專利名稱：用作pepck抑制劑的磺酰胺取代的黃嘌呤的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式I的磺酰胺取代的黃嘌呤衍生物 通式I的化合物及其可藥用的鹽和前藥是糖原異生的調(diào)節(jié)劑，并且可用于治療II型糖尿病。
控制葡萄糖生成是抗糖尿病療法的一個關(guān)鍵方面。II型糖尿病患者的飯后和空腹血糖水平升高(Consoli，A.，Nurjhan，N.，Capani，F(xiàn).和Gerich，J.Diabetes 38，550-7，1989；Shulman，GI Am.J.Card.84(Suppl.1A)3J-10J，1999)。過多的肝葡萄糖生成(HGP)促成了在II型糖尿病(T2D)患者中觀察到的禁食性高血糖(Gastadelli，A.，Baldi S.，Pettiti M.，Toschi，E.，Camastra，S.，Natali，A.，Landau，B.R.& Ferranini，E.，Diabetes 491367-1373，2000)。據(jù)信糖原異生是這種升高的葡萄糖生成的主要路徑(Deffonzo，R.A.，Bonadonna，R.C.和Ferrannini，E.，Diabetes Care 15318-367，1992)。
烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)是糖原異生路徑中的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶。據(jù)信PEPCK是這種路徑的控量、限速酶(Cimbala，A.N.，Lamers，W.H.，Nelson，J.E.，Monahan，J.E.，Yoo-Warren，H.，和Hanson R.W.，J.Biol.Chem.2577629-7636，1982)，因此抑制這種酶代表改善葡萄糖體內(nèi)平衡的一條新途徑。先前的通過抑制糖原異生來控制肝葡萄糖生成的嘗試限制在抑制HGP的雙胍類化合物，例如二甲雙胍(Defronzo，R.A.，Diabetes Reviews689-131，1998)。二甲雙胍有副作用，例如胃腸(GI)失調(diào)和乳酸中毒癥。抑制PEPCK提供優(yōu)良的效力并且還有減小的副作用，代表一種II型糖尿病的新療法。
本發(fā)明涉及一種如下通式的化合物 其中R1選自低級烷基，被苯基取代的低級烷基，和被鹵素取代的苯基取代的低級烷基；R2選自低級烷基和被低級環(huán)烷基取代的低級烷基；R3選自如下基團 和 R4選自H和低級烷基；R5選自低級烷基，氨基低級烷基，被苯基取代的低級烷基，被苯基取代的低級鏈烯基，苯基，被選自低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基，含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，
所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有一個N的6-元雜芳環(huán)，所述6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的， 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，所述稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的；且R6選自H，含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，和含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，所述6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，或者其可藥用的鹽或前藥。
烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)是糖原異生路徑中的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶。如上所述，據(jù)信PEPCK是這種路徑的控量、限速酶，因此抑制這種酶代表改善葡萄糖體內(nèi)平衡的一條新途徑。先前的通過抑制糖原異生來控制肝葡萄糖生成(HGP)的嘗試限制在抑制HGP的雙胍類，例如二甲雙胍，但是其機理未知。通過施用治療有效量的通式I化合物或者其可藥學上有效的鹽，特異性地靶向糖原異生路徑中已知的一種酶，PEPCK，來抑制HGP是一種替代療法。此外，通過施用治療有效量的通式I化合物抑制PEPCK提供優(yōu)良的效力，并且還有減小的副作用，代表一種II型(非胰島素依賴的)糖尿病的新療法。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含治療有效量的一種或者多種通式I化合物或其可藥用鹽或前藥，以及可藥用的載體或賦形劑。
本發(fā)明還涉及一種II型糖尿病的治療方法，該方法包括向需要這種治療的患者給藥治療有效量的通式I化合物或其可藥用鹽或前藥。
本說明書中使用的通用術(shù)語的如下定義無論在所涉及的術(shù)語是單獨的還是組合形式的情況下都適用。
“低級烷基”是指含有1到7個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，異丙基，異丁基等。優(yōu)選的烷基是甲基，乙基，丁基和異丙基。特別優(yōu)選正丁基。
術(shù)語“低級烷氧基”表示其中烷基殘基是如上定義的烷基并且通過氧原子連接的基團。
“低級鏈烯基”是指含有至少一個烯屬雙鍵的如低級烷基中所定義的烴鏈，例如乙烯基，烯丙基，丁烯基等。
“低級環(huán)烷基”是指含有3～7個碳原子的環(huán)狀飽和烴，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基等。優(yōu)選環(huán)丙基和環(huán)丁基，更優(yōu)選環(huán)丙基。這些環(huán)烷基可以是未取代的，也可以是被一個或多個取代基取代的。優(yōu)選環(huán)烷基是未取代的。
“羧基低級烷基”是指含有1到7個碳原子，其中至少一個碳原子擁有羧基的直鏈和支鏈烴基。
“氨基低級烷基”是指含有1到7個碳原子，其中至少一個碳被氨基取代的直鏈和支鏈烴基。
術(shù)語“未取代的”表示除了氫外沒有其他原子連接到鏈或者環(huán)上。如在取代烷基、取代苯基或者取代芳族雜環(huán)中使用的術(shù)語“取代的”是指取代可以發(fā)生在一個或者多個位置上，除非另外說明，各個位置上的取代基均獨立地選自所規(guī)定的選項。術(shù)語“至少一個取代基”是指一個、兩個、三個、四個或者五個取代基。
此處使用的術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素是氟、氯和溴。
說明書中使用的其他化學和結(jié)構(gòu)術(shù)語是按照它們在有機化學技術(shù)領(lǐng)域中的正常含義解釋的。術(shù)語“氨基”和式“-NH2”可以互換使用。
“烷基氨基”是指被一個或兩個低級烷基取代的氨基，例如甲氨基，二甲基氨基，乙氨基，正丙氨基或者異丙氨基?！耙阴０被笔侵敢阴；被?。
術(shù)語“5-元雜芳環(huán)”是指含有一個獨立地選自氮、硫和氧的雜原子的5-元芳環(huán)。這些5-元雜芳環(huán)部分的實例為呋喃，吡咯和噻吩。
術(shù)語“含有一個或者兩個N雜原子的6-元雜芳環(huán)”是指在2、3或4位上有環(huán)附著的吡啶，或者附著點和一個或兩個N原子相鄰的噠嗪、嘧啶或吡嗪。
術(shù)語“含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S”是指含有兩個雜原子，其中之一總是N的芳環(huán)。這些5-元雜芳環(huán)的實例為噁唑，咪唑，噻唑，異噁唑，吡唑，異噻唑等。
術(shù)語“含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S”是指這樣的基團，例如苯并噻二唑，苯并噁二唑，苯并咪唑，苯并吡唑等。
術(shù)語“不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)”包括萘、喹啉和異喹啉部分。
“可藥用的鹽”指的是常規(guī)的酸加成鹽或者堿加成鹽，這些鹽保持了通式I化合物的生物效力和性質(zhì)，并且是由合適的無毒的有機或無機酸或者有機或無機堿形成的。酸加成鹽的實例包括衍生自如下無機酸的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，和衍生自如下有機酸的鹽，例如對甲苯磺酸、水楊酸、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋果酸、乳酸、富馬酸等。堿加成鹽的實例包括衍生自銨、鉀、鈉的鹽，以及氫氧化季銨鹽，例如氫氧化四甲基銨鹽。將藥物化合物(即藥物)化學改性成鹽是藥物化學家熟知的技術(shù)，用以獲得化合物的改善的物理和化學穩(wěn)定性、吸濕性、流動性和溶解度。例如，參見H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug DeliverySystems(1995年第6版)的196和1456-1457頁。
“前藥”是指在生理條件下或者通過溶劑分解可以轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的化合物。前藥在向患者給藥時可以是非活性的，但是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性化合物。即，前藥在體外細胞基試驗中可以是非活性的物種，但是在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化成活性物種。
“治療有效量”是指有效預防、減輕或者改善疾病癥狀或者延長受治對象生存時間的量。治療有效量的測定在本領(lǐng)域的技術(shù)之內(nèi)。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式如下的化合物 其中R1選自低級烷基，被苯基取代的低級烷基，和被鹵素取代的苯基取代的低級烷基；R2選自低級烷基和被低級環(huán)烷基取代的低級烷基；R3選自如下基團
和 R4選自H和低級烷基；R5選自低級烷基，氨基低級烷基，被苯基取代的低級烷基，被苯基取代的低級鏈烯基，苯基，被選自低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基，含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有一個N的6-元雜芳環(huán)，所述6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的， 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，所述稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的；且R6選自H，含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，和含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，所述6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，或者其可藥用的鹽或前藥。
在本發(fā)明通式I化合物的一個優(yōu)選實施方案中，R1是低級烷基。
特別優(yōu)選的是R1為低級烷基且R2為低級烷基的通式I化合物。這種化合物的實例為1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺；和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
在本發(fā)明通式I化合物的一個優(yōu)選實施方案中，R1是被苯基取代的低級烷基。特別優(yōu)選的是其中R1為被苯基取代的低級烷基且R2為低級烷基的通式I化合物。
這種優(yōu)選的通式I化合物的代表性化合物選自4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺；N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺；和N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺。
另一種優(yōu)選的通式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)
優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為低級烷基的化合物。
更優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為正丁基的化合物。
還更優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為低級烷基，即正丁基，且R3為如下基團的化合物 在這種實施方案中，R4優(yōu)選為H。
該實施方案中特別優(yōu)選這樣的化合物，其中R5為含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這些優(yōu)選的通式IA化合物的代表性化合物選自噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；5-氯噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；3-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯；4，5-二溴噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和5-溴-噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
此外，該實施方案中優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R5為含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這些優(yōu)選的通式IA化合物的代表性化合物選自甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽；和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一種優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基，且R5為含有一個N的6-元雜芳環(huán)，該6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這些通式IA化合物的代表性實例為6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基，且R5為 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S；和不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，該稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，這些優(yōu)選化合物的典型化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-1-萘磺酰胺；5-二甲基氨基-萘-1-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為正丁基且R5為低級烷基或者被苯基取代的低級烷基的化合物。
這些優(yōu)選化合物的典型化合物選自丙烷-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺；和乙磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
還有一種優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為正丁基且R5為被苯基取代的低級鏈烯基的化合物。
該優(yōu)選實施方案的代表性化合物為2-苯基-乙烯磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是其中R2為正丁基且R5為苯基的化合物。
該化合物的代表為N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-苯磺酰胺。
再有一種優(yōu)選的通式IA化合物是這樣一種化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基。
優(yōu)選的通式IA化合物是這樣一種化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的一個在該苯基上的取代基取代的苯基。
該實施方案更優(yōu)選的化合物是其中一個取代基是鹵素的化合物。
其中苯基具有一個鹵素取代基的優(yōu)選化合物的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-苯磺酰胺；
N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-碘-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-4-溴-苯磺酰胺。
通式IA的另一優(yōu)選實施方案是其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基和被鹵素取代的低級烷基的一個取代基取代的苯基。
該通式IA的優(yōu)選實施方案的代表是選自如下化合物的化合物N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-異丙基-苯磺酰胺；N-{4-{3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-乙基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺。
通式IA的另一優(yōu)選實施方案是其中R2為正丁基且R5為被選自硝基、烷氧基和被鹵素取代的烷氧基的一個取代基取代的苯基。
