專利名稱：：氨基膦酸衍生物、其加成鹽以及s1p受體調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于作為S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受體調(diào)節(jié)劑有用的氨基膦酸衍生物、其加成鹽以及其水合物。
背景技術(shù)：
：專利文獻(xiàn)1WO0198301公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2WO03020313公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3WO02092068公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4WO0218395公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5WO02076995公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)6日本特開平2003-137894號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)7WO03040097公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)8WO02064616公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)9WO02062389公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)10WO03051876公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)11WO03061567公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)12WO03062248公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)13WO03062252公開小冊(cè)子專利文獻(xiàn)14WO03073986公開小冊(cè)子非專利文獻(xiàn)1Y.Takuma等，Mol.Cell.Endocrinol.，177，3(2001)非專利文獻(xiàn)2Y.Igarashi，Ann，N.Y.Acad.，Sci.，845，19(1998)非專利文獻(xiàn)3H.Okazaki等，Biochem.Biophs.Res.Commun.，190，1104(1993)非專利文獻(xiàn)4S.Mandala等，Science，296，346(2002)非專利文獻(xiàn)5V.Brinkmann等，J.Biol.Chem.，277，21453(2002)鞘氨醇-1-磷酸(以下簡(jiǎn)稱S1P)過去被認(rèn)為只是鞘氨醇代謝過程中的中間代謝物，現(xiàn)在已有報(bào)告指出，它具有細(xì)胞增殖促進(jìn)作用和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)功能控制作用，是發(fā)揮細(xì)胞程序性死亡作用、細(xì)胞形態(tài)調(diào)節(jié)作用和血管收縮等多種生理作用的新的脂質(zhì)傳遞質(zhì)(非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)2)。該脂質(zhì)同時(shí)具有細(xì)胞內(nèi)第二信使的作用和細(xì)胞間傳遞質(zhì)作用這兩種作用，特別是關(guān)于細(xì)胞間傳遞質(zhì)的作用的研究進(jìn)行得十分活躍，有報(bào)告指出，通過存在于細(xì)胞膜表面上的許多G蛋白質(zhì)共軛型受體(EndothelialDifferentiationGene，EDG)進(jìn)行信息傳遞(非專利文獻(xiàn)1和非專利文獻(xiàn)3)?，F(xiàn)已知道，S1P受體具有Edg-1、Edg-3、Edg-5、Edg-6和Edg-8五種亞型，也分別被稱為S1P1、S1P3、S1P2、S1P4、S1P5。根據(jù)對(duì)于這些S1P受體所進(jìn)行的各種研究，發(fā)表了報(bào)告指出，對(duì)于該受體顯示出激動(dòng)劑活性或拮抗劑活性的所謂的S1P受體調(diào)節(jié)劑對(duì)于多方面的疾病能發(fā)揮有效的作用。例如，專利文獻(xiàn)1中指出，對(duì)Edg-5產(chǎn)生作用的化合物對(duì)于動(dòng)脈硬化癥、腎纖維癥、肺纖維變性、肝纖維化等病癥是有效的。又如，專利文獻(xiàn)2中指出，對(duì)Edg-1、Edg-3或Edg-5產(chǎn)生作用的化合物可以有效地用來作為慢性支氣管性氣喘、彌漫性肺錯(cuò)構(gòu)血管肌瘤病、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、慢性閉塞性肺病(COPD)、間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺癌、過敏性肺炎等呼吸系統(tǒng)疾病的治療和預(yù)防藥劑。另外，專利文獻(xiàn)3中指出，具有Edg-1激動(dòng)劑作用的化合物作為治療和預(yù)防下列疾病的藥劑是有效的閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓脈管炎、伯格病、糖尿病性神經(jīng)障礙的外周動(dòng)脈疾病、敗血癥、脈管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞、浮腫性疾病、動(dòng)脈硬化癥、痔、肛裂、肛門瘺等靜脈瘤、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤(解離性大動(dòng)脈瘤)、心絞痛、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭、多臟器衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、心臟移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植、骨質(zhì)疏松、慢性肝炎、肝硬化、慢性腎衰、腎小球硬化癥等。此外，非專利文獻(xiàn)4和非專利文獻(xiàn)5中指出，具有S1P受體激動(dòng)劑活性的化合物可以調(diào)節(jié)白血球的游走，并且專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5中指出，上述非專利文獻(xiàn)中介紹的一系列衍生物除了對(duì)于各種臟器移植、GVHD有效之外，對(duì)于下列疾病也是有效的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、全身性紅斑狼瘡、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力癥、I型和II型糖尿病、克羅恩病等自身免疫疾病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸皮炎等過敏性疾病、炎癥性腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥性疾病。再有，專利文獻(xiàn)6中也公開了與專利文獻(xiàn)4和5中類似的磷酸衍生物作為S1P受體拮抗藥。此外，專利文獻(xiàn)7、8、9和10等專利文獻(xiàn)中還公開了S1P受體調(diào)節(jié)劑。為了研制對(duì)于涉及各種疾病的S1P受體具有調(diào)節(jié)作用的化合物，本發(fā)明人進(jìn)行了深入的研究，從與以往的化合物結(jié)構(gòu)不同的氨基膦酸衍生物入手，探索新型的S1P受體調(diào)節(jié)劑。最近，專利文獻(xiàn)11、12和13中公開了同時(shí)具有氨基和膦酸單元的化合物作為S1P受體激動(dòng)劑，但是，這些化合物的結(jié)構(gòu)特征是在連結(jié)鏈內(nèi)加入氨基，與在連結(jié)鏈上導(dǎo)入氨基的β-氨基膦酸或γ-氨基膦酸為結(jié)構(gòu)特征的本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)不同。另外，專利文獻(xiàn)14中也公開了具有類似結(jié)構(gòu)的化合物，但不包含本發(fā)明的化合物。發(fā)明概述本發(fā)明提供了對(duì)于S1P受體具有優(yōu)異的調(diào)節(jié)作用并且副作用很小的氨基膦酸衍生物。本發(fā)明人為了研制具有S1P受體調(diào)節(jié)作用并且安全性高的化合物，反復(fù)進(jìn)行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與迄今已知的S1P受體調(diào)節(jié)劑結(jié)構(gòu)不同的、新的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基膦酸衍生物具有很強(qiáng)的S1P受體調(diào)節(jié)作用，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明涉及S1P受體調(diào)節(jié)劑，它以氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物中的至少一種作為有效成分，其特征在于，所述的氨基膦酸衍生物由通式(1)表示式中，R1表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、環(huán)己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基亞硫酰基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙?；?、硝基、氰基；R2表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、苯基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基；R4表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基，碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基甲基、羥甲基、苯基、芳烷基；R5表示氫原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基；X表示O、S、SO、SO2；Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-；n表示1-4的整數(shù)。更具體地說，本發(fā)明是(I)由通式(1)(式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y和n的含義與上面所述相同)表示的氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物；(II)由通式(1a)(式中，R3、R4、X和n的含義與上面所述相同)表示的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物；(III)在通式(1a)中R3是氯原子的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物；(IV)由通式(1b)(式中，Z表示-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-，R3、R4、X和n的含義與上面所述相同)表示的3-氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物；(V)在通式(1b)中R3是氯原子的3-氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物；和(VI)以上述(I)-(V)中記載的化合物中的至少一種以上作為有效成分的S1P受體調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明中的上述通式(1)、通式(1a)和通式(1b)的化合物是新的化合物。作為本發(fā)明的優(yōu)選的化合物，可以舉出下列的第1方面所述的氨基膦酸酯衍生物及其藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物1)2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯；2)2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯；3)2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯；4)2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯；5)3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸；或者6)3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己基膦酸。具體實(shí)施例方式本發(fā)明的由通式(1)表示的化合物的藥理學(xué)上允許的堿加成鹽可以舉出鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽、鈣鹽、鋁鹽等堿加成鹽。由通式(1)表示的化合物的酸加成鹽可以舉出鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽等酸加成鹽。另外，在本發(fā)明的通式(1)中，所述的“鹵原子”表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；所述的“碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基”、“碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基”、“碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基”、“碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基亞硫?；?、“碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基磺?；薄ⅰ疤荚訑?shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基”等中的“低級(jí)烷基”例如可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等直鏈或支鏈的碳原子數(shù)1-4的烴；所述的“可以有取代基的苯氧基”、“可以有取代基的芳烷基”，可以舉出在苯環(huán)上的任意位置具有氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等鹵子、三氟甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基的上述基團(tuán)；所述的“芳烷基”、“芳烷基氧基”中的“芳烷基”可以舉出芐基、二苯基甲基、苯乙基、苯丙基等。根據(jù)本發(fā)明，在上述通式(1)表示的化合物中Y是-CH2O-、R5是碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基的化合物，即通式(1c)(式中，R6表示碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基，R1、R2、R3、R4、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，例如可以通過下面所示的合成路線制造。<合成路線1>在合成路線1中，通式(3)(式中，R7表示碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基，R1、R2、R3、R4、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在堿存在下使通式(2)(式中，A表示氯原子、溴原子、碘原子，R1、R2、R3、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物與通式(8)(式中，R4和R7的含義與上面所示相同)表示的化合物反應(yīng)來制造(工序A)。反應(yīng)可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、二甲亞砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氫呋喃(THF)等作為反應(yīng)溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在合成路線1中，通式(4)(式中，R1、R2、R3、R4、R7、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(3)表示的化合物水解來制造(工序B)。反應(yīng)可以在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMF、DMSO等作為反應(yīng)溶劑，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。優(yōu)先選用在乙醇溶劑中和50℃下使氫氧化鉀作用的方法。在合成路線1中，通式(5)(式中，R8表示碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基，R1、R2、R3、R4、R7、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過使上述通式(4)表示的化合物進(jìn)行庫爾提斯轉(zhuǎn)變來制造(工序C)。反應(yīng)可以采用將羧基轉(zhuǎn)變成氨基甲酸酯的一般方法，例如使用氯碳酸乙酯和NaN3的方法，優(yōu)選是在三乙胺等堿存在下、在苯或甲苯溶劑中加熱攪拌疊氮化二苯基磷酸(ジフエニルリンサンアジド)(DPPA)，然后添加甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇等低級(jí)醇，繼續(xù)加熱攪拌，或者只使用低級(jí)醇作為反應(yīng)溶劑，在加熱攪拌下優(yōu)選是在加熱回流下進(jìn)行。在合成路線1中，通式(6)(式中，R1、R2、R3、R4、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(5)表示的化合物還原來制造(工序D)。反應(yīng)可以使用硼烷(BH3)或9-硼二環(huán)[3.3.1]壬烷(9-BBN)等烷基硼烷衍生物、氫化二異丁基鋁((iBu)2AlH)、硼氫化鈉(NaBH4)、氫化鋁鋰(LiAlH4)等金屬氫配位化合物，優(yōu)選是使用硼氫化鋰(LiBH4)，用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作為反應(yīng)溶劑，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在常溫下進(jìn)行。