專(zhuān)利名稱(chēng)：吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的吡唑并吡啶衍生物、制備它們的方法、含有這些化合物的藥物組合物和它們?cè)卺t(yī)藥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
激酶是參與不同細(xì)胞對(duì)外部信號(hào)的應(yīng)答的蛋白質(zhì)。在九十年代，發(fā)現(xiàn)了新的激酶家族，被稱(chēng)為MAPK(有絲分裂原活化蛋白激酶)。MAPK借助絲氨酸和蘇氨酸殘基中的磷酸化作用活化它們的底物。
MAPK響應(yīng)于廣泛的信號(hào)被其他激酶活化，所述信號(hào)包括生長(zhǎng)因子、促炎性細(xì)胞因子、UV輻射、內(nèi)毒素和滲透壓力。一旦它們被活化，MAPK借助磷酸化作用活化其他激酶或蛋白質(zhì)，例如轉(zhuǎn)錄因子，最終誘導(dǎo)特定基因或基因組表達(dá)的增加或減少。
MAPK家族包括p38、ERK(細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶)和JNK(C-Jun N-末端激酶)等激酶。
p38激酶在細(xì)胞對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答和大量細(xì)胞因子合成的活化途徑中扮演關(guān)鍵角色，所述細(xì)胞因子特別是腫瘤壞死因子(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和白介素-8(IL-8)等。
IL-1和TNF-α是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的，參與免疫調(diào)節(jié)過(guò)程的介導(dǎo)和其他生理病理學(xué)病癥。例如，TNF-α水平升高與炎性疾病和自體免疫疾病有關(guān)，并且與引發(fā)結(jié)締組織和骨組織退化的過(guò)程有關(guān)，例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、糖尿病、炎性腸疾病和膿毒病。
因而，p38激酶抑制劑能夠用于治療或預(yù)防由IL-1和TNF-α等細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病，正如前面所提到的。
另一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p38抑制劑抑制其他促炎性蛋白質(zhì)，例如IL-6、IL-8、干擾素-γ和GM-CSF(粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落-刺激因子)。而且，在最近的研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)p38抑制劑不僅阻滯細(xì)胞因子合成，而且阻滯這些所誘導(dǎo)的信號(hào)級(jí)聯(lián)，例如環(huán)加氧酶-2(COX-2)的誘導(dǎo)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一方面涉及新的通式I化合物 其中A代表N或N+O-；R1代表苯基或Het，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代；R2代表Het，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代；R3代表H、Cy，所述Cy可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代，或者R3代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中Cy*可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；R4代表H、Ra、鹵素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上，代表H或Rf；每個(gè)Ra獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中該C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；
每個(gè)Ra’獨(dú)立地代表H或Ra；每個(gè)Rb獨(dú)立地代表鹵素、-ORc’、-OCORc、-OSO2Rc、-OCONRcRc’、-NO2、-CN、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-CONRc’NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’CO2Rc、-NRc’SO2Rc、-SRc’、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRc’Rc’、-C(NRc’)NRc’Rc’、-C(NSO2NRc’Rc’)NRc’Rc’、-C(NORc’)Rc’、-C(NNRc’Rc’)Rc’、-NRc’C(NRc’)NRc’Rc’或-NRc’C(NCN)NRc’Rc’；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Rd取代；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表鹵素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re′、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或Cy，所述Cy可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’和-NRe’C(NCN)NRe’Re’；每個(gè)Re獨(dú)立地代表C1-6烷基或鹵代C1-6烷基；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re；Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中該C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Ra的取代基取代；每個(gè)Rg獨(dú)立地代表鹵素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-CONRa’NRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRa’Ra’、-C(NRa’)NRa’Ra’、-C(NSO2NRa’Ra’)NRa’Ra’、-C(NORa’)Ra’、-C(NNRa’Ra’)Ra’、-NRa’C(NRa’)NRa’Ra’或-NRa’C(NCN)NRa’Ra’；上述定義中的Het代表吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-噠嗪酮；上述定義中的Cy或Cy*代表部分不飽和、飽和或芳族的3-至7-元單環(huán)或8-至12-元二環(huán)碳環(huán)，它可選地含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子，當(dāng)環(huán)是飽和或部分不飽和時(shí)，它可以可選地含有1或2個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述的一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以通過(guò)碳或氮原子鍵合于分子的其余部分。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物的加成鹽以及它們的溶劑化物和前體藥物。前體藥物被定義為能夠體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的任意式I化合物前體。
有些式I化合物可能具有手性中心，可能形成各種立體異構(gòu)體。本發(fā)明涉及每種這些立體異構(gòu)體及其混合物。而且，有些本發(fā)明化合物可能顯示順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明涉及每種幾何異構(gòu)體及其混合物。
式I化合物是選擇性p38激酶抑制劑。
因而，本發(fā)明的另一方面涉及藥物組合物，它包含有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防選自免疫、自體免疫與炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2的誘導(dǎo)有關(guān)的過(guò)程的疾病的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物用于治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物用于治療或預(yù)防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物用于治療或預(yù)防選自免疫、自體免疫與炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2的誘導(dǎo)有關(guān)的過(guò)程的疾病的用途。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有此需要的受治療者、尤其人類(lèi)由p38介導(dǎo)的疾病的方法，它包含對(duì)所述受治療者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有此需要的受治療者、尤其人類(lèi)由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的方法，它包含對(duì)所述受治療者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有此需要的受治療者、尤其人類(lèi)由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的方法，它包含對(duì)所述受治療者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面涉及治療或預(yù)防有此需要的受治療者、尤其人類(lèi)這樣一種疾病的方法，所述疾病選自免疫、自體免疫與炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2的誘導(dǎo)有關(guān)的過(guò)程，它包含對(duì)所述受治療者施用治療有效量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物。
本發(fā)明的另一方面涉及式I化合物的制備方法，它包含(a)使式IV酮 其中R1和R2具有上述含義，與式V氨基吡唑和式VI醛反應(yīng)， 其中R3、R4和R5具有上述含義；或者(b)若在式I化合物中，R5代表H，R3具有與R1相同的含義，使式IV酮或式VII烯醇化物 其中R1和R2具有上述含義，與式Va氨基吡唑反應(yīng)， 其中R4具有上述含義；或者
(c)若在式I化合物中，R4代表NH2，將式XIX化合物 其中R1、R2和R3具有上述含義，用式VIIIa肼處理，NH2-NHR5VIIIa其中R5具有上述含義；或者(d)分一個(gè)或多個(gè)步驟將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物；并且(e)如果需要的話，在前面的步驟之后，使式I化合物與堿或酸反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。
在前面的定義中，術(shù)語(yǔ)C1-6烷基作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分，表示直鏈或支鏈烷基鏈，它含有1至6個(gè)碳原子。實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基等。
鹵代C1-6烷基表示C1-6烷基的一個(gè)或多個(gè)氫原子被一個(gè)或多個(gè)鹵原子(即氟、氯、溴或碘)替代所得基團(tuán)，鹵原子可以是相同或不同的。實(shí)例包括三氟甲基、氟甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟丙基、4-氟丁基、九氟丁基、5-氟戊基和6-氟己基等。
術(shù)語(yǔ)C2-6烯基作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分，表示直鏈或支鏈烴基鏈，它含有2至6個(gè)碳原子，還含有一條或多條雙鍵。實(shí)例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1，3-丁二烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基和5-己烯基等。
術(shù)語(yǔ)C2-6炔基作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分，表示直鏈或支鏈烴基鏈，它含有2至6個(gè)碳原子，還含有一條或多條三鍵。實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1，3-丁二炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基等。
氧代基團(tuán)表示羰基(-CO-)。
鹵素原子團(tuán)表示氟、氯、溴或碘。
R1和R2定義中的Het表示吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-噠嗪酮。正如前面所提到的，這些基團(tuán)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代，它們可以位于Het基團(tuán)的任意可用位置，并且可以經(jīng)由任意可用的碳或氮原子鍵合于分子的其余部分。
術(shù)語(yǔ)Cy或Cy*作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分，表示3-至7-元單環(huán)碳環(huán)基團(tuán)或者8-至12-元二環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，它可以是部分不飽和、飽和或芳族的，并且可以可選地含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子。當(dāng)Cy或Cy*基團(tuán)是飽和或部分不飽和的時(shí)，它可以可選地含有1或2個(gè)氧代基團(tuán)。Cy或Cy*環(huán)可以是如通式I定義所述被取代的，這些取代基位于任意可用的位置，并且可以通過(guò)任意可用的碳或氮原子鍵合于分子的其余部分。Cy或Cy*基團(tuán)的實(shí)例包括環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)乙亞胺、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、咪唑烷、異噻唑烷、異噁唑烷、噁唑烷、吡唑烷、吡咯烷、噻唑烷、二噁烷、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡喃、四氫吡喃、氮雜、噁嗪、噁唑啉、吡咯啉、噻唑啉、吡唑啉、咪唑啉、異噁唑啉、異噻唑啉、苯基、萘基、1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、呋喃、咪唑、異噁唑、異噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡嗪、噠嗪、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、咪唑并吡嗪、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、異吲哚、異喹啉、四氫異喹啉、萘啶、吡唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、環(huán)丁酮、環(huán)戊酮、環(huán)己酮、環(huán)庚酮、吡咯烷-2-酮、哌啶-2-酮、哌啶-4-酮、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮、2(1H)-噠嗪酮和酞酰亞胺等。
術(shù)語(yǔ)雜芳基作為一個(gè)基團(tuán)或者基團(tuán)的一部分，表示芳族5-或6-元單環(huán)或8-至12-元二環(huán)，它含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子，并且可以可選地被取代，正如用到該術(shù)語(yǔ)時(shí)所公開(kāi)的，其中所述取代基可以位于任意可用的位置。雜芳基可以通過(guò)任意可用的碳或氮原子鍵合于分子的其余部分。雜芳基的實(shí)例包括1，2，4-噁二唑、1，2，4-噻二唑、1，3，4-噁二唑、1，3，4-噻二唑、呋喃、咪唑、異噁唑、異噻唑、噁唑、吡唑、吡咯、噻唑、噻吩、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、吡嗪、噠嗪、吡啶、嘧啶、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、咪唑并吡嗪、咪唑并噠嗪、咪唑并吡啶、咪唑并嘧啶、吲唑、吲哚、異吲哚、異喹啉、萘啶、吡唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘌呤、喹唑啉、喹啉和喹喔啉等。
在前面Het、雜芳基、Cy和Cy*的定義中，該術(shù)語(yǔ)表示從對(duì)應(yīng)的環(huán)衍生的基團(tuán)。
在前面雜芳基、Cy和Cy*的定義中，當(dāng)所指定的實(shí)例表示一般意義上的二環(huán)時(shí)，包括所有可能的原子布置。例如，術(shù)語(yǔ)吡唑并吡啶應(yīng)當(dāng)被理解為包括1H-吡唑并[3，4-b]吡啶、吡唑并[1，5-a]吡啶、1H-吡唑并[3，4-c]吡啶、1H-吡唑并[4，3-c]吡啶和1H-吡唑并[4，3-b]吡啶等基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)咪唑并吡嗪應(yīng)當(dāng)被理解為包括1H-咪唑并[4，5-b]吡嗪、咪唑并[1，2-a]吡嗪和咪唑并[1，5-a]吡嗪等基團(tuán)；術(shù)語(yǔ)吡唑并嘧啶應(yīng)當(dāng)被理解為包括1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、1H-吡唑并[4，3-d]嘧啶、吡唑并[1，5-a]嘧啶和吡唑并[1，5-c]嘧啶等基團(tuán)。
表達(dá)方式“可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代”意味著一個(gè)基團(tuán)可以被一個(gè)或多個(gè)、優(yōu)選1、2、3或4個(gè)取代基取代，只要該基團(tuán)具有1、2、3或4個(gè)易被取代的位置。
在前面的定義中，在提到R5可以位于吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上時(shí)，這意味著R5可以位于該環(huán)的1位N上或2位N上。因而，式I化合物包括下列兩種類(lèi)型的化合物 本發(fā)明的一種實(shí)施方案是如上所定義的那些式I化合物，其中A代表N。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中A代表N，R5可以位于式I吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上，代表H或Ra。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中若R3和R5都代表H，R2代表Het，所述Het可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-OR6、-NR6R6、-OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy，其中Cy可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代，其中R6代表C1-6烷基，則R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中若R3和R5都代表H，則R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中A代表N；R4代表H、Ra、鹵素、-ORa、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上，代表H或Ra。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1代表吡啶或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-NO2、-CN、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’和C1-6烷基，該烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-CORc’、-NRc’Rc’和-NRc’CORc’。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和鹵代C1-6烷基的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2代表吡啶或嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-NRc’Rc’、-SRc’和-SO2Rc。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2代表4-吡啶。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R2代表被-NRc’Rc’取代的4-嘧啶；其中在R2中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Cy和-ORe’的取代基取代；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R3代表H或Cy，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R3代表H、雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R3代表雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R3代表單環(huán)雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基和Cy，其中C1-6烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R3代表單環(huán)雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和Cy；其中在R3中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Rd取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表Cy。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R4代表H、Ra、鹵素、-ORa’、-CN、-CONRa’Ra、-NRa’Ra’或-NRa’CORa’。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R4代表H。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5代表H，或者R5代表Rf，位于吡唑環(huán)2位N上。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5代表Rf，位于吡唑環(huán)2位N上。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Ra的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Ra的取代基取代，其中每個(gè)Rg獨(dú)立地代表鹵素、-ORa’、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’、-SRa’、-SORa’或-SO2Ra’。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Ra的取代基取代，其中在Rf中每個(gè)Rg獨(dú)立地代表-ORa’、-CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’、-SORa’或-SO2Ra’；每個(gè)Ra’獨(dú)立地代表H或Ra；每個(gè)Ra獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中C1-6烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；每個(gè)Rb獨(dú)立地代表-ORc’、-NRc’Rc’、-CN、-CORc’、-SRc’或-SORc’；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基或Cy，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5位于吡唑環(huán)2位N上，代表Rf，其中Rf代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自-ORa’、-CORa’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’SO2Ra’和Cy*，該Cy*可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra的取代基取代；其中在Rf中每個(gè)Ra’獨(dú)立地代表H或Ra；每個(gè)Ra獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中C1-6烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；每個(gè)Rb獨(dú)立地代表-ORc’、-NRc’Rc’、-CN、-CORc’、-SRc’或-SORc’；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基或Cy，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每個(gè)Rd獨(dú)立地代表-ORe’。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5代表H，或者R5代表Ra，位于吡唑環(huán)2位N上。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5代表Ra，位于吡唑環(huán)2位N上。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代，其中R5中的每個(gè)Rb獨(dú)立地代表鹵素、-ORc’、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SRc’、-SORc’或-SO2Rc’。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；其中在R5中每個(gè)Rb獨(dú)立地代表-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SORc’或-SO2Rc’；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表Re、-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy。
本發(fā)明的另一種實(shí)施方案是這樣的式I化合物，其中R5位于吡唑環(huán)2位N上，代表Ra，其中R5中的Ra代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’和Cy*，該Cy*可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rc的取代基取代；其中在R5中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re；每個(gè)Re獨(dú)立地代表C1-6烷基。
此外，上述實(shí)施方案的所有可能的組合也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。
本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)堿性氮，因此可以與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸生成鹽，這也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)酸的鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、高氯酸、硫酸或磷酸；與有機(jī)酸的鹽，所述有機(jī)酸例如甲磺酸、三氟甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、富馬酸、草酸、乙酸或蘋(píng)果酸等等。本發(fā)明化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)酸性質(zhì)子，因此它們還可以與堿生成鹽，這也構(gòu)成本發(fā)明的一部分。這些鹽的實(shí)例包括與無(wú)機(jī)陽(yáng)離子的鹽，陽(yáng)離子例如鈉、鉀、鈣、鎂、鋰、鋁、鋅等；與藥學(xué)上可接受的胺形成的鹽，胺例如氨、烷基胺、羥基烷基胺、賴(lài)氨酸、精氨酸、N-甲基葡糖胺、普魯卡因等。對(duì)于可以使用的鹽的類(lèi)型沒(méi)有限制，只要在它們用于治療目的時(shí)是藥學(xué)上可接受的。鹽可以這樣制備，按照常規(guī)方式，將式I化合物用足量所需的酸或堿處理，得到鹽。式I化合物和它們的鹽在一些物理性質(zhì)上是不同的，但是出于本發(fā)明的目的它們是等同的。
有些本發(fā)明化合物可以存在溶劑化形式，包括水合形式。一般而言，出于本發(fā)明的目的，與藥學(xué)上可接受的溶劑、例如水、乙醇等的溶劑化形式等同于未溶劑化形式。
有些本發(fā)明化合物可以存在若干非對(duì)映異構(gòu)體和/或若干旋光異構(gòu)體。非對(duì)映異構(gòu)體可以借助常規(guī)技術(shù)加以分離，例如色譜或分步結(jié)晶。旋光異構(gòu)體可以借助常規(guī)旋光拆分技術(shù)加以拆分，得到旋光純的異構(gòu)體。這種拆分可以針對(duì)任意手性合成中間體或通式I產(chǎn)物進(jìn)行。旋光純的異構(gòu)體也可以利用對(duì)映特異性合成單獨(dú)獲得。本發(fā)明涵蓋所有異構(gòu)體及其混合物(例如外消旋混合物)，無(wú)論合成還是物理混合而得。
而且，有些本發(fā)明化合物可以存在順式/反式異構(gòu)體。本發(fā)明包括每種幾何異構(gòu)體及其混合物。
式I化合物可以按照下述過(guò)程獲得。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)的，用于制備既定化合物的確切方法可以因其化學(xué)結(jié)構(gòu)而異。而且，在有些下述過(guò)程中，用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)反應(yīng)性或不穩(wěn)定基團(tuán)可能是必要的或可取的。這些保護(hù)基團(tuán)的屬性和引入或除去它們的工藝都是熟知的，構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的一部分(例如參見(jiàn)Greene T.W.and WutsP.G.M，″Protective Groups in Organic Synthesis″，John Wiley& Sons，3rd edition，1999)。以氨基官能的保護(hù)基團(tuán)為例，可以使用叔丁氧羰基(Boc)或芐基(Bn)。羧基例如可以被保護(hù)成C1-6烷基酯或芳基烷基酯的形式，例如芐基，而羥基例如可以用四氫吡喃基(THP)保護(hù)起來(lái)。無(wú)論何時(shí)存在保護(hù)基團(tuán)，都將需要后面的去保護(hù)步驟，這可以在標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成條件下進(jìn)行，例如上述參考文獻(xiàn)所述那些。
式I化合物一般可以借助式IV化合物與式V氨基吡唑和式VI醛的反應(yīng)獲得，如下流程所示 其中R1、R2、R3、R4和R5具有與通式I相同的含義。該反應(yīng)優(yōu)選地是這樣進(jìn)行的，在無(wú)機(jī)酸的存在下，例如鹽酸，在適合的極性溶劑中，例如2-甲氧基乙醇或乙醇，加熱，優(yōu)選地至回流。
其中R5代表R5*的式I化合物(即式Ia和Ib化合物)一般是借助其中R5代表H的式I化合物(即式Ic化合物)與式R5*-X(II)烷基化劑的反應(yīng)獲得的，如下流程所示 其中R5*代表Ra或Rf。R1、R2、R3、R4、Ra和Rf具有通式I所述含義，X代表離去基團(tuán)，例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，或者鹵素，例如Cl、Br或I。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，例如KOH、K2CO3或NaH，在適合的溶劑中，例如丙酮、甲苯、二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚，加熱，優(yōu)選地至回流。在使用非極性溶劑的情況下，例如甲苯，該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在陽(yáng)離子螯合劑的存在下，例如冠醚18-C-6，或者在相轉(zhuǎn)移劑的存在下，例如四烷基銨鹽。
其中Ra代表-CH2OH的式Ia和Ib化合物可以借助式Ic化合物與甲醛的反應(yīng)制備，反應(yīng)條件為在適合的極性溶劑中，例如水，加熱，優(yōu)選地至回流。
其中Ra代表可選被取代的苯基或可選被取代的雜芳基的式Ia和Ib化合物可以借助式Ic化合物與式Ra-B(OH)2(III)硼酸的反應(yīng)制備，其中Ra代表可選被取代的苯基或雜芳基，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如吡啶和/或三乙胺，在催化劑的存在下，例如乙酸銅(II)，在適合的溶劑中，例如質(zhì)子惰性溶劑，例如二氯甲烷。
式II和III化合物是商業(yè)上可得到的、是在文獻(xiàn)中有廣泛描述的或者可以借助所述相似方法制備，并且適宜根據(jù)需要加以保護(hù)。
其中R5代表H、R3具有與R1相同含義的式I化合物(即化合物Id)也可以借助式IV化合物與式Va氨基吡唑的反應(yīng)制備，如下流程所示
或者作為替代選擇，借助式VII化合物與式Va化合物的反應(yīng)制備 其中R1、R2和R4具有通式I所述含義。該反應(yīng)優(yōu)選地是這樣進(jìn)行的，在無(wú)機(jī)酸的存在下，例如鹽酸，在適合的極性溶劑中，例如2-甲氧基乙醇或乙醇，加熱，優(yōu)選地至回流。
式V和Va氨基吡唑和式VI醛是商業(yè)上可得到的，并且可以適宜地加以保護(hù)。作為替代選擇，式Va化合物可以適宜地借助式VIII化合物與式IX化合物的反應(yīng)制備，如下流程所示 其中R4具有通式I所述含義。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在適合的極性溶劑中，例如乙醇，加熱，優(yōu)選地至回流。式V化合物也可以借助這種方法獲得，從式IX化合物和式NH2-NHR5(VIIIa)化合物開(kāi)始。
式IX化合物是商業(yè)上可得到的，并且可以適宜地加以保護(hù)，或者可以適宜地借助式X化合物
與乙腈的反應(yīng)制備，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如丁基鋰，在適合的溶劑中，例如四氫呋喃，在適合的溫度下，優(yōu)選-78℃。
式X酯是商業(yè)上可得到的，或者可以借助在文獻(xiàn)中有廣泛描述的方法制備，并且可以適宜地加以保護(hù)。
式VII烯醇醚可以適宜地借助式IV酮與式R1-COY(XI)化合物的反應(yīng)制備，其中Y代表鹵素，優(yōu)選Cl，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如NaH，在適合的極性溶劑中，例如二甲基甲酰胺。
式XI化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以借助常規(guī)反應(yīng)從對(duì)應(yīng)的式R1-CO2H(XII)羧酸制備。
式XII化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以借助在文獻(xiàn)中有廣泛描述的方法制備，并且可以適宜地加以保護(hù)。
式IV化合物可以借助式R1-H(XIII)化合物與式XIV化合物的反應(yīng)制備 其中R1和R2具有通式I所述含義，反應(yīng)條件為在路易斯酸的存在下，例如AlCl3，在適合的鹵化溶劑中，例如二氯甲烷。
式XIV化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以容易地按照常規(guī)工藝從對(duì)應(yīng)的羧酸制備。
作為替代選擇，式IV化合物可以適宜地借助式R2-CH3(XV)化合物與式R1-CN(XVI)化合物的反應(yīng)制備，其中R1和R2具有通式I所述含義，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如二異丙氨基鋰，它是從丁基鋰和N，N’-二異丙基胺生成的，在質(zhì)子惰性極性溶劑中，例如四氫呋喃，冷卻，優(yōu)選地至-78℃。
作為替代選擇，式IV化合物可以適宜地借助式R2-CH3(XV)化合物與式R1-CO2R6(XVII)化合物的反應(yīng)制備，其中R1和R2具有通式I所述含義，R6代表C1-6烷基，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉或氫化鈉，在質(zhì)子惰性極性溶劑中，例如四氫呋喃或二甲基甲酰胺，在適合的溫度下，優(yōu)選室溫。
式XIII、XV、XVI和XVII化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以借助在文獻(xiàn)中有廣泛描述的方法制備。
作為替代選擇，式IV化合物可以適宜地借助式R2-CH3(XV)化合物與式XVIII化合物的反應(yīng)制備，反應(yīng)條件與前面關(guān)于式XV化合物與式XVI化合物的反應(yīng)所述那些相同。
式XVIII化合物可以適宜地借助式XI化合物與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的反應(yīng)制備，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如三乙胺，在適合的鹵化溶劑中，例如二氯甲烷，冷卻，優(yōu)選地至0℃。
作為替代選擇，式XVIII化合物可以借助式XII化合物與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的反應(yīng)制備，反應(yīng)條件為在適合的縮合劑的存在下，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺，可選地在1-羥基苯并三唑的存在下，或者在適合的堿的存在下，例如吡啶，在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺。
式I化合物也可以從式XIX化合物獲得，如下流程所示。