這種通式IA的優(yōu)選實施方案的代表是選自如下化合物的化合物N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺，N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺，N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺，和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的兩個取代基取代的苯基。
在一個更優(yōu)選的實施方案中，這兩個取代基是鹵素。還更優(yōu)選的實施方案是兩個鹵素取代基都是氯。
當兩個鹵素取代基都是氯時，優(yōu)選化合物的代表是選自如下化合物的化合物N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二氯-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氯-苯磺酰胺；N-{4-{3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3-二氯-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺。
通式IA化合物的另-優(yōu)選實施方案是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被兩個鹵素取代基取代的苯基，特別是當一個鹵素取代基是氯而另一個鹵素取代基是氟時。
這種優(yōu)選實施方案的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-氟-苯磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被兩個鹵素取代基取代的苯基，特別是當兩個鹵素取代基都是氟時。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氟-苯磺酰胺。
還有一種優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的兩個取代基取代的苯基，特別是其中兩個苯基取代基中一個是鹵素，而另一個苯基取代基是低級烷基。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-6-甲基-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺。
還有一種優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的兩個取代基取代的苯基，特別是其中這兩個苯基取代基選自低級烷基、低級烷氧基和硝基。
這種優(yōu)選實施方案的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲基-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-5-硝基-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的三個取代基取代的苯基。更優(yōu)選的在苯基上有三個取代基的化合物是這三個取代基選自低級烷基和鹵素的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺；N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的四個取代基取代的苯基。更優(yōu)選的在苯基上有四個取代基的化合物是這四個取代基選自低級烷基和鹵素的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3，5，6-四甲基-苯磺酰胺；和N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基，R3為 且R6為含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，該5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺；和4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基，R3為
且R6為含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，該6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表性化合物選自4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺；4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺；4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺；4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺；和4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為正丁基，R3為 R4為H且R5為含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，該5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IA化合物是這樣的化合物，其中R2為被環(huán)丁基取代的低級烷基，R3為
R4為H且R5為含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，該5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式I化合物具有如下結(jié)構(gòu)式 優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R3為 R4為H且R5為含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，該5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
更優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有兩個低級烷基取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是選自如下化合物的化合物1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺；和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另外一種優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有一個低級烷基取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是選自如下化合物的化合物甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，和甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
還優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有一個低級烷基取代基和一個氨基取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是化合物2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽。
還優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有一個低級烷基取代基和一個乙酰氨基取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有一個低級烷基取代基和一個鹵素取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是在含兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)上有選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的三個取代基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R3為 R4為H且R5為被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基。
還優(yōu)選的通式IB化合物是其中R4為H且R5為被一個鹵素取代的苯基的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的通式IB化合物是其中R4為H且R5為被一個烷氧基取代的苯基的化合物。這種優(yōu)選化合物的代表是N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺。
還優(yōu)選的通式IB化合物是其中R4為H且R5為被一個乙酰氨基取代的苯基的化合物。這種優(yōu)選化合物的代表是N-(4-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R4為H且R5為含有1個N的6-元雜芳環(huán)，該6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
優(yōu)選的通式IB化合物是其中R4為H且R5為含有1個N的未取代的6-元雜芳環(huán)的化合物。這種優(yōu)選化合物的代表是吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是其中R4為H且R5為被兩個鹵素取代基取代的含有1個N的6-元雜芳環(huán)的化合物。
這種優(yōu)選化合物的代表是5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-{3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R3為 和R4為H且R5為低級烷基。這種優(yōu)選化合物的代表是N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R3為 R4為H且R5為低級烷基氨基。這種優(yōu)選化合物的代表是N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是其中R3為
R4為H且R5為 的化合物，其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表是喹啉-8-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺。
另一優(yōu)選的通式IB化合物是這樣的化合物，其中R3為 R4為低級烷基且R5為含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
這種優(yōu)選化合物的代表是選自如下化合物的化合物1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺；和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺。
特別優(yōu)選的是選自如下化合物的通式I化合物5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，
N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺，5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-酰胺，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽，3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，喹啉-8-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-(4-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-苯基)-乙酰胺，N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺，吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺，N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺，和4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
本發(fā)明化合物的前藥是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。如上所述，前藥是在生理條件下或者通過溶劑解可以轉(zhuǎn)化成藥物活性化合物的化合物。前藥是本領(lǐng)域公知的。例如，參見Design of Prodrugs，Bundgaard，Hans編輯，Neth(1985)，360頁，Elsevier，Amsterdam，Neth。因此，本發(fā)明化合物還包括它們的前藥形式。
在更進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及本發(fā)明通式I化合物的制備方法，該方法包括環(huán)化通式II化合物，
其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1～36任何一項所定義，得到通式I化合物。
在更進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及包含通式I化合物或其可藥用鹽或前藥，以及可藥用賦形劑的藥物組合物。
在更進一步的實施方案中，本發(fā)明涉及通式I化合物作為治療活性物質(zhì)的用途，特別是涉及通式I化合物在制備用于治療和/或預防和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶有關(guān)的疾病的藥物的用途，更具體而言涉及通式I化合物用于治療II型糖尿病的用途。
生物試驗GST-PEPCK的純化在蛋白酶抑制劑存在下，將表達GST-PEPCK的大腸桿菌細胞懸浮在5體積的裂解緩沖液(50mM三羥甲基氨基甲基(TRIS)，150mM氯化鈉(NaCl)，10mM乙二胺四乙酸(EDTA)，5mM二硫蘇糖醇(DTT)，1％乙基苯基聚乙二醇P40(Nonidet P40)，pH7.4)中，在室溫下用200微克/ml的溶菌酶溫育30分鐘，并在4℃下超聲4×30秒。在12,000×g下離心20分鐘后，除去不溶物，將上清液裝到谷胱甘肽瓊脂糖凝膠(Pharmacia)柱上，用裂解緩沖液洗滌，接著用不含NP-40的裂解緩沖液洗滌。GST-PEPCK是用含有20mM谷胱甘肽的相同緩沖液洗脫的。將洗脫的蛋白濃縮，用pH7.4的25mM Hepes(N-[2-羥乙基]哌嗪-N’[2-乙磺酸)、150mM NaCl、2.5mM EDTA、5mM DTT、30％甘油進行透析，并在-20℃下儲存。
PEPCK酶試驗本發(fā)明化合物對PEPCK酶活性的抑制作用是使用以GST-融合形式在E.coli中表達并純化的重組人胞質(zhì)PEPCK測定的。鳥苷三磷酸(GTP)和鎂依賴的PEPCK酶活性催化草乙酸鹽的脫羧基反應，導致鳥苷二磷酸(GDP)和磷酸烯醇丙酮酸(PEP)的生成。將該反應偶聯(lián)到丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶催化反應上，通過測量340nm處吸光度的變化來測定整個反應速率(Chang，H.C.和Lane M.D.，J.Biol.Chem.2412413-2420，1966)。對草案進行如下改動將2.5μg重組的人胞質(zhì)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶(GST)-PEPCK加入到室溫下的反應混合液中，該反應混合液包含0.3mM GTP，0.3mM草酰乙酸鹽(OAA)，3mM氯化鎂(MgCl2)，0.075mM氯化錳(MnCl2)，pH7.6的30mM磷酸鉀(K2PO4)，1mM二硫蘇糖醇(DTT)，0.2mM腺苷二磷酸(ADP)，1mM還原形式的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)，丙酮酸激酶和乳酸脫氫酶各0.9單位/ml，以及1mg/ml牛血清白蛋白(BSA)。加入測試化合物，使DMSO的終濃度為10％。反應進行20分鐘。
GTP和OAA的Km值是依照Cornish-Bowden(Fundamentals of EnzymeKinetics，1995)中所述的Michelis-Menten條件，在上述的基本偶聯(lián)分析條件下測定的。為了測定測試化合物抑制50％酶活性時的濃度(IC50)，采用的反應混合液中分別包含3倍和10倍GTP和OAA的Km計算值。將測試化合物在一個濃度范圍內(nèi)加入到反應液中，從抑制劑濃度-酶速率曲線上計算IC50。這種測定IC50值的方法同樣適用于基于PEPCK細胞試驗的計算。
合成路徑的一般描述PEPCK磺酰胺衍生物-如所包括的方案1～7中所概述，此處提供的通式化合物可以通過進行適當?shù)霓D(zhuǎn)換而制備。所采用的典型策略是制備1，3，8-三取代的黃嘌呤的攜帶苯胺的衍生物，然后和磺酰氯反應，形成所需的磺酰胺衍生物。如果所得到的磺酰胺衍生物還包含活性官能團，可以采用標準化學技術(shù)進行進一步衍生。在不能通過包含適當取代的苯胺的1，3，8-三取代的黃嘌呤和磺酰氯反應來獲得所需的磺酰胺衍生物的情況下，所需的衍生物是通過預制磺酰胺組分，并將該組分結(jié)合到合成方案中取代保護的苯胺或者苯胺前體而制備的。
方案1中顯示了一種用于制備某些攜帶苯胺取代基的1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的方法，該衍生物隨后用于制備磺酰胺衍生物。從可商購的6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮2開始，使用如Tetrahedron Lett.1991，32(45)，6539中所述的Müller方法，實現(xiàn)3位的氮的烷基化，得到通用結(jié)構(gòu)3的化合物。通過在催化量的可商購的硫酸銨存在下，在可商購的1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)中加熱通式2化合物，將其轉(zhuǎn)化成全硅烷化的衍生物。通過在高真空度下濃縮來分離通式2化合物的全硅烷化衍生物中間體，并且立即在回流條件下和所需的可商購烷基化試劑及催化量的可商購的元素碘反應。在已經(jīng)獲得通式3的3-取代衍生物的高轉(zhuǎn)化率(如通過薄層色譜進行判斷)，并且在明顯形成不需要的副產(chǎn)物之前，判斷反應完全。