在合成路線1中，通式(7)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過使上述通式(6)表示的化合物與通式(9)P(OR6)3(9)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物反應(yīng)來制造(工序E)。反應(yīng)可以在四溴化碳和吡啶存在下，在沒有溶劑條件下或者使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、乙醚等作為稀釋溶劑，在0℃至常溫下進(jìn)行。在合成路線1中，上述通式(1c)所示的化合物可以通過將上述通式(7)所示的化合物酸解或水解來制造(工序F)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在通式(1)所示的化合物中R4是氫原子或羥甲基、R5是碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、Y是-CH2O-的化合物，即通式(1d)(式中，R9表示氫原子、羥甲基，R1、R2、R3、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過下面所示的合成路線制造。<合成路線2>在合成路線2中，通式(10)(式中，Boc表示叔丁氧基羰基，R1、R2、R3、R7、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在堿存在下使上述通式(2)所示的化合物與通式(13)(式中，R7和Boc與上面所述相同)表示的化合物反應(yīng)來制造(工序G)。反應(yīng)可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫化鈉、氫化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在合成路線2中，通式(11)(式中，R1、R2、R3、R9、X、Boc和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(10)表示的化合物還原來制造(工序H)。反應(yīng)可以使用BH3或9-BBN等烷基硼烷衍生物、(iBu)2AlH、NaBH4、LiAlH4等金屬氫配位化合物、優(yōu)選是LiBH4，用THF、1，4-二噁烷或乙醇、甲醇等作為反應(yīng)溶劑，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在常溫下進(jìn)行。在合成路線2中，通式(12)(式中，R1、R2、R3、R6、R9、X、Boc和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過使上述通式(11)所示的化合物與通式(9)P(OR6)3(9)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物反應(yīng)來制造(工序I)。反應(yīng)可以在四溴化碳和吡啶存在下，在沒有溶劑的條件下或者使用二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、THF、乙醚等作為溶劑，在0℃至常溫下進(jìn)行。在合成路線2中，上述通式(1d)所示的化合物，可以通過將上述通式(12)所示的化合物酸解來制造(工序J)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。在通式(1)所示的化合物中Y是-CH＝CH-、-CH2CH2-、R5是低級(jí)烷基的化合物，即通式(1e)(式中，W表示-CH＝CH-、-CH2CH2-，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過下面所示的合成路線3制造。<合成路線3>在合成路線3中，通式(14)(式中，R1、R2、R3、R4、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(6)所示的化合物氧化來制造(工序K)。反應(yīng)可以采用一般使用的由醇到醛的氧化方法，例如使用氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓等氧化鉻-吡啶配位化合物或氧化鉻、碳酸銀、二氧化錳等金屬氧化劑或草酰氯、三氟乙酸酐、乙酸酐、DCC、三氧化硫-吡啶配位化合物等各種DMSO活化劑的DMSO氧化。在合成路線3中，通式(15)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在堿存在下使上述通式(14)所示的化合物與通式(19)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造(工序L)。反應(yīng)可以在氫化鈉、氫化鉀、醇鈉、醇鉀、優(yōu)選是在正丁基鋰存在下，使用THF、乙醚、1，4-二噁烷等作為反應(yīng)溶劑，在-78℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。在合成路線3中，通式(16)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(15)所示的化合物酸解或水解來制造(工序M)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘撸部梢允褂眉状?、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在合成路線3中，通式(17)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(15)所示的化合物還原來制造(工序N)。反應(yīng)可以在催化還原催化劑例如披鈀碳、披鉑碳、氧化鉑、披銠碳、披釕碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶劑中，在常壓至加壓的氫壓下和常溫下進(jìn)行。在合成路線3中，通式(18)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(17)所示的化合物酸解或水解來制造(工序O)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘撸部梢允褂眉状?、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。另外，還可以通過將上述通式(16)所示的化合物還原來制造(工序P)。反應(yīng)可以在催化還原催化劑例如披鈀碳、披鉑碳、氧化鉑、披銠碳、披釕碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶劑中，在常壓至加壓的氫壓下和常溫下進(jìn)行。在通式(1)所示的化合物中Y是-CH＝CF-、-CH2CHF-、R5是碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基的化合物，即通式(1f)(式中，Q表示-CH＝CF-、-CH2CHF-，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過下面所示的合成路線4制造。<合成路線4>在合成路線4中，通式(20)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在三甲基氯硅烷存在下使上述通式(14)所示的化合物與通式(24)FBr2CPO(OR6)2(24)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造(工序Q)。反應(yīng)可以使用正丁基鋰、二異丙基酰胺鋰作為堿，使用溶劑1，4-二噁烷、乙醚，優(yōu)選是使用THF，在-78℃至0℃的溫度下進(jìn)行。在合成路線4中，通式(21)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(20)所示的化合物酸解或水解來制造(工序R)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在合成路線4中，通式(22)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(20)所示的化合物還原來制造(工序S)。反應(yīng)可以在催化還原催化劑例如披鈀碳、披鉑碳、氧化鉑、披銠碳、披釕碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶劑中，在常壓至加壓的氫壓下和常溫下進(jìn)行。在合成路線4中，通式(23)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將上述通式(21)所示的化合物還原(工序T)或者將上述通式(22)所示的化合物酸解或水解來制造(工序U)。還原反應(yīng)可以在催化還原催化劑例如披鈀碳、披鉑碳、氧化鉑、披銠碳、披釕碳等存在下，在乙醇、甲醇、THF、DMF、乙酸乙酯等溶劑中，在常壓至加壓的氫壓下和常溫下進(jìn)行。另外，分解反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中、或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在通式(1)中R5是碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、Y是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CHF-、-CH2CF2-的化合物，即通式(1g)(式中，T表示-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2F2-，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過下面所示的合成路線5制造。<合成路線5>在合成路線5中，通式(25)(式中，U表示碘原子、溴原子、甲磺?；趸?、三氟甲磺?；趸琑1、R2、R3、R4、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以由上述通式(6)所示的化合物制造(工序V)。甲磺?；趸蛉谆酋；趸磻?yīng)，優(yōu)選是使用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、THF等有機(jī)溶劑，用三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶、2，4，6-三甲基吡啶作為堿，與甲磺酰氯或無水三氟甲烷磺酸酯在-45℃至常溫下進(jìn)行反應(yīng)。另外，溴或碘體的合成可以使用甲苯、苯、THF等溶劑，在常溫至過熱回流溫度下使上述反應(yīng)得到的甲磺?；趸w與溴化鈉、碘化鈉、溴化鉀、碘化鉀、溴化鋰、碘化鋰進(jìn)行反應(yīng)。在合成路線5中，通式(26-1)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過使上述通式(25)所示的化合物與通式(27)PO(OR6)3(27)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造(工序W-1)。反應(yīng)優(yōu)選是在沒有溶劑存在下使用溶劑量的式(27)表示的化合物在100-150℃或回流下進(jìn)行。在合成路線5中，通式(26-2)(式中，V表示可以被氟原子取代的亞甲基，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在堿存在下使上述通式(25)所示的化合物與通式(28)HVPO(OR6)2(28)(式中，R6和V與上面所述相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造(工序W-2)。反應(yīng)可以在二異丙基酰胺鋰、リチウムヘキサメチルジシラジド、四甲基胡椒脂鋰等堿存在下，使用THF、1，4-二噁烷等作為反應(yīng)溶劑，在-78℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。在合成路線5中，通式(1g)所示的化合物，可以通過將上述通式(26-1)、(26-2)所示的化合物酸解或水解來制造(工序X)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在通式(1)中R5是碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、Y是-CH(OH)CF2-的化合物，即通式(1h)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過下面所示的合成路線6制造。<合成路線6>在合成路線6中，通式(29)(式中，R1、R2、R3、R4、R6、R8、X和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過在堿存在下使上述通式(14)所示的化合物與通式(30)HCF2PO(OR6)2(30)(式中，R6與上面所述相同)表示的化合物進(jìn)行反應(yīng)來制造(工序Y)。反應(yīng)可以使用正丁基鋰、優(yōu)選是使用二異丙基酰胺鋰作為堿，使用1，4-二噁烷、乙醚作為溶劑，優(yōu)選是使用THF，在-78℃至0℃的溫度下進(jìn)行。在合成路線6中，通式(1h)所示的化合物，可以通過將上述通式(29)所示的化合物酸解或水解來制造(工序Z)。反應(yīng)可以在乙酸、鹽酸、氫溴酸、甲磺酸、三氟乙酸等無機(jī)酸或有機(jī)酸中或者在它們與甲醇、乙醇、THF、1，4-二噁烷、乙酸乙酯等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在0℃至常溫的反應(yīng)溫度下進(jìn)行?；蛘?，也可以使用甲醇、乙醇、1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF等作為反應(yīng)溶劑，在氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液等堿存在下，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在80-100℃下進(jìn)行。在通式(1)表示的化合物中R5是氫原子的化合物，即通式(1i)(式中，R1、R2、R3、R4、X、Y和n的含義與上面所述相同)所示的化合物，可以通過將通式(31)(式中，R10表示氫原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基羰基，R1、R2、R3、R4、R6、X、Y和n的含義與上面所述相同)所示的化合物酸解或者用溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷處理該化合物來制造。在酸解反應(yīng)的場(chǎng)合，優(yōu)選是在鹽酸、氫溴酸等無機(jī)酸中或者在該無機(jī)酸與甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑的混合溶液中，在加熱回流反應(yīng)溫度下進(jìn)行。另外，也可以使用乙腈、二氯甲烷作為溶劑，使用溴化三甲基硅烷、碘化三甲基硅烷或者使氯化三甲基硅烷與溴化鈉或碘化鈉發(fā)生作用。反應(yīng)溫度優(yōu)選是在0℃至常溫下。另外，各通式中的X是SO、SO2的化合物，也可以通過將對(duì)應(yīng)的X是S的化合物氧化來制造。反應(yīng)可以使用1，4-二噁烷、DMSO、DMF、THF、二氯甲烷、氯仿等作為反應(yīng)溶劑，使用高錳酸鉀或間-氯過苯甲酸、過氧化氫作為氧化劑，在0℃至加熱回流的反應(yīng)溫度下、優(yōu)選是在常溫下進(jìn)行。實(shí)施例下面通過具體的例子說明本發(fā)明，但本發(fā)明不受這些例子的限制。<參考例1>2-氯-4-[(3-三氟甲基)苯硫基]苯甲醛向2-氯-4-氟苯甲醛(1.15g)和3-(三氟甲基)苯硫酚(1.33g)的DMF(20mL)溶液中添加碳酸鉀(2.76g)，在120℃下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)?。得到淺黃色油狀的目的物(1.96g)。<參考例2-57>以下，使用各種苯硫酚和苯酚，按照與上述參考例同樣的方法合成表1中所示的化合物。表1<參考例58>2-氟-4-[(3-三氟甲基)苯氧基]苯甲醛將3-(三氟甲基)苯基硼酸(1.03g)和2-氟-4-羥基苯甲醛(760mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在攪拌下添加乙酸酮(985mg)、分子篩4A(800mg)、三乙胺(3.76mL)。6小時(shí)后以及24小時(shí)后分別追加同量的乙酸酮，攪拌48小時(shí)后濾去不溶物，將濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1、然后2∶1)精制殘?jiān)?。得到黃色油狀的目的物(265mg)。<參考例59>4-[(3-芐氧基)苯氧基]-2-氟苯甲醛使用3-芐氧基苯基硼酸和2-氟-4-羥基苯甲醛，按照與參考例58同樣的方法操作，得到無色油狀的目的物。<參考例60>2’-氯-4’-[(3-三氟甲基)苯硫基]肉桂酸乙酯在氬氣流中和0℃下向二乙基膦?；宜嵋阴?1.35mL)的THF(30mL)溶液中添加60％氫化鈉(272mg)，攪拌30分鐘后，滴入?yún)⒖祭?的化合物(1.96g)的THF(15mL)溶液。在該溫度下攪拌2小時(shí)，然后添加水，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)?。得到無色油狀的目的物(1.72g)。<參考例61-118>使用參考例2-59的化合物，按照與上述參考例60同樣的方法，合成表2中所示的化合物。表2<參考例119>4’-(3-乙基苯氧基)肉桂酸甲酯向3-乙基苯酚(1.13g)和4’-氟肉桂酸甲酯(834mg)的DMF(50mL)溶液中添加碳酸鉀(1.92g)，在140℃下加熱攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制殘?jiān)?。得到黃色油狀的目的物(540mg)。<參考例120>4’-(3-異丁基苯氧基)肉桂酸甲酯向3-異丁基苯酚(451mg)和4’-氟肉桂酸甲酯(541mg)的DMF(10mL)溶液中添加碳酸鉀(622mg)，在140℃下加熱攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝30∶1)精制殘?jiān)?。得到黃色油狀的目的物(278mg)。<參考例121>4’-[(3-苯氧基甲基)苯氧基]肉桂酸乙酯將參考例63的化合物(2.82g)溶解在四氯化碳(50mL)中，添加N-溴琥珀酸酰亞胺(2.31g)，在光照射下加熱攪拌。24小時(shí)后減壓餾去溶劑，用乙酸乙酯萃取殘?jiān)?，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制殘?jiān)?，得?’-[(3-溴甲基)苯氧基]肉桂酸乙酯(1.30g)的黃色油狀物。向所得到的溴體(1.24g)的DMF(25mL)溶液中添加苯酚(380mg)和碳酸鉀(500mg)，在60℃下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘?jiān)５玫綗o色油狀的目的物(1.30mg)。