基。
Hal優(yōu)選地表示F、Cl或Br，還有I。
如果式I化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性C原子，本發(fā)明涉及對映體、非對映體和它們的混合物。
在本發(fā)明中，所有出現(xiàn)一次以上的基團(tuán)可以是相同或不同的，也就是彼此獨(dú)立的。
因此，本發(fā)明特別涉及這樣的式I化合物，其中至少一個(gè)所述基團(tuán)具有上述優(yōu)選含義之一。
另外，式I化合物以及它們的制備原料是借助本身已知的方法制備的，如文獻(xiàn)所述(例如標(biāo)準(zhǔn)著作所述，例如Houben-Weyl，Methodender Organischen Chemie(有機(jī)化學(xué)方法)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart)，確切而言在已知適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進(jìn)行。這里可以采用本身已知的、這里沒有詳細(xì)提到的變化。
式III化合物優(yōu)選地是這樣得到的，即借助式V化合物 其中A具有上述含義，與式VI化合物的反應(yīng)， 其中R3和A具有上述含義，該反應(yīng)在這類反應(yīng)已知的條件下進(jìn)行。
如果需要的話，原料也可以是就地生成的，不從反應(yīng)混合物中分離它們，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。另一方面，有可能逐步進(jìn)行反應(yīng)。
式II、III和IV原料是公知的。如果它們不是已知的，它們可以借助本身已知的方法制備。
具體而言，式II化合物與式III化合物和式IV化合物的反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在有或沒有優(yōu)選惰性溶劑的存在下，在約-20與約150℃之間的溫度下，優(yōu)選在20與100℃之間。
適合的惰性溶劑的實(shí)例有烴類，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴類，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇類，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚類，例如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類，例如乙二醇一甲醚或一乙醚、乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮類，例如丙酮或丁酮；酰胺類，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類，例如乙腈；亞砜類，例如二甲基亞砜(DMSO)；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
反應(yīng)所必需的pH可以根據(jù)羰基化合物與氨基化合物的相似反應(yīng)所選擇的pH值加以設(shè)定。pH優(yōu)選地是預(yù)先指定的，使用式II化合物的特定酸加成鹽，優(yōu)選氫鹵酸加成鹽，也就是說沒有向反應(yīng)混合物另外加入堿或酸。優(yōu)選的酸加成鹽是鹽酸鹽或氫溴酸鹽。
使用酸可以將式I堿轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，例如借助當(dāng)量堿與酸在惰性溶劑、例如乙醇中的反應(yīng)，繼之以蒸發(fā)。適合于該反應(yīng)的酸是得到生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機(jī)酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)、氨基磺酸，此外還有有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一與二磺酸、月桂基硫酸。生理學(xué)上不可接受的酸的鹽、例如苦味酸鹽可以用于式I化合物的分離和/或純化。
另一方面，如果需要的話，使用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以使式I游離堿從它們的鹽中釋放出來。
本發(fā)明特別涉及作為藥物的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明也涉及作為甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物制備藥物組合物的用途，特別是借助非化學(xué)的方法。在這種情況下，可以將它們與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型，如果需要的話組合有一種或多種其他活性成分。
本發(fā)明此外涉及藥物組合物，包含至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和/或溶劑化物之一。
這些組合物可以用作人類和獸醫(yī)中的藥物。適合的賦形劑是有機(jī)或無機(jī)物質(zhì)，它們適合于腸內(nèi)(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不會(huì)與新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合于腸內(nèi)給藥的特別有片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優(yōu)選油類或水性溶液，此外還有混懸液、乳劑或植入物，適合于局部用藥的有軟膏劑、霜?jiǎng)┗蚍蹌?。新穎的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于注射制劑的制備。所述組合物可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、染劑、矯味劑和/或一種或多種其他活性成分，例如一種或多種維生素。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選地每劑量單元的給藥劑量在1與500mg之間，特別是在5與100mg之間。每日劑量優(yōu)選地在約0.02與10mg/kg體重之間。不過，就每一患者而言的具體劑量依賴于多種因素，例如所用具體化合物的功效、年齡、體重、一般健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時(shí)間與方法、排泄速率、藥物組合和療法適用的特定疾病的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
優(yōu)選的式I化合物對5-HT2A受體具有納摩爾級的親和性。特別優(yōu)選的式I化合物對5-HT2C受體具有低親和性。非常特別優(yōu)選的式I化合物表現(xiàn)沒有顯著的甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性。
上下文中的所有溫度以℃表示。下列實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”表示如果必要的話加入水，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，將有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。
實(shí)施例1 在帶有攪拌器、冷凝器、溫度計(jì)、滴加漏斗和干燥管的6L三頸燒瓶中，將130g丙二酸一乙酯鉀鹽懸浮在2L乙酸乙酯中，加入127ml三乙胺和82.4g氯化鎂(無水)，同時(shí)在0℃下冷卻和攪拌，將混合物緩慢加溫至35-40℃。將混合物在該溫度下攪拌另外6小時(shí)，重新冷卻至0℃，歷經(jīng)15分鐘滴加50ml呋喃-2-碳酰氯的1L乙酸乙酯溶液，同時(shí)在0℃下冷卻和攪拌。繼續(xù)在RT下攪拌過夜，然后滴加1.2L13％鹽酸，同時(shí)冷卻和攪拌，分離出乙酸乙酯相。常規(guī)后處理得到產(chǎn)物2，為略帶黃色的固體(b.p.85℃/0.6-0.5mbar)。
實(shí)施例2 在帶有磁攪拌器、冷凝器和干燥管的250ml燒瓶中，將5g 2-呋喃甲?；宜嵋阴ト苡?00ml絕對THF，加入7.4ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛，將混合物在回流下攪拌6小時(shí)。然后汽提反應(yīng)溶液，得到殘余物6.38g(100％)，得到3。