其中R1、R2、R3、R4和R5具有通式I所述含義。XIX與式VIIIa化合物的反應(yīng)生成其中R4＝NH2的式I化合物(Ie)。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在適合的溶劑中，例如乙醇，加熱，優(yōu)選地至回流。從這些其中R4＝NH2的式I化合物開(kāi)始，借助相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以生成其中R4不是NH2的式I化合物，這另有詳細(xì)解釋。這種方法可用于制備這樣的式I化合物，其中R3代表H、可選被取代的C1-6烷基或Cy，不同于R1。
式VIIIa化合物是商業(yè)上可得到的，并且可以適宜地加以保護(hù)。
式XIX化合物可以適宜地借助式XX化合物 其中R1、R2和R3具有通式I所述含義，與氯化劑，例如POCl3或PCl3的反應(yīng)制備，反應(yīng)無(wú)需溶劑或者在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，加熱，優(yōu)選地至回流。
式XX化合物一般是借助式XXI化合物與2-氰基乙酰胺的反應(yīng)獲得的，如下流程所示
其中R1、R2和R3具有通式I所述含義，每個(gè)R6獨(dú)立地代表C1-6烷基。該反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，在堿的存在下，例如甲醇鈉，在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，加熱，優(yōu)選地至回流。
式XXI化合物可以適宜地借助式IV化合物與式XXII化合物的反應(yīng)制備 其中R3和R6具有前述含義，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如四氫呋喃。
式XXII化合物是商業(yè)上可得到的，或者可以借助文獻(xiàn)所述方法制備，例如使式XXIII酰胺 與三乙基氧鎓四氟硼酸鹽反應(yīng)，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如乙醇鈉，在適合的溶劑中，例如乙醇或乙醇-二乙醚混合物。
作為替代選擇，本發(fā)明化合物也可以借助另一種式I化合物的相互轉(zhuǎn)化獲得，在所報(bào)道的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)條件下，在一個(gè)或若干步驟中，采用熟知的有機(jī)化學(xué)反應(yīng)。
因而，R4可以轉(zhuǎn)化為另一種R4，生成新的式I化合物。例如，R4＝H可以借助與適當(dāng)?shù)匿寤瘎?、例如Br2的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4＝Br，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如氯仿，在適當(dāng)?shù)臏囟认?，在室溫與溶劑的沸點(diǎn)之間；或者R4＝H可以借助與適當(dāng)?shù)穆然瘎?、例如N-氯琥珀酰亞胺的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4＝Cl，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，在適當(dāng)?shù)臏囟认拢谑覝嘏c溶劑的沸點(diǎn)之間；或者R4＝NH2可以借助與NaNO2生成重氮鹽、繼之以與鹵化銅、例如CuBr或CuCl的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4＝鹵素，反應(yīng)條件為在酸的存在下，例如HBr或HCl；或者R4＝NH2可以借助與NaNO2生成重氮鹽、繼之以與H3PO2的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4＝H，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如水；或者R4＝鹵素可以借助與氰化物鹽、例如CuCN的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為R4＝CN，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如N-甲基吡咯烷酮，加熱，優(yōu)選地至回流。
其他R4轉(zhuǎn)化也可以應(yīng)用于R5和R1、R2與R3基團(tuán)的取代基，生成其他式I化合物，例如包括CN向CONH2的轉(zhuǎn)化是用堿水解，例如KOH，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如叔丁醇，加熱，優(yōu)選地至回流；CN向CH2NH2的轉(zhuǎn)化是與還原劑反應(yīng)，例如LiAlH4，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如二乙醚；羧酸基團(tuán)向酯或酰胺的轉(zhuǎn)化是分別與醇或胺反應(yīng)，反應(yīng)條件為在活化劑的存在下，例如N，N’-二環(huán)己基碳二亞胺和4-二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二乙醚；酯基團(tuán)向羧基的轉(zhuǎn)化是在堿的存在下水解，例如KOH，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如乙醇；OH、SH或NH2向OR、SR和NHR或NRR的轉(zhuǎn)化是分別與烷基化劑R-X反應(yīng)，其中R代表Ra、Rc、Re或Rf，X代表鹵素，優(yōu)選氯或溴，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如三乙胺、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙醇或丁醇，在室溫與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下；作為替代選擇，NHR可以借助與甲醛的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為NCH3R，其中R代表Ra、Rc、Re或Rf，反應(yīng)條件為在酸介質(zhì)中，例如甲酸，加熱，優(yōu)選地至回流；胺向酰胺的轉(zhuǎn)化是與羧酸反應(yīng)，反應(yīng)條件為在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下，例如N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺或二環(huán)己基碳二亞胺，可選地在1-羥基苯并三唑的存在下，或者在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，例如吡啶，在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺；或者作為替代選擇，胺可以借助與酰氯的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為酰胺，反應(yīng)條件為在吡啶中，或者在堿的存在下，例如三乙胺，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷，冷卻，優(yōu)選地至0℃；胺向脲或氨基甲酸酯的兩步轉(zhuǎn)化牽涉使胺與活化劑反應(yīng)，例如三光氣，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如二異丙基乙胺、三乙胺或N-甲基嗎啉，在適合的溶劑中，例如乙腈或鹵化烴，例如氯仿或二氯甲烷，然后使所得化合物與第二種胺(在脲的情況下)或者醇(在氨基甲酸酯的情況下)反應(yīng)，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如用在第一步中的溶劑；或者作為替代選擇，胺可以借助分別與異氰酸酯或氯甲酸酯的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為脲或氨基甲酸酯，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺，在適合的溫度下，優(yōu)選室溫；胺向磺酰胺的轉(zhuǎn)化是與磺酰鹵反應(yīng)，例如磺酰氯，反應(yīng)條件為可選地在堿的存在下，例如4-二甲氨基吡啶，在適合的溶劑中，例如二噁烷、氯仿、二氯甲烷或吡啶；羥基向酯基團(tuán)的轉(zhuǎn)化是與羧酸反應(yīng)，反應(yīng)條件為前面提到的標(biāo)準(zhǔn)條件；硫烷基向亞磺?；蚧酋；霓D(zhuǎn)化是分別與1或2當(dāng)量適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)，例如間-氯過(guò)苯甲酸，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如二氯甲烷；伯或仲羥基向離去基團(tuán)、例如烷基磺酸酯或芳基磺酸酯、例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯或者鹵素、例如Cl、Br或I的轉(zhuǎn)化是與磺酰鹵反應(yīng)，例如甲磺酰氯，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如吡啶或三乙胺，在適合的溶劑中，例如二氯甲烷或氯仿，或者與鹵化劑反應(yīng)，例如SOCl2，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如四氫呋喃；所述離去基團(tuán)的取代是與醇、胺或硫醇反應(yīng)，反應(yīng)條件為可選地在堿的存在下，例如K2CO3，在適合的溶劑中，例如二甲基甲酰胺、1，2-二甲氧基乙烷或乙腈；鍵合于烷基的離去基團(tuán)的消除得到烯基是與堿反應(yīng)，例如KOH，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如甲苯，加熱，優(yōu)選地至回流；伯酰胺向仲酰胺的轉(zhuǎn)化是與烷基化劑反應(yīng)，反應(yīng)條件為在強(qiáng)堿的存在下，例如氫化鈉，在適合的溶劑中，在室溫與溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下；CHO向胺的轉(zhuǎn)化是與胺反應(yīng)，反應(yīng)條件是在還原劑的存在下，例如三乙酰氧基硼氫化鈉，在適合的溶劑中，例如1，2-二氯乙烷；縮醛基團(tuán)向醛的轉(zhuǎn)化是在酸介質(zhì)中反應(yīng)，例如HCl，反應(yīng)條件為在適當(dāng)?shù)臏囟认?，?yōu)選地至回流；酯基團(tuán)向醇基團(tuán)的轉(zhuǎn)化是與還原劑反應(yīng)，例如LiAlH4，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如四氫呋喃；鍵合于芳族環(huán)的磺酰基向氨基衍生物的轉(zhuǎn)化是與對(duì)應(yīng)的胺反應(yīng)，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如四氫呋喃，或者使用該胺作為溶劑，加熱，優(yōu)選地至在室溫與100℃之間的溫度，并且優(yōu)選地在的氣氛壓下的密閉容器中進(jìn)行反應(yīng)；鍵合于芳族環(huán)的磺酰基的轉(zhuǎn)化是用醇化物置換得到對(duì)應(yīng)的烷氧基衍生物，反應(yīng)條件是在適合的溶劑中，例如四氫呋喃，或者使用對(duì)應(yīng)的醇作為溶劑，加熱，優(yōu)選地至室溫與100℃之間的溫度，并且優(yōu)選地在的氣氛壓下的密閉容器中進(jìn)行反應(yīng)；烯屬或芳族鹵素向NHR、其中R代表Ra、Rc、Re或Rf的轉(zhuǎn)化是與式H2NR胺反應(yīng)，優(yōu)選地加熱；作為替代選擇，烯屬或芳族鹵素可以借助與式H2NR胺的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為NHR，反應(yīng)條件為在堿的存在下，例如Cs2CO3或叔丁醇鈉，在鈀催化劑的存在下，例如乙酸鈀(II)，和在膦的存在下，例如2，2’-雙(二苯膦基)-1，1’-聯(lián)萘，在溶劑中，例如甲苯，優(yōu)選地加熱；烯屬或芳族鹵素向苯基或雜芳基的轉(zhuǎn)化是用苯基-或雜芳基-硼酸處理，反應(yīng)條件為在催化劑的存在下，例如鈀催化劑，例如乙酸鈀(II)或四(三苯膦)鈀(O)，和在堿的存在下，例如Na2CO3、K2CO3或CsF，在適合的極性溶劑中，例如1，2-二甲氧基乙烷或甲苯-水混合物，優(yōu)選地加熱；芳族鹵素向H的轉(zhuǎn)化是用還原劑進(jìn)行鹵素分解，例如Zn，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如乙酸，加熱，優(yōu)選地至回流；吡唑并[3，4-b]吡啶環(huán)7位N的氧化得到對(duì)應(yīng)的N-氧化物是與氧化劑反應(yīng)，例如間-氯過(guò)苯甲酸，反應(yīng)條件為在適合的溶劑中，例如二氯甲烷。
同樣，本發(fā)明化合物的任意芳族環(huán)可以經(jīng)歷親電芳族取代反應(yīng)，這在文獻(xiàn)中有廣泛描述。
很多這些相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)在實(shí)施例中有更詳細(xì)的解釋。
正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)的，這些相互轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可以針對(duì)式I化合物的合成中間體進(jìn)行。
本發(fā)明還包括式I化合物的鹽。這些鹽可以借助常規(guī)方法制備，將式I化合物用適量酸處理，例如鹽酸、硫酸、硝酸、草酸或甲磺酸。在式I化合物含有酸性質(zhì)子的情況下，也可以用堿處理得到鹽，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣或碳酸鈣。式I化合物的鹽可以繼而轉(zhuǎn)化為其他式I化合物的鹽，利用離子交換樹(shù)脂進(jìn)行離子交換。
正如前面所提到的，本發(fā)明化合物充當(dāng)p38激酶抑制劑，誘導(dǎo)促炎性細(xì)胞因子的減少。因此，這些化合物預(yù)期可用于治療或預(yù)防p38激酶在其中起作用的疾病。這包括由TNF-α、IL-1、IL-6或IL-8等細(xì)胞因子的過(guò)度產(chǎn)生所導(dǎo)致的疾病。這些疾病包括但不限于免疫、自體免疫與炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)有關(guān)的過(guò)程。
作為實(shí)例，可以用本發(fā)明化合物治療或預(yù)防的免疫、自體免疫與炎性疾病包括風(fēng)濕性疾病(例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、進(jìn)行性慢性關(guān)節(jié)炎、變形性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、萊特爾氏綜合征、多軟骨炎、急性滑膜炎和脊椎炎)、腎小球性腎炎(伴有或沒(méi)有腎病綜合征)、自體免疫性血液學(xué)疾病(例如溶血性貧血、先天性貧血、自發(fā)性血小板減少和中性白細(xì)胞減少)、自體免疫性胃炎與自體免疫性炎性腸疾病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、宿主對(duì)移植物的疾病、同種移植物排斥、慢性甲狀腺炎、格雷夫氏病、硬皮病、糖尿病(I型和II型)、活動(dòng)性肝炎(急性和慢性)、原發(fā)性膽硬化、重癥肌無(wú)力、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹、皮膚曬傷、慢性腎機(jī)能不全、斯-約二氏綜合征、自發(fā)性口炎性腹瀉、肉樣瘤病、格-巴二氏綜合征、眼色素層炎、結(jié)膜炎、角膜結(jié)膜炎、中耳炎、牙周病、肺間質(zhì)纖維變性、哮喘、支氣管炎、鼻炎、鼻竇炎、塵肺病、肺機(jī)能不全綜合征、肺氣腫、肺纖維變性、硅肺、慢性炎性肺疾病(例如慢性阻塞性肺疾病)和其他呼吸道炎性或阻塞性疾病。
可以治療或預(yù)防的心血管疾病包括心肌梗塞、心肥大、心機(jī)能不全、缺血-再灌注疾病、血栓形成、凝血酶誘發(fā)的血小板聚集、急性冠狀綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化和腦血管意外等。
可以治療或預(yù)防的感染性疾病包括膿毒病、膿毒性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性細(xì)菌引起的膿毒病、志賀氏菌病、腦膜炎、腦型瘧、肺炎、肺結(jié)核、病毒性心肌炎、病毒性肝炎(甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染、由巨細(xì)胞病毒所導(dǎo)致的視網(wǎng)膜炎、流感、皰疹、與嚴(yán)重灼傷有關(guān)的感染處置、由感染所導(dǎo)致的肌痛、繼發(fā)于感染的惡病質(zhì)和獸醫(yī)病毒感染等，例如慢病毒屬、山羊關(guān)節(jié)炎病毒、綿羊髓鞘脫落病毒、貓免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。
可以治療或預(yù)防的骨吸收疾病包括骨質(zhì)疏松、骨關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)的骨疾病等。
可以治療或預(yù)防的神經(jīng)變性疾病包括阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、腦缺血和創(chuàng)傷性神經(jīng)變性疾病等。
可以治療或預(yù)防的增殖性疾病包括子宮內(nèi)膜異位、實(shí)體腫瘤、急性與慢性骨髓性白血病、卡波濟(jì)氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤和血管生成疾病，例如眼新血管化和嬰兒血管瘤。
p38激酶抑制劑也抑制促炎性蛋白質(zhì)的表達(dá)，例如環(huán)加氧酶-2(COX-2)，該酶負(fù)責(zé)前列腺素的產(chǎn)生。因此，本發(fā)明化合物還可以用于治療或預(yù)防由COX-2介導(dǎo)的疾病，尤其治療伴有炎癥、發(fā)熱和神經(jīng)肌肉疼痛的過(guò)程，例如頭痛、由癌癥所導(dǎo)致的疼痛、牙痛和關(guān)節(jié)炎疼痛。
根據(jù)本文所述產(chǎn)物的活性，本發(fā)明還涉及組合物，它含有本發(fā)明化合物以及賦形劑或其他輔助劑，如果必要的話。本發(fā)明化合物可以以任意藥物制劑的形式給藥，其屬性正如所熟知的，將依賴(lài)于活性化合物的屬性和其給藥途徑。可以使用任意給藥途徑，例如口服、腸胃外、鼻、眼、直腸和局部給藥。
按照本發(fā)明，口服給藥的固體組合物包括片劑、顆粒劑和膠囊劑。無(wú)論如何，制造方法基于活性化合物與賦形劑的簡(jiǎn)單混合、干法造粒或濕法造粒。這些賦形劑例如可以是稀釋劑，例如乳糖、微晶纖維素、甘露糖醇或磷酸氫鈣；粘合劑，例如淀粉、明膠或聚維酮；崩解劑，例如羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；和潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以利用已知技術(shù)另外包有適合的賦形劑，目的是延遲它們?cè)谖改c道中的崩解和吸收，由此提供更長(zhǎng)時(shí)間的持續(xù)作用，或者僅僅提高它們的感觀性質(zhì)或它們的穩(wěn)定性。也可以利用天然或合成的成膜劑將活性化合物涂在惰性顆粒上。軟明膠膠囊劑也是可能的，活性化合物在其中與水或油性介質(zhì)混合，例如花生油、礦物油或橄欖油。
將活性化合物與分散或濕潤(rùn)劑、懸浮劑和防腐劑混合，可以得到粉劑和顆粒劑，供加入水制備口服懸液。還可以加入其他賦形劑，例如甜味劑、矯味劑和著色劑。
口服給藥的液體劑型包括乳液、溶液、懸液、糖漿劑和酏劑，其中含有常用的惰性稀釋劑，例如純化水、乙醇、山梨糖醇、甘油、聚乙二醇(macrogols)和丙二醇。所述組合物還可以含有助劑，例如濕潤(rùn)劑、懸浮劑、甜味劑、矯味劑、防腐劑和緩沖劑。
按照本發(fā)明，腸胃外給藥的可注射制備物包含在水性或非水性溶劑中的無(wú)菌溶液、懸液或乳液，溶劑例如丙二醇、聚乙二醇或植物油。這些組合物還可以含有助劑，例如濕潤(rùn)劑、乳化劑、分散劑和防腐劑。它們可以借助任意已知方法滅菌，或者被制成無(wú)菌固體組合物，在使用前不久溶于水或任意其他無(wú)菌可注射介質(zhì)。從無(wú)菌材料開(kāi)始，并且在整個(gè)制造過(guò)程中保持在這些條件下也是可能的。
就直腸給藥而言，活性化合物可以?xún)?yōu)選地被配制成在油性基質(zhì)上，例如植物油或固體半合成甘油酯，或者在親水性基質(zhì)上，例如聚乙二醇(macrogol)的栓劑。
化合物還可以被配制成供其局部應(yīng)用，用于治療發(fā)生在可通過(guò)這種途徑接近的區(qū)域或器官中的病變，例如眼、皮膚和腸道。制劑包括霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、粉劑、溶液和貼劑，其中化合物分散或溶解在適合的賦形劑中。
本發(fā)明化合物還可以被配制成固體劑型，溶解或分散在適合的載體中，用于在單劑或多劑容器中吸入。作為氣霧劑(固體或液體粒子在氣體中的分散體)給藥的制備物采用適合的裝置，例如霧化器、加壓計(jì)量劑量吸入器或干粉吸入器。依賴(lài)于此，將化合物與賦形劑(例如負(fù)責(zé)在容器內(nèi)形成適當(dāng)壓力的推進(jìn)劑，以迫使內(nèi)容物通過(guò)閥門(mén)的開(kāi)口出來(lái))、溶劑、乳化劑、粘度增加劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和潤(rùn)滑劑一起配制，以避免閥門(mén)堵塞。
給藥劑量和頻率將依賴(lài)于所治療疾病的屬性與嚴(yán)重性、患者的年齡、一般狀況與體重、以及所給藥的特定化合物和給藥途徑等因素。適合劑量范圍的代表性實(shí)例是從約0.01mg/kg至約100mg/kg每天，這可以作為單劑或分開(kāi)的劑量給藥。不過(guò)，給藥劑量一般取決于醫(yī)師的判斷。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明化合物的活性可以利用下列試驗(yàn)評(píng)估試驗(yàn)1對(duì)人組織細(xì)胞性淋巴瘤細(xì)胞U-937中由LPS誘導(dǎo)的TNF-α釋放的抑制作用U-937細(xì)胞的供養(yǎng)和分化將U-937細(xì)胞(ATCC N°CRL-159.2)培養(yǎng)在補(bǔ)充有10％失活胎牛血清(Gibco)的RPMI 1640培養(yǎng)基中。在20ng/ml PMA(佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯)的存在下，將總計(jì)0.5×106細(xì)胞溫育24小時(shí)，達(dá)到完全的單細(xì)胞分化。所有溫育都是在37℃和含有5％CO2的氣氛下進(jìn)行的。將細(xì)胞離心(200xg，5分鐘)，重新懸浮在補(bǔ)充有2％失活胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中，密度為2x106細(xì)胞/ml。
對(duì)TNF-α釋放的抑制將100μLU-937細(xì)胞(2×106細(xì)胞/ml)與100μL供試產(chǎn)物(最終濃度0.001-10μM)在96孔平板中溫育30分鐘。將產(chǎn)物母液(10mM，DMSO)稀釋在培養(yǎng)基中，最終DMSO濃度等于或小于0.1％。加入總計(jì)20μL LPS(大腸桿菌055B5，Sigma)至最終濃度100ng/ml，溫育4小時(shí)后，利用商業(yè)化ELISA試劑盒(BiosourceInternational)量化上清液中所釋放的TNF-α量。
試驗(yàn)2對(duì)人外周血液?jiǎn)魏思?xì)胞中由LPS誘導(dǎo)的TNF-α釋放的抑制作用獲得單核細(xì)胞將從健康志愿者獲得的肝素化靜脈血用等體積沒(méi)有鈣或鎂的磷酸鹽緩沖鹽水稀釋。將30ml混合物等分試樣轉(zhuǎn)移至含有15ml Ficoll-Hypaque(1.077g/ml)的50ml離心管。將試管在1200xg和室溫下離心20分鐘，無(wú)需制動(dòng)。用吸移管除去位于單核細(xì)胞上方的血小板帶的大約三分之二。將單核細(xì)胞小心地轉(zhuǎn)移至50ml試管，用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌兩次，在300xg和室溫下離心10分鐘，重新懸浮在補(bǔ)充有1％失活胎牛血清的RPMI中，細(xì)胞密度為2×106細(xì)胞/ml。
對(duì)TNF-α釋放的抑制在96孔平板上，將100μL單核細(xì)胞(2×106細(xì)胞/ml)與50μL供試產(chǎn)物(最終濃度0.001-10μM)和50μL LPS(大腸桿菌055B5，Sigma)(最終濃度400ng/ml)在37℃和含有5％CO2的氣氛下溫育19小時(shí)。利用商業(yè)化ELISA試劑盒(BiosourceInternational)量化上清液中所釋放的TNF-α量。
試驗(yàn)3對(duì)p38-α激酶的抑制作用在緩沖液Tris 25mM pH 7.5，EGTA 0.02mM中溫育最終體積為25μL的、總計(jì)5μL供試產(chǎn)物(最終濃度0.001-10μM)、含有0.33mg/ml髓磷脂堿性蛋白的5-10mU p38-α、Mg2+乙酸鹽(10mM)和[γ33P-ATP](100μM，比活性500cpm/pmol)。加入Mg2+[γ33P-ATP]開(kāi)始反應(yīng)。在室溫下溫育40分鐘后，加入5μL 3％磷酸溶液猝滅反應(yīng)。使反應(yīng)混合物(10μL)穿過(guò)濾器(P30)，用75mM磷酸溶液洗滌三次達(dá)5分鐘，用甲醇洗滌一次，然后干燥，借助液體閃爍計(jì)數(shù)之。
下表顯示在試驗(yàn)2中用代表性本發(fā)明化合物所得結(jié)果