<參考例122>2’-氯-4’-(3-三氟甲基苯硫基)二氫肉桂酸乙酯將參考例60的化合物(1.72g)溶解在乙醇(70mL)中，在0℃和攪拌下添加氯化鉍(703mg)。逐次少量添加硼氫化鈉(673mg)，在該溫度下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水，用硅藻土(セライト)濾去不溶解的無機(jī)殘?jiān)?，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到無色油狀的目的物(1.50g)(方法A)。<參考例123>4’-(3-乙基苯氧基)二氫肉桂酸甲酯將參考例119的化合物(540mg)溶解在乙醇(20mL)中，添加10％-Pd/C(80.0mg)在氫氣流中和室溫下攪拌3小時(shí)。濾去催化劑，然后減壓濃縮，得到無色油狀的目的物(方法B)。<參考例124>2’-芐氧基-4’-[(3-三氟甲基)苯氧基]二氫肉桂酸乙酯將參考例70的化合物(2.29g)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，添加5％-Pd/C-乙二胺配位化合物(230mg)，在氫氣流中和室溫下攪拌3.5小時(shí)。濾去催化劑，然后減壓餾去溶劑，得到淺黃色油狀的目的物(2.30g)(方法C)。<參考例125>4’-[(3-甲硫基)苯氧基]二氫肉桂酸甲酯在氬氣流中將參考例105的化合物(4.07g)溶解在甲醇(50mL)中，在10℃和攪拌下添加鎂(1.00g)。在該溫度下攪拌3小時(shí)后添加稀鹽酸，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到無色油狀的目的物(3.70g)(方法D)。<參考例126-182>使用參考例61-69、71-104、106-116、117-118、120-121的化合物，按照與上面所述相同的方法合成表3中所示的化合物。表3D＝甲酯<參考例183>4’-[(3-氯-5-(三氟甲基)苯氧基)二氫肉桂酸乙酯使用參考例116的化合物，按照與參考例124同樣的方法進(jìn)行反應(yīng)，得到4’-[3-氨基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氫肉桂酸乙酯，然后，將該化合物(1.27g)的MeCN(15mL)溶液添加到氯化銅(725mg)、tBuONO(0.51mL)的MeCN(40mL)溶液中。在室溫下攪拌3小時(shí)后添加水，用乙酸乙酯萃取，水洗后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制殘?jiān)玫綔\黃色油狀的目的物(1.10g)。<參考例184>4’-[3-芐氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]二氫肉桂酸芐酯將參考例169的化合物(840mg)溶解在二氯甲烷(20mL)中，在0℃和攪拌下滴入1mol/L-三溴化硼-二氯甲烷溶液(3.42mL)，然后在室溫下攪拌一夜。向反應(yīng)液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸(750mg)的淺褐色粉末。將所得到的粉末溶解在DMF(50mL)中，添加碳酸鉀(1.04g)、芐基溴(0.602mL)，在室溫下攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到褐色油狀的目的物。<參考例185>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯二氫肉桂酸芐酯使用參考例177的化合物，與上述參考例184同樣進(jìn)行操作，得到黃色油狀的目的物。<參考例186>4’-(3-芐氧基苯硫基)-二氫肉桂酸芐酯使用參考例178的化合物，與上述參考例184同樣進(jìn)行操作，得到黃色油狀的目的物。<參考例187>4’-[3-芐氧基-5-(三氟甲基)苯氧基]-2’-氯二氫肉桂酸乙酯使用參考例142的化合物，與參考例184同樣操作，得到2’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸，然后將該肉桂酸(1.47g)溶解在乙醇(10mL)中，在0℃和攪拌下滴入亞硫酰二氯(3mL)。在該溫度下攪拌2小時(shí)，然后減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1然后6∶1)精制殘?jiān)?，得?’-氯-4’-(3-三氟甲基-5-羥基苯氧基)二氫肉桂酸乙酯(1.38g)的無色油狀物。使用碳酸鉀、芐基溴，與參考例184同樣操作，將所得到的酯轉(zhuǎn)變成芐基醚，得到無色油狀的目的物。<參考例188>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-三氟甲基二氫肉桂酸乙酯使用參考例179的化合物，與上述參考例187同樣操作，得到無色油狀的目的物。<參考例189>4’-[(3-芐氧基)苯硫基]-2’-氯二氫肉桂醇將參考例185的化合物(7.40g)溶解在THF(100mL)中，在0℃和攪拌下添加氫化鋁鋰(500mg)。10分鐘后添加20％NaOH水溶液，用硅藻土濾去析出的不溶解的無機(jī)殘?jiān)靡宜嵋阴ポ腿?。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，得到無色油狀的目的物(6.37g)。<參考例190-251>使用參考例122-141、143-168、170-177、180-188的化合物，采用與上述參考例189同樣的方法合成表4中所示的化合物。表4<參考例252>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯-二氫肉桂基碘將參考例189的化合物(1.38g)溶解在THF(20mL)中，在0℃和攪拌下加入咪唑(545mg)、三苯膦(2.10g)、碘(2.00g)。在該溫度下攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌1.5小時(shí)，然后追加咪唑(160mg)、三苯膦(600mg)、碘(500mg)。攪拌一夜后向反應(yīng)液中添加水，然后添加硫代硫酸鈉，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝50∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的目的物(1.55g)<參考例253-314>使用參考例190-251的化合物，按照與上述參考例252同樣的方法合成表5中所示的化合物。表5<參考例315>4-(3，5-二氯苯氧基)芐基溴使用3，5-二氯苯酚和4-氟苯甲醛，與參考例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到4-(3，5-二氯苯氧基)苯甲醛，然后代替氫化鋁鋰使用硼氫化鈉，與參考例189同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到4-(3，5-二氯苯氧基)芐醇。在0℃下攪拌所得到的醇(2.03g)、四溴化碳(2.75g)的二氯甲烷(30mL)溶液，添加三苯膦(2.17g)。在0℃下攪拌1小時(shí)，再室溫下攪拌30分鐘，然后減壓餾去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制殘?jiān)?。得到無色油狀的目的物(3.12g)。<參考例316>1-碘丙基-4[(3-甲亞硫?；?苯氧基]苯將參考例312的化合物(1.80g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，在0℃和攪拌下逐次少量添加間-氯過苯甲酸(770mg)。在該溫度下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌24小時(shí)。然后向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用飽和碳酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1然后1∶2)精制殘?jiān)?。得到黃色油狀的目的物(1.29g)<參考例317>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘<參考例317-1>2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)芐基氰與參考例189同樣進(jìn)行操作，處理參考例53的化合物，得到醇體，然后將醇(5.64g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，滴入三溴化磷(2.25mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑得到淺黃色油狀物。將所得到的油狀物、氰化鉀(1.56g)的DMSO(25mL)和水(10mL)溶液在90℃下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)?。得到所需要的氰基體(3.81g)的淺黃色油狀物。<參考例317-2>2’-氯-4’-(3-甲氧基苯硫基)苯基乙酸乙酯將上述氰基體(3.81g)、氫氧化鉀(3.68g)的乙醇(80mL)、水(10mL)溶液加熱回流6小時(shí)。冷卻后濾去不溶物，用稀鹽酸中和濾液。用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，在所得到的殘?jiān)刑砑右掖?50mL)、亞硫酰二氯(2mL)，在室溫下攪拌1小時(shí)后餾去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制殘?jiān)５玫綗o色油狀的乙基酯體(3.89g)。<參考例317-3>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘使上述乙基酯與參考例187同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯，然后與參考例189同樣進(jìn)行還原，得到醇體。隨后與參考例252同樣反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。<參考例318>1-(3-芐氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯<參考例318-1>4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯乙醛將參考例317-3得到的4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯基乙酸乙酯堿性水解，然后與N，O-二甲基羥胺縮合，得到酰胺體，然后與參考例189同樣還原，得到所需要的醛體的黃色油狀物。<參考例318-2>4-[(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丁酸乙酯使上述參考例318-1的化合物與參考例60同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后與參考例122同樣將不飽和鍵還原，得到所需要的丁酸乙酯衍生物。<參考例318-3>1-(3-芐氧基苯硫基)-3-氯-4-碘丁基苯使上述參考例318-2的化合物與參考例189同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到醇體，然后與參考例252同樣反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。<參考例319>4’-[(3-芐氧基)苯氧基]-2’-氯苯乙基碘使用參考例56的化合物，與上述參考例317同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀的目的物。<參考例320>4-[(3-芐氧基)苯氧基]-2-氯-1-碘丁基苯使用參考例56的化合物，與參考例318同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。<參考例321>4’-芐氧基二氫肉桂基碘使用4’-芐氧基二氫肉桂醇，與參考例252同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色粉未狀目的物。<參考例322>4’-(3-芐氧基苯硫基)-2’-氯芐基溴用2-氯-4-氟芐腈代替2-氯-4-氟苯甲醛，與參考例1進(jìn)行反應(yīng)，得到2-氯-4-(3-甲氧基苯硫基)芐腈，然后按照與參考例317-2同樣的方法反應(yīng)、水解，再按照與參考例187同樣的方法將甲氧基分解，然后酯化、芐基醚化，隨后與參考例189同樣進(jìn)行反應(yīng)，使之轉(zhuǎn)變成醇體。接著使用四溴化碳與參考例315同樣進(jìn)行操作，得到無色油狀的目的物。<參考例323>2’-氯-4’-(4-三氟甲基苯氧基)二氫肉桂基碘使用對(duì)-三氟甲基苯酚，按照與參考例1同樣的方法合成醛體。然后使該醛與參考例60同樣進(jìn)行Horner-Emmons反應(yīng)，與參考例123同樣進(jìn)行還原，然后采用與參考例189同樣的方法轉(zhuǎn)變成醇體。最后，按照與參考例252同樣的方法碘化，得到無色油狀的目的物。MS(EI+)440([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.19(2H，m)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.90(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.04-7.08(3H，m)，7.23-7.27(1H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz).<參考例324>2’-氯-4’-(2-三氟甲基苯氧基)二氫肉桂基碘使用鄰-三氟甲基苯酚，按照與參考例232同樣反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11-2.18(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，3.21(2H，t，J＝7.3Hz)，6.88(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，7.18-7.26(2H，m)，7.49(1H，t，J＝8.6Hz)，7.68(1H，d，J＝8.0Hz).<參考例325>4-(4-芐氧基苯硫基)-2-氯苯甲醛將對(duì)-羥基硫代苯酚(2.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中，添加2-氯-4-氟苯甲醛(2.66g)和碳酸鉀(4.64g)，在50℃下攪拌2小時(shí)。再添加芐基溴(4.00mL)，在50℃下攪拌1.5小時(shí)，在70℃下攪拌2.5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。向反應(yīng)液中添加水，餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，得到無色固體狀的目的物(5.70g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ5.12(2H，s)，6.96-7.03(3H，m)，7.06(2H，m)，7.38-7.50(6H，m)，8.56(1H，d，J＝8.6Hz)，10.33(1H，s).<參考例326>4’-(4-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙醛在冰冷卻下，向(甲氧甲基)三苯基氯化鏻(8.28g)的四氫呋喃(160mL)溶液中加入叔丁氧基鉀(2.71g)，攪拌1小時(shí)，添加上述參考例325的化合物(5.70g)，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)精制，得到淺黃色油狀的乙烯基醚體(6.50g)。將其溶解在四氫呋喃(90mL)中，添加6mol/L-鹽酸水溶液(60mL)，在60℃下攪拌5小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。向反應(yīng)液中添加水，餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)精制，得到無色粉末狀的目的物(4.48g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.77(2H，d，J＝1.8Hz)，5.09(2H，s)，6.97-7.04(3H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.15(1H，d，J＝1.8Hz)，7.32-7.46(7H，m)，9.72(1H，t，J＝1.8Hz).<參考例327>4’-(4-芐氧基苯硫基)-2’-氯苯乙基碘使用上述參考例326的化合物，與參考例189同樣操作使其轉(zhuǎn)變成醇體，然后按照與參考例252同樣的方法碘化，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，3.30(2H，t，J＝7.3Hz)，5.09(2H，s)6.96-7.02(3H，m)，7.09(2H，d，J＝7.9Hz)，7.33-7.45(7H，m).<實(shí)施例1>2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯在氬氣流中和室溫下，向2-叔丁氧基羰基氨基丙二酸二乙酯(1.3mL)的THF(35mL)、DMF(4mL)溶液中添加叔丁醇鈉(490mg)。在80℃下攪拌20分鐘，然后恢復(fù)到室溫，滴加參考例279(1.55g)的化合物的THF(5mL)溶液。然后加熱回流5小時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)?。得到無色油狀的目的物(1.87g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ.22-1.36(6H，m)，1.42(9H，s)，1.45-1.53(2H，m)，2.37(2H，br)，2.74(2H，t，J＝7.8Hz)，4.23(4H，m)，5.94(1H，s)，7.16-7.21(2H，m)，7.36-7.56(5H，m).<實(shí)施例2-67>使用參考例中所示的各種鹵衍生物，按照與上述實(shí)施例1同樣的方法，合成表6和表7中所示的化合物。