方案1
使用類似于如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等的方法的方法，對通式3的3-取代-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮進行亞硝基化。將通式3化合物在1M鹽酸水溶液中加熱，并用可商購的亞硝酸鈉進行處理，形成橙色到紅色的通式4的6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，該化合物是在用1M氫氧化銨水溶液處理反應混合物直至反應混合物pH＝5之后以固體形式分離得到的。將粗產(chǎn)物沉淀，過濾分離，并不經(jīng)進一步純化而使用。將通式4的6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮還原成通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮，所用方法類似于如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法。
將可商購的sodium dihydrosulfite分批加入到約90℃水的、通式4的亞硝基衍生物在水中的懸浮液中。當亞硝基化合物的顏色完全消失時判斷反應完全。通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相對不穩(wěn)定，因而不加純化地立即用于合成路徑的下一步中。
依照如J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等人的方法，進行通式5的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的酰化。處理通式5的二胺和適當取代的芳基或者雜芳基乙酸衍生物以及可商購的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)的混合物，導致在1H-嘧啶-2，4-二酮環(huán)的5-位上選擇性地形成酰胺，得到通式6的酰胺衍生物。這一步驟中使用的芳基和雜芳基乙酸是可商購的，或者可以通過方案6和7中概述的路徑來制備。
采用和Synthesis 1995，1295中所述的Mùller等人的方法相似的方法，在DMF中使用合適的烷基化試劑和無水碳酸鉀，將通式6的5-乙酰氨基-6-氨基尿嘧啶衍生物在1H-嘧啶-2，4-二酮的1-位上選擇性地烷基化，得到通用結(jié)構(gòu)7的化合物。在通式7化合物中R3是叔丁氧羰基(Boc)-保護基且環(huán)原子X是連上氫的碳原子的情況下，在對二噁烷中用可商購的4M氯化氫進行處理除去Boc-保護基。將通式8的鹽酸鹽粗品從反應混合物中沉淀出來，過濾分離，并不經(jīng)進一步純化地使用。采用和Müller等人在Synthesis 1995，1295中所述的方法類似的方式，通過在包含10％氫氧化鈉水溶液的甲醇中加熱到約50℃，將通式8的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物環(huán)化，形成通式9的1，3，8-三取代的黃嘌呤。用TLC監(jiān)測反應，直至所有的通式8的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物原料被消耗完。通過萃取和濃縮從反應混合物中分離通式9的苯胺承載的1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物，該衍生物具有足夠的純度來進行隨后的化學改性。
在通式7化合物中R3為磺?；噎h(huán)原子X為氮的情況下，也可以通過如上所述的在包含10％氫氧化鈉水溶液的甲醇中加熱到約50℃，實現(xiàn)通式10化合物的環(huán)化。
方案2中顯示了用于制備1，3，8-三取代黃嘌呤衍生物的另一條路線，該衍生物具有適合隨后衍生成磺酰胺基的苯胺取代基或者預先形成的磺酰胺基。依照如J.Org.Chem.1951，16，1879中所述的Papesch和Schroeder的方法，在乙醇鈉存在下，將可商購的氰基乙酸乙酯12和適當取代的可商購的一取代脲11在回流乙醇中縮合，得到通式13的1-取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。
方案2
然后采用如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法，將通式13的取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮烷基化。該方法類似于上述方案中將通式2化合物轉(zhuǎn)化成通式3化合物的方法，包括用合適的烷基化試劑將通式13化合物的全硅烷化衍生物單烷基化，得到通式14的1，3-二烷基化的化合物。
依照如J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的Müller等人的方法，進行通式14的1，3-二取代的-6-氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的亞硝基化反應。將通式14的化合物在乙酸水溶液中加熱，并用可商購的亞硝酸鈉進行處理，形成橙色到紅色的通式15的6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮，該化合物是在冷卻到0℃后經(jīng)過過濾以固體形式分離的。
用可商購的sodium dihydrosulfite的10％氫氧化銨水溶液在約90℃下將6-氨基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮15還原成通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮。該方法基于Müller等人在J.Med.Chem.1993，36，3341中所述的方法。當亞硝基化合物的顏色完全消失時判斷反應完全。通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮相對不穩(wěn)定，因而不加純化地立即用于合成路徑的下一步中。
依照如J.Med.Chem.1993，36(10)，1333中所述的Jacobson等人的方法，進行通式16的5，6-二氨基-1H-嘧啶-2，4-二酮的?；?。用可商購的1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)處理通式16的二胺和適當取代的苯基或者雜芳基乙酸衍生物的混合物，導致在1H-嘧啶-2，4-二酮環(huán)的5-位上選擇性地形成酰胺，得到通式17的化合物。通式17的酰胺衍生物是穩(wěn)定的產(chǎn)物，典型地在粗反應產(chǎn)物分離之后不用純化。當R6＝-NR3R4時，通式17的化合物和通式7化合物相同，可以用類似的方式進行衍生(如方案1所示)。在R6＝-N(Boc)R4時，保護的苯胺在黃嘌呤環(huán)化步驟中一直被攜帶，形成通式18的化合物，然后再除去(參見方案4)。R6也可以是通過氮原子連接在芳基或者雜芳基環(huán)上的磺酰胺基。另外，R6可以是通過硫原子連接到苯環(huán)(X＝CH)上的磺酰胺基。如方案6所概述地制備必需的被芳基乙酸取代的磺酰胺。采用和Müller等人在Synthesis 1995，1295中所述的方法類似的方式，通過在包含10％氫氧化鈉水溶液的甲醇中加熱到約50℃，將通式17的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物環(huán)化，形成通式18的1，3，8-三取代的黃嘌呤。用TLC監(jiān)測反應，直至所有的通式17的5-乙酰氨基-6-氨基衍生物原料被消耗完。使用標準的化學純化技術(shù)，例如色譜、結(jié)晶或者研磨獲得純產(chǎn)物。
方案3示出了用于制備某些本專利申請所要求的1，3，8-三取代的黃嘌呤衍生物的第三條路線。從可商購的6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮19開始，通過使用和如Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等人的方法類似的方法，用合適的烷基化試劑實現(xiàn)在嘧啶環(huán)1-位上的氮的選擇性烷基化，得到通式20的化合物。使用相同的反應條件和第二種烷基化試劑(或者第一種烷基化試劑的第二種等價物)，然后在嘧啶環(huán)的3-位引入取代基，得到通式21的化合物。
方案3
用75℃的2-(4-硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽和三乙胺的N-甲基吡咯烷酮(NMP)溶液從通式21化合物上取代氯，形成通式22的化合物。這些方法在本質(zhì)上和先前Müller等人在J.Med.Chem.1993，36，3341以及Shamin等人在J.Med.Chem.1989，32(6)，1231中所述的方法是類似的，其中類似的轉(zhuǎn)變是在N1-未取代的尿嘧啶上進行的。
用可商購的亞硝酸異戊酯處理通式22的化合物，導致在尿嘧啶環(huán)的5-位上引入亞硝基，作為通式23的化合物。
如方案3中所示，在回流的正丁醇中將通式23的5-亞硝基-6-氨基取代的尿嘧啶衍生物環(huán)化成通式24的三取代的黃嘌呤。然后用鋅粉和氯化銨在甲醇水溶液中將通式24的化合物還原成相應的通式25的苯胺。
在方案2的終產(chǎn)物，通式18的化合物，是Boc-保護的苯胺的情況下，必須在將苯胺氮原子進一步官能化之前將保護基除去。如方案4所示，當保護基是如通式26中化合物那樣是Boc時，通過用可商購的4M鹽酸的對二噁烷溶液進行處理而釋放苯胺，得到通式27的苯胺(以鹽酸鹽形式分離)。通式27的苯胺和分別如方案1和3中所示制備的通式9和25的苯胺是等價的。用這三條路徑中的任何一條制備的苯胺和磺酰氯的反應導致通式28的磺酰胺衍生物的形成。在R5包含化學活性基團的情況下，可以通過合適的標準化學技術(shù)進一步修飾該殘基。
方案4 還可以如方案5所示，在環(huán)化黃嘌呤之前，和通式8的苯胺形成磺酰胺。使用先前所述的標準條件，將通式29的包含磺酰胺的5-乙酰氨基-6-氨基尿嘧啶衍生物環(huán)化成通式30的包含磺酰胺的黃嘌呤衍生物。
方案5 在方案2中，當用于?；ㄊ?6二胺的芳基乙酸組分包含通過硫連在芳基環(huán)上的磺酰胺基時，芳基乙酸組分是如方案6所示制備的。依照如Chem.Pharm.Bull.1995，43(7)，1132中所述的Kawashima等人的方法，從可商購的苯乙酸乙酯和可商購的氯磺酸制備(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯(化合物32)。在0℃～室溫下或者加熱到50℃，在吡啶中將通式32的磺酰氯和胺衍生物縮合，得到通式33的磺酰胺。通過加熱，用氫氧化鉀在乙醇中除去乙基酯，接著用鹽酸水溶液處理，形成通式34的羧酸。
方案6
在方案1和2中，當分別用于?；ㄊ?和16的?；返囊宜岢煞质沁B在磺酰胺取代的吡啶環(huán)上的時候，采用方案7所概述的方法來制備雜芳基乙酸成分。在95℃下在二甲亞砜溶液中，使用丙二酸二芐酯鉀鹽從可商購的2-氯-5-硝基-吡啶中取代氯化物。使用鋅粉和氯化銨在甲醇水溶液中還原通式36化合物中的硝基，得到通式37的5-氨基-吡啶。然后在標準條件下將通式37的5-氨基-吡啶和磺酰氯衍生物縮合，得到通式38的磺酰胺。當使用1大氣壓的氫氣和10％碳載鈀催化劑進行氫解時，通式38的丙二酸二芐酯被轉(zhuǎn)化成通式39的磺酰胺取代的2-吡啶基乙酸衍生物。
方案7 實施例實施例15-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
該化合物是通過方案1和4中所概述的路徑制備的。
步驟16-氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備。
將4-氨基-2，6-二羥基嘧啶(10g，79.0mmol)、硫酸銨(570mg，3.95mmol)和六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilizane)(60mL，292.3mmol)的混合物加熱至回流3.25h。此時，將反應物冷卻至25℃并在真空中濃縮，得到白色固體。在氬氣下將該固體和甲苯(12mL)混合，然后用2-氟芐基溴(12.6mL，102.7mmol)和碘(470mg，1.58mmol)處理。將混合物加熱至回流2h，形成棕色的懸浮液。將反應物在25℃下攪拌過夜。此時，將反應混合物冷卻到0℃，然后用硫代硫酸鈉溶液(2.47溶在40mL水中)處理，形成非常稠的需要用手來攪拌的懸浮液。用刮鏟打碎固體。然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(300mL)處理混合物，并在0℃下攪拌30分鐘。過濾收集所得到的固體，用水、甲苯然后是乙醚充分洗滌。然后將固體真空干燥，得到6-氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(20.80g，定量的)褐色固體；C11H10FN3O2S(M+H)+的LRMS在m/z＝236。
步驟26-氨基-3-(2-氟-芐基)-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備
將25℃的6-氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.4g，10.6mmol)在1.0N鹽酸水溶液中的混合液用亞硝酸鈉(0.95g，13.78mmol)在水(10mL)中的溶液處理。將混合物在25℃下攪拌3h。此時，通過用1.0N氫氧化銨水溶液處理，將反應物調(diào)到pH＝5。過濾收集所得到的固體并用冷水洗滌，得到6-氨基-3-(2-氟-芐基)-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.58g，92％)；C11H9FN4O3(M+H)+的LRMS在m/z＝265。
步驟35，6-二氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 將80℃的6-氨基-3-(2-氟-芐基)-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮在水中的混合物用亞硫酸氫鈉(5.94g，34.16mmol)處理。將反應物在80℃下攪拌30分鐘。此時，將反應混合物冷卻到0℃10分鐘。過濾收集所得到的固體，用冷水和冷乙醚沖洗并真空干燥，得到5，6-二氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.34g，96％)；C11H11FN4O2(M+H)+的LRMS在m/z＝251。
步驟4(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制備 在氬氣下將25℃的(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸的N，N-二甲基甲酰胺溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽處理。將反應物在25℃下攪拌5分鐘。此時，將反應物用5，6-二氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮和4-二甲基氨基吡啶處理。將反應物在25℃下攪拌18h。此時，真空濃縮反應物。殘余物用水(75mL)稀釋，然后用1.0N鹽酸水溶液酸化至pH＝5。過濾收集所得到的固體，用水和冷乙醚充分沖洗并真空干燥，得到(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(4.10g，91％)黃色固體；C28H32FN5O5(M+H)+的LRMS在m/z＝538。
步驟5(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的制備 在氬氣下將25℃的(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液(2.5g，5.17mmol)用碳酸鉀(6.43g，46.53mmol)處理，接著用環(huán)丙基甲基溴(752mg，7.76mmol)處理。將懸浮液在25℃下攪拌過夜。此時，真空濃縮反應物。殘余物用水(100mL)和1.0N鹽酸水溶液(31mL)的溶液稀釋。所得到的懸浮液用氯仿稀釋，并用1.0N鹽酸水溶液中和。分離各層。水層用氯仿萃取。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，97/3二氯甲烷/甲醇)得到(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.45g，52％)橙色泡沫；EI-HRMS m/eC28H32FN5O5(M+)計算值為537.2387，實測537.2387。
步驟6N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽的制備
將(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(2.20g，4.10mmol)在4.0N鹽酸水溶液的二噁烷(37.0ml)溶液中的溶液在25℃下攪拌1h。在此時形成懸浮液。將反應混合物冷卻到0℃。過濾收集所得到的固體，用二噁烷和冷乙醚洗滌并真空干燥，得到N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(1.73g，89％)；C23H23FN5O3(M+H)+的LRMS在m/z＝438。
步驟78-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，4，5，7-四氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 將25℃的N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(850mg，1.79mmol)的甲醇(20mL)溶液用10％的氫氧化鈉水溶液(10.7mL)處理。將反應混合物加熱到55℃4.5h。此時，用氯仿(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(15mL)稀釋反應物。分離各層。水層用氯仿萃取，用1.0N鹽酸水溶液中和，再用氯仿萃取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，4，5，7-四氫-嘌呤-2，6-二酮(607mg，81％)淺黃色固體；C28H29FN7O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝630。