下列實(shí)施例闡述本發(fā)明，但不限制本發(fā)明的范圍。
在實(shí)施例中使用下列縮寫(xiě)AcOH乙酸EtOAc乙酸乙酯NH4OAc乙酸銨BuLi丁基鋰tBuOH叔丁醇conc.濃的DMAP4-(N，N-二甲氨基)吡啶DMF二甲基甲酰胺EtOH乙醇MeOH甲醇THF四氫呋喃tR保留時(shí)間LC-MS液相色譜-質(zhì)譜HAfrom an AB systemAB體系的HAHBfrom an AB systemAB體系的HBcomplex signal復(fù)雜信號(hào)broad s寬的單峰ketone酮enol烯醇利用下列色譜方法進(jìn)行LC-MS方法1柱子Tracer Excel 120，ODSB 5μm(10mm×0.21mm)，溫度30℃，流速0.35ml/分鐘，洗脫劑A＝乙腈，B＝0.1％HCOOH，梯度0分鐘10％A-10分鐘90％A。
方法2柱子X(jué)-Terra MS C185μm(150mm×2.1mm)，溫度30℃，流速0.40ml/分鐘，洗脫劑A＝乙腈，B＝10mM NH4OAc(pH＝6.80)，梯度0分鐘25％A-6分鐘80％A-7.5分鐘25％A。
參考例1
1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺在容量瓶中，在0℃氬氣氛下引入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(25.54g，261.8mmol)和CH2Cl2(443ml)。加入4-氟苯甲酰氯(34.59g，218.2mmol)，繼之以緩慢加入三乙胺(48.13g，475.6mmol)。將反應(yīng)物在5℃下攪拌30分鐘，使之達(dá)到室溫。用5％檸檬酸水溶液(180ml)和5％NaHCO3水溶液(180ml)洗滌。水相用CH2Cl2萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到20.23g所需化合物(收率88％)。
b)標(biāo)題化合物在氬氣氛下，向冷卻至-78℃的、二異丙胺(23.4ml，165.7mmol)的THF(250ml)溶液中滴加BuLi(103.5ml 1.6M己烷溶液，165.7mmol)。5分鐘后，歷經(jīng)20分鐘加入4-甲基吡啶(10.28g，110.4mmol)的THF(85ml)溶液。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，歷經(jīng)30分鐘加入4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(在a節(jié)中得到)的THF(85ml)溶液。使反應(yīng)物達(dá)到室溫。加入水(100ml)和EtOAc(100ml)，將混合物攪拌30分鐘。分離有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到24.32g所需化合物(收率100％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.29(s，2H)，7.14-7.23(復(fù)雜信號(hào)，4H)，8.05(m，2H)，8.59(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
參考例22-(4-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮a)N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺按照與參考例1a節(jié)所述相似的工藝，但是使用3-(三氟甲基)苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到所需產(chǎn)物(收率86％)。
b)標(biāo)題化合物按照與參考例1b節(jié)所述相似的工藝，但是用N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(在本例a節(jié)中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.31(s，2H)，7.20(d，J＝5.8Hz，2H)，7.63(t，J＝7.8Hz，1H)，7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(d，J＝7.9Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.56(d，J＝5.8Hz，2H).
參考例31-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮在氬氣氛下，將二異丙胺(22ml，15.03mmol)的THF(200ml)溶液冷卻至-78℃。滴加BuLi(96ml 1.6M己烷溶液，153.0mmol)。1小時(shí)后，加入4-甲基吡啶(15.00g，161.1mmol)的THF(75ml)溶液，溫?zé)嶂?℃。在該溫度下攪拌30分鐘。冷卻至-78℃，加入芐腈(18.27g，177.2mmol)的THF(75ml)溶液，在-78℃下攪拌2小時(shí)。在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水(225ml)，用水-冰浴冷卻，用48％HBr調(diào)至pH1。分離有機(jī)相。將水相加熱至回流達(dá)2小時(shí)，冷卻，用二乙醚萃取。將水相用1N NaOH調(diào)至中性pH，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到28.53g標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.29(s，2H)，7.20(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.49(m，2H)，7.58(m，1H)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H)，8.56(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
參考例41-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯在氬氣氛下，向冷卻至0℃的NaH(0.81g，18.6mmol)的DMF(30ml)懸液中加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(2.00g，9.3mmol，在參考例1中得到)的DMF(15ml)溶液，攪拌至室溫達(dá)30分鐘。然后冷卻至0℃，加入4-氟苯甲酰氯(2.95g，1.9mmol)的DMF(10ml)溶液。在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于CHCl3與水的混合物，分離各相。水相用CHCl3萃取(x3)。將有機(jī)相用水洗滌(x2)，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.98g所需化合物，為黃色固體(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.68(s，1H)，7.11(t，J＝8.6Hz，2H)，7.29(t，J＝8.6Hz，2H)，7.39(d，J＝6.0Hz，2H)，7.60(dd，Jo＝5.2Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，4.27(dd，Jo＝5.4Hz，Jm＝8.8Hz，2H)，8.58(d，J＝6.0Hz，2H)
參考例51-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯按照與參考例4所述相似的工藝，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙酮(在參考例3中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，苯甲酰氯代替4-氟苯甲酰氯，得到標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.72(s，1H)，7.38-7.42(復(fù)雜信號(hào)，5H)，7.60-7.63(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.71(t，J＝7.4，1H)，8.23(d，J＝7.1Hz，2H)，8.51(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
參考例62-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮a)4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶向NaOH(7.46g，186.4mmol)的水(120ml)溶液中加入4-甲基嘧啶-2-硫醇鹽酸鹽(13.78g，84.7mmol)，隨后在氬氣氛下滴加碘代甲烷(13.23g，93.2mmol)。在室溫下攪拌2小時(shí)。用CH2Cl2萃取(x2)。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到10.26g所需化合物(收率86％)。
b)標(biāo)題化合物按照與參考例1b節(jié)所述相似的工藝，但是使用N-甲氧基-N-甲基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(在參考例2a節(jié)中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(在本例a節(jié)中得到)代替4-甲基吡啶，得到標(biāo)題化合物，為粗產(chǎn)物，直接用于下面的反應(yīng)(收率定量)。
參考例73-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮在氬氣氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(0.30g，1.4mmol，在參考例1中得到)的無(wú)水THF(5ml)溶液中加入二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛(0.27g，3.2mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，得到0.39g標(biāo)題化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.79(s，6H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.45(m，2H)，8.48(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
參考例83-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮按照與參考例7所述相似的工藝，但是使用2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(在參考例6中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到所需化合物，為粗產(chǎn)物的形式，直接用于下面的反應(yīng)。
參考例91-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)6-氯煙酰氯鹽酸鹽將6-氯煙酸(10.00g，63.5mmol)的SOCl2(37ml)溶液加熱至回流達(dá)2小時(shí)。將SOCl2蒸發(fā)至干，得到12.56g所需產(chǎn)物(收率93％)。
b)6-氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺按照與參考例1a節(jié)所述相似的工藝，但是使用6-氯煙酰氯鹽酸鹽(在本例a節(jié)中得到)代替4-氟苯甲酰氯，得到所需化合物(收率71％)。
c)標(biāo)題化合物按照與參考例1b節(jié)所述相似的工藝，但是使用6-氯-N-甲氧基-N-甲基煙酰胺(在本例b節(jié)中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.27(s，2H)，7.18(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.45(dd，Jo＝0.6Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.20(dd，Jo＝2.5Hz，Jm＝8.3Hz，2H s，1H)，8.56(18(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，8.98(d，J＝2.4Hz，1H).
參考例10
2-(4-氟苯基)-6-羥基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈在氬氣氛下，向3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮(12.77g，47.2mmol，在參考例7中得到)的DMF(175ml)溶液中加入2-氰基乙酰胺(4.41g，52.0mmol)。然后加入甲醇鈉(5.35g，99.2mmol)，加熱至回流達(dá)1小時(shí)。使混合物冷卻，濃縮，用水稀釋。用1N HCl調(diào)節(jié)pH至4。得到沉淀，過(guò)濾，干燥，得到6.57g所需化合物，為固體(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.20(s，OH+NH+CD3OD)，6.96(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.23(m，2H)，7.96(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
參考例112-羥基-5-[2-(甲硫基)吡啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈按照與參考例10所述相似的工藝，但是使用3-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯-1-酮(在參考例8中得到)代替3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到標(biāo)題化合物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.28(s，3H)，3.84(s，OH+CD3OD)，6.38(d，J＝5.4Hz，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，7.53(t，J＝7.8Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，8.18(d，J＝5.1Hz，1H)，8.35(s，1H).
參考例126-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈將2-(4-氟苯基)-6-羥基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈(6.57g，22.5mmol，在參考例10中得到)、POCl3(26.3ml，287.5mmol)與DMF(0.37ml)的混合物在氬氣氛下加熱至回流達(dá)2小時(shí)。用冰浴冷卻，加入30％氨水堿化。過(guò)濾所得沉淀，用水洗滌。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到3.86g所需產(chǎn)物，為黃色固體(收率55％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.98(s，1H)，8.62(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
參考例131-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮a)N-甲氧基-6，N-二甲基煙酰胺在氬氣氛下，向6-甲基煙酸(5.00g，36.5mmol)的DMF(150ml)溶液中加入1-羥基苯并三唑(4.92g，36.5mmol)、N-乙基-N-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(8.38g，45.7mmol)和4-甲基嗎啉(16.0ml，145.8mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后加入N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(3.55g，36.5mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物溶于CHCl3與0.2N NaHCO3的混合物。分離各相，水相用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到1.11g所需產(chǎn)物(收率29％)。
b)標(biāo)題化合物按照與參考例1b節(jié)所述相似的工藝，但是使用N-甲氧基-6，N-二甲基煙酰胺(在本例a節(jié)中得到)代替4-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺，得到標(biāo)題化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.64(s，3H)，4.28(s，2H)，7.20(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.28(d，J＝8.1Hz，1H)，8.15(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，8.57(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，9.10(d，J＝2.4Hz，1H).
參考例142-氯-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈按照與參考例12所述相似的工藝，但是使用2-羥基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈(在參考例11中得到)代替2-(4-氟苯基)-6-羥基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈，得到標(biāo)題化合物(收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.48(s，3H)，6.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.51(m，2H)，7.71(d，J＝7.2Hz，1H)，7.82(s，1H)，8.39(d，J＝5.1Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.42(s，1H).
參考例153-氨基-5-(1-芐基哌啶-4-基)-2H-吡唑a)1-芐基哌啶-4-羧酸甲基酯在氬氣氛下，向哌啶-4-羧酸甲基酯(10.00g，6.4mmol)與三乙胺(10.32g，10.2mmol)的CHCl3(100ml)溶液中加入芐基溴(14.69g，8.6mml)，同時(shí)用水與冰浴冷卻。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入CHCl3和水，分離兩相。水相用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到13.80g所需化合物，為橙色固體(收率88％)。
b)3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈在氬氣氛下，向冷卻至-78℃的BuLi(12.4ml 1.6M己烷溶液，19.8mmol)的THF(25ml)溶液中滴加乙腈(1ml)。將所得懸液在-78℃下攪拌5分鐘后，滴加1-芐基哌啶-4-羧酸甲基酯(2.0g，8.1mmol，在前節(jié)中得到)的THF(5ml)溶液，在-78℃下攪拌30分鐘。使之達(dá)到室溫，在該溫度下攪拌過(guò)夜。加入1N HCl調(diào)節(jié)pH至7，水相用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到1.92g所需化合物，為橙色固體(收率98％)。
c)標(biāo)題化合物在氬氣氛下，向3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈(1.85g，7.6mmol，在前節(jié)中得到)的EtOH(77ml)溶液中加入一水合肼(0.74ml，15.3mmol)。將混合物加熱至回流過(guò)夜。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水-CHCl3混合物。水相用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.46g所需化合物(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)1.72(m，2H)，1.90(m，2H)，2.15(m，2H)，2.56(m，1H)，2.97(m，2H)，3.57(s，2H)，4.89(寬s，NH+NH2+H2O)，5.43(s，1H)，7.27-7.34(復(fù)雜信號(hào)，5H).
參考例16
3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丁-2-烯-1-酮按照與參考例7所述相似的工藝，但是使用二甲基乙酰胺二甲基乙縮醛代替二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛，得到所需化合物，為粗產(chǎn)物的形式，直接用于下面的反應(yīng)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.15(s，3H)，3.00(s，6H)，6.80(m，4H)，7.45(m，2H)，8.30(d，J＝8.0Hz，2H).
參考例172-(4-氟苯基)-6-羥基-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈按照與參考例10所述相似的工藝，但是使用3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丁-2-烯-1-酮(在參考例16中得到)代替3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到標(biāo)題化合物(收率21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(寬s，OH+H2O)，2.30(s，3H)，6.97(m，4H)，7.25(m，2H)，8.52(m，2H).
參考例186-氯-2-(4-氟苯基)-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈按照與參考例12所述相似的工藝，但是使用2-(4-氟苯基)-6-羥基-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈(在參考例17中得到)代替2-(4-氟苯基)-6-羥基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈，得到標(biāo)題化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.41(s，3H)，6.90(m，2H)，7.09(d，J＝9.0Hz，2H)，7.25(m，2H)，8.62(m，J＝4.0Hz，2H).
參考例191-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮在氬氣氛下，向4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(21.00g，150.0mmol，在參考例6a節(jié)中得到)與4-氟苯甲酸乙基酯(25.14g，150.0mmol)的THF(300ml)溶液中滴加雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉(150ml 2M THF溶液，300mmol)的THF(150ml)溶液，同時(shí)用冰浴冷卻。在室溫下攪拌2小時(shí)。加入飽和NH4Cl，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc與水的混合物，分離各相。水相用EtOAc反萃取。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到36.36g標(biāo)題化合物(收率93％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.52(ketones，3H)，2.61(enols，3H)，4.35(ketones，2H)，5.92(enols，1H)，6.64(enold，J＝5.7Hz，1H)，6.95(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.08-7.19(m，2H)，7.83(enolm，2H)，8.07(ketonem，2H)，8.31(enold，J＝5.7Hz，1H)，8.56(ketoned，J＝5.1Hz，1H).
參考例203-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮按照與參考例7所述相似的工藝，但是使用1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]乙酮(在參考例19中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，2.96(s，6H)，6.20-8.20(復(fù)雜信號(hào)，7H).
參考例216-(4-氟苯基)-2-(羥基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈按照與參考例10所述相似的工藝，但是使用3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(在參考例20中得到)代替3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到標(biāo)題化合物(收率91％)。
LU-MS(方法1)tR＝7.09分鐘；m/z＝338.9[M+H]+參考例222-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈將6-(4-氟苯基)-2-(羥基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈(48.84g，144.6mmol，在參考例21中得到)、POCl3(166ml，1.8mol)與DMF(2.2ml)的混合物加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。冷卻至室溫，濃縮。用丙酮-CO2浴冷卻，隨后加入EtOAc和冰。潷析有機(jī)相，用飽和NaHCO3洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物洗脫，得到31.00g標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(s，3H)，6.60(d，J＝5.1Hz，1H)，7.08(t，J＝8.5Hz，2H)，7.44(m，2H)，8.37(d，J＝5.1Hz，1H)，8.39(s，1H).
參考例232-(2-氯吡啶-4-基)-1-(4-氟苯基)乙酮按照與參考例19所述相似的工藝，但是從2-氯-4-甲基吡啶和4-氟苯甲酸乙基酯開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.96分鐘；m/z＝250.0，252.0[M+H]+參考例242-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮按照與參考例19所述相似的工藝，但是從4-甲基-2-(甲硫基)嘧啶(在參考例6a節(jié)中得到)和苯甲酸乙基酯開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.52(ketones，3H)，2.62(enols，3H)，4.39(ketones，2H)，5.99(enols，1H)，6.65(enold，J＝5.7Hz，1H)，6.98(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.40-7.51(m，3H)，7.85(enolm，2H)，8.03(ketonem，2H)，8.32(enold，J＝5.7Hz，1H)，8.46(ketoned，J＝5.1Hz，1H).
參考例253-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基丙-2-烯-1-酮按照與參考例7所述相似的工藝，但是從2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基乙酮(在參考例24得到)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，2.90(s，6H)，6.20-8.00(復(fù)雜信號(hào)，8H).
參考例262-羥基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基吡啶-3-腈按照與參考例10所述相似的工藝，但是使用3-(二甲氨基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-1-苯基丙-2-烯-1-酮(在參考例25中得到)代替3-二甲氨基-1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)丙-2-烯-1-酮，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.90分鐘；m/z＝320.9[M+H]+參考例27
1-[6-(4-氟苯基)-2-羥基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-基]乙酮按照與參考例10所述相似的工藝，但是從3-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-2-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]丙-2-烯-1-酮(在參考例20中得到)和3-氧代丁酰胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.43(s，3H)，2.66(enols，3H)，6.53(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12(t，J＝8.4Hz，2H)，7.42(m，2H)，8.29(d，J＝5.1Hz，1H)，8.63(s，1H).
參考例28-29按照與參考例12所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物