表6-表示與下一道工序合并示于表8-10中表7<tablesid="table7"num="007"><tablewidth="1200">實(shí)施例R1R2R3R4Xn性狀收率(％)41424344454647484950515253545556575859606162636465666768CF3CF3Ph(CH2)2PhCH2OPhCH2OCF3PhCH2OPhCH2OPhCH2OPhCH2OPhCH2OMeSn-C5H11c-C7H15iPriPrPhCH2SPhCH2Si-BuPhOCH2PhCH2OCF3CF3CF3MeOPhCH2OPhCH2OPhCH2Oc-Cld-Clc-CF3HHHc-PhCH2Oc-PhCH2Oc-ClHHHHHc-iPrOc-iPrHHHHHHHc-MeHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHHClClClFHClClCF3PhHHHHClHClHHi-PrHCF3HClHCF3ClOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOOSSSSSSS3332433333333333333333333331淺黃色油狀物淺黃色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物淺黃色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物無色油狀物417293--100--100100-8386889566--76100-905310087-100100</table></tables>-表示與下一道工序合并示于表8-10中<實(shí)施例69>5-[(4-芐氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯使用參考例321的化合物，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(6H，t，J＝7.1Hz)，1.42(9H，s)，1.44-1.47(2H，m)，2.31(2H，brs)，2.57(2H，t，J＝7.6Hz)，4.11-4.27(4H，m)，5.03(2H，s)，5.92(1H，brs)，6.88(2H，d，J＝8.8Hz)，7.06(2H，d，J＝8.8Hz)，7.29-7.43(5H，m).<實(shí)施例70>2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-異丙氧基苯氧基)苯基]戊酸乙酯將上述實(shí)施例69的化合物與參考例123同樣操作進(jìn)行催化還原，將所得到的酚體(850mg)溶解在DMF(20mL)中，然后添加2-碘丙烷(0.2mL)和碳酸鉀(500mg)，在60℃下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制殘?jiān)?。得到無色油狀的目的物(760mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.31(6H，d，J＝5.9Hz)，1.42(9H，s)，1.45-1.52(2H，m)，2.34(2H，br)，2.61(2H，t，J＝7.8Hz)，4.17-4.27(4H，m)，4.50(1H，heptet，5.9Hz)，5.94(1H，brs)，6.50-6.53(2H，m)，6.59-6.62(1H，m)，6.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.10(2H，d，J＝8.8Hz)，7.18(1H，t，J＝8.8Hz).<實(shí)施例71>2-叔丁氧基羰基氨基-5-[4-(3、5-二氯苯氧基)苯基]-2-乙氧基羰基戊酸乙酯將上述實(shí)施例69的化合物與參考例123同樣操作進(jìn)行催化還原，將所得到的酚體(1.27g)和3，5-二氯苯基硼酸(1.18g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，一面攪拌一面添加乙酸銅(676mg)、三乙胺(0.86mL)。過16小時(shí)后以及再過8小時(shí)后分別追加同量的乙酸銅，攪拌40小時(shí)后濾去不溶物，將濾液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)精制殘?jiān)?，得到淺青色油狀的目的物(333mg)。<實(shí)施例72>2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-甲磺?；窖趸?苯基]戊酸乙酯將實(shí)施例33的化合物(1.00g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，添加間-氯過苯甲酸(610mg)，在室溫下攪拌6小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)５玫綗o色油狀的目的物(610mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.47-1.56(2H，m)，2.34(2H，br)，2.64(2H，t，J＝7.8Hz)，3.04(3H，s)，4.18-4.26(4H，m)，5.95(1H，br)，6.95(2H，d，J＝8.8Hz)，7.17(2H，t，J＝8.8Hz)，7.20-7.30(3H，m)，7.47-7.52(2H，m)，7.62(1H，d，J＝8.8Hz).<實(shí)施例73>2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基苯基亞硫?；?]苯基戊酸乙酯將實(shí)施例62的化合物(1.50g)溶解在二氯甲烷(80mL)中，在0℃和攪拌下逐次少量添加間-氯過苯甲酸(450mg)。在該溫度下攪拌1小時(shí)，在室溫下攪拌2小時(shí)，向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?。得到黃色油狀的目的物(1.10g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.21(6H，m)，1.40(9H，s)，1.44-1.52(2H，m)，2.30(2H，br)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.91(1H，br)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，7.56(2H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，t，J＝8.3Hz)，7.69(1H，d，J＝8.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95(1H，s).<實(shí)施例74>2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基-5-[4-(3-三氟甲基-5-甲基苯基亞硫?；?]苯基戊酸乙酯使用實(shí)施例64的化合物，與上述實(shí)施例73同樣進(jìn)行操作，得到無色油狀的目的物。FABMS600([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18-1.22(6H，m)，1.41(9H，s)，1.46-1.50(2H，m)，2.31(2H，br)，2.45(3H，s)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.14-4.22(4H，m)，5.92(1H，brs)，7.27(2H，d，J＝7.8Hz)，7.48(1H，s)，7.55(2H，d，J＝7.8Hz)，7.62(1H，s)，7.70(1H，s).<實(shí)施例75>實(shí)施例9的另一合成途徑5-[4-(3，5-雙三氟甲基苯氧基)苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-乙氧基羰基戊酸乙酯將實(shí)施例69的參考例123同樣操作進(jìn)行催化還原，與實(shí)施例71同樣使所得到的醇體與3，5-雙(三氟甲基)苯基硼酸進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.47-1.58(4H，m)，2.36(2H，brs)，2.66(2H，t，J＝7.3Hz)，4.18-4.26(4H，m)，5.96(1H，brs)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz)，7.36(2H，s)，7.55(1H，s).<實(shí)施例76和77>2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]丙基-1，3-丙二醇(實(shí)施例76)2-叔丁氧基羰基氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]戊-1-醇(實(shí)施例77)將實(shí)施例1的化合物(1.87g)溶解在THF(30mL)中，在0℃下一面攪拌一面加入硼氫化鋰(675mg)。接著添加乙醇(5mL)，一面緩慢溫至室溫，一面攪拌一夜，然后向反應(yīng)液中添加冰水，減壓餾去有機(jī)溶劑。向殘?jiān)屑尤?0％檸檬酸水溶液使其達(dá)到pH3，用乙酸乙酯萃取。然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，分別得到無色油狀的二醇體(1.10g)和一醇體(0.27g)。(實(shí)施例76的化合物)FABMS520([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.62-1.65(4H，m)，2.72(2H，br)，3.31(2H，br)，3.57-3.62(2H，m)，3.81-3.85(2H，m)，4.93(1H，s)，7.20-7.27(3H.m)，7.38-7.55(4H，m).(實(shí)施例77的化合物)FABMS490([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.63-1.73(4H，m)，2.72-2.78(2H，m)，3.57(1H，br)，3.68-3.70(2H，m)，4.61(1H，brs)，7.20-7.22(2H，m)，7.39-7.55(5H，m).<實(shí)施例78-184>使用實(shí)施例2-68以及70-74的化合物。按照與上述實(shí)施例76同樣的方法合成表8-表10所示的化合物。表8括弧表示與前一道工序合計(jì)的收率表9括弧表示與前一道工序合計(jì)的收率表10括號(hào)表示與前一道工序合計(jì)的收率<實(shí)施例185>5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基戊-1-醇將實(shí)施例146的化合物(720mg)溶解在乙腈(20mL)中，添加Ag2O(1.85g)、MeI(3mL)，在常溫下攪拌7天。用硅藻土過濾后濃縮濾液，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到無色油狀的目的物(310mg)。FABMS556([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.48-1.81(4H，m)，2.68(2H，t，J＝7.8Rz)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.36(3H，s)，3.57(1H，d，8.8Hz)，3.65(2H，d，J＝6.8Hz)，5.03(2H，s)，5.10(1H，brs)，6.59-6.62(2H，m)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.84(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，7.00(1H，d，J＝2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.33-7.42(5H，m).<實(shí)施例186>2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基-5-[4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]戊-1-醇使用實(shí)施例82的化合物，與上述實(shí)施例185同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS484([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.48-1.83(4H，m)，2.57-2.65(2H，m)，3.33(1H，d，J＝8.8Hz)，3.37(3H，s)，3.58(1H，d，8.8Hz)，3.62(2H，brs)，5.07(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝6.4Hz)，7.10-7.21(4H，m)，7.30(1H，d，J＝7.8Hz)，7.40(1H，t，J＝7.8Hz).<實(shí)施例187>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-羥甲基-2-噁唑烷酮將實(shí)施例128的化合物(3.30g)溶解在THF(80mL)中，在0℃下添加60％氫化鈉(600mg)，然后在常溫下攪拌24小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后只用乙酸乙酯)精制，得到淺黃色油狀的目的物(2.37g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.63-1.72(4H，m)，2.74(2H，t，J＝6.8Hz)，3.51(1H，d，J＝11.2Hz)，3.58(1H，d，J＝11.2Hz)，4.09(1H，d，J＝8.8Hz)，4.24(1H，d，J＝8.8Hz)，5.02(2H，s)，5.28(1H，brs)，6.87-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.09-7.16(2H，m)，7.22-7.52(7H，m).<實(shí)施例188>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-碘甲基-2-噁唑烷酮向上述實(shí)施例187的化合物(2.37g)的吡啶(30mL)溶液中添加對(duì)甲苯磺酰氯(1.33g)，在常溫下攪拌24小時(shí)，在60℃下進(jìn)一步攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的磺酸酯體(2.14g)。將該磺酸酯(2.14g)溶解在丙酮(20mL)中，添加碘化鈉(2.55g)，加熱回流10小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸＝1∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的目的物(1.47g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59-1.65(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.75(2H，t，J＝7.8Hz)，3.31(2H，s)，4.19(1H，d，J＝9.3Hz)，4.21(1H，d，J＝9.3Hz)，5.02(2H，s)，5.13(1H，brs)，6.88(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，6.94-7.00(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.16(1H，dd，J＝7.8，2.0Hz)，7.22-7.41(7H，m).<實(shí)施例189>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-甲硫基甲基-2-噁唑烷酮將上述實(shí)施例188的化合物(1.47g)溶解在THF(30mL)中，添加NaSMe(210mg)，在常溫下攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，得到無色油狀的目的物(1.27g)。FABMS514([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62-1.77(4H，m)，2.17(3H，s)，2.68(1H，d，J＝13.2Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(1H，d，J＝13.2Hz)，4.15(1H，d，J＝9.0Hz)，4.20(1H，d，J＝9.0Hz)，5.03(2H，s)，5.22(1H，brs)，6.87-6.90(1H，m)，6.93-6.97(2H，m)，7.10-7.17(2H，m)，7.22-7.41(7H，m).<實(shí)施例190>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲硫基甲基戊-1-醇將上述實(shí)施例189的化合物(1.27g)溶解在乙腈(20mL)中，添加Boc2O(1.09g)和二甲氨基吡啶(100mg)，在常溫下攪拌30分鐘。減壓餾去反應(yīng)液，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸＝4∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的N-Boc-噁唑烷酮體(1.48g)。將其溶解在甲醇(20mL)中，添加碳酸銫(410mg)，在常溫下攪拌一夜。餾去溶液，將殘?jiān)芙庠谝宜嵋阴ブ?，用稀鹽酸、水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑后用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸＝2∶1)精制，得到無色油狀的目的物(1.28g)。FABMS588([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.51-1.66(3H，m)，1.82-1.85(1H，m)，2.15(3H，s)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，2.75(1H，d，J＝13.4Hz)，2.90(1H，d，J＝13.4Hz)，3.69-3.70(2H，m)，4.02(1H，br)，4.99(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).<實(shí)施例191>5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基戊-1-醇將實(shí)施例146的化合物(3.25g)溶解在DMF(18mL)中，添加二異丙基乙胺(10.5mL)和t-BuPh2SiCl(1.73g)，在常溫下攪拌8小時(shí)。向反應(yīng)液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、稀鹽酸、水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的目的物(1.64g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.06(9H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.82(4H，m)，2.66(2H，t，J＝7.8Hz)，3.54(1H，d，J＝10.3Hz)，3.65-3.67(2H，m)，3.74(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.05(1H，brs)，6.59(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.63(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.10(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.31-7.45(11H，m)，7.61-7.64(4H，m).