步驟85-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備在氬氣下將25℃的8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(2.0g，4.77mmol)的吡啶(30mL)溶液用5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰氯(1.31g，5.72mmol)處理。將反應混合物在25℃下攪拌24h。然后將反應混合物用二氯甲烷(500mL)稀釋并用1.0N鹽酸水溶液(3×100mL)洗滌。合并的水層用二氯甲烷(1×250mL)萃取。合并的有機層用飽和氯化鈉水溶液(1×100mL)洗滌，硫酸鎂干燥、過濾并真空濃縮。將所得到的固體在乙腈(25mL)中攪拌20分鐘，然后在冰箱中放置1h。過濾收集固體，用冷乙腈洗滌并真空干燥，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(2.53g，87％)黃色固體；FAB-HRMS m/eC28H27ClFN7O4S(M+H)+計算值為612.1596，實測612.1585。
實施例2～6中所提及的化合物是用和實施例1中所述方法類似的方式獲得的。
實施例2甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
從8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制備?；野咨腆w；EI-HRMS m/eC27H26FN7O4S(M+)的計算值為563.1751，實測563.1752。
實施例3N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-甲氧基-苯磺酰氯制備。白色固體；EI-HRMS m/eC30H28FN5O5S(M+)計算值589.1795，實測589.1801。
實施例4N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺
從8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氟-苯磺酰氯制備。褐色固體；EI-HRMS m/eC29H25F2N5O4S(M+)計算值577.1595，實測577.1599。
實施例55-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氟-苯磺酰氯制備。粉紅色固體；EI-HRMS m/eC28H23BrClFN6O4S(M+H)+計算值673.0430，實測673.0439。
實施例6
5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(3-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯制備。淡黃色固體；(ES)+-HRMSm/eC28H27ClFN7O4S(M+Na)+計算值634.1411，實測634.1410。
實施例71，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 將5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(300mg，0.49mmol)在二氯甲烷(125mL)和甲醇(125mL)中的混合液在25℃下用10％Pd/C(1.0g)和乙酸鈉(134mg，1.22mmol)處理。所得到的混合物在帕爾彈中在50psi下氫化24h。此時，將反應物用C鹽墊過濾，并用8/2二氯甲烷/甲醇溶液(200mL)洗滌。將濾液真空濃縮，得到白色固體。將該固體溶解在5/95甲醇/二氯甲烷溶液中。有機物用水(1×25mL)洗滌。水層再用氯仿(1×50mL)回提。合并的有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-{3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(184mg，65％)白色固體；(ES)+-HRMS m/eC28H28FN7O4S(M+H)+計算值578.1980，實測578.1987。
實施例85-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 該化合物是通過方案1、2和4中所概述的路徑組合而制備的。
步驟16-氨基-1，3-二甲基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 將可商購的6-氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮(10mmol)溶解在80℃的1∶1水/冰醋酸(總體積50mL)中，并分批加入亞硝酸鈉(20mmol)。加完后，將反應混合物在80℃下攪拌1hr。在冰中冷卻30分鐘，然后過濾并用水洗滌。將沉淀物真空干燥，得到粗的6-氨基-1，3-二甲基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮紫紅色固體，該混合物的純度足以接著使用而不需再純化(89％)。
步驟25，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備
將6-氨基-1，3-二甲基-5-亞硝基-1H-嘧啶-2，4-二酮(5mmol)粗品懸浮在40℃的水(7mL)中，并用連二亞硫酸鈉(17.5mmol)處理。在40℃下20分鐘后，將反應混合物升溫至80℃30分鐘，然后在冰中冷卻30分鐘。過濾分離沉淀物，用冷水洗滌并真空干燥，得到粗的5，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮淡米色固體，該固體有足夠高的純度，可不加純化地接著使用(80％)。
步驟3{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯的制備 向氬氣下的25℃的(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸(0.825mmol)和5，6-二氨基-1，3-二甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮粗品(0.75mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.825mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.15mmol)。將反應物在25℃下攪拌18h。此時，真空濃縮反應物，殘余物用水研磨，經(jīng)過濾收集所得到的固體，用水充分洗滌并真空干燥，得到粗的{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；?-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯淡米色固體，該固體有足夠高的純度，可不加純化地接著使用(87％)。
步驟4N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽的制備
將{4-[(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸叔丁酯粗品(0.65mmol)加到4M的鹽酸的對二噁烷(10mL)溶液中，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時。過濾分離沉淀物，用對二噁烷和乙醚洗滌，然后真空干燥，得到粗的N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽淡米色固體，該固體有足夠高的純度，可不加純化地接著使用(定量的)。
步驟58-(4-氨基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 向N-(6-氨基-1，3-二甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽粗品(0.68mmol)的甲醇(35mL)溶液中加入10％w/v的氫氧化鈉水溶液(3.4mL)，將混合物加熱到50℃7小時。真空濃縮反應混合物至干燥，殘余物用溫熱的四氫呋喃研磨并過濾除去不溶的有機物。真空濃縮濾液得到8-(4-氨基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮粗品，該產(chǎn)物有足夠的純度，可不加純化地接著使用(58％)。
步驟65-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備向0℃的8-(4-氨基-芐基)-1，3-二甲基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮粗品(0.2mmol)的吡啶(2mL)溶液中加入5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(0.2mmol)，將混合物攪拌并緩慢升溫至環(huán)境溫度過夜。將反應混合物倒入乙酸乙酯中，用1M鹽酸水溶液洗滌，直至從有機相中除去所有吡啶，合并的水洗物用乙酸乙酯回提。將合并的有機層干燥并真空濃縮，得到橙色固體。通過用溫熱的乙腈研磨純化，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺淺橙色固體(51％)；EI-HRMS m/eC19H20ClN7O4S(M+)計算值477.0986，實測477.0994。
實施例91，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺 將5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(0.082mmol)溶解在甲醇(70mL)和二氯甲烷(10mL)中，用氬氣沖洗反應器，然后加入10％碳載鈀(100mg)。向反應器充50psi壓力的氫氣并振蕩24小時。再加入10％碳載鈀(50mg)，并在50psi壓力的氫氣下持續(xù)氫解24小時。此時沒有原材料的殘留。將反應混合物用C鹽過濾并真空濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠色譜純化，用10％v/v的甲醇/氯仿洗脫，在真空濃縮后得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-酰胺無色固體(33％)；EI-HRMS m/eC19H21N7O4S(M+)計算值443.1376，實測443.1364。
實施例10N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺
步驟12-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺的制備 將N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺(如實施例1制備，75mg，0.16mmol)的吡啶(1.6mL)溶液在25℃下攪拌5分鐘。然后將該溶液用2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氯(44mg，0.17mmol)處理。將反應混合物在25℃下攪拌24h。然后將反應混合物倒入二氯甲烷(50mL)和1.0N鹽酸水溶液(10mL)的混合液中。用1/9甲醇/二氯甲烷溶液(1×50mL)萃取該混合液。有機物用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，7/93甲醇/二氯甲烷)得到2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(56.4mg，54％)灰白色固體；FAB-HRMS m/eC29H30FN7O6S2(M+)計算值655.1683，實測655.1679。
步驟2N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺的制備將升溫至50℃的2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(56mg，0.085mmol)的甲醇溶液用10％氫氧化鈉水溶液(0.34mL，0.085mmol)處理。將反應物在50℃下攪拌6h。此時，將反應物真空濃縮，用水稀釋，并用1.0N鹽酸水溶液(0.9mL)酸化到pH＝2。將該混合物在冰浴中冷卻。過濾收集所得到的固體，用水洗滌并真空干燥。經(jīng)HPLC(20-80％乙腈/水)得到N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(16.1mg，29.7％)白色固體；FAB-HRMS m/e C29H28FN7O5S2(M+H)+計算值638.1656，實測638.1641；和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽(5.4mg，10％)白色固體；FAB-HRMS m/eC27H26FN7O4S2(M+H)+計算值596.1550，實測596.1547。
實施例11～18中所提及的混合物是用和實施例10中所述方法類似的方式獲得的。
實施例11氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽
從2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺制備。白色固體；FAB-HRMS m/eC27H26FN7O4S2(M+H)+計算值596.1550，實測596.1547。
實施例123，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制備。白色固體；FAB-HRMS m/eC28H27FN6O5S(M+H)+計算值579.1826，實測579.1822。
實施例131，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺
從N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制備。白色固體；FAB-HRMS m/eC28H28FN7O4S(M+H)+計算值578.1986，實測578.1976。
實施例14甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基-苯基]-乙酰胺制備。白色固體；C27H26FN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝564。
實施例15甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺鹽酸鹽 從N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制備。白色固體；FAB-HRMS m/eC27H28FN7O4S(M+H)+計算值566.1986，實測566.1971。
實施例16甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽 從N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制備。白色固體；C27H28FN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝566。
實施例17N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺 從N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酰氨基)-苯基]-乙酰胺制備?；野咨腆w；FAB-HRMS m/eC25H27FN6O4S(M+H)+計算值527.1877，實測527.1858。
實施例185-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺
步驟1[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸的制備 向[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸甲酯(依照J.Chem.Soc.Perkin Trans.1 1999，19，2759中所述的Hay等人的方法制備)(2.68mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入1.0M氫氧化鋰水溶液(13.7ml)，將混合物加熱到50℃35分鐘。將反應混合物在冰浴中冷卻，然后用乙醚(25mL)洗滌，用3.0M鹽酸水溶液酸化至pH＝4，同時攪拌并在冰浴中冷卻。過濾分離沉淀物，用水洗滌并真空干燥，得到[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸無色固體(70％)。
步驟2(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制備 采用和制備(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例1，步驟4)相同的方法制備，不同之處在于用[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸代替(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸。獲得的是粗的(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯黃色固體，該固體的純度足以不加純化地接著使用。
步驟3(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的制備
采用和制備(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例1，步驟5)所述的方法相同的方法制備，不同之處在于使用(4-{[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲酰基]-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。使用硅膠色譜純化，用3％v/v甲醇/氯仿洗脫，得到(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯無色固體泡沫(從[4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-苯基]-乙酸計算產(chǎn)率為63％)。