參考例301-(4-氟苯基)-2-嘧啶-4-基乙酮在氬氣氛下，向冷卻至0℃的NaH(2.26g，50％，47.7mmol)的DMF(92ml)懸液中緩慢加入4-甲基嘧啶(3.00g，31.9mmol)。然后加入4-氟苯甲酸乙基酯(6.40g，38.2mmol)，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于EtOAc與鹽水的混合物。分離各相，水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到3.30g所需化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.11(ketones，2H)，5.94(enols，1H)，6.94(enold，J＝5.4Hz，1H)，7.08-7.16(m，2H)，7.37(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，7.89(enolm，2H)，8.08(ketonem，2H)，8.42(enold，J＝5.4Hz，1H)，8.69(ketoned，J＝5.1Hz，1H)，8.81(enols，1H)，9.17(ketones，1H).
實(shí)施例1
4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶方法A在容量瓶中，引入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(23.56g，109.4mmol，在參考例1中得到)和2-甲氧基乙醇(150ml)。在氬氣氛下加入3-氨基-2H-吡唑(10.00g，120.3mmol)的2-甲氧基乙醇(170ml)溶液和37％HCl(3.23g，32.8mmol)。加熱至回流達(dá)3天。使其冷卻，濃縮。將所得固體溶于CHCl3(400ml)和MeOH(50ml)，用0.1N HCl(300ml)和1N NaOH(300ml)洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到9.93g所需產(chǎn)物，為奶油色固體(收率47％)。
方法B在氬氣氛下，向3-氨基-2H-吡唑(60mg，71.8mmol)的EtOH(2ml)與1滴37％HCl溶液中加入1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯(0.22g，65.0mmol，在參考例4中得到)。加熱至回流達(dá)3天?；旌衔镉肅HCl3和MeOH稀釋。用飽和NaHCO3洗滌。水相用CHCl3萃取(x2)。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到58mg所需產(chǎn)物，為白色固體(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.08(s，NH+CD3OD)，6.80-7.01(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.21(m，2H)，7.28(m，2H)，7.95(s，1H)，8.27(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
實(shí)施例24，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法B所述相似的工藝，但是使用1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯(在參考例5中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率37％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.08(s，NH+H2O)，6.85(d，J＝6.0Hz，2H)，7.12-7.31(復(fù)雜信號(hào)，，10H)，7.98(s，1H)，8.29(d，J＝5.8Hz，2H).
實(shí)施例3
5-(4-吡啶基)-4，6-雙[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用2-(4-吡啶基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙酮(在參考例2中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到標(biāo)題化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH+H2O)，6.86(寬s，2H)，7.30-7.60(復(fù)雜信號(hào)，8H)，7.99(s，1H)，8.35(寬s，2H).
實(shí)施例44，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法B所述相似的工藝，但是使用3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率19％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.03(寬s，3H)，4.08(s，NH+CD3OD)，6.81(m，2H)，6.96(m，2H)，7.01(m，2H)，7.04(m，2H)，7.29(m，2H)，8.23(m，2H).
實(shí)施例54，6-二苯基-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法B所述相似的工藝，但是使用3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，1-苯基-2-(4-吡啶基)乙烯基苯甲酸酯(在參考例5中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙烯基4-氟苯甲酸酯，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(收率16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.02(s，3H)，2.02(s，NH+H2O)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.23-7.33(復(fù)雜信號(hào)，6H)，8.25(83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例62-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例71-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶將4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.39g，0.8mmol，在實(shí)施例1中得到)、KOH(0.05g，0.8mmol)與冠醚18-C-6(0.01g，0.03mmol)的甲苯(3ml)懸液加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。加入碘代乙烷(0.18g，1.2mmol)的甲苯(1ml)溶液，在100℃下攪拌2天。使其冷卻，加入水和EtOAc，分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.20g2-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率61％)和28mg1-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率9％)。
實(shí)施例61H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.68(t，J＝7.4Hz，3H)，4.51(c，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.78(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例71H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(t，J＝7.4Hz，3H)，4.67(c，J＝7.2Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例84，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例94，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用碘代甲烷代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例8產(chǎn)率52％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.25(s，3H)，6.81(d，J＝5.3Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，6.98(t，J＝8.5Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，7.77(s，1H)，8.29(d，J＝5.2Hz，2H).
實(shí)施例9產(chǎn)率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.20(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.26(m，2H)，7.84(s，1H)，8.29(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例104，6-雙(4-氟苯基)-2，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例114，6-雙(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例4中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10產(chǎn)率53％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.03(s，3H)，4.13(s，3H)，6.79(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.88(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98-7.11(復(fù)雜信號(hào)；，4H)，7.30(m，2H)，8.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例11產(chǎn)率30％；1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.01(寬s，3H)，4.15(寬s，3H)，6.81(m，2H)，6.93(m，2H)，7.00(m，2H)，7.07(m，2H)，7.30(m，2H)，8.23(m，2H).
實(shí)施例122-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例131-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇向0℃的2-(4-哌啶基)乙醇(9.63g，74.5mmol)的DMF(100ml)溶液中緩慢加入二碳酸二叔丁酯(16.26g，5mol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑，將殘余物溶于EtOAc與水的混合物。分離各相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到15.09g所需產(chǎn)物(收率88％)。
b)2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基甲磺酸酯在氬氣氛下，向2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇(7.50g，32.7mmol，在a節(jié)中得到)的CHCl3(180ml)溶液中加入三乙胺(4.6ml)并冷卻至0℃。然后滴加甲磺酰氯(2.6ml，32.7mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，分離各相。水相用CHCl3萃取(x3)。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到11.18g所需化合物(收率定量)。
c)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基甲磺酸酯(在b節(jié)中得到)代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12產(chǎn)率14％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.00-1.40(復(fù)雜信號(hào)；3H)，1.45(s，9H)，1.70(m，2H)，2.66(m，2H)，2.05(m，2H)，4.09(m，2H)，4.90(t，J＝7.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.77(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例13產(chǎn)率29％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS))1.00-1.40(復(fù)雜信號(hào)，3H)，1.46(s，9H)，1.82(m，2H)，1.98(m，2H)，2.67(m，2H)，4.08(m，2H)，4.65(t，J＝7.0Hz Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.25(m，2H)，7.28(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例142-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例151-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯按照與實(shí)施例12和13b節(jié)所述相似的工藝，但是使用(1-叔丁氧羰基)哌啶-4-醇代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率97％)。
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例4中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在a節(jié)中得到)代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14產(chǎn)率13％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.51(s，9H)，1.97(m，2H)，2.06(s，3H)，2.45(m，2H)，2.94(m，2H)，4.35(m，3H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，6.87(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.33(m，2H)，8.26(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例15產(chǎn)率52％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.54(s，9H)，2.00(s，3H)，2.00(m，2H)，2.31(m，2H)，2.99(m，2H)，4.33(m，2H)，5.10(m，1H)，6.78(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.30(m，2H)，8.27(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例162-(3-氯丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例171-(3-氯丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用1-溴-3-氯丙烷代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例16產(chǎn)率28％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(m，2H)，3.52(t，J＝6.0Hz，2H)，4.61(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.86(t，J＝8.8Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.83(s，1H)，8.29(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例17產(chǎn)率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.51(m，2H)，3.61(t，J＝6.3Hz，2H)，4.78(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例183-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇方法Aa)4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶將4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，0.8mmol，在實(shí)施例1中得到)、KOH(0.05g，0.8mmol)與冠醚18-C-6(0.01g，0.03mmol)的甲苯(10ml)懸液加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。加入2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃(0.17g，0.8mmol)，在100℃下攪拌24小時(shí)。使其冷卻，加入水和EtOAc，分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.22g所需化合物(收率54％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.60分鐘；m/z＝527.2[M+H]+.
b)標(biāo)題化合物將4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(0.22g，0.42mmol，在a節(jié)中得到)在4∶2∶1AcOH∶THF∶H2O混合物(9ml)中的溶液加熱至55℃達(dá)3小時(shí)。使其冷卻，濃縮。向殘余物中加入飽和NaHCO3和1N NaOH，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到0.15g標(biāo)題化合物(收率83％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.37分鐘；m/z＝443.1[M+H]+.
實(shí)施例183-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇實(shí)施例193-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇方法B按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用3-碘丙醇代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18產(chǎn)率33％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.58(s，OH+H2O)，2.17(m，2H)，3.71(m，2H)，4.63(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例19產(chǎn)率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，OH+H2O)，2.17(m，J＝5.9Hz，2H)，3.58(m，2H)，4.78(t，J＝6.0Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.27(m，2H)，7.90(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例202-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例211-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在實(shí)施例14a節(jié)中得到)代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例20產(chǎn)率30％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48(s，9H)，2.00-2.20(m，4H)，2.87(m，2H)，4.21(m，2H)，4.50(m，1H)，6.73(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.81(t，J＝8.7Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(m，2H)，7.20(m，2H)，7.73(s，1H)，8.23(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例21產(chǎn)率28％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.46(s，9H)，2.10-2.30(復(fù)雜信號(hào)，4H)，2.96(m，2H)，4.30(m，2H)，4.60(m，1H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例22
2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例231-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.10g，0.3mmol，在實(shí)施例2中得到)的丙酮(1ml)懸液中加入KOH(21mg，0.4mmol)。然后加入碘代甲烷(47mg，0.3mmol)的丙酮(0.1ml)溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。加入水，用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到47mg 2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率47％)和38mg1-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率38％)。
實(shí)施例221H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.24(s，3H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.16-7.21(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.26-7.31(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.77(s，1H)，8.24(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例231H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.23(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.22-7.32(復(fù)雜信號(hào)，8H)，7.89(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例244，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用2-(2-溴乙氧基)四氫吡喃代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48-1.63(復(fù)雜信號(hào)，6H)，3.47(m，1H)，3.67(m，1H)，4.02(m，1H)，4.22(m，1H)，4.57(m，1H)，4.65(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.92(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例252-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙醇按照與實(shí)施例22和23所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例1中得到)代替4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，2-溴乙醇代替碘代甲烷，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.19(m，2H)，4.32(m，OH)，4.77(t，J＝4.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.26(m，2H)，7.89(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例264，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例274，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)1-氯甲基-4-(甲硫基)苯在氬氣氛下，將亞硫酰氯(0.2ml，3.2mmol)的THF(9ml)溶液緩慢加入到4-(甲硫基苯基)甲醇(0.346g，2.2mmol)中。將混合物在室溫下攪拌2天。加入鹽水(9ml)，分離各相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到0.37g所需化合物(收率95％)。
b)標(biāo)題化合物在容量瓶中，在氬氣氛下引入4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，78.0mmol，在實(shí)施例1中得到)和DMF(3.5ml)。加入KOH(0.06g，1.1mmol)，隨后加入1-氯甲基-4-(甲硫基)苯(0.15g，0.9mmol，在a節(jié)中得到)的DMF(0.4ml)溶液。加熱至60℃過(guò)夜。使其冷卻，濃縮。將殘余物溶于水與EtOAc的混合物。分離兩相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.10g 4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率25％)和0.19g 4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率47％)。
實(shí)施例261H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.50(s，3H)，5.60(s，2H)，6.84(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(m，2H)，7.24-7.37(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.76(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例271H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.49(s，3H)，5.77(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.24-7.33(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.42(d，J＝8.1Hz，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例282-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例291-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶a)(4-哌啶基)甲醇在0℃下，向LiAlH4(10.10g，0.266mol)的THF(150ml)懸液中緩慢加入哌啶-4-羧酸乙基酯(18.13g，0.120mol)的THF(300ml)溶液。在室溫下攪拌過(guò)夜。用冰浴冷卻，緩慢加入水(14ml)與THF(28ml)的混合物。然后加入15％NaOH水溶液(14ml)與水(37ml)的混合物，隨后在室溫下攪拌30分鐘。過(guò)濾所得沉淀，濃縮濾液，得到17.88g所需化合物(收率定量)。
b)[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲醇按照與實(shí)施例12a節(jié)所述相似的工藝，但是使用(4-哌啶基)甲醇(在本例a節(jié)中得到)代替2-(4-哌啶基)乙醇，得到標(biāo)題化合物(收率77％)。
c)[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯按照與實(shí)施例12b節(jié)所述相似的工藝，但是使用[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲醇(在本例b節(jié)中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到標(biāo)題化合物(收率71％)。
d)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例26和27所述相似的工藝，但是使用[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]甲基甲磺酸酯(在c節(jié)中得到)代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例28產(chǎn)率22％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.47(s，9H)，1.63(m，2H)，2.43(m，1H)，2.72(m，2H)，4.15(m，2H)，4.33(d，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.33(m，2H)，7.77(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例29產(chǎn)率71％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20-1.8(復(fù)雜信號(hào)，5H)，1.49(s，9H)，2.35(m，1H)，2.74(m，2H)，4.15(m，2H)，4.54(d，J＝7.2Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.28(m，2H)，7.90(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例304，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例314，6-雙(4-氟苯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例26和27所述相似的工藝，但是使用4-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯和2當(dāng)量KOH，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例30產(chǎn)率10％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.55(m，4H)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H)，3.70(m，4H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.9Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.31(m，2H)，7.88(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例31產(chǎn)率24％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.63(m，4H)，3.04(t，J＝6.9Hz，2H)，3.69(m，4H)，4.77(t，J＝6.8Hz，2H)，6.86(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.28(m，2H)，7.90(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例322-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯實(shí)施例332-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯按照與實(shí)施例26和27所述相似的工藝，但是使用溴乙酸乙基酯代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例32產(chǎn)率6％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.32(t，J＝7.2Hz，3H)，4.32(c，J＝7.2Hz，2H)，5.27(s，2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.32(m，2H)，7.93(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例33產(chǎn)率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.32(t，J＝7Hz，3H)，4.31(c，J＝6.9Hz，2H)，5.42(s，2H)，6.84(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.05(t，J＝8.7Hz，2H)，7.19(m，2H)，7.28(m，2H)，7.98(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例343-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯實(shí)施例353-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯按照與實(shí)施例26和27所述相似的工藝，但是使用3-溴丙酸乙基酯代替1-氯甲基-4-(甲硫基)苯，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例34產(chǎn)率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，4.31(c，J＝7.2Hz，2H)，4.76(t，J＝6.3Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.92(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例35產(chǎn)率3％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.25(t，J＝7.2Hz，3H)，3.10(t，J＝7.2Hz，2H)，4.17(c，J＝7.1Hz，2H)，4.94(t，J＝7.0Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.31(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例364，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向冷卻至0℃的2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.62g，1.1mmol，在實(shí)施例20中得到)的CH2Cl2(19ml)溶液中加入三氟乙酸(1.8ml)。在室溫下攪拌2.5小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于CHCl3，用1N NaOH和鹽水洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到319mg標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.71(寬s，NH+H2O)，2.21(m，2H)，2.34(m，2H)，2.88(m，2H)，3.35(m，2H)，4.54(m，1H)，6.87(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.34(m，2H)，7.88(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例374，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例21中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.62(寬s，NH+H2O)，2.13(m，2H)，2.32(m，2H)，2.92(m，2H)，3.33(m，2H)，4.52(m，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例384，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例28中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率13％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.30-1.80(復(fù)雜信號(hào)，4H)，1.63(寬s，NH+H2O)，2.38(m，1H)，2.64(m，2H)，3.14(m，2H)，4.32(d，J＝7.2H)，6.86(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.04(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.33(m，2H)，7.78(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例394，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例29中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率12％)。
1H NMR(300MHz；CDCl3)δ(TMS)1.80-2.10(復(fù)雜信號(hào)，4H)，2.47(m，1H)，3.0(m，3H)，3.50(m，2H)，4.63(d，J＝6.6，2H)，7.04(t，J＝8.4Hz，2H)，7.12-7.16(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.22(m，2H)，7.31(m，2H)，7.95(s，1H)，8.58(d，J＝6.6，2H).
實(shí)施例404，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在參考例9中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到標(biāo)題化合物(收率17％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.4Hz，1H)，7.30(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(dd，Jo＝2.5Hz，Jm＝8.3Hz，1H)，7.49(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.36(d，J＝2.4Hz，1H)，8.46-8.48(復(fù)雜信號(hào)，3H)，11.34(寬s，1H).
實(shí)施例414，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例14中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率73％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(寬s，NH+H2O)，(s，3H)，2.35(m，2H)，3.34(m，2H)，3.85(m，2H)，4.73(m，2H)，4.75(m，1H)，6.78(d，J＝6.3Hz，2H)，6.89(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03-7.19(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.29(m，2H)，8.27(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例424，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例15中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率59％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(寬s，NH+H2O)，2.01(s，3H)，2.07(m，2H)，2.29(m，2H)，2.90(m，2H)，3.32(m，2H)，4.75(m，1H)，6.78(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.30(m，2H)，8.27(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例434，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例12中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.00-1.60(復(fù)雜信號(hào)，3H)，1.66(s，NH+H2O)，1.74(m，2H)，2.03(m，2H)，2.60(m，2H)，3.10(m，2H)，4.85(t，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.76(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例442-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸向2-(4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯(0.09g，0.2mmol，在實(shí)施例32中得到)的EtOH(4.2ml)溶液中加入KOH(0.09g，2.5mmol)的水(0.5ml)溶液。加熱至回流達(dá)1小時(shí)。使其冷卻，濃縮。將殘余物溶于EtOAc與水的混合物。分離各相。將水相酸化，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干，得到57mg標(biāo)題化合物(收率66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.00(寬s，1H+CD3OD)，5.28(寬s，2H)，6.92-7.05(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.15-7.30(復(fù)雜信號(hào)，4H)，8.02(寬s，1H)，8.26(m，2H).
實(shí)施例452-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸按照與實(shí)施例44所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯(在實(shí)施例33中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到標(biāo)題化合物(收率96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.88(寬s，1H+CD3OD)，5.32(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.20(m，2H)，7.90(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例463-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸按照與實(shí)施例44所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯(在實(shí)施例34中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到標(biāo)題化合物(收率69％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.08(t，J＝6.3Hz，2H)，4.50(寬s，1H+CD3OD)，4.72(t，J＝6.3Hz，2H)，6.88(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，8.03(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例473-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸按照與實(shí)施例44所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯(在實(shí)施例35中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯，得到標(biāo)題化合物(收率88％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)3.02(t，J＝7.2Hz，2H)，4.50(寬s，1H+CD3OD)，4.86(t，J＝7.3Hz，2H)，6.87(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.84(s，1H)，8.21(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例482-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙酮在氬氣氛下，向2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸(0.05g，0.1mmol，在實(shí)施例44中得到)的DMF(1ml)溶液中加入N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺(0.02g，0.1mmol)和1-羥基苯并三唑(0.02g，0.1mmol)。將混合物攪拌15分鐘，加入嗎啉(0.01g，0.1mmol)。在室溫下攪拌2天。加入EtOAc，過(guò)濾混合物。濾液用飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到18mg標(biāo)題化合物(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.66-3.76(復(fù)雜信號(hào)，8H)，5.30(s，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.91(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.99(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例492-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸(在實(shí)施例45中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，氨水代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物(收率36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.35(s，2H)，5.56(寬s，1H)，6.15(寬s，1H)，6.85(d，J＝5.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，7.06(t，J＝8.6Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.29(m，2H)，8.01(s，1H)，8.38(d，J＝5.4Hz，2H).
實(shí)施例502-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(嗎啉-4-基)乙酮按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸(在實(shí)施例45中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到標(biāo)題化合物(收率60％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.67-3.70(復(fù)雜信號(hào)，4H)，3.75-3.81(復(fù)雜信號(hào)，4H)，5.50(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.27(m，2H)，7.99(s，1H)，8.35(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)實(shí)施例513-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)丙烷-1-酮按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸(在實(shí)施例46中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到標(biāo)題化合物(收率64％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.20(t，J＝6.0Hz，2H)，3.45(m，2H)，3.55-3.63(復(fù)雜信號(hào)，6H)，4.79(t，J＝6.1Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.94(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)實(shí)施例523-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N-丙基丙酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸(在實(shí)施例47中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，丙胺代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物(收率76％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.84(t，J＝7.3Hz，3H)，1.42(m，2H)，2.98(t，J＝6.7Hz，2H)，3.18(m，2H)，4.95(t，J＝6.7Hz，2H)，6.05(m，NH)，6.84(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例533-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(嗎啉-4-基)丙烷-1-酮按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸(在實(shí)施例47中得到)代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，得到標(biāo)題化合物(收率72％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.13(t，J＝7.3Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.63-3.67(復(fù)雜信號(hào)，6H)，4.99(t，J＝7.3Hz，2H)，6.84(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.30(m，2H)，7.89(s，1H)，8.36(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)實(shí)施例544，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例554，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在容量瓶中，在氬氣氛下引入4分子篩(1g，預(yù)先在200℃真空下干燥3小時(shí))、4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.30g，0.8mmol，在實(shí)施例1中得到)、(4-甲硫基苯基)硼酸(0.26g，1.6mmol)、乙酸銅(II)(0.28g，1.6mmol)、吡啶(0.12g，1.6mmol)、三乙胺(0.16g，1.6mmol)和CH2Cl2(22ml)。在室溫下攪拌2天。通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到40mg 4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率10％)和90mg 4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率23％)。
實(shí)施例541H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.46(s，3H)，6.76(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.83(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.26(m，2H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H)，8.16(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例551H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.46(s，3H)，6.76(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86(t，J＝8.7Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(m，2H)，7.22(m，2H)，7.34(d，J＝9.0Hz，2H)，7.94(s，1H)，8.23(d，J＝8.7Hz，2H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例564，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例574，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.09g，0.2mmol，在實(shí)施例54中得到)的CH2Cl2(3.5ml)溶液中加入3-氯過(guò)苯甲酸(0.04g，0.2mmol)，在室溫下攪拌2小時(shí)。加入CHCl3，用飽和NaHCO3洗滌。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到15mg 4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率16％)和10mg4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率11％)。
實(shí)施例561H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.83(s，3H)，6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H)，7.75(HAfrom an AB system，J＝8.9Hz，2H)，8.32(HBfrom anAB system，J＝8.9Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例571H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.16(s，3H)，6.89(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.7Hz，2H)，7.24(m，2H)，7.36(m，2H)，8.05(HAfrom an AB system，J＝9.0Hz，2H)，8.38(HBfrom anAB system，J＝9.0Hz，2H)，8.39(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，8.41(s，1H).
實(shí)施例584，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例55中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.82(s，3H)，6.90(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(t，J＝8.6Hz，2H)，7.20(m，2H)，7.35(m，2H)，7.86(dd，Jo＝2.1Hz，Jm＝6.9Hz，2H)，8.10(s，1H)，8.41(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.69(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝6.9Hz，2H).
實(shí)施例594，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例604，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；S基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例26中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例59產(chǎn)率48％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.74(s，3H)，5.70(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.59(HAfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.68(HBfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.87(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例60產(chǎn)率16％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.07(s，3H)，5.73(s，2H)，6.85(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，2H)，7.32(m，2H)，7.61(HAfrom an AB system，J＝8.7Hz，2H)，7.89(s，1H)，7.97(HBfrom an AB system，J＝8.7Hz，2H)，8.36(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例614，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲亞磺?；S基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例624，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲磺?；S基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例27中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-6]吡啶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例61產(chǎn)率69％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.71(s，3H)，5.84(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，2H)，7.61(HAfrom an AB system，J＝8.4Hz，2H)，7.92(HBfrom an AB system，J＝8.4Hz，2H)，7.91(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例62產(chǎn)率4％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.03(s，3H)，5.87(s，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.94(t，J＝8.8Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.60(HAfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.93(HBfrom an AB system，J＝8.2Hz，2H)，8.34(d，J＝6.3Hz，2H).
實(shí)施例633-氯-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在實(shí)施例1中得到)的DMF(5ml)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(0.10g，0.8mmol)，將混合物加熱至60℃達(dá)5小時(shí)。用1N NaOH洗滌，用CHCl3和EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到171mg標(biāo)題化合物(收率79％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(寬s，NH+H2O)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例643-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(1.00g，2.6mmol，在實(shí)施例1中得到)的CHCl3(10ml)懸液中加入Br2(0.69g，4.3mmol)的CHCl3(3ml)溶液。加入乙腈(4ml)，將混合物在室溫下攪拌2天。將殘余物濃縮，溶于CHCl3，用1N NaOH洗滌。生成沉淀，過(guò)濾之，用MeOH溶解。將溶液濃縮，用1NNaOH洗滌。用EtOAc萃取，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。用二乙醚處理，潷析溶劑，干燥所得產(chǎn)物，得到1.16g標(biāo)題化合物(收率97％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)4.78(寬s，NH+CD3OD)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，6.93-6.99(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，8.12(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例654，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈在容量瓶中，在氬氣氛下引入3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.4mmol，在實(shí)施例64中得到)、氰化銅(I)(0.05g，0.6mmol)和無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)，加熱至回流達(dá)2小時(shí)。倒入10％乙二胺水溶液(4ml)中，用CHCl3萃取。向水相中加入鹽水，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物，為固體形式(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.00(寬s，NH+CD3OD)，6.80-7.40(復(fù)雜信號(hào)，12H)，8.25(m，2H).
實(shí)施例663-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例64所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例9中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率15％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.21(s，3H)，6.78(d，J＝6.0Hz，2H)，6.93-7.02(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.08(m，2H)，7.27(m，2H)，8.29(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例674，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺在氬氣氛下，將KOH(0.07g，1.3mmol)的tBuOH(2.5ml)溶液加入到4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(0.05g，0.1mmol，在實(shí)施例65中得到)中，加熱至回流過(guò)夜。加入水和EtOAc，分離各相。水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到15mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，NH2+H2O)，6.80(d，J＝4.5Hz，2H)，6.90-7.10(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.30(m，2H)，8.30(d，J＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例683-氨基甲基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶將LiAlH4(0.06g，1.5mmol)和無(wú)水二乙醚(2ml)引入到容量瓶中。將混合物用冰浴冷卻，滴加4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(0.15g，0.4mmol，在實(shí)施例65中得到)的二乙醚(1ml)溶液。加入THF(2ml)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用冰浴冷卻，連續(xù)加入水(0.1ml)、THF(0.2ml)、15％NaOH水溶液(0.1ml)和水(0.3ml)。過(guò)濾所得沉淀，用THF洗滌。蒸發(fā)濾液的溶劑。所得殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到71mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.10(寬s，NH2+H2O)3.62(s，2H)，6.80(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.6Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.25(m，2H)，8.30(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例694，6-雙(4-氟-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在實(shí)施例1中得到)的濃H2SO4(3ml)溶液中加入65％HNO3(0.1ml，0.2mmol)。加熱至90℃達(dá)30分鐘。用冰浴冷卻，用1N NaOH調(diào)至pH＝8。用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到69mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率28％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.28(s，NH+CD3OD)，7.03(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.22(dd，Jo＝2.7Hz，Jm＝10.5Hz，1H)，7.36(dd，Jo＝2.6Hz，Jm＝10.4Hz，1H)，7.53(m，2H)，7.99-8.01(復(fù)雜信號(hào)，2H)，8.13(m，1H)，8.41(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例703-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈(在參考例12中得到)代替3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到標(biāo)題化合物(收率41％)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ(TMS)4.38(s，NH2+CD3OD)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，7.26(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.39(m，2H)，8.27(s，1H)，8.42(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
實(shí)施例713-氨基-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈(在參考例12中得到)代替3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，甲基肼代替一水合肼，得到標(biāo)題化合物(收率70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.00(s，3H)，4.17(broad s，2寬.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.09(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.90(s，1H)，8.50(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例724-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚在氬氣氛下，向1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮(0.30g，1.4mmol，在參考例1中得到)的2-甲氧基乙醇(2ml)溶液中加入3-氨基-2H-吡唑(0.13g，1.5mmol)、4-羥基苯甲醛(0.17g，1.4mmol)、2-甲氧基乙醇(2ml)和37％HCl(0.04g，0.4mmol)。將混合物加熱至回流過(guò)夜。使其冷卻，濃縮。將所得固體溶于CHCl3和幾滴MeOH。加入飽和NaHCO3，水相用CHCl3萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.22g所需化合物(收率41％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.56分鐘；m/z＝383.0[M+H]+.
實(shí)施例732-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例741-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在容量瓶中，在氬氣氛下引入4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在實(shí)施例1中得到)、KOH(0.03g，0.5mmol)、2-溴-1，1-二乙氧基乙烷(0.10g，0.5mmol)和1-甲氧基-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷(2ml)。將混合物加熱至100℃，在該溫度下攪拌過(guò)夜。使其冷卻，加入H2O-EtOAc混合物。分離各相，水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到139mg 2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率53％)和60mg 1-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(收率24％)。
實(shí)施例731H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.15(t，J＝7.0Hz，6H)，3.50(m，2H)，3.73(m，2H)，4.49(d，J＝5.4Hz，2H)，5.06(t，J＝5.4Hz，1H)，6.83(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例741H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.21(t，J＝6.9Hz，6H)，3.58(m，2H)，3.82(m，2H)，4.74(d，J＝5.7Hz，2H)，5.19(t，J＝5.7Hz，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.25(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例754，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈按照與實(shí)施例65所述相似的工藝，但是使用3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例66中得到)代替3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(s，3H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，7.05(t，J＝8.4Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，8.35(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例763-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向0℃的3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在實(shí)施例70中得到)的48％HBr(1ml)溶液中歷經(jīng)15分鐘滴加NaNO2(0.05g，0.7mmol)的水(0.1ml)溶液，同時(shí)維持溫度在0-5℃。將混合物在該溫度下攪拌15分鐘。然后在0℃下緩慢加入CuBr(0.24g，1.7mmol)的48％HBr(1ml)溶液。將所得溶液在0℃下攪拌3小時(shí)。使其達(dá)到室溫，用飽和碳酸氫鈉和30％氨水中和至pH＝7。過(guò)濾，固體用CH2Cl2與水的混合物洗滌。有機(jī)相用1NNaOH洗滌，水相用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的CHCl3-MeOH混合物作為洗脫劑，得到50mg標(biāo)題化合物(收率21％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.24(s，NH+CD3OD)，6.92(m，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.95(s，1H)，8.39(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例776-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶將3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在實(shí)施例70中得到)與H3PO2(0.2ml，2.0mmol)的水(2ml)溶液混合，冷卻至5℃。滴加NaNO2(0.10g，1.4mmol)的水(0.4ml)溶液。在5℃下攪拌30分鐘，使之達(dá)到室溫，在室溫下攪拌4小時(shí)。用1N NaOH中和，用CHCl3萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到63mg標(biāo)題化合物(收率33％)。
1H NMR(300MHz，MeOH+CDCl3)δ(TMS)3.46(s，NH+CD3OD)，6.92(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.26(m，2H)，8.08(s，1H)，8.09(s，1H)，8.37(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例78
N-甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺在氬氣氛下，向2-(3-氯丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.07g，0.1mmol，在實(shí)施例16中得到)的乙腈(0.3ml)溶液中加入甲胺(1.8ml 33％EtOH溶液，14.6mmol)。加熱至60℃達(dá)3天，分別在24和48小時(shí)后加入甲胺(0.9ml和3.6ml 33％EtOH溶液)。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到24mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.00(寬s，NH+H2O)，2.53(m，2H)，2.61(s，3H)，2.99(t，J＝6.7Hz，2H)，4.67(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.90(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例79[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]甲醇將4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.5mmol，在實(shí)施例1中得到)在30-40％甲醛水溶液(0.9ml)中的懸液在130℃氬氣氛下攪拌4小時(shí)。濃縮溶劑，將殘余物溶于CHCl3與水的混合物，分離各相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到140mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.5(t，1H，OH)，6.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.85(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.97(t，J＝8.7Hz，1H)，7.08(t，J＝8.7Hz，1H)，7.16(m，2H)，7.31(m，2H)，7.97(s，1H)，8.37(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.3Hz，2H).