<實(shí)施例192>5-[4-(3-芐氧基苯氧基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二苯基甲硅烷氧基甲基戊醛將上述實(shí)施例191的化合物(940mg)溶解在DMF(10mL)中，添加重鉻酸吡啶鎓(800mg)，在常溫下攪拌48小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后依次用水、飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的目的物(710mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.01(9H，s)，1.44(9H，s)，1.49-1.73(4H，m)，2.64(2H，brs)，3.84(1H，d，J＝10.3Hz)，4.13(1H，d，J＝10.3Hz)，5.03(2H，s)，5.43(1H，brs)，6.58(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.62(1H，t，J＝2.4Hz)，6.74(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.82(1H，dd，J＝8.3，2.4Hz)，6.99(1H，d，J＝2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，t，J＝8.3Hz)，7.30-7.43(11H，m)，7.56-7.64(4H，m)，9.36(1H，s).<實(shí)施例193>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基戊醛在-78℃下向二氯甲烷(20mL)的草酰氯(1.0mL)溶液中添加DMSO(1.7mL)的二氯甲烷(10mL)混合溶液，然后滴加實(shí)施例129的化合物(5.59g)的二氯甲烷(20mL)溶液。15分鐘后加入三乙胺(7.2mL)。攪拌2小時(shí)直至達(dá)到常溫，向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，然后用無水硫酸鈉干燥。濃縮溶劑后，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制殘?jiān)玫綔\黃色油狀的目的物(4.75g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.60-1.74(3H，m)，1.96(1H，br)，2.72-2.77(2H，m)，4.28(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(5H，m)，9.58(1H，s).<實(shí)施例194>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸乙酯將氫化鈉(242mg)溶解在DMF(5mL)中，添加二乙基甲基丙二酸乙酯(0.956mL)，攪拌30分鐘。添加參考例252的化合物(2.50g)的DMF(5mL)溶液，攪拌1小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，然后飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)精制殘?jiān)玫近S色油狀的目的物(2.74g)。MS(EI)540([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(6H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，s)，1.52-1.60(2H，m)，1.91-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例195>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸乙酯使用乙基丙二酸二乙酯，與上述實(shí)施例194同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)554([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.80(3H，t，J＝7.3Hz)，1.22(6H，t，J＝7.3Hz)，1.45-1.53(2H，m)，1.89-1.97(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，4.16(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例196>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸乙酯使用參考例317的化合物，與實(shí)施例194同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)526([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.3Hz)，1.52(3H，s)，2.10-2.14(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.96(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例197>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸乙酯使用參考例317的化合物，與實(shí)施例195同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。MS(EI)540([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.82(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17(6H，t，J＝7.3Hz)，1.93(2H，q，J＝7.3Hz)，1.98-2.02(2H，m)，2.45-2.51(2H，m)，4.13(4H，q，J＝7.3Hz)，5.10(2H，s)，6.92-7.01(3H，m)，7.21(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，7.30-7.41(8H，m).<實(shí)施例198>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基戊酸將實(shí)施例194的化合物(2.74g)溶解在乙醇(10mL)中，添加氫氧化鉀(330mg)，在50℃下攪拌一夜。用水稀釋反應(yīng)液，添加2mol/L鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→2∶1)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀的目的物(2.38g)。MS(EI)512([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.47(3H，s)，1.53-1.62(2H，m)，1.92-2.03(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.10-7.14(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例199>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基戊酸使用實(shí)施例195的化合物，與上述實(shí)施例198同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)526([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.84(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42-1.59(2H，m)，1.85-1.95(2H，m)，2.00-2.13(2H，m)，2.66-2.70(2H，m)，4.23-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).<實(shí)施例200>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-甲基丁酸使用實(shí)施例196的化合物，與實(shí)施例198同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.57(3H，s)，2.11-2.19(2H，m)，2.69(2H，t，J＝8.5Hz)，4.24(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，6.87-6.96(3H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例201>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-乙基丁酸使用實(shí)施例197的化合物，與實(shí)施例198同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，1.94-1.99(1H，m)，2.05-2.12(1H，m)，2.19-2.24(2H，m)，2.59-2.64(2H，m)，4.20-4.31(2H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.29-7.40(6H，m).<實(shí)施例202>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊酸乙酯將實(shí)施例198的化合物(2.38g)溶解在苯(20mL)中，添加三乙胺(0.711mL)和DPPA(1.10mL)，在室溫下攪拌10分鐘，然后使之回流，攪拌1小時(shí)30分鐘。用30分鐘添加甲醇(3.76mL)，攪拌一夜。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→5∶1)精制殘?jiān)?，得到黃色油狀的目的物(2.04g)。MS(EI)541([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.36-1.40(1H，m)，1.54(3H，s)，1.56-1.65(1H，m)，1.80-1.87(1H，m)，2.28(1H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.63(3H，s)，4.15-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.61(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例203>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊酸乙酯使用實(shí)施例199的化合物，與實(shí)施例202同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀的目的物。MS(EI)555([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.74(3H，t，J＝7.3Hz)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.28-1.32(1H，m)，1.57-1.58(1H，m)，1.70-1.84(2H，m)，2.34-2.44(2H，m)，2.62-2.72(2H，m)，3.63(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.78(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例204>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁酸乙酯使用實(shí)施例200的化合物，用叔丁醇代替甲醇，與實(shí)施例202同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS569([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29(3H，t，J＝7.3Hz)，1.46(9H，s)，1.58(3H，s)，2.10(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.41(1H，br)，2.53(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.67(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，4.19(2H，q，J＝7.3Hz)，5.02(2H，s)，5.46(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.08-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).<實(shí)施例205>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁酸乙酯使用實(shí)施例201的化合物，與實(shí)施例202同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)541([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.77(3H，t，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz)，1.75-1.80(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.36-2.49(2H，m)，2.59-2.68(2H，m)，3.66(3H，s)，4.11-4.27(2H，m)，5.02(2H，s)，5.87(1H，br)，6.86-6.93(3H，m)，7.08-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.40(6H，m).<實(shí)施例206>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇使用實(shí)施例202的化合物，與實(shí)施例76同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.18(3H，s)，1.57-1.84(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.3Hz)，3.59-3.69(3H，m)，3.63(3H，s)，4.71(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).<實(shí)施例207和208>(+)以及(-)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-甲基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD，己烷∶異丙醇＝70∶30，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速3mL/min)對(duì)上述實(shí)施例206的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]24.0D+15°(C＝1.0，氯仿)的化合物(實(shí)施例207)。由后溶出的部分得到[α]24.7D-12°(C＝1.0，氯仿)的化合物(實(shí)施例208)。<實(shí)施例209>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇使用實(shí)施例203的化合物，與實(shí)施例76同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。MS(EI)513([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.51-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63(3H，s)，3.65-3.70(3H，m)，4.63(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).<實(shí)施例210和211>(+)以及(-)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD，己烷∶異丙醇＝60∶40，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速3mL/min)對(duì)實(shí)施例209的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.6D+14°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例210)。由后溶出的部分得到[α]25.7D-15°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例211)。<實(shí)施例212>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇使用實(shí)施例204的化合物，與實(shí)施例76同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。MS(EI)527([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.44(9H，s)，1.82(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.06(1H，td，J＝13.0，4.9Hz)，2.65-2.80(2H，m)，3.66-3.74(2H，m)，4.68(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.15(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).