步驟4N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽的制備 采用和制備N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(實施例1，步驟6)時所述的方法相同的方法制備，不同之處在于使用(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯代替(4-{[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基氨基甲?；鵠-甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯。獲得N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽綠色固體，該固體的純度足以不加純化地接著使用。
步驟5N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺的制備 向N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-(4-甲氨基-苯基)-乙酰胺鹽酸鹽(0.246mmol)的吡啶(2.5mL)溶液中加入5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰氯(0.295mmol)，將混合物在環(huán)境溫度下攪拌48小時。將反應混合物倒入二氯甲烷中，用1.0M鹽酸水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)過硅膠色譜純化，用3％v/v甲醇/二氯甲烷洗脫，得到N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺?；?-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺灰白色固體(53％)。
步驟65-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺的制備向N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2{4-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酰胺(0.119mmol)的甲醇(2mL)溶液中加入10％w/v氫氧化鈉水溶液(1mL)，并將混合物加熱到50℃1.5小時。抽真空除去甲醇，用1.0M鹽酸水溶液將水性殘余物酸化到pH＝4。將水性懸浮液用氯仿萃取，合并的氯仿萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。將殘余物在乙腈中研磨，得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺無色固體(50％)；(ES)+-HRMS m/eC29H29ClFN7O4S(M+Na)+計算值648.1566，實測648.1566。
實施例19喹啉-8-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 采用方案2和4中所示的路徑制備該化合物。
在標準條件下將8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和8-喹啉磺酰氯縮合得到規(guī)定的磺酰胺。在乙腈中重結(jié)晶，得到為灰白色固體的純產(chǎn)物(53％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH13.45(s，1H)，10.12(s，1H)，9.21(dd，J＝4.2，1.1Hz，1H)，8.59(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.41(dd，J＝7.3，1.5Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.45-7.00(m，8H)，5.16(s，2H)，3.93(s，2H)，3.86(d，J＝7.3Hz，2H)，1.30-1.10(m，1H)和0.50-0.30(m，4H)；EI-HRMS m/eC32H27FN6O4S(M+)計算值為610.1798，實測610.1804。
實施例20N-(4-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-苯基)-乙酰胺 在先前所述的條件下將8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-乙酰氨基苯磺酰氯縮合得到所規(guī)定的磺酰胺。在乙腈中重結(jié)晶得到為灰白色固體的純產(chǎn)物(68％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.53(s，1H)，10.36(s，1H)，10.23(s，1H)，7.75(s，4H)，7.40-7.05(m，8H)，5.19(s，2H)，4.02(s，2H)，3.91(d，J＝7.0Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.35-1.15(m，1H)和0.55-0.35(m，4H)；EI-HRMS m/eC31H29FN6O5S(M+)計算值616.1904，實測616.1922。
實施例21N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺
在先前所述的條件下將8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-甲苯磺酰氯縮合，得到所規(guī)定的磺酰胺灰白色固體(59％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.19(s，1H)，10.28(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，2H)，7.45-7.25(m，7H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.4Hz，2H)，5.12(s，2H)，4.02(s，2H)，4.01(t，J＝7.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，1.75-1.60(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.94(t，J＝7.5Hz，3H)；EI-HRMS m/eC30H31N5O4S(M+)計算值557.2097，實測557.2090。
實施例22吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽
將25℃的5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(如實施例5制備，37.5mg，0.056mmol)的乙醇(50mL)溶液用10％Pd/C(4.0mg)處理。將反應混合物在帕爾彈中于48psi的氫化條件下氫化1h。此時將反應混合物通過C鹽墊過濾，并用乙醇、然后是90/10二氯甲烷/乙醇溫溶液洗滌。真空濃縮濾液。將殘余物再投入和三乙胺(0.015mL，0.11mmol)的反應條件中，氫化4天。此時，通過C鹽墊過濾反應物，并用溶劑洗滌。真空濃縮濾液。所得到的殘余物經(jīng)過HPLC(20-70％乙腈/水)純化，得到吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽(5.2mg，13.8％)；C28H25FN6O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝561。
實施例23N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺 在先前所述的條件下將8-(4-氨基-芐基)-3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和甲磺酰氯縮合，得到所規(guī)定的磺酰胺灰白色固體(28％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.42(s，1H)，9.61(s，1H)，7.30-6.90(m，8H)，5.04(s，2H)，3.94(s，2H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.87(s，3H)，1.25-1.05(m，1H)，0.40-0.25(m，4H)；EI-HRMS m/eC24H24FN5O4S(M+)計算值497.1533，實測497.1528。
實施例24N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺 在先前所述的條件下將8-(4-氨基-芐基)-1-芐基-3-丁基-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和甲磺酰氯縮合，得到所規(guī)定的磺酰胺淺棕色固體(35％)；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.54(s，1H)，9.76(s，1H)，7.45-7.25(m，7H)，7.22(d，J＝8.4Hz，2H)，5.14(s，2H)，4.10(s，2H)，4.04(t，J＝7.1Hz，2H)，3.03(s，3H)，1.80-1.65(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.96(t，J＝7.3Hz，3H)；EI-HRMS m/eC24H27N5O4S(M+)計算值481.1784，實測481.1781。
實施例255-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺 該化合物是通過方案1和7所概述的路徑而制備的。
步驟12-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯的制備 將叔丁醇鉀的二甲亞砜溶液用丙二酸二芐酯處理。將混合物在95℃下攪拌10分鐘。此時，將反應物用2-氯-5-硝基吡啶溶液處理。將所得到的混合物在95℃下攪拌1.5h。此時，將反應混合物倒入冰/水中，并用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，20/80乙酸乙酯/己烷)得到2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯(45％)亮黃色固體；C22H18N2O6(M-H)+的LRMS在m/z＝405。
步驟22-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯的制備 將2-(5-硝基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯在甲醇、四氫呋喃和水的混合液中的溶液用氯化銨(25當量)和鋅屑(＞10微米，10當量)處理。將混合物在25℃下攪拌40分鐘。此時，將反應物用C鹽過濾，濾液真空濃縮。將水性殘余物用乙酸乙酯萃取。有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到2-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯黃色粘稠油狀物(89％)；C22H20N2O4(M+H)+的LRMS在m/z＝377。
步驟32-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-丙二酸二芐酯的制備
將冷卻到0℃的2-(5-氨基-吡啶-2-基)-丙二酸二芐酯的吡啶溶液用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯處理。讓反應混合物緩慢升溫至25℃，并在25℃下攪拌24h。此時，將反應混合物冷卻到0℃，并用3.0M鹽酸水溶液酸化到pH＝1。所得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機物用1.0M鹽酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，65/35乙酸乙酯/己烷)得到2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-丙二酸二芐酯(55％)無色固體；C27H25ClN4O6S(M+H)+的LRMS在m/z＝569/571。
步驟4[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酸的制備 將2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-丙二酸二芐酯的乙酸乙酯溶液用10％碳載鈀處理。將混合物在25℃1大氣壓的氫氣下氫解，直至沒有原材料殘留。此時，將反應混合物通過C鹽過濾。濾液真空濃縮得到[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸(94％)無色固體；C12H13ClN4O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝345/347。
步驟5N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制備
制備方法同2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(實施例10，步驟1)，不同之處在于使用[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸和5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮。不經(jīng)純化地使用N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(91％)；C27H30ClFN8O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝633/635。
步驟65-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺的制備制備方法同N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(實施例10，步驟2)，不同之處在于使用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸-6-吡啶-3-基-酰胺類似物。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，5/95甲醇/二氯甲烷)得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(49％)灰白色固體；FAB-HRMS m/eC27H28ClFN8O4S(M+H)+計算值615.1705，實測615.1691。
實施例265-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺該化合物通過方案1所示的路徑制備。
步驟1N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制備
制備方法同2-[4-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰氨基)-苯基]-N-[6-氨基-1-環(huán)丙基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-乙酰胺(實施例10，步驟1)，不同之處在于采用如下條件進行偶合反應使用1[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽作為偶合劑，并且使用[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酸和5，6-二氨基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮作為偶合伴侶。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酰胺(42％)灰白色固體；C29H29ClFN7O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝577/579。
步驟2N-[6-氨基-1-環(huán)丁基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺的制備 將N-[6-氨基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基-吡啶-2-基]-乙酰胺的N，N，-二甲基甲酰胺溶液用碳酸鉀(4.0當量)和(溴甲基)環(huán)丁烷(2.0當量)處理。將反應混合物加熱到40℃16h。此時，真空除去N，N-二甲基甲酰胺。用氯仿然后用甲醇研磨殘余物，除去雜質(zhì)。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到N-[6-氨基-1-環(huán)丁基甲基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[5-(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氨基)-吡啶-2-基]-乙酰胺(15％)淡棕色固體；C29H31ClFN7O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝645。
步驟35-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺的制備制備方法同N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺(實施例10，步驟2)，不同之處在于使用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸6-吡啶-3-基-酰胺類似物。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，10/90甲醇/氯仿)得到5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺(62％)灰白色固體；EI-HRMS m/eC28H28ClFN8O4S(M+H)+計算值627.1700，實測627.1707。