實(shí)施例3 在帶有磁攪拌器、冷凝器和干燥管的250ml單頸燒瓶中，將4.49gβ-酮基酯3溶于90ml絕對乙醇，加入4.2g 4-溴苯基氯化肼鎓，將混合物在回流下攪拌過夜。常規(guī)后處理得到4。
實(shí)施例4
將2.00g芳基溴4和0.203g[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)依次溶于80ml二甲氧基乙烷，加入1.40g 4-氟苯基硼酸，隨后加入Na2CO3的水溶液(5.87g，25ml)。將反應(yīng)溶液在RT下攪拌過夜。就后處理而言，使反應(yīng)物在二乙醚與水之間分配。常規(guī)后處理得到5。
實(shí)施例5 首先在THF中引入1.60g酯5，冷卻至約5至0℃，隨后緩慢滴加4.3ml 1MLiAlH4的THF溶液。當(dāng)加入完全時(shí)，繼續(xù)在室溫下攪拌過夜。常規(guī)后處理得到6的結(jié)晶性固體。
實(shí)施例6
將1.4g醇6溶于10ml THF與40ml二氯甲烷的混合物。隨后加入2.62g二氧化錳，將反應(yīng)物在RT下攪拌過夜。常規(guī)后處理得到產(chǎn)物7，為結(jié)晶性固體。
實(shí)施例7
將36μl CH3COOH加入到200mg醛7、103mg乙基哌嗪、3.6ml 1，2-二氯乙烷與1.8ml THF的混合物中。將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。隨后加入0.23g NaB(OAc)3H，繼續(xù)攪拌16小時(shí)。
常規(guī)后處理得到1-乙基-4-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪二鹽酸鹽8，為無色固體。
使用對應(yīng)的前體，類似地得到下列式I化合物實(shí)施例8-51(8)1-[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(9)1-[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-乙基哌嗪(10)1-[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(11)1-[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(12)[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]二甲基胺(13)[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]乙基甲基胺(14)[1-(3，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基-(1-甲基吡咯烷-3-基)胺(15)1-[1-(2，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(16)[1-(2，4′-二氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]乙基甲基胺(17)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(18)乙基-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺
(19)(1-聯(lián)苯-4-基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)乙酸乙基酯(20)2-(1-聯(lián)苯-4-基-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)乙醇(21)1-{5-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基甲基}-4-甲基哌嗪(22)1-乙基-4-{5-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基甲基}哌嗪(23)乙基-{5-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基甲基}甲基胺(24)1-{5-[2-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-2H-吡唑-3-基]呋喃-2-基甲基}吡咯烷-3-醇(25)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(26)1-乙基-4-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(27)乙基-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺(28)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(29)1-乙基-4-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(30)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(31)乙基-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺(32)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(33)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(34)1-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(35)1-乙基-4-[1-(4′-氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪
(36)1-[1-(4′-氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]]-4-甲基哌嗪(37)1-乙基-4-[1-(4′-氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(38)乙基-[1-(4′-氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺(39)1-[1-(4′-氟-2-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(40)1-[1-(2-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(41)1-[1-(2-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-乙基哌嗪(42)1-[1-(2-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(43)[1-(2-氯-4′-氟聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]乙基甲基胺(44)1-[1-(4′-氟-3-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(45)1-乙基-4-[1-(4′-氟-3-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(46)1-[1-(4′-氟-3-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(47)乙基-[1-(4′-氟-3-甲基聯(lián)苯-4-基)-5-呋喃-2-基-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺(48)1-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]-4-甲基哌嗪(49)1-乙基-4-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]哌嗪(50)1-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]吡咯烷-3-醇(51)乙基-[5-呋喃-2-基-1-(2，6，4′-三氟聯(lián)苯-4-基)-1H-吡唑-4-基甲基]甲基胺下列實(shí)施例涉及藥物組合物實(shí)施例A注射小瓶劑將100g式I活性成分與5g磷酸氫二鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射用小瓶內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具內(nèi)，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以用作滴眼劑。