<實(shí)施例213和214>(+)以及(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基丁-1-醇用高效液相色譜(キラルセルAD，己烷∶乙醇＝85∶15，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速3mL/min)對(duì)實(shí)施例212的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.3D+4.6°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例213)。由后溶出的部分得到[α]25.6D-2.2°(C=1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例214)。<實(shí)施例215>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇使用實(shí)施例205的化合物，與實(shí)施例76同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。MS(EI)499([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.94(3H，t，J＝7.3Hz)，1.69(2H，q，J＝7.3Hz)，1.80-1.94(2H，m)，2.62-2.75(2H，m)，3.65(3H，s)，3.77(3H，m)，4.77(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.16(2H，s)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.41(6H，m).<實(shí)施例216和217>(+)以及(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙基-2-甲氧基羰基氨基丁-1-醇按照與實(shí)施例213和214類似的分離條件對(duì)實(shí)施例215的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]25.6D+11.1°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例216)。由后溶出的部分得到[α]26.1D-9.67°(C＝1.0，氯仿)的無色油狀物(實(shí)施例217)。<實(shí)施例218>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-乙基戊-1-醇使用實(shí)施例199的化合物，用甲醇代替叔丁醇，與實(shí)施例203同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后與實(shí)施例76同樣進(jìn)行還原，得到無色油狀的目的物。MS(EI)555([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.83(3H，t，J＝7.3Hz)，1.42(9H，s)，1.55-1.72(6H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.64-3.66(2H，m)，4.49(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.82-6.95(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.20-7.25(1H，m)，7.30-7.41(6H，m).<實(shí)施例219>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇將實(shí)施例126的化合物(4.00g)溶解在二氯甲烷(100mL)中，添加二異丙基乙胺(1.54mL)，在0℃下滴加甲氧基氯代甲烷(710mg)。攪拌1天直至達(dá)到常溫，然后向反應(yīng)液中添加冰水，用乙酸乙酯萃取。用無水硫酸鈉干燥。然后餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，得到無色油狀的目的物(2.60g)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.54(1H，d，J＝9.8Hz)，3.77(2H，d，J＝6.1Hz)，3.79(1H，d，J＝9.8Hz)，3.99(1H，br)，4.65(2H，s)，5.02(2H，s)，5.20(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.13-7.17(2H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例220和221>(+)以及(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基丁-1-醇用高效液相色譜(キラルセルAD-H，己烷∶乙醇＝85∶15，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速3mL/min)對(duì)實(shí)施例219的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到無色油狀物(實(shí)施例220)，由后溶出的部分得到無色油狀物(實(shí)施例221)。<實(shí)施例222>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基戊-1-醇使用實(shí)施例128的化合物，與實(shí)施例219同樣操作，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.43(9H，s)，1.56-1.68(3H，m)，1.81-1.84(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.8Hz)，3.35(3H，s)，3.46(1H，d，J＝9.8Hz)，3.66-3.68(2H，m)，3.71(1H，d，J＝9.8Hz)，4.61(2H，s)，5.02(2H，s)，5.07(1H，brs)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例223>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷在0℃下，一面將實(shí)施例219的化合物(860mg)、四溴化碳(533mg)、吡啶(2mL)的二氯甲烷(2mL)溶液攪拌，一面添加亞磷酸三甲酯(0.19mL)，攪拌5小時(shí)直至達(dá)到常溫。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制殘?jiān)?，得到無色油狀的目的物(830mg)。FABMS696([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.95-2.03(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.69-2.78(2H，m)，3.39(3H，s)，3.68(1H，d，J＝9.8Hz)，3.74(1H，d，J＝9.8Hz)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.22-4.29(2H，m)，4.65(2H，s)，4.97(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝7.9，2.4Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.14(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例224>(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷?；趸⊥槭褂脤?shí)施例220的化合物(先溶出部分)，與上述實(shí)施例223同樣操作，得到無色油狀的目的物。26D-3.01°(C＝0.93，氯仿)。<實(shí)施例225>(+)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷使用實(shí)施例221的化合物(后溶出部分)，與實(shí)施例223同樣操作，得到無色油狀的目的物。26D+1.39°(C＝1.03，氯仿)。<實(shí)施例226>(±)-2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇將實(shí)施例206的化合物(527mg)溶解在5mol/L氫氧化鉀水溶液(2mL)、四氫呋喃(2mL)和甲醇(3L)的混合溶劑中，使之回流，攪拌4天。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(胺化硅膠，乙酸乙酯∶乙醇＝20∶1)精制殘?jiān)玫綔\黃色油狀的目的物(311mg)。FABMS442([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.04(3H，s)，1.37-1.67(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，q，J＝9.2Hz)，5.02(2H，s)，6.86-6.94(3H，m)，7.12-7.17(2H，m)，7.21-7.25(1H，m)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例227>(+)-2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇使用實(shí)施例207的化合物(先溶出部分)，與上述實(shí)施例226同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/3H2OCHN理論值67.006.453.13實(shí)測(cè)值67.036.513.20[α]25.2D+2.0°(C＝1.0，氯仿)。<實(shí)施例228>(-)-2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊-1-醇使用實(shí)施例208的化合物(后溶出部分)，與上述實(shí)施例226同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。元素分析值(％)C25H28ClNO2S·1/4H2OCHN理論值67.236.443.14實(shí)測(cè)值67.196.443.15[α]25.5D-2.6°(C＝1.0，氯仿)。<實(shí)施例229>(+)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷?；趸?2-甲基戊烷將實(shí)施例227的化合物(410mg)溶解在乙腈(10mL)中，在冰冷卻下加入Boc2O(303mg)，然后在常溫下攪拌3小時(shí)。濃縮反應(yīng)液后，將殘?jiān)芙庥谝宜嵋阴ブ?，用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥、濃縮，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的叔丁氧基羰基氨基體(473mg)。將所得到的化合物(473mg)和四溴化碳(434mg)溶解在吡啶(2.00mL)中，在冰冷卻下添加亞磷酸三甲酯(0.205mL)然后恢復(fù)到常溫，攪拌2小時(shí)。用水稀釋反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取，然后用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝5∶1→1∶1)精制殘?jiān)?，得到淺黃色油狀的目的物(534mg)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.96-4.00(1H，m)，4.13-4.16(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.34(2H，m)，7.35-7.39(4H，m).<實(shí)施例230>(-)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷?；趸?2-甲基戊烷使用實(shí)施例228的化合物，與上述實(shí)施例229同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.25(3H，s)，1.41(9H，s)，1.58-1.91(4H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，3.97-4.00(1H，m)，4.13-4.17(1H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.34(2H，m)，7.35-7.40(4H，m).<實(shí)施例231>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲氧基甲基氧基甲基-1-二甲氧基磷?；趸焱槭褂脤?shí)施例222的化合物，與實(shí)施例223同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS710([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.57-1.62(2H，m)，1.76-1.80(1H，m)，2.00-2.05(1H，m)，2.70(2H，t，J＝7.8Hz)，3.34(3H，s)，3.57(1H，d，J＝9.5Hz)，3.65(1H，d，J＝9.5Hz)，3.77(6H，d，J＝11.0Hz)，4.12(2H，d，J＝7.1Hz)，4.60(2H，s)，4.81(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.87(1H，ddd，J＝8.3，2.5，1.0Hz)，6.92-7.00(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.28-7.52(6H，m).<實(shí)施例232>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-己烯基膦酸二乙酯將亞甲基雙膦酸乙基酯(940mg)溶解在THF(5mL)中，在氬氣中冷卻至-78℃。向上述溶液滴加1.6mol/Ln-BuL-己烷溶液(2mL)，攪拌30分鐘后，滴入實(shí)施例193的化合物(1.58g)的THF(15mL)溶液。3小時(shí)后添加飽和氯化銨溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水、飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無水硫酸鈉干燥，餾去溶劑。得到無色油狀的目的物(1.71g)。FABMS660([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.29-1.33(6H，m)，1.43(9H，s)，1.54-1.68(4H，m)，2.71-2.73(2H，m)，4.03-4.11(4H，m)，4.32(1H，br)，4.47(1H，br)，5.03(2H，s)，5.77(1H，t，J＝17.7Hz)，6.60-6.71(1H，m)，6.87-6.96(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.21-7.41(7H，m).<實(shí)施例233>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸二乙酯鹽酸鹽在冰冷卻下將上述實(shí)施例232的化合物(300mg)溶解在含有10％鹽酸的甲醇(10mL)中，攪拌6小時(shí)至達(dá)到常溫，然后濃縮溶劑。得到無色油狀的目的物(250mg)。FABMS560([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16-1.22(6H，m)，1.53-1.77(4H，m)，2.68-2.69(2H，m)，3.05(1H，br)，3.94-4.07(4H，m)，5.09(2H，s)，6.13(1H，t，J＝17.8Hz)，6.46-6.55(1H，m)，6.89-7.00(3H，m)，7.20-7.22(1H，m)，7.29-7.41(8H，m)，8.44(3H，brs).<實(shí)施例234>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基己基膦酸二乙酯使用實(shí)施例232的化合物，與參考例125同樣進(jìn)行還原，得到無色油狀的目的物。FABMS662([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32(6H，t，J＝7.3Hz)，1.43(9H，s)，1.46-1.82(8H，m)，2.67-2.73(2H，m)，3.62(1H，br)，4.03-4.13(4H，m)，4.32-4.34(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.32-7.40(6H，m).<實(shí)施例235>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸二乙酯鹽酸鹽使用上述實(shí)施例234的化合物，與實(shí)施例233同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS562([M+H]+).1H-NMR(400MHz，9MSOd6)δ1.21(6H，t，J＝6.7Hz)，1.59-1.85(8H，m)，2.67(2H，brs)，3.15(1H，brs)，3.91-4.01(4H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.99(3H，m)，7.21-7.39(9H，m)，8.08(3H，brs).<實(shí)施例236>2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯在冰冷卻下向?qū)嵤├?31的化合物(500mg)的乙腈(5mL)溶液中添加TMSI(0.5mL)，攪拌3小時(shí)。濃縮溶劑后用硅膠柱色譜(乙腈∶水＝1∶9、1∶6、1∶3、1∶1、3∶1)精制殘?jiān)?，得到無色粉末狀的目的物(120mg)。FABMS538([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.60(4H，brs)，2.63(2H，brs)，3.38-3.44(2H，m)，3.72(2H，brs)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO6SP·H2OCHN理論值54.005.622.52實(shí)測(cè)值54.105.372.62<實(shí)施例237>2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實(shí)施例223的化合物，與上述實(shí)施例236同樣操作，得到元色粉末狀的目的物。FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.77-1.78(2H，m)，2.71-2.75(2H，m)，3.50-3.58(2H，m)，3.76-3.88(2H，m)，5.08(2H，s)，6.89(1H，t，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21-7.38(9H，m).元素分析值(％)C24H27ClNO6SPCHN理論值55.015.192.67實(shí)測(cè)值54.945.262.77熔點(diǎn)200-202℃.<實(shí)施例238>2-氨基-5-[2-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯在室溫而不是在冰冷卻下進(jìn)行實(shí)施例236的實(shí)驗(yàn)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS448([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.54-1.62(4H，m)，2.51-2.73(2H，m)，3.37-3.41(2H，m)，3.57-3.75(2H，m)，6.62(1H，dd，J＝8.0，1.8Hz)，6.67-6.68(1H，m)，6.75(1H，dd，J＝8.6，1.2Hz)，7.15(1H，t，J＝8.0Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.0，2.0Hz)，7.34-7.36(2H，m).元素分析值(％)C18H23ClNO6SP·0.5H2OCHN理論值47.325.293.07實(shí)測(cè)值47.065.073.07熔點(diǎn)180-182℃.<實(shí)施例239>(+)-2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯與實(shí)施例236同樣操作，使實(shí)施例229的化合物進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。HR-MS(FAB+)522.1255(-1.6mmu).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.64-2.70(2H，m)，3.66(2H，d，J＝11Hz)，5.09(2H，s)，6.91(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97-7.01(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.30-7.42(8H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·1/2H2OCHN理論值56.555.692.64實(shí)測(cè)值56.405.602.77[α]22.6D+3.2°(C＝1.0，甲醇).熔點(diǎn)207-210℃.<實(shí)施例240>(-)-2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯使用實(shí)施例228的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。HR-MS(FAB+)522.1277(+0.6mmu).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.12(3H，s)，1.51-1.65(4H，m)，2.63-2.70(2H，m)，3.67(2H，d，J＝12Hz)，5.09(2H，s)，6.89-6.92(1H，m)，6.96-7.01(2H，m)，7.22-7.24(1H，m)，7.32-7.42(8H，m).23.4D-3.1°(C＝1.0，甲醇).熔點(diǎn)200-203℃.<實(shí)施例241>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]己基膦酸使用實(shí)施例234的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS506([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.56-1.72(8H，m)，2.67(2H，brs)，3.18(1H，brs)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.21-7.40(9H，m).元素分析值(％)C25H29ClNO4PS·1/2H2OCHN理論值58.305.872.72實(shí)測(cè)值58.295.712.80<實(shí)施例242>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-己烯基膦酸使用實(shí)施例232的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS504([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.53-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.83-3.99(1H，m)，5.12(2H，s)，6.03(1H，t，J＝16.5Hz)，6.28(1H，d，d，d，J＝16.5，10.0，7.3Hz)，6.89-7.01(3H，m)，7.20-7.41(9H，m).<實(shí)施例243>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅氧烷基甲基-1-二甲氧基磷?；趸⊥槭箤?shí)施例126的化合物和t-BuMe2SiCl與實(shí)施例191同樣進(jìn)行反應(yīng)，將所得到的化合物與實(shí)施例223同樣反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS766([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.09(6H，s)，0.91(9H，s)，1.45(9H，s)，1.86-1.98(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.72(2H，t，J＝8.6Hz)，3.72(2H，s)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.17-4.24(2H，m)，4.78(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21(2H，s)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例244>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-羥甲基-1-二甲氧基磷酰基氧基丁烷向上述實(shí)施例243的化合物(2.70g)的THF(30mL)溶液中添加1mol/L-氟化四丁銨-THF溶液(5mL)，在常溫下攪拌1小時(shí)。添加水后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)精制殘?jiān)玫綗o色油狀的目的物(2.30g)。FABMS652([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.83-1.90(1H，m)，2.09-2.17(1H，m)，2.71(2H，t，J＝8.6Hz)，3.71-3.77(2H，m)，3.79(6H，d，J＝11.0Hz)，4.04(1H，br)，4.17-4.29(2H，m)，5.00(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.14-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.3Hz)，7.31-7.39(6H，m).<實(shí)施例245和246>(+)以及(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-二甲氧基膦?；趸⊥橛酶咝б合嗌V(キラルセルAS-H，己烷∶異丙醇＝8∶2，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速1mL/min)對(duì)上述實(shí)施例244的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到[α]26D-6.12°(C＝1.0，甲醇)的無色油狀物(實(shí)施例245)，由后溶出的部分得到[α]27D+5.79°(C＝1.0，甲醇)的無色油狀物(實(shí)施例246)。<實(shí)施例247>(+)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷酰基氧基-2-甲基丁烷使用實(shí)施例213的化合物與實(shí)施例223同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS636([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.77-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.68-2.74(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.94(3H，m)，7.23-7.27(3H，m)，7.32-7.42(6H，m).<實(shí)施例248>(-)-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-1-二甲氧基磷?；趸?2-甲基丁烷使用實(shí)施例214的化合物與實(shí)施例223同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺褐色油狀的目的物。FABMS636([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.44(9H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.05-2.15(1H，m)，2.66-2.76(2H，m)，3.78(6H，d，J＝11.0Hz)，4.01-4.05(1H，m)，4.21-4.25(1H，m)，4.63(1H，br)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.21-7.27(3H，m)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例249>(+)-2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯使用實(shí)施例247的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6-TFA)δ1.29(3H，s)，1.72-1.84(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.91(1H，d，7.3Hz)，6.96-7.01(2H，m)，7.23(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).25.6D+15.1°(C＝1.0，10％TFAinDMSO).元素分析值(％)C24H27ClNO5PS·2/3CF3CO2HCHN理論值52.104.782.40實(shí)測(cè)值52.294.752.68<實(shí)施例250>(-)-2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯使用實(shí)施例248的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO-TFA)δ1.29(3H，s)，1.76-1.90(2H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.87(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，3.93(1H，dd，J＝4.9，11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.90-7.01(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m).26.3D-12.6°(C＝1.0，10％TFAinDMSO).元素分析值(％)C24H27ClNO5PS·1/2H2OCHN理論值55.765.462.71實(shí)測(cè)值55.775.192.97<實(shí)施例251和252>(Z)-以及(E)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-戊烯基膦酸二乙酯使用實(shí)施例127的化合物，與實(shí)施例193同樣進(jìn)行氧化，得到醛體，將其用于下面的反應(yīng)。向二溴氟甲基磷酸二乙酯(1.48mL)的THF(75mL)溶液中添加三甲基氯硅烷(1.0mL)，在-78℃下冷卻，滴加1.6mol/L-正丁基鋰己烷溶液(11.3mL)，攪拌40分鐘。用10分鐘滴入上述醛(3.68g)的THF(25.0mL)溶液，升溫至0℃后攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)液中添加氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層，用無水硫酸鈉干燥后濃縮。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1→1∶1)精制得到的殘?jiān)上热艹龅牟糠值玫近S色油狀的Z體(1.70g)，由后溶出的部分得到黃色油狀的E體(667mg)。Z體實(shí)施例251FABMS664([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.38(6H，m)，1.43(9H，s)，1.88-2.00(2H，m)，2.69-2.83(2H，m)，4.13-4.22(4H，m)，4.80-4.90(1H，m)，5.02(2H，s)，5.15-5.30(1H，br)，6.08-6.30(1H，m)，6.87-6.88(1H，m)，6.90-6.95(2H.m)，7.11-7.15(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).E體實(shí)施例252FABMS663([M]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34-1.36(6H，m)，1.44(9H，s)，1.82-1.88(2H，m)，2.71-2.78(2H，m)，4.15-4.23(4H，m)，4.60-4.65(2H，m)，5.02(2H，s)，5.80-6.00(1H，m)，6.89(1H，dd，J＝1.4，7.9Hz)，6.93-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例253>(Z)-3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸使用上述實(shí)施例251的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSd6)δ1.78-1.98(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，4.19(1H，br)，5.08(2H，s)，5.47-5.62(1H，m)，6.90(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97-6.99(2H，m)，7.20(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29-7.40(8H，m)，8.67(2H，br).熔點(diǎn)285-288℃.元素分析值(％)C24H24ClFNO4PS·13/10H2OCHN理論值54.255.052.64實(shí)測(cè)值54.545.492.44<實(shí)施例254>(E)-3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1-氟-1-戊烯基膦酸使用上述實(shí)施例252的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.79-1.91(1H，m)，1.91-2.02(1H，m)，2.58-2.70(2H，m)，3.84-3.98(1H，m)，5.08(2H，s)，5.43-5.62(1H，m)，6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.17-7.38(9H，m)，8.68(2H，br).熔點(diǎn)288-290℃.<實(shí)施例255和256>(Z)-以及(E)-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟-1-己烯基膦酸二乙酯使用實(shí)施例193的化合物，與實(shí)施例251和252同樣進(jìn)行反應(yīng)，分別得到黃色油狀的目的物Z體(實(shí)施例255)和E體(實(shí)施例256)。Z體實(shí)施例255FABMS678([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.37(6H，m)，1.41(9H，s)，1.61-1.71(4H，m)，2.73(2H，m)，4.10-4.18(4H，m)，4.84(1H，br)，5.02(2H，s)，5.06-5.15(1H，m)，6.01-6.19(1H，m)，6.87(1H，dd，J＝1.2，9.7Hz)，6.91-6.94(2H，m)，7.12-7.16(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.39(6H，m).E體實(shí)施例256FABMS678([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.37(6H，m)，1.43(9H，s)，1.61-1.66(4H，m)，2.72(2H，t，J＝7.3Hz)，4.11-4.17(4H，m)，4.50-4.60(2H，m)，5.02(2H，s)，5.73-5.90(1H，m)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.13(1H，dd，J＝1.2，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例257>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-1-氟己基膦酸二乙酯使用上述實(shí)施例255和256的化合物，與參考例123同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到黃色油狀的目的物。