實(shí)施例802-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基乙酰胺實(shí)施例812-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺按照與實(shí)施例73和74所述相似的工藝，但是使用2-氯-N，N-二甲基乙酰胺代替2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例80收率10％實(shí)施例81收率32％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.01(s，3H)，3.18(s，3H)，5.47(s，2H)，6.79(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，1H)，7.01(t，J＝8.6Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.23(m，2H)，7.95(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.3Hz，2H).
實(shí)施例824，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例834，6-雙(4-氟苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例82產(chǎn)率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.28(s，3H)，3.45(m，2H)，3.57(m，2H)，4.05(t，J＝5.1Hz，2H)，4.63(t，J＝5.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.93(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例83產(chǎn)率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.32(s，3H)，3.50(m，2H)，3.68(m，2H)，4.08(t，J＝6.0Hz，2H)，4.81(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.26(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例844，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶
a)3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯按照與實(shí)施例12b節(jié)所述相似的工藝，但是使用3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇(在實(shí)施例18中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率定量)。
b)標(biāo)題化合物在容量瓶中，在氬氣氛下引入3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.10g，0.2mmol，在a節(jié)中得到)、NaI(0.003g，0.02mmol)、嗎啉(0.03g，0.4mmol)和1，2-二甲氧基乙烷(2ml)。將混合物加熱至90℃，在該溫度下攪拌過(guò)夜。加入水與EtOAc的混合物。分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到37mg標(biāo)題化合物(收率36％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.27(m，2H)，2.30-2.43(復(fù)雜信號(hào)，6H)，3.69(m，4H)，4.53(t，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.31(m，2H)，7.81(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例854，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例864，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例73和74所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例40中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替2-溴-1，1-二乙氧基乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例85產(chǎn)率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(s，NH+H2O)，4.32(s，3H)，6.88(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.31(m，2H)，7.58(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.37(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝6.9Hz，2H)，8.43(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例86產(chǎn)率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH+H2O)，4.26(s，3H)，6.88(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.20(d，J＝8.4Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.35(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，7.50(dd，Jo＝2.6Hz，Jm＝8.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.34(d，J＝2.1Hz，1H)，8.43-8.45(復(fù)雜信號(hào)，3H)實(shí)施例874，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用1-(6-氯吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在參考例9中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到標(biāo)題化合物(收率9％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)2.09(s，3H)，3.51(s，NH+H2O)，6.92(m，2H)，7.23(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(m，1H)，7.51(m，1H)，7.54(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.4Hz，1H)，8.26(寬s，1H)，8.35-8.38(復(fù)雜信號(hào)，3H).
實(shí)施例884，6-雙(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在參考例13中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，得到標(biāo)題化合物(收率23％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.59(s，NH+H2O)，2.59(s，6H)，6.90(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33(m，2H)，7.99(s，1H)，8.39(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.47(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(寬s，1H).
實(shí)施例894，6-雙(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用N-(2-溴乙基)酞酰亞胺代替碘代甲烷，得到標(biāo)題化合物(收率29％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(t，J＝6.1Hz，2H)，4.76(t，J＝6.0Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.88(t，J＝8.7Hz，2H)，6.95(t，J＝8.6Hz，2H)，7.07(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.61(s，1H)，7.71(m，2H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例902-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶向4，6-雙(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.09g，0.2mmol，在實(shí)施例89中得到)的EtOH(2ml)溶液中加入一水合肼(0.02g，0.3mmol)，將混合物加熱至回流達(dá)3小時(shí)。加入水與EtOAc的混合物。分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的CHCl3-MeOH混合物作為洗脫劑，得到57mg標(biāo)題化合物(收率83％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(s，NH2+H2O)，3.38(t，J＝5.7Hz，2H)，4.49(t，J＝5.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.31(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
實(shí)施例912-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇將4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(1.08g，2.09mmol，在實(shí)施例24中得到)在4∶2∶1AcOH∶THF∶H2O混合物(42ml)中的溶液加熱至55℃過(guò)夜。使混合物冷卻，用飽和NaHCO3堿化，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到0.78g標(biāo)題化合物(收率87％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(寬s，OH+H2O)，4.21(t，J＝4.7Hz，2H)，4.58(t，J＝4.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.87(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例926-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例77中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，碘代甲烷代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物(收率35％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，NH+H2O)，4.31(s，3H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝6.0Hz，2H)，7.41(m，2H)，8.01(s，1H)，8.06(s，1H)，8.51(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例934，6-雙(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亞氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用N-(3-溴丙基)酞酰亞胺代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.54(q，J＝6.4Hz，2H)，3.79(t，J＝6.2Hz，2H)，4.50(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.28(m，2H)，7.71(m，2H)，7.83(m，2H)，7.93(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例942-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛在容量瓶中，引入2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.31g，0.6mmol，在實(shí)施例73中得到)和1N HCl(2.6ml)。將混合物加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。使其冷卻，調(diào)至pH＝7，用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到166mg標(biāo)題化合物(收率65％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.26(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.5Hz，2H)，7.00(t，J＝8.8Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.88(s，1H)，8.31(m，2H)，9.85(s，1H).
實(shí)施例952-(3-氨基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例90所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亞氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例93中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率49％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.54(s，NH2+H2O)，2.19(m，2H)，2.76(t，J＝6.7Hz，2H)，4.57(t，J＝6.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.81(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例96N-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸代替2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸，3-氨基甲基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例68中得到)代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物(收率26％)。
實(shí)施例97N-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]哌啶-4-甲酰胺按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用N-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺(在實(shí)施例96中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.40-1.90(復(fù)雜信號(hào)，3H+H2O)，2.18(m，2H)，2.63(m，2H)，3.13(m，2H)，4.15(d，J＝5.1Hz，2H)，5.20(寬s，1H，NH)，6.20(寬s，1H，NH)，6.78(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.08-7.14(復(fù)雜信號(hào)，4H)，8.30(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例982-(3-芐氧基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例991-(3-芐氧基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用3-溴丙醇芐基醚代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例98產(chǎn)率43％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.38(m，2H)，3.48(t，J＝5.6Hz，2H)，4.44(s，2H)，4.57(t，J＝6.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.26-7.32(復(fù)雜信號(hào)，7H)，7.73(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例99產(chǎn)率20％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.19(m，2H)，3.58(t，J＝6.1Hz，2H)，4.48(s，2H)，4.75(t，J＝6.9Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.24-7.33(復(fù)雜信號(hào)，7H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例100N，N-二乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺實(shí)施例101N，N-二乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]胺按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用N-(2-氯乙基)二乙基胺鹽酸鹽代替碘代乙烷和2當(dāng)量KOH，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例100產(chǎn)率5％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.99(t，J＝7.2Hz，6H)，2.56(c，J＝7.1Hz，4H)，3.08(t，J＝6.5Hz，2H)，4.48(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例101產(chǎn)率73％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.05(t，J＝7.2Hz，6H)，2.66(c，J＝7.2Hz，4H)，3.09(t，J＝7.2Hz，2H)，4.69(t，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，6.98(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.26(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1024，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例1034，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用3-氯甲基吡啶鹽酸鹽代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例102產(chǎn)率16％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.63(s，2H)，6.81(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.10(m，2H)，7.31(m，2H)，7.82(m，2H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H)，8.68(s，1H).
實(shí)施例103產(chǎn)率22％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.80(s，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.27(m，2H)，7.79(m，1H)，7.88(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，8.56(d，J＝5.0Hz，2H)，8.75(s，1H).
實(shí)施例104N，N-二甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺實(shí)施例105N，N-二甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基]胺按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用N-(3-氯丙基)二甲基胺鹽酸鹽代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10422％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.21-2.29(復(fù)雜信號(hào)，10H)，4.51(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例105產(chǎn)率19％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.18-2.27(復(fù)雜信號(hào)，8H)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H)，4.65(t，J＝7.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.8Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.27(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1061-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-醇在容量瓶中，在氬氣氛下引入2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛(0.08g，0.2mmol，在實(shí)施例94中得到)、三乙酰氧基硼氫化鈉(0.08g，0.4mmol)、4-羥基哌啶(0.02g，0.2mmol)和1，2-二氯乙烷(3ml)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮，加入水與EtOAc的混合物。分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到19mg標(biāo)題化合物(收率20％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(寬s1H+OH+H2O)，1.85(m，2H)，2.05(m，2H)，2.30(m，2H)，2.80(m，2H)，3.01(m，2H)，4.54(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.6Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例1073-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-2-羥基丙-1-醇實(shí)施例1083-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-2-羥基丙-1-醇按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用3-溴丙烷-1，2-二醇代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例107產(chǎn)率17％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.49(s，1H，OH)，3.72(m，2H)，4.32(m，1H)，4.60(m，2H)，5.30(s，1H，OH)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.88(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例108產(chǎn)率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)3.65(m，2H)，4.26(m，1H)，4.78(m，2H)，5.30(s，2H，OH)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.94(t，J＝8.6Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.91(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1094，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例1104，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4-氯甲基吡啶鹽酸鹽代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例109產(chǎn)率29％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.63(s，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.23-7.33(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H).
實(shí)施例110產(chǎn)率15％；5.80(s，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.20-7.26(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.93(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.61(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.8Hz，2H).
實(shí)施例111N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺在氬氣氛下，向3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在實(shí)施例84a節(jié)中得到)的乙腈(2ml)溶液中加入N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺(0.12g，0.6mmol)，加熱至60℃過(guò)夜。加入CHCl3與飽和NaHCO3的混合物。分離各相。水相用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到40mg標(biāo)題化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.44(寬s，2H+NH2+H2O)，1.95(m，2H)，2.06(m，2H)，2.25(m，2H)，2.35(m，2H)，3.46(m，2H)，4.40(m，1H)，4.51(t，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.80(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例1122-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例113
1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例77中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲磺酸酯(在實(shí)施例14a節(jié)中得到)代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例112產(chǎn)率26％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，9H)，2.17-2.32(復(fù)雜信號(hào)，2H)，2.99(m，2H)，4.33(m，2H)，4.60(m，1H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.41(m，2H)，8.06(s，1H)，8.07(s，1H)，8.52(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例113產(chǎn)率55％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，9H)，2.04(m，2H)，2.30(m，2H)，3.00(m，2H)，4.42(m，2H)，5.10(m，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.10(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，8.07(s，1H)，8.10(s，1H)，8.52(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1143-甲基-4，6-雙(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用1-(6-甲基吡啶-3-基)-2-(4-吡啶基)乙酮(在參考例13中得到)代替1-(4-氟苯基)-2-(4-吡啶基)乙酮，3-氨基-5-甲基-2H-吡唑代替3-氨基-2H-吡唑，得到標(biāo)題化合物(收率24％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.07(s，3H)，2.54(s，3H)，2.57(s，3H)，6.85(m，2H)，6.99(d，J＝8.1Hz，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，7.30(m，1H)，8.10(dd，Jo＝2.4Hz，Jm＝8.1Hz，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.38(s，1H)，8.57(s，1H)，10.74(寬s，NH).
實(shí)施例1151-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-酮在容量瓶中，在氬氣氛下引入3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在實(shí)施例84a節(jié)中得到)、NaI(0.008g，0.06mmol)、4-哌啶酮-水合物鹽酸鹽(0.04g，0.3mmol)、K2CO3(0.07g，0.5mmol)和DMF(2ml)。將混合物加熱至60℃達(dá)24小時(shí)。使其冷卻，加入水與EtOAc的混合物。分離各相。水相用EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到16mg標(biāo)題化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(寬s，4H+H2O)，2.30(m，2H)，2.42(m，2H)，2.48(m，2H)，2.73(t，2H)，4.55(t，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.18(m，2H)，7.27(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例116N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺a)2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯按照與實(shí)施例12b節(jié)所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇(在實(shí)施例91中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙醇，得到所需化合物(收率定量)。
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，得到所需化合物(收率66％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.44(s，9H)，1.57(寬s，1H+NH+H2O)，1.90(m，2H)，2.22(m，2H)，2.82(m，2H)，3.01(t，J＝6.6Hz，2H)，3.45(m，1H)，4.40(m，1H)，4.52(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例117N-甲基-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，N-甲基-N-(哌啶-4-基)胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(寬s，1H+NH+H2O)，2.28(s，3H)，2.41(m，4H)，2.57(m，4H)，3.03(t，J＝6.5Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例118[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺(在實(shí)施例111中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率89％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.35(m，2H)，1.62(寬s NH2+H2O)，1.85(m，2H)，2.03(m，2H)，2.25(m，2H)，2.36(m，2H)，2.70(m，1H)，2.82(m，2H)，4.52(d，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例119
2-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]乙醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(4-哌啶基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.48-1.53(復(fù)雜信號(hào)，5H)，2.11(m，2H)，2.88(m，2H)，2.99(m，2H)，3.70(t，J＝6.5Hz，2H)，4.55(t，J＝6.5Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例120[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺(在實(shí)施例116中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.38(m，2H)，1.78(寬s，2H+NH2+H2O)，2.18(m，2H)，2.75(m，1H)，2.84(m，2H)，3.02(t，J＝6.3Hz，2H)，4.54(t，J＝6.5Hz，2H)，6.82(d，J＝5.7Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例1216-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例112中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率77％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.89(m，NH+H2O)，2.25(m，2H)，2.30(m，2H)，2.89(m，2H)，3.34(m，2H)，4.60(m，1H)，6.95(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.40(m，2H)，8.07(s，1H)，8.08(s，1H)，8.51(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例1226-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例113中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.60(m，NH+H2O)，2.42(m，2H)，2.67(m2H)，3.28(m，2H)，3.72(m，2H)，5.28(m，1H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.11(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.37(m，2H)，8.10(s，1H)，8.12(s，1H)，8.54(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例1233-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是使用2-氯-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-腈(在參考例14中得到)代替3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到標(biāo)題化合物(收率78％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.44(s，3H)，4.32(寬s，NH2)，6.61(d，J＝5.1Hz，1H)，7.44-7.84(復(fù)雜信號(hào)，2H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，8.30(d，J＝5.1Hz，1H)，8.40(s，1H)，9.55(寬s，NH).
實(shí)施例1244，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例84b節(jié)所述相似的工藝，但是使用1-(叔丁氧羰基)哌嗪代替嗎啉，加入三乙胺(1.5當(dāng)量)，得到所需化合物(收率14％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.66(m，2H)，2.98(m，4H)，3.10(m，2H)，3.66-3.74(復(fù)雜信號(hào)，4H)，4.66(m，2H)，6.85(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.98(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1254，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-(哌嗪-1-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用4，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-[1-(叔丁氧羰基)哌嗪-4-基]丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例124中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.78(寬s，2H+NH+H2O)，2.26(m，2H)，2.40-2.59(復(fù)雜信號(hào)，6H)，3.04(m，2H)，4.52(m，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.80(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1265-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例77所述相似的工藝，但是使用3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例123中得到)代替3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率34％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(寬s，NH+H2O)，6.70(d，J＝5.1Hz，1H)，7.50(m，2H)，7.72(m，1H)，7.86(s，1H)，8.24(s，1H)，8.35(d，J＝5.1Hz，1H)，8.54(s，1H).
實(shí)施例127
5-[2-(甲磺?；?嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是使用5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例126中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶和2當(dāng)量間-氯過(guò)苯甲酸，得到標(biāo)題化合物(收率定量)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，NH+H2O)，3.22(s，3H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.49(d，J＝4.8Hz，2H)，7.71(m，1H)，7.84(s，1H)，8.30(s，1H)，8.71(m，2H).
實(shí)施例128(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺將5-[2-(甲磺?；?嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.55g，0.13mmol，在實(shí)施例127中得到)與(1S)-1-苯基乙基胺(0.16g，1.3mmol)的混合物加熱至100℃達(dá)1小時(shí)。使其冷卻，所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的EtOAc-己烷混合物作為洗脫劑，得到10mg標(biāo)題化合物(收率16％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)1.50(d，3H)，3.80(寬s，2NH+H2O)，6.30(d，1H)，7.20-7.40(復(fù)雜信號(hào)，6H)，7.50(d，1H)，7.68(d，1H)，7.76(d，1H)，7.83(s，1H)，8.08(d，1H)，8.15(s，1H)，8.24(寬s，1H).
實(shí)施例1291-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用哌啶-4-醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率39％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(m，2H)，1.88-2.50(復(fù)雜信號(hào)，5H+OH+H2O)，2.75(m，2H)，3.44-3.51(復(fù)雜信號(hào)，4H)，4.52(t，J＝6.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.34(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1302-[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]乙醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-(4-哌啶基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率44％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20-2.00(寬s，8H+OH+H2O)，2.50(m，1H)，2.85(m，1H)，3.50(m，1H)，3.70(m，4H)，4.59(m，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.89(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例1314，6-雙(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶a)3-(1-芐基哌啶-4-基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例1方法A所述相似的工藝，但是使用3-氨基-5-(1-芐基哌啶-4-基)-2H-吡唑(在參考例15中得到)代替3-氨基-2H-吡唑，得到標(biāo)題化合物(收率6％)。
b)標(biāo)題化合物在氬氣氛下，向3-(1-芐基哌啶-4-基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(23mg，0.04mmol，在前節(jié)中得到)的MeOH(1ml)溶液中加入Pd/C和HCOONH4(0.01g，0.2mmol)的水(0.06ml)溶液。將混合物加熱至回流達(dá)5小時(shí)。通過(guò)硅藻土過(guò)濾，濃縮。將殘余物溶于CHCl3，用飽和NaHCO3洗滌，得到2mg標(biāo)題化合物(收率10％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.10-1.90(寬s，7H)，2.23(m，2H)，2.99(m，2H)，6.80(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.92(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.7Hz，2H)，7.12(m，2H)，7.28(m，2H)，8.28(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1326-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈按照與實(shí)施例65所述相似的工藝，但是使用3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例76中得到)代替3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率38％)。
實(shí)施例1332-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，[N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率40％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.20(m，2H)，1.45(s，9H)，1.55(寬s NH+H2O)，1.83(m，2H)，2.65(m，1H)，2.77(m，2H)，3.31(t，2H)，4.02(m，2H)，4.53(t，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1344，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-[(4-哌啶基)氨基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例133中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率97％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.30(m，2H)，1.70(寬s，2NH+H2O)，1.85(m，2H)，2.61(m，3H)，3.09(m，2H)，3.31(t，J＝5.7Hz，2H)，4.53(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.8Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H).
實(shí)施例135N-(2-甲氧基乙基)-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-甲氧基乙基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.57(寬s，NH+H2O)，2.81(t，J＝5.1Hz，2H)，3.30(t，J＝5.8Hz，2H)，3.31(s，3H)，3.45(t，J＝5.1Hz，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1361-[4-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-(哌嗪-1-基)乙酮代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.07(s，3H)，2.50(m，4H)，3.07(t，J＝6.3Hz，2H)，3.41(t，J＝4.9Hz，2H)，3.57(t，J＝4.9Hz，2H)，4.55(t，J＝6.3Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1373-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇實(shí)施例1383-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例2中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，3-碘丙醇代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例137產(chǎn)率44％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(s，OH+H2O)，2.25(m，2H)，3.70(m，2H)，4.62(t，J＝6.3Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，7.17-7.34(復(fù)雜信號(hào)，10H)，7.84(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例138產(chǎn)率27％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.58(s，OH+H2O)，2.15(m，2H)，3.59(m，2H)，4.79(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.21-7.33(復(fù)雜信號(hào)，8H)，7.91(s，1H)，8.27(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1392-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例1401-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例2中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例139產(chǎn)率12％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.67(t，J＝7.3Hz，3H)，4.50(c，J＝7.3Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.15-7.34(復(fù)雜信號(hào)，10H)，7.80(s，1H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例140產(chǎn)率21％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(t，J＝7.2Hz，3H)，4.68(c，J＝7.2Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.23-7.32(復(fù)雜信號(hào)，8H)，7.88(s，1H)，8.26(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1414，6-二苯基-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例2中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶，N-(2-溴乙基)酞酰亞胺代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物(收率31％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)4.32(t，J＝6.1Hz，2H)，4.75(t，J＝6.1Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.11(m，2H)，7.18-7.32(復(fù)雜信號(hào)，7H)，7.73(m，2H)，7.80(s，1H)，7.83(m，2H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1422-(2-氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例90所述相似的工藝，但是使用2-(2-酞酰亞氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例141中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(s，NH2+H2O)，3.37(t，J＝5.5Hz，2H)，4.48(t，J＝5.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.17-7.34(復(fù)雜信號(hào)，10H)，7.86(s，1H)，8.25(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1432-烯丙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶實(shí)施例1441-烯丙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是使用烯丙基溴代替碘代乙烷，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例143產(chǎn)率33％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.08(d，J＝6.3Hz，2H)，5.40(m，2H)，6.16(m，1H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.30(m，2H)，7.78(s，1H)，8.34(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例144產(chǎn)率10％；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.22-5.34(復(fù)雜信號(hào)，4H)，6.14(m，1H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.93(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1451-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-酮按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，4-哌啶酮一水合物鹽酸鹽代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，并且加入三乙胺(3當(dāng)量)，得到所需產(chǎn)物(收率18％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.41(t，J＝6.0Hz，4H)，2.84(t，J＝6.0Hz，4H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，4.58(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(d，J＝6.0Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.85(s，1H)，8.32(d，J＝6.0Hz，2H).
實(shí)施例1463-氨基甲基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例68所述相似的工藝，但是使用6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈(在實(shí)施例132中得到)代替4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈，得到標(biāo)題化合物(收率22％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3+CD3OD)δ(TMS)4.24(s，2H)，4.25(寬s，NH+NH2+CD3OD)，6.95(m，2H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)，8.25(寬s，1H)，8.38(寬s，2H).
實(shí)施例1473-氨基-6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是使用6-氯-2-(4-氟苯基)-4-甲基-3，4′-聯(lián)吡啶-5-腈(在參考例18中得到)代替3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到標(biāo)題化合物(收率27％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，NH+NH2+H2O)，2.51(s，3H)，6.80-7.20(復(fù)雜信號(hào)，4H)，7.22(m，2H)，8.55(d，J＝8.0Hz，2H).
實(shí)施例1483-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]丙-1-醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，3-氨基-1-丙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50-1.80(復(fù)雜信號(hào)，2H+NH+OH+H2O)，2.91(t，J＝5.7Hz，2H)，3.31(t，J＝5.4Hz，2H)，3.77(t，J＝5.4Hz，2H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8，7Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例149N-乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116 of a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，乙基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率58％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.09(t，J＝7.0Hz，3H)，1.71(寬s，NH+H2O)，2.70(c，J＝7.1Hz，2H)，3.29(t，J＝5.7Hz，2H)，4.56(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1502-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]乙醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-氨基乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率54％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.70(寬s，NH+OH+H2O)，2.82(t，J＝5.3Hz，2H)，3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝5.3Hz，2H)，4.55(t，J＝5.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.83(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例151N-[(2-吡啶基)甲基]-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(2-吡啶基)甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.62(寬s，NH+H2O)，3.33(t，J＝5.7Hz，2H)，3.92(s，2H)，4.58(t，J＝5.7Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.8Hz；Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，4H)，7.29(m，2H)，7.60(m，1H)，7.86(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，8.51(m，1H).
實(shí)施例152N-[(2-噻吩基)甲基]-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(2-噻吩基)甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率25％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.55(寬s，NH+H2O)3.32(t，J＝5.6Hz，2H)，4.00(s，2H)，4.54(t，J＝5.6Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.91(m，1H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.16(m，3H)，7.29(m，3H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1531-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，哌啶-4-甲酰胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61-1.76(復(fù)雜信號(hào)，5H)，1.84(m，2H)，2.91(m，2H)，3.01(t，J＝6.3Hz，2H)，4.52(t，J＝6.3Hz，2H)，5.27(寬s，NH)，5.41(寬s，NH)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.02(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.83(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H).
實(shí)施例1544，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，吡咯烷代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率75％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.77(m，4H)，2.55(m，4H)，3.17(t，J＝6.6Hz，2H)，4.58(t，J＝6.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例155(3R)-1-[2-(4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-3-醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，(3R)-3-吡咯烷醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率52％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.69(寬s，1H+OH+H2O)，2.14(m，1H)，2.40(m，1H)，2.58(m，1H)，2.69(m，1H)，2.94(m，1H)，3.20(t，J＝6.4Hz，2H)，4.32(m，1H)，4.57(t，J＝6.4Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1562-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]乙醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(甲基氨基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，OH+H2O)，2.34(s，3H)，2.60(t，J＝5.2Hz，2H)，3.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.53(t，J＝5.2Hz，2H)，4.53(t，J＝6.0Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.81(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1574，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基乙基吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1，2，3，4-四氫異喹啉代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率57％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.78-2.85(復(fù)雜信號(hào)，4H)，3.20(t，J＝6.3Hz，2H)，3.72(s，2H)，4.63(t，J＝6.3Hz，2H)，6.81(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86-7.17(復(fù)雜信號(hào)，10H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1584，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-苯基哌嗪代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率71％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.69(m，4H)，3.10(t，J＝6.4Hz，2H)，3.16(m，4H)，4.59(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.86-7.02(復(fù)雜信號(hào)，9H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1594，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，4-哌啶子基哌啶代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.40-1.60(復(fù)雜信號(hào)，8H)，1.78(m，2H)，2.04-2.22(復(fù)雜信號(hào)，3H)，2.48(m，4H)，2.96(m，4H)，4.52(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.85(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1603-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]丙腈按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，3-(甲基氨基)丙腈代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.35(復(fù)雜信號(hào)，5H)，2.71(t，J＝6.4Hz，4H)，3.13(t，J＝5.9Hz，2H)，4.50(t，J＝5.9Hz，2H)，6.83(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.17(m，2H)，7.31(m，2H)，7.87(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例161N-甲基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，甲基胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.61(寬s，NH+H2O)，3.25(t，J＝5.6Hz，2H)，4.57(t，J＝5.6Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，.2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.84(s，1H)，8.31(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1622-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，1-(叔丁氧羰基)哌嗪代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率63％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.45(s，9H)，2.46(m，4H)，3.05(t，J＝6.4Hz，2H)，3.40(m，4H)，4.54(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1634，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是使用2-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例162中得到)代替2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶，得到標(biāo)題化合物(收率62％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.56(寬s，NH+H2O)，2.45(m，4H)，2.85(m，4H)，3.00(t，J＝6.4Hz，2H)，4.55(t，J＝6.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.6Hz，Jm＝4.4Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，7.03(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.86(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1644，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-乙烯基吡唑并[3，4-b]吡啶將2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(0.15g，0.3mmol，在實(shí)施例116a節(jié)中得到)與KOH(0.02g，0.3mmol)的甲苯(4ml)溶液加熱至100℃回流過(guò)夜。加入水和EtOAc，分離各相。將水相用NaCl(固體)飽和，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到110mg標(biāo)題化合物(收率90％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)5.27(dd，Jgem＝1.8Hz，Jvec＝8.7Hz，1H)，6.22(dd，Jgem＝1.4Hz，Jvec＝15.4Hz，1H)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.17-7.34(復(fù)雜信號(hào)，3H)，7.90(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例1652-[N-[2-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羥基乙基)氨基]乙醇按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，2-(2-羥基乙基氨基)乙醇代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率51％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50(寬s，2OH+H2O)，2.73(t，J＝5.0Hz，4H)，3.21(t，J＝5.6Hz，2H)，3.52(t，J＝5.0Hz，4H)，4.54(t，J＝5.4Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.89(t，J＝8.7Hz，2H)，6.99(t，J＝8.7Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.29(m，2H)，7.89(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.8Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例166N-環(huán)丙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是使用2-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-6]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在實(shí)施例116a節(jié)中得到)代替3-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基甲磺酸酯，環(huán)丙胺代替N-(叔丁氧羰基)-N-(4-哌啶基)胺，得到所需化合物(收率47％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)0.30(m，2H)，0.45(m，2H)，1.60(寬s，NH+H2O)，2.20(m，1H)，3.36(t，J＝5.7Hz，2H)，4.55(t，J＝5.7Hz，2H)，6.82(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.90(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.30(m，2H)，7.82(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例167N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺按照與參考例1a節(jié)所述相似的工藝，但是使用乙酰氯代替4-氟苯甲酰氯，2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)代替N，O-二甲基羥胺，得到所需化合物(收率48％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.98(s，3H)，3.95(m，2H)，4.58(t，J＝5.4Hz，2H)，6.47(m，NH)，6.83(d，J＝9.0Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.6Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.28(m，2H)，7.82(s，1H)，8.33(d，J＝9.0Hz，2H).
實(shí)施例168N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N′-異丙基脲在氬氣氛下，向2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.06g，0.15mmol，在實(shí)施例90中得到)的DMF(1ml)溶液中加入異丙基異氰酸酯(0.02g，0.18mmol)。在室溫下攪拌2天。再次濃縮溶劑，向所得殘余物中加入二乙醚。濃縮溶劑，得到38mg標(biāo)題化合物，為固體形式(收率50％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.05(d，J＝6.3Hz，6H)，3.84(m，3H)，4.22(m，NH)，4.58(t，J＝5.4Hz，2H)，5.30(m，NH)，6.82(dd，Jo＝1.4Hz，Jm＝4.6Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，7.13(m，2H)，7.28(m，2H)，7.84(s，1H)，8.32(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例169N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]甲磺酰胺在氬氣氛下，向2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(0.06g，0.15mmol，在實(shí)施例90中得到)與DMAP(0.001g，0.0058mmol)的吡啶(0.6ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.017ml，0.22mmol)，用冰浴冷卻(0.017ml，0.22mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮溶劑。將殘余物溶于CHCl3，加入飽和NaHCO3。分離各相。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用EtOAc作為溶劑，得到70mg標(biāo)題化合物(收率95％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.99(s，3H)，3.86(m，2H)，4.64(t，J＝5.3Hz，2H)，5.33(m，NH)，6.83(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，6.91(t，J＝8.7Hz，2H)，7.01(t，J＝8.7Hz，2H)，7.14(m，2H)，7.29(m，2H)，7.88(s，1H)，8.33(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
實(shí)施例170-178按照與實(shí)施例72所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物