實施例271，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺 將25℃的5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(如實施例18所述地制備，20mg，0.032mmol)的甲醇(20mL)溶液用10％Pd/C(100mg)處理。將反應混合物在帕爾彈中于48psi的氫化條件下氫化2天。此時，將反應混合物通過C鹽墊過濾，并用90/10二氯甲烷/甲醇溶液(75mL)洗滌。濾液真空濃縮。所得到的殘余物經(jīng)HPLC(20-60％乙腈/水)純化，得到1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺(7.0mg，37％)白色固體；(ES)+-HRMS m/eC29H30FN7O4S(M+Na)+計算值614.1956，實測614.1955。
實施例284-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺 該化合物是依照方案2和6中所概述的通用方法制備的。
步驟1[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯的制備 在氬氣下，于0～5℃向攪拌著的2-氨基吡啶(282mg，3.0mmol)的無水吡啶(5.0mL)溶液中滴加(4-氯磺?；?苯基)-乙酸乙酯(依照如Chem.Pharm.Bull 1995，43(7)，1132中所述的Kawashima等人的方法制備)進行處理。加完后，將反應物緩慢升溫到25℃。將反應物在25℃下攪拌直至沒有原材料殘留。此時，將反應物冷卻到0℃并用1.0M鹽酸水溶液酸化到pH＝5。將反應混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮。經(jīng)快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，3/97甲醇/二氯甲烷)得到[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯(0.26g，27％)無色固體；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ13.67(寬單峰，1H)，8.30(dd，J＝5.9，1.1Hz，1H)，7.86(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(tt，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.50-7.30(m，3H)，6.77(t，J＝6.3Hz，1H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)；C15H16N2O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝321。
步驟2[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸的制備 將[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酸乙酯(0.26g，0.813mmol)的無水乙醇(10mL)溶液用1.0M氫氧化鉀乙醇溶液(ethanolic potassium hydroxidesolution)(2.0mL，2.0mmol)處理。將反應混合物在氬氣下加熱至回流3.5h。然后將反應混合物真空濃縮。將殘余物溶解在水中，并通過C鹽過濾。濾液用1.0M鹽酸水溶液酸化至pH＝4.5。過濾收集所得到的沉淀物，用水洗滌并真空干燥，得到[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸(155mg，65％)灰白色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ12.26(寬單峰，1H)，7.96(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝7.7Hz，2H)，7.80(t，J＝7.5Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13(d，J＝8.8Hz，1H)，6.82(寬單峰，1H)，3.62(s，2H)；C13H12N2O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝293。
步驟3N-[1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺的制備
將5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酸(29.2mg，0.1mmol)的無水N，N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液用N，N-二異丙基-乙胺(61mL，0.35mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓(uronium)四氟硼酸鹽(37.9mg，0.1mmol)。將混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物用水稀釋并用0.01M鹽酸水溶液酸化到pH＝5.0。將反應混合物用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取物用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到N-[1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酰胺(86％)；1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.20-6.65(m，13H)，5.21(寬單峰，2H)，5.02(s，2H)，3.79(t，J＝7Hz，2H)，3.60(s，2H)，1.65-1.20(m，4H)，0.85(t，J＝7Hz，3H)；C28H29FN6O5S(M+H)+的LRMS在m/z＝581。
步驟44-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺的制備將N-[6-氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基]-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-乙酰胺粗品(50mg，0.86mmol)的甲醇(5mL)溶液用10％w/v氫氧化鈉水溶液(0.1mL，0.25mmol)處理。將所得到的溶液加熱到回流，直至所有原材料都被消耗掉。此時，真空濃縮反應混合物。經(jīng)過快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，5/95甲醇/二氯甲烷)，接著用冷甲醇研磨，得到4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺(14.7mg，從[4-(吡啶-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酸計算產(chǎn)率為26％)無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(寬單峰，1H)，7.90(寬單峰，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz，2H)，7.63(t，J＝7.3Hz，1H)，7.37(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-6.95(m，5H)，6.77(寬單峰，1H)，5.02(s，2H)，4.06(s，2H)，3.87(t，J＝7.1Hz，2H)，1.54(t，J＝7.0Hz，2H)，1.17(q，J＝7.5Hz，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC28H27FN6O4S(M+H)+計算值563.1877，實測563.1860。
實施例29～33中提及的化合物的獲得方法和實施例28中所述方法類似。
實施例294-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺 從5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-乙酸制備。獲得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(s，1H)，12.65(寬單峰，1H)，8.00-7.80(m，2H)，7.75-7.60(m，2H)，7.55-7.35(m，2H)，7.30-6.80(m，6H)，5.03(s，2H)，4.11(s，2H)，3.93(t，J＝7.3Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.35-1.15(m，2H)，0.83(t，J＝7.1Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC28H27FN6O4S(M+H)+計算值563.1877，實測563.1858。
實施例304-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺 從5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(吡啶-3-基氨磺?；?-苯基]-乙酸制備。獲得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.50(s，1H)，10.54(s，1H)，8.23(d，J＝14.3Hz，2H)，7.71(d，J＝8.1Hz，2H)，7.55-7.40(m，3H)，7.35-6.95(m，5H)，5.08(s，2H)，4.13(s，2H)，3.92(t，J＝7.3Hz，2H)，1.59(t，J＝7.1Hz，2H)，1.23(q，J＝7.3Hz，2H)，0.83(t，J＝7.5Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC28H27FN6O4S(M+H)+計算值563.1877，實測563.1860。
實施例314-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺
從5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(嘧啶-2-磺酰氨基)-苯基]-乙酸制備。獲得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.64(s，1H)，11.85(寬單峰，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝8.4Hz，2H)，7.40-7.00(m，5H)，5.18(s，2H)，4.25(s，2H)，4.03(t，J＝7.1Hz，2H)，1.75-1.60(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC27H26FN7O4S(M+H)+計算值564.1829，實測564.1835。
實施例324-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺
從5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基氨磺?；?-苯基]-乙酸制備。獲得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ13.48(s，1H)，8.94(s，1H)，7.49(d，J＝8.4Hz，2H)，7.38(d，J＝7.7Hz，2H)，7.30-6.90(m，4H)，5.03(s，2H)，4.10(s，2H)，3.88(t，J＝7.1Hz，2H)，3.45(s，3H)，1.71(s，3H)，1.60-1.45(m，2H)，1.42(s，3H)，1.25-1.10(m，2H)，0.79(t，J＝7.5Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC29H32FN7O4S(M+H)+計算值594.2299，實測594.2281。
實施例334-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺 從5，6-二氨基-1-丁基-3-(2-氟-芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(30.6mg，0.1mmol)和[4-(噻唑-2-基氨磺?；?-苯基]-乙酸制備。獲得的是4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-噻唑-2-基-苯磺酰胺無色固體；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δH 13.53(s，1H)，12.70(s，1H)，7.73(d，J＝8.1Hz，2H)，7.43(d，J＝8.1Hz，2H)，7.35-6.95(m，5H)，6.80(d，J＝4.8Hz，1H)，5.08(s，2H)，4.13(s，2H)，3.93(t，J＝7.1Hz，2H)，1.70-1.50(m，2H)，1.30-1.15(m，2H)，0.84(t，J＝7.3Hz，3H)；FAB-HRMS m/eC26H25FN6O4S2(M+H)+計算值569.1441，實測569.1431。
實施例345-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 該化合物是通過方案3和4中所概述的路徑制備的。
步驟11-丁基-6-氯-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 該化合物是采用如Heterocycles 1990，31(9)，1641中所述的Ishikawa等人的方法制備的。
將氯代尿嘧啶(Lancaster)(23.36g，0.16mol)溶解在二甲亞砜(100mL)中，并用碳酸鉀(11.2g，0.08mol)和1-碘代丁烷(Aldrich)(52.8ml，0.48mol)處理。在23℃下攪拌18h后，將反應物和水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后將合并的乙酸乙酯層用稀氯化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干燥，得到為灰白色固體的粗產(chǎn)物(27.34g，85％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.58(m，2H)，4.02(t，2H)，5.80(s，1H)，8.93(br s，1H)。
步驟21-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 將步驟1的粗產(chǎn)物(3.0g，14.8mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中，并用碳酸鉀(4.08g，29.6mmol)和2-氟芐基溴(Aldrich)(1.8mL，14.8mmol)處理。將反應物在23℃下攪拌2小時，然后在48℃下攪拌3小時。將反應物和稀鹽水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。然后將合并的乙酸乙酯萃取物用稀氯化鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并濃縮至干燥，得到1-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮黃色油狀物(4.07g，89％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.96(t，3H)，1.25-1.48(m，2H)，1.58-1.76(m，2H)，4.03(t，2H)，5.20(s，2H)，5.97(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)。
步驟31-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮的制備 將2-(4-硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽(Fluka)(7.85g，38.7mmol)、1-丁基-6-氯-3-(2-氟芐基)-1H-嘧啶-2，4-二酮(8.0g，25.8mmol)和三乙胺(10.7mL，77mmol)在N-甲基-吡咯烷-2-酮(200mL)中的混合液在75℃下攪拌16小時。然后將反應物和水混合，并用乙酸乙酯(3×)萃取。將合并的乙酸乙酯層干燥(硫酸鎂)并濃縮。經(jīng)柱色譜得到1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(4.7g，41％)固體。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.84(t，3H)，1.11-1.50(m，4H)，3.10(t，2H)，3.48(m，2H)，3.70(t，2H)，4.36(t，1H)，4.94(t，1H)，5.20(s，2H)，6.95-7.10(m，2H)，7.17-7.30(m，2H)，7.39(d，2H)，8.20(d，2H)。
步驟43-丁基-1-(2-氟芐基)-8-(4-硝基-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備 將丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.3g，5.2mmol)溶解在乙醇(20mL)中，并用亞硝酸異戊酯(Aldrich)(3.6mL，26mmol)處理。將濃鹽酸水溶液(1mL)加到反應混合物中。將反應物在23℃下攪拌40分鐘。減壓除去乙醇，殘余物用乙醚洗滌。然后將固體殘余物溶解在正丁醇(15mL)中，并將混合物回流30分鐘。待冷卻到室溫后，過濾收集分離出來的1-丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮淺黃色晶體(1.91g，81％)。LCMS，m/z(M+H)＝452.24。步驟58-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮的制備