實(shí)施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，以便每片含有10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片類似于實(shí)施例E壓制片劑，隨后按常規(guī)方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠與染劑的片衣。
實(shí)施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊內(nèi)，以便每粒膠囊含有20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I活性成分溶于10L等滲NaCl溶液，將溶液轉(zhuǎn)移至商業(yè)上可得到的帶有泵機(jī)構(gòu)的噴霧劑容器。溶液可以被噴到口腔或鼻腔中。每噴射量(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R2，R4表示H、A、Hal、具有3至7個(gè)C原子的環(huán)烷基、CF3、NO2、CN、OCF3、OA、NHA、NA2、NH2，R3，R6表示(CH2)nHet、(CH2)nAr，R1表示H或有機(jī)基團(tuán)，特別是(CH2)nCO2R5，(CH2)nCOHet，CHO，(CH2)nOR5，(CH2)nHet，(CH2)nN(R5)2，CH＝N-OA，CH2CH＝N-OA，(CH2)nNHOA，(CH2)n(R5)Het，(CH2)nCH＝N-Het，(CH2)nOCOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2OCF3，(CH2)nN(R5)C(R5)COOR5，(CH2)nN(R5)CH2COHet，(CH2)nN(R5)CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2Het，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)CH2COOR5，(CH2)nN(R5)CH2CH2N(R5)2，CH＝CHCOOR5，CH＝CHCH2NR5Het，CH＝CHCH2N(R5)2，CH＝CHCH2OR5或(CH2)nN(R5)Ar，R5表示H或A，A表示具有1至10個(gè)C原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基、具有2至10個(gè)C原子的烯基或烯氧基烷基，Het表示含有一個(gè)或多個(gè)雜原子的飽和、不飽和或芳族單環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基團(tuán)或者直鏈或支鏈有機(jī)基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal單或多取代，Ar表示苯基基團(tuán)，它是未取代的或者被A和/或Hal單或多取代，OR5、OOCR5、COOR5、CON(R5)2、CN、NO2、NH2、NHCOR5、CF3或SO2CH3，n表示0、1、2、3、4或5，以及Hal表示F、Cl、Br或I，其中在X具有CH含義的情況下，R2和R4不同時(shí)表示H，及其鹽和溶劑化物、對映體和外消旋物，和其他對映體混合物，特別是其生理學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R6表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-，3，5-或3，6-二氟-，二氯-或二氰基-苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三甲氧基-或三乙氧基-苯基、噻吩-2-基或者噻吩-3-基。
3.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中R4表示H、Hal、CN、A或NO2。
4.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中R2表示H或烷基。
5.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中R3表示苯基、2-，3-或4-氰基苯基、2-，3-或4-氟苯基、2-，3-或4-甲基-，乙基-，正丙基-或正丁基-苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-二氟-或二氰基-苯基、噻吩-2-基或噻吩-3-基、2-，3-或4-吡啶基、2-，4-或5-噁唑基、2-，4-或5-噻唑基、喹啉基、異喹啉基、2-或4-噠嗪基、2-，4-或5-嘧啶基、2-或3-吡嗪基或者2-或3-呋喃基。
6.根據(jù)在先權(quán)利要求一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物，其中X表示N。
7.式IA、IB、IC、ID、IE和IF化合物 其中R3、R4、R6和X具有權(quán)利要求1所示含義。
8.制備式IA化合物及其鹽和溶劑化物的方法， 其中R3、R4、R6、X和A具有權(quán)利要求1所示含義，其特征在于使式II化合物或其酸加成鹽 其中R4、R6和X具有權(quán)利要求1所示含義，與式III化合物反應(yīng)， 其中A和R3具有權(quán)利要求1所示含義，和/或借助酸處理將式IA堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
9.制備式IB化合物及其鹽和溶劑化物的方法， 其中R3、R4、R6、X和A具有權(quán)利要求1所示含義，其特征在于使式II化合物或其酸加成鹽 其中R4、R6和X具有權(quán)利要求1所示含義，與式IV化合物反應(yīng)， 其中A和R3具有權(quán)利要求1所示含義，和/或借助酸處理將式IB堿性化合物轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
10.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物及其鹽和溶劑化物制備藥物的用途，該藥物用于治療和預(yù)防能夠受到式I化合物與5-HT受體結(jié)合影響的疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物制備藥物的用途，該藥物具有5-HT受體拮抗作用。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物制備藥物的用途，該藥物具有5-HT2A受體拮抗作用。
14.藥物組合物，特征在于含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽之一和/或其溶劑化物之一。
15.制備藥物組合物的方法，其特征在于將根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽之一和/或其溶劑化物之一與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至6一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物制備藥物的用途，該藥物用于預(yù)防和/或治療精神病、神經(jīng)病學(xué)障礙、肌萎縮性側(cè)索硬化、進(jìn)食障礙(例如食欲過盛、神經(jīng)性食欲缺乏)、經(jīng)前期綜合征和/或積極地影響強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)。
17.式I化合物，其中Het表示下列基團(tuán)之一
全文摘要
式(I)化合物及其鹽和溶劑化物，其中X、R
文檔編號A61K31/435GK1768053SQ200480008604
公開日2006年5月3日 申請日期2004年3月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月5日
發(fā)明者O·沙特, K·席曼, C·范阿姆斯特丹, G·巴爾托謝克, C·賽弗里德 申請人:默克專利股份有限公司