實(shí)施例1796-(4-氟苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向6-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.24g，0.6mmol，在實(shí)施例170中得到)的甲酸(0.64ml)溶液中加入35-40％甲醛水溶液(0.96ml)。加熱至70-80℃達(dá)24小時(shí)。使其冷卻，加入1N NaOH。用CHCl3萃取，合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的CHCl3-MeOH-NH3混合物作為洗脫劑，得到47mg所需化合物(收率19％)。
LC-MS(方法1)tR＝3.28分鐘；m/z＝388.1[M+H]+.
實(shí)施例1803-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是使用2-氯-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡啶-3-腈(在參考例22中得到)代替3-(1-芐基哌啶-4-基)-3-氧代丙腈，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.70分鐘；m/z＝353.0[M+H]+.
實(shí)施例1816-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶向冷卻至0℃的、3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(10.00g，28.4mmol，在實(shí)施例180中得到)的AcOH(52ml)、水(22ml)與濃HCl(5.7ml)溶液中滴加NaNO2(2.30g，33.4mmol)的水(7.5ml)溶液。在0℃下攪拌30分鐘，緩慢加入H3PO2(50％水溶液，56.8ml)。在0℃下攪拌6小時(shí)。冷卻至室溫，在0℃下緩慢加入6N NaOH堿化至pH＝8，用EtOAc萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到4.00g標(biāo)題化合物(收率42％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.80分鐘；m/z＝338.0[M+H]+.
實(shí)施例182-193
按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物