將丁基-3-(2-氟芐基)-6-[2-(4-硝基-苯基)-乙氨基]-1H-嘧啶-2，4-二酮(2.0g，4.46mmol)溶解在甲醇(100mL)中，并用鋅屑(＜10μm，Aldrich；2.91g)處理，接著加入氯化銨(5.96g，112mmol)的水(50mL)溶液。在室溫下攪拌反應混合物3h。然后將反應混合物通過C鹽墊過濾。濃縮濾液，除去甲醇，殘余水溶液用乙酸乙酯(3×)萃取。合并的有機萃取物用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并真空濃縮，得到8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮淺黃色固體(1.64g，87％)。LCMS，m/z(M+H)＝422.18。
步驟65-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺的制備將8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮(20mg，0.047mmol)溶解在吡啶(0.5ml)中，并用5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰氯(Maybridge，16mg，0.07mmol)處理。將反應物在23℃下攪拌3h。除去溶劑，殘余物用反相HPLC純化。LCMS，m/z(M+H)＝615.2。
實施例35～93中提及的化合物是用和實施例34中所述的方法類似的方式獲得的。
實施例35丙烷-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和丙烷-2-磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝527.6)＝84％。
實施例36乙磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和乙磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝513.6)＝91％。
實施例37N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-C-苯基-甲磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和芐基磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝575.7)＝80％。
實施例38
苯基-乙烯磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-苯基-乙烯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝587.7)＝97％。
實施例39N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-IH-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝561.6)＝95％。
實施例40N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝579.6)＝80％。
實施例41N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-三氟甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-(三氟甲基)-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝629.6)＝90％。
實施例42N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝596.1)＝70％。
實施例43N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝575.7)＝82％。
實施例44N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝596.1)＝90％。
實施例45N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-三氟甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-(三氟甲基)-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝629.6)＝97％。
實施例46N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-硝基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-硝基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝606.6)＝75％。
實施例47N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝575.7)＝93％。
實施例48N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-溴-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-溴-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝640.5)＝100％。
實施例49N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-硝基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-硝基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝606.6)＝98％。
實施例50N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝596.1)＝97％。
實施例51N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-碘-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-碘-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝687.5)＝100％。
實施例52N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-異丙基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-異丙基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝603.7)＝97％。
實施例53N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-甲氧基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝591.7)＝94％。
實施例54N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-(三氟甲基)-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝629.6)＝94％。
實施例55N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-乙基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-乙基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝589.7)＝90％。
實施例56N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-(三氟甲氧基)-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝645.6)＝87％。
實施例57N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝579.6)＝93％。
實施例58N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝91％。
實施例59N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲氧基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二甲氧基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝621.7)＝90％。
實施例60N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-4-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝610.1)＝98％。
實施例61N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝605.7)＝94％。
實施例62N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝60％。
實施例63N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-2-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-2-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝610.1)＝80％。
實施例64N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，6-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝80％。
實施例65N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，3-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝70％。
實施例66N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二甲氧基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝621.7)＝94％。
實施例67N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-6-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-6-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝610.1)＝70％。
實施例68N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，5-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3，5-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝97％。
實施例69N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氯-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二氯-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝630.5)＝100％。
實施例70N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，5-二甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，5-二甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝589.7)＝85％。
實施例71N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-5-氟-2-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和5-氟-2-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝593.7)＝92％。
實施例72N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-氯-4-氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-氯-4-氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝614.1)＝93％。
實施例73N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝597.6)＝95％。
實施例74N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2-甲基-5-硝基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-甲基-5-硝基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝620.7)＝88％。
實施例75N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氯-4-氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氯-4-氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝614.1)＝95％。
實施例76N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，6-二氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，6-二氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝597.6)＝80％。
實施例77N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3，4-二氟-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3，4-二氟-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝597.6)＝95％。
實施例78N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4，6-三甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，4，6-三甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝603.7)＝60％。
實施例79N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-氯-2，5-二甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝624.1)＝93％。
實施例80N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-6-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝644.6)＝85％。
實施例81N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，4-二氯-5-甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝644.6)＝82％。
實施例82N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-2，3，5，6-四甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2，3，5，6-四甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝617.7)＝80％。
實施例83N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4-甲氧基-2，3，6-三甲基-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝633.7)＝80％。
實施例84N-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-1-萘磺酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和萘-1-磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝611.7)＝81％。
實施例85二甲基氨基-萘-1-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和5-二甲基氨基-1-萘磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝654.8)＝90％。
實施例86苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和苯并[1，2，5]噁二唑-4-磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝603.6)＝95％。
實施例87苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和苯并[1，2，5]噻二唑-4-磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝619.7)＝80％。
實施例88氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和6-氯-吡啶-3-磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝597.1)＝98％。
實施例89噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和2-硫代-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝567.7)＝67％。
實施例90氯代噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和5-氯-2-硫代-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝602.1)＝96％。
實施例915-溴-噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和5-溴-2-硫代-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝646.6)＝92％。
實施例924，5-二溴噻吩-2-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和4，5-二溴-2-硫代-苯磺酰氯制備。純度(ELSD，基于MW＝725.5)＝97％。
實施例933-{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-噻吩-2-羧酸甲酯 從8-(4-氨基-芐基)-3-丁基-1-(2-氟-芐基)-3，7-二氫-嘌呤-2，6-二酮和3-氯磺?；?噻吩-2-羧酸甲酯制備。純度(ELSD，基于MW＝625.7)＝92％。
實施例944-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺 制備方法和5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺(實施例34)所述的方法相同，不同之處在于在步驟2中使用芐基溴代替2-氟芐基溴，在步驟3中使用4-(2-氨基-乙基)-苯磺酰胺代替2-(4-硝基-苯基)-乙胺鹽酸鹽。獲得的是4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯磺酰胺無色固體；C23H25N5O4S(M+H)+的LRMS在m/z＝468.27。
下面表1中顯示的是用體外效力表示的幾個代表性的本發(fā)明優(yōu)選化合物在上述PEPCK酶活性試驗中的體外生物活性。
表1
本發(fā)明化合物的治療有效量可以在寬限度內(nèi)變化，并且可以用本領(lǐng)域已知的方式來確定。在各個具體病例中將調(diào)整這種劑量以達到個體要求，包括給藥的具體一種或者多種化合物，給藥途徑，治療條件，以及受治患者情況。通常，在對體重約70Kg的成年人腸道外給藥時，每日劑量約10mg～約10,000mg、優(yōu)選約200mg～約1,000mg應當是合適的，盡管遵醫(yī)囑可以超過其上限。
每日劑量可以以單劑形式也可以以分次劑量給藥，或者對于腸道外給藥而言，可以連續(xù)輸液。另外，酏劑、片劑、膠囊或者栓劑形式給藥也是可預見，并且在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。下面的實施例是示例性的，對本發(fā)明沒有限制。
實施例A片劑配方
*化合物A表示本發(fā)明的化合物制造方法在合適的混合器中將1、2和3項混合15分鐘。
用20％聚乙烯吡咯烷酮K30溶液將步驟1的粉末混合物造粒。
將步驟2的顆粒在50℃干燥。
讓步驟3的顆粒通過合適的磨碎設備。
將5項加入到步驟4的磨碎的顆粒中，并混合3分鐘。
在合適的壓力機上壓縮步驟5的顆粒。
實施例B膠囊配方
*化合物A表示本發(fā)明的化合物制造方法在合適的混合器將1、2和3項混合15分鐘。
加入4和5項并混合3分鐘。
裝入合適的膠囊中。
實施例C注射液/乳劑
*化合物A表示本發(fā)明的化合物制造方法將1項溶解在2項中。
將3、4和5項加入到6項中，并且混合直至分散，然后勻質(zhì)化。
將步驟1的溶液加入到步驟2的混合物中，并且勻質(zhì)化直至分散體變透明。用0.2μm過濾器無菌過濾，并填充到小瓶中。
實施例D注射液/乳劑
*化合物A表示本發(fā)明的化合物
權(quán)利要求
1.通式如下的化合物 其中R1選自低級烷基，被苯基取代的低級烷基，和被鹵素取代的苯基取代的低級烷基；R2選自低級烷基和被低級環(huán)烷基取代的低級烷基；R3選自如下基團 和 R4選自H和低級烷基；R5選自低級烷基，氨基低級烷基，被苯基取代的低級烷基，被苯基取代的低級鏈烯基，苯基，被選自低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基，含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有一個N的6-元雜芳環(huán)，所述6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的， 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，所述稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的；且R6選自H，含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，和含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，所述6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，或者其可藥用的鹽或前藥。
2.通式如下的依照權(quán)利要求1的化合物 其中R1選自低級烷基，被苯基取代的低級烷基，和被鹵素取代的苯基取代的低級烷基；R2選自低級烷基和被低級環(huán)烷基取代的低級烷基；R3選自如下基團 和 R4選自H和低級烷基；R5選自低級烷基，氨基低級烷基，被苯基取代的低級烷基，被苯基取代的低級鏈烯基，苯基，被選自低級烷基、被鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、被鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基，含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，含有一個N的6-元雜芳環(huán)，所述6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的， 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，所述稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的；且R6選自H，含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，和含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，所述6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的，或者其可藥用的鹽。
3.依照權(quán)利要求1或者2的通式I化合物，其中R1是低級烷基。
4.依照權(quán)利要求1或者2的通式I化合物，其中R1是被苯基取代的低級烷基。
5.依照權(quán)利要求1～4任何一項的通式I化合物，其中R2是低級烷基。
6.具有如下通式的依照權(quán)利要求1的通式I化合物
7.依照權(quán)利要求6的通式IA化合物，其中R2是低級烷基。
8.依照權(quán)利要求7的通式IA化合物，其中R2是正丁基。
9.依照權(quán)利要求6的通式IA化合物，其中R3是
10.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R4是H。
11.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是含有獨立地選自N、O和S的一個雜原子的5-元雜芳環(huán)，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
12.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，該5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
13.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是含有一個N的6-元雜芳環(huán)，該6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
14.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是 其中Ar選自含有一個、兩個或者三個雜原子的稠合到6-元環(huán)上的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子是N，而第三個雜原子選自O和S，和不含或者含有一個N雜原子的稠合到6-元環(huán)上的6-元芳環(huán)，該稠合的6-元芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
15.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是低級烷基或者被苯基取代的低級烷基。
16.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是被苯基取代的低級鏈烯基。
17.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是苯基。
18.依照權(quán)利要求9的通式IA化合物，其中R5是被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基。
19.依照權(quán)利要求18的通式IA化合物，其中R5是被鹵素取代的苯基。
20.依照權(quán)利要求18的通式IA化合物，其中R5是被低級烷基取代的苯基或者被鹵素取代的低級烷基。
21.依照權(quán)利要求18的通式IA化合物，其中苯基含有兩個或者三個選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的取代基。
22.依照權(quán)利要求6的通式IA化合物，其中R3是
23.依照權(quán)利要求22的通式IA化合物，其中R6是含一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
24.依照權(quán)利要求22的通式IA化合物，其中R6是含一個或者兩個N雜原子的6-元芳族雜環(huán)，所述6-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
25.依照權(quán)利要求6的通式IA化合物，其中R3是
26.依照權(quán)利要求25的通式IA化合物，其中R4是H，并且R5是含有一個或者兩個雜原子的5-元芳族雜環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子選自N和S，所述5-元雜環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
27.依照權(quán)利要求6的通式IA化合物，其中R2是被環(huán)烷基取代的低級烷基。
28.具有如下通式的依照權(quán)利要求8的通式I化合物
29.依照權(quán)利要求28的通式IB化合物，其中R3是
30.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R4是H。
31.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R5是含有兩個雜原子的5-元雜芳環(huán)，其中第一個雜原子是N，第二個雜原子獨立地選自N、O和S，所述5-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
32.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R5是被選自低級烷基、鹵素取代的低級烷基、鹵素、低級烷氧基、鹵素取代的低級烷氧基、硝基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的苯基。
33.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R5是含有一個N的6-元雜芳環(huán)，所述6-元雜芳環(huán)是未取代的，或者是被選自低級烷基、鹵素、羧基低級烷基、氨基、烷基氨基和乙酰氨基的至少一個取代基取代的。
34.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R5是低級烷基。
35.依照權(quán)利要求29的通式IB化合物，其中R4是低級烷基。
36.依照權(quán)利要求1或者2的通式I化合物，其中所述化合物選自5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-甲氧基-苯磺酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-3-氟-苯磺酰胺，5-溴-6-氯-吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{3-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基}-苯基}-酰胺，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-(5-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺?；鶀-4-甲基-噻唑-2-基)-乙酰胺，2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽，3，5-二甲基-異噁唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1，2-二甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，1-甲基-1H-咪唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-N，N-二甲基磺酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，喹啉-8-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺，N-(4-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基氨磺酰基}-苯基)-乙酰胺，N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-4-甲基-苯磺酰胺，吡啶-3-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-酰胺三氟乙酸鹽，N-{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲磺酰胺，N-[4-(1-芐基-3-丁基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基)-苯基]-甲磺酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{6-[3-環(huán)丁基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-吡啶-3-基}-酰胺，1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸{4-[3-環(huán)丙基甲基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-苯基}-甲基-酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-2-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-吡啶-3-基-苯磺酰胺，4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-嘧啶-2-基-苯磺酰胺，和4-[3-丁基-1-(2-氟-芐基)-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氫-1H-嘌呤-8-基甲基]-N-(1，3，5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-苯磺酰胺。
37.一種用于制備依照權(quán)利要求1～36任何一項的化合物的方法，該方法包括環(huán)化通式II化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1～36任何一項中所定義，以得到通式I化合物。
38.依照權(quán)利要求1～36任何一項的化合物，其是采用依照權(quán)利要求37的方法制造的。
39.包含依照權(quán)利要求1～36任何一項的化合物或其可藥用鹽或其前藥以及可藥用賦形劑的藥物組合物。
40.用作治療活性物質(zhì)的依照權(quán)利要求1～36任何一項的化合物。
41.依照權(quán)利要求1～36任何一項的化合物用于制備用以治療和/或預防和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶有關(guān)的疾病的藥物的用途。
42.用于治療II型糖尿病的依照權(quán)利要求41的用途。
43.一種治療II型糖尿病的方法，該方法包括給需要這種治療的患者給藥治療有效量的依照權(quán)利要求1的通式I化合物或其可藥用鹽或其前藥。
44.基本如此處所述的新型化合物、方法，以及這種化合物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的磺酰胺取代的黃嘌呤衍生物或其可藥用鹽或其前藥，其中R
文檔編號A61P3/10GK1751044SQ200480004722
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日
發(fā)明者路易絲·海倫·福利, 尼古拉斯·約翰·西爾韋斯托夫·于比, 謝里·林恩·彼得拉尼科-科爾, 員維亞, 皮特·威廉·鄧坦 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司