實(shí)施例1945-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是從5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例126中得到)和2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)1.50-1.90(m，4H)，2.40(復(fù)雜信號(hào)，5H)，3.37-3.50(m，4H)，3.85(m，2H)，4.53(m，1H)，4.65(m，2H)，6.68(d，J＝5.1Hz，1H)，7.40(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，8.13(s，1H)，8.32(d，J＝5.1Hz，1H)，8.49(s，1H).
實(shí)施例1956-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]吡唑并[3，4-b]吡啶將4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.10g，0.2mmol，在實(shí)施例188中得到)、3-吡啶基硼酸(0.04g，0.3mmol)、K2CO3(0.06g，0.4mmol)、Pd(PPh3)4(0.017g，0.01mmol)、1，2-二甲氧基乙烷(1.31ml)與水(0.04ml)的懸液在80℃氬氣氛下加熱過(guò)夜。使其冷卻，用CHCl3和水稀釋。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到35mg所需化合物(收率50％)。
LC-MS(方法1)tR＝5.42分鐘；m/z＝464.0[M+H]+.
實(shí)施例196-202按照與實(shí)施例91所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?，得到下表化合?

實(shí)施例203-207按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?，得到下表化合?

實(shí)施例208N-環(huán)丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺將5-[2-(甲磺?；?嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在實(shí)施例127中得到)與(環(huán)丙基甲基)胺(75mg，1.0mmol)的THF(2ml)溶液在60℃密閉容器中加熱過(guò)夜。使其冷卻，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到57mg所需化合物(收率67％)。
LC-MS(方法1)tR＝8.12分鐘；m/z＝411.0[M+H]+.
實(shí)施例209-213按照與實(shí)施例208所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铮玫较卤砘衔?

實(shí)施例2144-[4-[4，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺將5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(100mg，0.23mmol，在實(shí)施例190中得到)與4-氨基苯磺酰胺(46mg，0.27mmol)的混合物在190℃下加熱過(guò)夜。使其冷卻，所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用EtOAc作為洗脫劑，得到23mg所需化合物(收率17％)。
LC-MS(方法1)tR＝6.91分鐘；m/z＝569.0[M+H]+.
實(shí)施例215-230
按照與實(shí)施例72所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铮玫较卤砘衔?


實(shí)施例231[(2S)-2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺a)[(2S)-2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(芐氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是從2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)和(2S)-1-(芐氧羰基)吡咯烷-2-羧酸開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.13分鐘；m/z＝659.3[M+H]+.
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例269所述相似的工藝，但是從[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(芐氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.35分鐘；m/z＝525.2[M+H]+.
實(shí)施例2322-[2-(4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙基氨基]乙醇a)2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯按照與實(shí)施例12b節(jié)所述相似的工藝，但是從2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇(在實(shí)施例196中得到)開(kāi)始，得到所需化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ(TMS)2.94(s，3H)，4.76(m，2H)，4.85(m，2H)，6.88(d，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H)，7.15-7.90(復(fù)雜信號(hào)，10H)，8.27(s，1H)，8.28(dd，Jo＝1.5Hz，Jm＝4.5Hz，2H).
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例111所述相似的工藝，但是從2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基甲磺酸酯(在a節(jié)中得到)和2-氨基-1-乙醇開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝3.89分鐘；m/z＝436.1[M+H]+.
實(shí)施例2336-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶在氬氣氛下，向4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(74mg，0.2mmol，在實(shí)施例193中得到)的AcOH(1ml)溶液中加入Zn(72mg，1.1mmol)，將混合物加熱至回流過(guò)夜。使其冷卻，濃縮。將殘余物用飽和NaHCO3處理，用CHCl3萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到2.4mg標(biāo)題化合物(收率4％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.02分鐘；m/z＝382.2[M+H]+.
實(shí)施例234-235按照與參考例15c節(jié)所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铮玫较卤砘衔?

實(shí)施例236-237按照與實(shí)施例77所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔铮玫较卤砘衔?

實(shí)施例2385-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在密閉容器中，向5-[2-(甲磺?；?嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在實(shí)施例127中得到)的MeOH(5ml)溶液中加入甲醇鈉(11mg，0.2mmol)，加熱至60℃達(dá)24小時(shí)。然后加入甲醇鈉(11mg，0.2mmol)，在60℃下攪拌另外2小時(shí)。使其冷卻，濃縮。加入EtOAc和緩沖液(pH＝5.3)。分離各相，將有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用50％己烷-EtOAc混合物洗脫，得到38mg標(biāo)題化合物(收率47％)。
LC-MS(方法1)tR＝7.71分鐘；m/z＝372.0[M+H]+.
實(shí)施例239-242按照與參考例1a節(jié)所述相似的工藝，但是在每種情況下使用適當(dāng)?shù)钠鹗蓟衔?，得到下表化合?

實(shí)施例243
N-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]甲磺酰胺按照與實(shí)施例169所述相似的工藝，但是從2-(3-氨基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例95中得到)開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.79分鐘；m/z＝520.1[M+H]+.
實(shí)施例2445-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶在密閉容器中，將在-20℃下用NH3(g)飽和的THF(20ml)溶液加入到5-[2-(甲磺酰基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(90mg，0.2mmol，在實(shí)施例127中得到)。在室溫下攪拌2天，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到7mg標(biāo)題化合物(收率9％)。
LC-MS(方法1)tR＝6.01分鐘；m/z＝357.0[M+H]+.
實(shí)施例245N-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺將3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(200mg，0.5mmol，在實(shí)施例123中得到)與乙酰氯(39mg，0.5mmol)的吡啶(10ml)溶液在室溫下攪拌3小時(shí)。濃縮，將殘余物溶于EtOAc與1N NaOH的混合物。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc混合物作為洗脫劑，得到78mg標(biāo)題化合物(收率37％)。
LC-MS(方法1)tR＝8.55分鐘；m/z＝445.0[M+H]+.
實(shí)施例246N-環(huán)丙基甲基-[4-[3-芐氧羰基氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺a)N-芐氧羰基-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺按照與實(shí)施例245所述相似的工藝，但是從3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例123中得到)和氯甲酸芐基酯開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝10.00分鐘；m/z＝537.1[M+H]+.
b)N-芐氧羰基-[5-(2-甲磺?；奏?4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是從N-芐氧羰基-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝8.47分鐘；m/z＝567.1[M+H]+.
c)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例208所述相似的工藝，但是從N-芐氧羰基-[5-(2-甲磺?；奏?4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]胺(在b節(jié)中得到)和(環(huán)丙基甲基)胺開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝9.44分鐘；m/z＝560.3[M+H]+.
實(shí)施例247N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-羥基乙酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是從2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)和羥基乙酸開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.84分鐘；m/z＝486.1[M+H]+.
實(shí)施例248N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺a)N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺按照與實(shí)施例48所述相似的工藝，但是從2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)和1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸開(kāi)始，得到所需化合物。
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例36所述相似的工藝，但是從N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.29分鐘；m/z＝539.2[M+H]+.
實(shí)施例249N-(2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(甲基氨基)乙酰胺a)N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺按照與參考例1a節(jié)所述相似的工藝，但是從2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)和氯乙酰氯開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.72分鐘；m/z＝504.1，506.1[M+H]+.
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例78所述相似的工藝，但是從N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺(在a節(jié)中得到)和甲胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.28分鐘；m/z＝499.2[M+H]+.
實(shí)施例250N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(2-羥基乙基氨基)乙酰胺按照與實(shí)施例78所述相似的工藝，但是從N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-氯乙酰胺(在實(shí)施例249a節(jié)中得到)和2-氨基乙醇開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝4.29分鐘；m/z＝529.2[M+H]+.
實(shí)施例251
N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]煙酰胺a)煙酰氯鹽酸鹽將煙酸(0.50g，4.0mmol)與POCl3(5ml)的溶液在回流下加熱1.5小時(shí)，濃縮。所得產(chǎn)物直接用于下面的反應(yīng)。
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例245所述相似的工藝，但是從2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例90中得到)和煙酰氯鹽酸鹽(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.25分鐘；m/z＝533.1[M+H]+.
實(shí)施例252-265按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物


實(shí)施例2664-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚向4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(112mg，0.2mmol，在實(shí)施例252中得到)的EtOH(13ml)溶液中加入10％Pd/C(20mg)，在室溫的氣氛壓下氫化2天。通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOH洗滌，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑，得到61mg標(biāo)題化合物(收率67％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.65分鐘；m/z＝397.1[M+H]+.
實(shí)施例267N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺按照與實(shí)施例245所述相似的工藝，但是從3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例180中得到)和乙酰氯開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.01分鐘；m/z＝395.1[M+H]+.
實(shí)施例268N-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺a)N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺和N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是從N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺(在實(shí)施例267中得到)開(kāi)始，并且使用2當(dāng)量間-氯過(guò)苯甲酸，得到標(biāo)題化合物。
N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺LC-MS(方法1)tR＝5.64分鐘；m/z＝427.1[M+H]+.
N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物L(fēng)C-MS(方法1)tR＝4.44分鐘；m/z＝443.0[M+H]+.
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例208所述相似的工藝，但是從N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺(在a節(jié)中得到)和(環(huán)丙基甲基)胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.19分鐘；m/z＝418.1[M+H]+.
實(shí)施例2693-[6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇a)6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例6和7所述相似的工藝，但是從6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例171中得到)和2-(3-溴丙氧基)四氫吡喃開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝7.19分鐘；m/z＝499.2[M+H]+.
b)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例91所述相似的工藝，但是從6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.05分鐘；m/z＝415.1[M+H]+.
實(shí)施例270-278按照與實(shí)施例269所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物


實(shí)施例279-285按照與實(shí)施例268所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔锖瓦m合的胺開(kāi)始，得到下表化合物


實(shí)施例286-290按照與實(shí)施例208所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物


實(shí)施例2914-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚a)4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶按照與實(shí)施例56所述相似的工藝，但是從4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例255中得到)開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝8.77分鐘；m/z＝566.2[M+H]+.
b)4-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚按照與實(shí)施例266所述相似的工藝，但是從4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺?；奏?4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶(在a節(jié)中得到)開(kāi)始，得到所需化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.17分鐘；m/z＝476.1[M+H]+.
c)標(biāo)題化合物按照與實(shí)施例128所述相似的工藝，但是從4-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚(在b節(jié)中得到)和(環(huán)丙基甲基)胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝6.62分鐘；m/z＝467.2[M+H]+.
實(shí)施例292-295按照與實(shí)施例266所述相似的工藝，但是在每種情況下從適當(dāng)?shù)幕衔镩_(kāi)始，得到下表化合物

實(shí)施例2964，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(吡咯烷-2-基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶向2-(1-芐基吡咯烷-2-基甲基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶(83mg，0.1mmol，在實(shí)施例259中得到)的EtOH(6.9ml)溶液中加入10％Pd/C(8mg)和甲酸(0.34ml)，在回流下加熱2小時(shí)。使其冷卻，通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用EtOH洗滌，濃縮。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的己烷-EtOAc-MeOH-NH3混合物作為洗脫劑，得到40mg標(biāo)題化合物(收率57％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.98分鐘；m/z＝468.1[M+H]+.
實(shí)施例2974-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基苯磺酰胺按照與實(shí)施例214所述相似的工藝，但是從5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶(在實(shí)施例263中得到)和4-氨基苯磺酰胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.36分鐘；m/z＝475.3[M+H]+.
實(shí)施例298N-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物按照與實(shí)施例208所述相似的工藝，但是從N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物(在實(shí)施例268a節(jié)中得到)和(環(huán)丙基甲基)胺開(kāi)始，得到標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法1)tR＝5.45分鐘；m/z＝434.2[M+H]+.
實(shí)施例299N-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]異煙酰胺a)異煙酰氯鹽酸鹽將異煙酸(0.10g，0.8mmol)與亞硫酰氯(1ml)的溶液加熱至回流達(dá)2小時(shí)，濃縮。所得產(chǎn)物立即用于下一步。
b)標(biāo)題化合物在容量瓶中，在氬氣氛下引入3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶(0.20g，0.7mmol，在實(shí)施例70中得到)、異煙酰氯鹽酸鹽(0.12g，0.7mmol，在a節(jié)中得到)和吡啶(1ml)。在室溫下攪拌2天。濃縮，將殘余物溶于CHCl3與1N HCl的混合物。分離各相，水相用CHCl3萃取(x2)。向水相中緩慢加入1N NaOH堿化。加入鹽水，用CHCl3和EtOAc萃取。將有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮至干。所得粗產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠色譜純化，使用遞增極性的CHCl3-MeOH混合物作為洗脫劑，得到98mg標(biāo)題化合物(收率68％)。
LC-MS(方法1)tR＝4.21分鐘；m/z＝411.1[M+H]+.
權(quán)利要求
1.通式I化合物 其中A代表N或N+O-；R1代表苯基或Het，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代；R2代表Het，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代；R3代表H、Cy，所述Cy可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代，或者R3代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中Cy*可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；R4代表H、Ra、鹵素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、SORa、-SO2Ra或-SO2NRa’Ra’；R5可以位于式I吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上，代表H或Rf；每個(gè)Ra獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中該C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代；每個(gè)Ra’獨(dú)立地代表H或Ra；每個(gè)Rb獨(dú)立地代表鹵素、-ORc’、-OCORc、-OSO2Rc、-OCONRcRc’、-NO2、-CN、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-CONRc’NRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’CO2Rc、-NRc’SO2Rc、-SRc’、-SORc、-SO2Rc、-SO2NRc’Rc’、-C(NRc’)NRc’Rc’、-C(NSO2NRc’Rc’)NRc’Rc’、-C(NORc’)Rc’、-C(NNRc’Rc’)Rc’、-NRc’C(NRc’)NRc’Rc’或-NRc’C(NCN)NRc’Rc’；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Rd取代；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表鹵素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’、-NRe’C(NCN)NRe’Re’或Cy，所述Cy可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、Re、-ORe’、-OCORe、-OSO2Re、-OCONReRe’、-NO2、-CN、-CORe’、-CO2Re’、-CONRe’Re’、-CONRe’NRe’Re’、-NRe’Re’、-NRe’CORe’、-NRe’CONRe’Re’、-NRe’CO2Re、-NRe’SO2Re、-SRe’、-SORe、-SO2Re、-SO2NRe’Re’、-C(NRe’)NRe’Re’、-C(NSO2NRe’Re’)NRe’Re’、-C(NORe’)Re’、-C(NNRe’Re’)Re’、-NRe’C(NRe’)NRe’Re’和-NRe’C(NCN)NRe’Re’；每個(gè)Re獨(dú)立地代表C1-6烷基或鹵代C1-6烷基；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re；Rf代表C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基或Cy，其中該C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rg和Ra的取代基取代；每個(gè)Rg獨(dú)立地代表鹵素、-ORa’、-OCORa、-OSO2Ra、-OCONRaRa’、-NO2、-CN、-CORa’、-CO2Ra’、-CONRa’Ra’、-CONRa’NRa’R”、-NRa’Ra’、-NRa’CORa’、-NRa’CONRa’Ra’、-NRa’CO2Ra、-NRa’SO2Ra、-SRa’、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRa’Ra’、-C(NRa’)NRa’Ra’、-C(NSO2NRa’Ra’)NRa’Ra’、-C(NORa’)Ra’、-C(NNRa’Ra’)Ra’、-NRa’C(NRa’)NRa’Ra’或-NRa’C(NCN)NRa’Ra’；上述定義中的He t代表吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、2(1H)-吡啶酮、2(1H)-吡嗪酮、2(1H)-嘧啶酮或2(1H)-噠嗪酮；上述定義中的Cy或Cy*代表部分不飽和、飽和或芳族的3-至7-元單環(huán)或8-至12-元二環(huán)碳環(huán)，它可選地含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子，當(dāng)環(huán)是飽和或部分不飽和時(shí)，它可以可選地含有1或2個(gè)氧代基團(tuán)，并且其中所述的一個(gè)或多個(gè)環(huán)可以通過(guò)碳或氮原子鍵合于分子的其余部分；及其鹽、溶劑化物和前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A代表N。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R5可以位于式I吡唑環(huán)的2個(gè)N任一個(gè)上，代表H或Ra。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的化合物，其條件是若R3和R5都代表H，R2代表Het，所述Het可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-CN、-CF3、-OH、-NO2、-OR6、-NR6R6、-OCF3、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基和Cy，其中Cy可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代，其中R6代表C1-6烷基，則R4不是-NRa’CORa、-NHCONHRa或-NHCO2Ra。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表吡啶或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-NO2、-CN、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’和C1-6烷基，該烷基可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-CORc’、-NRC’Rc’和-NRc’CORc’。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R1代表苯基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自鹵素和鹵代C1-6烷基的取代基取代。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的化合物，其中R2代表吡啶或嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中R2代表4-吡啶或4-嘧啶，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-ORc’、-NRc’Rc’、-SRc’和-SO2Rc。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2代表4-吡啶。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2代表被-NRc’Rc’取代的4-嘧啶；其中在R2中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Cy和-ORe’的取代基取代；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的化合物，其中R3代表H或Cy，所述Cy可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R3代表H、雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代，并且其中雜芳基代表芳香的5-或6-元單環(huán)或8-至12-元二環(huán)，該環(huán)含有1至4個(gè)選自N、S和O的雜原子并且可以通過(guò)碳或氮原子鍵合于分子的其余部分。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R3代表雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Ra和Rb的取代基取代。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中R3代表單環(huán)雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基和Cy，其中C1-6烷基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R3代表單環(huán)雜芳基或苯基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自鹵素、-NO2、-ORc’、C1-6烷基、鹵代C1-6烷基和Cy；其中在R3中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基Rd取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表Cy。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的化合物，其中R4代表H、Ra、鹵素、-ORa’、-CN、-CONRa’Ra、-NRa’Ra’或-NRa’CORa’。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R4代表H。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至20任一項(xiàng)的化合物，其中R5代表H，或者R5代表Ra，位于吡唑環(huán)2位N上。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R5代表Ra。
23.根據(jù)權(quán)利要求21或22的化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基、C2-6烯基或Cy，其中C1-6烷基或C2-6烯基可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Cy*的取代基取代，其中基團(tuán)Cy或Cy*的任一個(gè)可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rb和Rc的取代基取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中R5中的每個(gè)Rb獨(dú)立地代表鹵素、-ORc’、-CORc’、-CO2Rc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SRc’、-SORc’或-SO2Rc’。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中在R5中每個(gè)Rb獨(dú)立地代表-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’、-SORc’或-SO2Rc’；每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表Re、-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中R5中的Ra代表C1-6烷基，可選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基選自-ORc’、-CORc’、-CONRc’Rc’、-NRc’Rc’、-NRc’CORc’、-NRc’CONRc’Rc’、-NRc’SO2Rc’和Cy*，該Cy*可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rc的取代基取代；其中在R5中每個(gè)Rc’獨(dú)立地代表H或Rc；每個(gè)Rc獨(dú)立地代表Cy或C1-6烷基，其中所有這些基團(tuán)都可以可選地被一個(gè)或多個(gè)選自Rd的取代基取代；每個(gè)Rd獨(dú)立地代表-ORe’、-NRe’Re’、-CN、-CORe’、-SRe’、-SORe’或Cy；每個(gè)Re’獨(dú)立地代表H或Re；每個(gè)Re獨(dú)立地代表C1-4烷基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(4-吡啶基)-4，6-雙[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-乙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1，3-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(3-氯丙基)-4，6-雙(-4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(3-氯丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-甲基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙醇；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基甲基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸乙基酯；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸乙基酯；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸乙基酯；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸乙基酯；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基甲基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-3-甲基-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(4-哌啶基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙酸；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酸；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙酸；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙酸；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)乙酮；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙酰胺；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(嗎啉-4-基)乙酮；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-1-(嗎啉-4-基)丙-1-酮；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N-丙基丙酰胺；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-1-(嗎啉-4-基)丙-1-酮；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲硫基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰基苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲亞磺?；交?-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲亞磺酰基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(4-甲磺?；S基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲亞磺酰基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-(4-甲磺酰基芐基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氯-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；3-溴-4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-甲酰胺；3-氨基甲基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟-3-硝基苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；2-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(2，2-二乙氧基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；3-溴-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-氟苯基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺；[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]甲醇；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-N，N-二甲基乙酰胺；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-N，N-二甲基乙酰胺；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-1-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-1-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(2-氨基乙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-(3-酞酰亞氨基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醛；2-(3-氨基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-甲酰胺；N-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基甲基]-1H-哌啶-4-甲酰胺；2-(3-芐氧基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-(3-芐氧基丙基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N，N-二乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N，N-二乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]乙基]胺；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(3-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N，N-二甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]胺；N，N-二甲基-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙基]胺；1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-2-羥基丙-1-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]-2-羥基丙-1-醇；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-吡啶基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-(叔丁氧羰基)-[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺；2-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-甲基-4，6-雙(6-甲基吡啶-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]-丙基]哌啶-4-酮；N-(叔丁氧羰基)-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；N-甲基-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]胺；2-[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]乙醇；[1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-基]胺；6-(4-氟苯基)-2-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-1-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[3-[1-(4-叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]丙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[3-(1-哌嗪-1-基)丙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-[2-(甲硫基)嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-[2-(甲磺?；?嘧啶-4-基]-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-醇；2-[1-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]哌啶-4-基]乙醇；4，6-雙(4-氟苯基)-3-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-腈；2-[2-[[1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基]氨基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-[(4-哌啶基)氨基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；N-(2-甲氧基乙基)-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；1-[4-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌嗪-1-基]乙酮；3-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-1-基]丙-1-醇；2-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-乙基-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-2-(2-酞酰亞氨基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(2-氨基乙基)-4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-烯丙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-烯丙基-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-酮；3-氨基甲基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]丙-1-醇；N-乙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；2-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]氨基]乙醇；N-[(2-吡啶基)甲基]-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N-[(2-噻吩基)甲基]-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；1-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(吡咯烷-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；(3R)-1-[2-(4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-3-醇；2-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]乙醇；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[2-(1，2，3，4-四氫異喹啉-2-基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-[4-(1-哌啶基)哌啶-1-基]乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-甲基氨基]丙腈；N-甲基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；2-[2-[4-(叔丁氧羰基)哌嗪-1-基]乙基]-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-2-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-乙烯基吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[N-[2-[4，6-雙-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羥基乙基)氨基]乙醇；N-環(huán)丙基-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N′-異丙基脲；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]甲磺酰胺；6-(4-氟苯基)-4-(4-哌啶基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-雙(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3，4-二氯苯基)-1-乙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[2-(四氫吡喃-2-基氧基)乙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-4，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-[3-(四氫吡喃-2-基氧基)丙基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]吡唑并[3，4-b]吡啶；2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(6-氯吡啶-3-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[5-(2-甲磺?；奏?4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(2-甲磺?；奏?4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；N-環(huán)丙基甲基-[4-[6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；(1S)-3-[5-[2-(1-苯基乙基氨基)嘧啶-4-基]-6-(3-三氟甲基苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；N-環(huán)丙基甲基-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；2-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-4，6-雙(4-氟苯基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；4-[4-[4，6-雙(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-3-醇；6-(4-氟苯基)-4-(3H-咪唑-4-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(1H-吡唑-3-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-環(huán)丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴呋喃-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-丙基-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]丁-1-醇；4-芐基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；4，6-雙(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；[(2S)-2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺；2-[2-(4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基)乙基氨基]乙醇；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(3-吡啶基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-3-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；3-氨基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[2-[4，6-(二苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]乙酰胺；N-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]乙酰胺；N-[2-[4，6-二苯基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-N-(2-羥基乙基)乙酰胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]丙酰胺；N-[3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙基]甲磺酰胺；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶；N-[5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；N-環(huán)丙基甲基-[4-[3-芐氧羰基氨基-6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-羥基乙酰胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]哌啶-4-甲酰胺；N-(2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(甲基氨基)乙酰胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]-2-(2-羥基乙基氨基)乙酰胺；N-[2-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙基]煙酰胺；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2，4-二甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)吡唑并[3，4-b]吡啶；2-(1-芐基吡咯烷-2-基甲基)-4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(5-溴呋喃-2-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-丙基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-(3-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；6-(4-氟苯基)-2-甲基-4-(2-苯基乙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；5-(2-氯吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶；4-芐基-6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]丁-1-醇；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；N-[6-(4-氟苯基)-5-(2-甲硫基嘧啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；N-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺；3-[6-(4-氟苯基)-4-(2-呋喃基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；2-[4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]乙醇；3-[4-(4-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-(5-甲基呋喃-2-基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-環(huán)丙基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(5-溴噻吩-2-基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[6-(4-氟苯基)-4-丙基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4，6-雙(4-氟苯基)-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-(3-芐氧基苯基)-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；3-[4-芐基-6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-2-基]丙-1-醇；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-環(huán)丙基甲基-[4-[6-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；1-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-2-醇；N-環(huán)丙基甲基-4-[6-[苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；2-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；4-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丁-1-醇；(1S)-N-(1-苯基乙基)-[4-[6-苯基-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-(3-甲氧基丙基)-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；3-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；3-[4-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羥基丙基)吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基氨基]丙-1-醇；N-乙基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；N-芐基-[4-[6-(3-三氟甲基苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]嘧啶-2-基]胺；4-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-嘧啶-4-基吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；3-[6-(4-氟苯基)-2-(3-羥基丙基)-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；3-[6-(4-氟苯基)-2-甲基-5-(4-吡啶基)吡唑并[3，4-b]吡啶-4-基]苯酚；4，6-雙(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-2-(吡咯烷-2-基甲基)吡唑并[3，4-b]吡啶；4-[4-[6-(4-氟苯基)-2-甲基吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]吡啶-2-基氨基]苯磺酰胺；N-[5-[2-[(環(huán)丙基甲基)氨基]嘧啶-4-基]-6-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]乙酰胺7-氧化物；和N-[6-(4-氟苯基)-5-(4-吡啶基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡啶-3-基]異煙酰胺；或者其鹽、溶劑化物或前體藥物。
28.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的方法，它包含(a)使式IV酮 其中R1和R2具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義，與式V氨基吡唑和式VI醛反應(yīng)， 其中R3、R4和R5具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義；或者(b)若在式I化合物中，R5代表H，R3具有與R1相同的含義，使式IV酮或式VII烯醇化物 其中R1和R2具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義，與式Va氨基吡唑反應(yīng)， 其中R4具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義；或者(c)若在式I化合物中，R4代表NH2，將式XIX化合物 其中R1、R2和R3具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義，用式VIIIa肼處理，NH2-NHR5VIIIa其中R5具有與權(quán)利要求1中所述相同的含義；或者(d)分一個(gè)或多個(gè)步驟將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物；并且(e)如果需要的話，在前面的步驟之后，使式I化合物與堿或酸反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的鹽。
29.藥物組合物，它包含有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由p38介導(dǎo)的疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防由TNF-α、IL-1、IL-6和/或IL-8介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至27任一項(xiàng)的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或前體藥物在制備用于治療或預(yù)防選自免疫、自體免疫與炎性疾病、心血管疾病、感染性疾病、骨吸收疾病、神經(jīng)變性疾病、增殖性疾病和與環(huán)加氧酶-2誘導(dǎo)有關(guān)的過(guò)程的疾病的藥物中的用途。
全文摘要
新穎的式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和前體藥物，其中各取代基的含義是如說(shuō)明書(shū)所公開(kāi)的。這些化合物可用作p38激酶抑制劑。
文檔編號(hào)A61K31/4353GK1753894SQ200480005390
公開(kāi)日2006年3月29日 申請(qǐng)日期2004年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月27日
發(fā)明者羅薩勒斯 C·阿曼薩, 比爾納多 M·沃基利 申請(qǐng)人:J·烏里亞奇股份有限公司