FABMS679([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(6H，s)，1.43(9H，s)，1.49-1.57(2H，m)，1.58-1.75(4H，m)，2.65-2.80(2H，m)，3.82-3.94(1H，m)，4.20(4H，q，J＝7.3Hz)，4.35-4.55(1H，m)，4.74-4.94(1H，m)，5.02(2H，s)，6.87-6.99(1H，m)，6.92-6.95(2H，m)，7.11-7.17(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.32-7.43(6H.m).<實(shí)施例258>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-1-己烯基膦酸二甲酯與實(shí)施例229同樣操作，使實(shí)施例256的化合物Boc化，然后與實(shí)施例193同樣進(jìn)行氧化，使之轉(zhuǎn)變成醛。然后，使用亞甲基雙膦酸甲基酯與實(shí)施例232同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS646([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，s)，1.40(9H，s)，1.54-1.64(2H，m)，1.67-1.70(1H，m)，1.82-1.92(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.55(1H，br)，5.02(2H，s)，5.62(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.80-6.89(1H，m)，6.93-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.15(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例259>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基己基膦酸二甲酯使上述實(shí)施例258的化合物與參考例123同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS648([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.13(3H，s)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.65-1.86(4H，m)，2.02-2.08(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.32(1H，br)，5.01(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例260>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基己基膦酸使上述實(shí)施例259的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS520(M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(3H，s)，1.20(2H，br)，1.50-1.60(6H，m)，1.73(2H，t，J＝7.3H2)，2.65-2.70(2H，m)，5.07(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94-6.98(2H，m)，7.21-7.22(1H，m)，7.31-7.37(8H，m).熔點(diǎn)195-197℃.<實(shí)施例261>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-甲基-1-己烯基膦酸使實(shí)施例258的化合物與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS518([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.25(3H，s)，1.39-1.57(2H，m)，1.65-1.79(2H，m)，2.52-2.70(2H，m)，5.05(2H，s)，5.77-5.94(1H，m)，6.08-6.26(1H，m)，6.85(1H，d，J＝6.7Hz)，6.91-6.99(2H，m)，7.10-7.42(9H，m)，8.39-9.20(2H，br).熔點(diǎn)243-245℃.元素分析值(％)C26H29ClFNO4PS·H2OCHN理論值58.265.832.61實(shí)測(cè)值57.805.312.74<實(shí)施例262>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-己烯基膦酸二甲酯使用實(shí)施例222的化合物，與實(shí)施例232同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS706([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.56-1.69(2H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.93-1.99(1H，m)，2.69(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.60-3.63(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.88(1H，br)，5.02(2H，s)，5.70(1H，dd，J＝17.7，18.4Hz)，6.75(1H，dd，J＝17.7，23.2Hz)，6.87(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).<實(shí)施例263>3-氨基-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-己烯基膦酸使用上述實(shí)施例262的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS534([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMS0d6)δ1.46-1.74(4H，m)，2.57-2.61(2H，m)，3.47-3.52(2H，m).5.07(2H，s)，5.87-5.96(1H，m)，6.03-6.16(1H，m)，6.87(1H，d，J＝7.3Hz)，6.95-6.97(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9.0Hz)，7.27-7.39(8H，m)，7.81-8.83(2H，br).熔點(diǎn)443-446℃.<實(shí)施例264>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基己基膦酸二甲酯使實(shí)施例262的化合物與參考例123同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS708([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(9H，s)，1.51-1.67(2H，m)，1.70-2.05(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.33(3H，s)，3.47-3.53(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.58(2H，s)，4.61(1H，br)，5.02(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.92-6.96(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).<實(shí)施例265>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己基膦酸使用上述實(shí)施例264的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS536([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.36-1.73(8H，m)，2.60-2.68(2H，m)，3.31-3.40(2H，m)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.96-6.98(2H，m)，7.20-7.40(9H，m)，7.94-8.94(2H，br).熔點(diǎn)193-196℃.元素分析值(％)C26H31ClNO5PS·1H2OCHN理論值56.366.002.53實(shí)測(cè)值56.185.612.51<實(shí)施例266>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基-1-戊烯基膦酸二甲酯與實(shí)施例193同樣操作，使實(shí)施例219的化合物氧化得到醛，然后與實(shí)施例232同樣操作，與亞甲基雙膦酸甲基酯反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS692([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，2.10-2.17(2H，m)，2.66-2.73(2H，m)，3.36(3H，s)，3.67-3.78(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(2H，s)，4.80-4.85(1H，br)，5.02(2H，s)，5.78(1H，dd，J＝17.8，18.3Hz)，6.82(1H，dd，J＝17.8，24.2Hz)，6.87-6.95(3H，m)，7.12-7.13(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.41(6H，m).<實(shí)施例267>3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-戊烯基膦酸使用上述實(shí)施例266的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS520([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.76-1.98(2H，br)，2.50-2.72(2H，br)，3.47-3.70(3H，m)，5.05(2H，s)，6.03-6.11(1H，m)，6.21-6.33(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.4Hz)，6.94(2H，m)，7.15-7.36(9H，m)，8.74(2H，brs).熔點(diǎn)245-248℃.<實(shí)施例268>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基甲基氧基甲基戊基膦酸二甲酯使用實(shí)施例266的化合物，與參考例123同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS694([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.54-1.60(2H，m)，1.82-1.87(2H，m)，1.98-2.05(2H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.39(3H，s)，3.58-3.64(2H，m)，3.74(6H，d，J＝11.0Hz)，4.64(2H，s)，4.74(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，6.91-6.95(2H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例269>3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸使用上述實(shí)施例268的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.45-1.58(2H，m)，1.69-1.91(4H，m)，2.58-2.72(2H，m)，3.10-3.75(2H，br)，5.07(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96-6.99(2H，m)，7.21(1H，d，J＝7.9Hz)，7.27-7.40(8H，m)，7.93-9.02(2H，br).熔點(diǎn)205-208℃.元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·H2OCHN理論值55.605.792.59實(shí)測(cè)值55.215.402.68<實(shí)施例270>(+)-2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯((+)-實(shí)施例237)將實(shí)施例245(250mg)溶解在10％鹽酸-甲醇溶液(10mL)中，放置一夜。餾去溶劑后溶解于乙酸乙酯中，添加三乙胺使之成為pH＝7。濾出析出的三乙胺鹽酸鹽，用乙酸乙酯洗滌，餾去濾液，得到無色油狀脫Boc體(250mg)。在冰冷卻下將其溶解于乙腈(5mL)中，添加碘化三甲基硅烷(26.7μl)，在冰冷卻下攪拌30分鐘。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(反相二氧化硅，水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然后單獨(dú)用乙腈)精制，得到無色粉末狀的目的物(97mg)。25℃＝+2.77(c＝1.00，DMSO)FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.78-1.85(2H，m)，2.78-2.80(2H，m)，3.56(1H，d，J＝11.0Hz)，3.61(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).元素分析值(％)C24H27ClNO6PS·H2OCHN理論值53.565.252.60實(shí)測(cè)值53.215.252.41<實(shí)施例271>(-)-2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯((-)-實(shí)施例237)使用實(shí)施例246的化合物，與上述實(shí)施例270同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。25℃＝-2.61(c＝1.00，DMSO).FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSO+TFA)δ1.76-1.85(2H，m)，2.68-2.78(2H，m)，3.57(1H，d，J＝11.0Hz)，3.60(1H，d，J＝11.0Hz)，3.97(2H，d，J＝5.5Hz)，5.08(2H，s)，6.87-6.98(3H，m)，7.20-7.38(9H，m).<實(shí)施例272>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊酸乙酯使用丙基丙二酸二乙酯，使參考例252的化合物與實(shí)施例194同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-乙氧基羰基-2-丙基戊酸乙酯的黃色油狀物，然后與實(shí)施例198同樣水解，得到半酯。與實(shí)施例202同樣操作處理該半酯，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.87(3H，t，J＝7.3Hz)，0.89-1.02(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz)，1.23-1.33(2H，m)，1.52-1.78(3H，m)，2.24-2..40(2H，m)，2.63-2.68(2H，m)，3.62(3H，s)，4.17-4.22(2H，m)，5.02(2H，s)，5.79(1H，brs)，6.85-6.94(3H，m)，7.09(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H.dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.29-7.43(6H，m).<實(shí)施例273>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇使用上述實(shí)施例272的化合物，與實(shí)施例76同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS528([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.48-1.69(6H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.62(3H，s)，3.70(2H，s)，4.71(1H，brs)，5.01(2H，s)，6.85-6.94(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例274>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇使用上述實(shí)施例273的化合物，與實(shí)施例226同樣進(jìn)行反應(yīng)合成2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-丙基戊-1-醇，然后與實(shí)施例229同樣操作使之Boc化，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.90(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.35(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.73(6H，m)，2.70(2H，t，J＝7.3Hz)，3.63-3.66(2H，m)，4.51(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.95(3H，m)，7.12-7.24(3H，m)，7.33-7.41(6H，m).<實(shí)施例275和276>(+)以及(-)-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊-1-醇用高效液相色譜(キラルセルOD-H，己烷∶異丙醇＝97∶3，測(cè)定波長(zhǎng)UV254nm，流速3mL/min)對(duì)上述實(shí)施例274的化合物進(jìn)行旋光拆分。由先溶出的部分得到無色油狀物(實(shí)施例275)，由后溶出的部分得到無色油狀物(實(shí)施例276)。實(shí)施例275[α]25D-10.2°(C＝1.08，CHCl3)實(shí)施例276[α]23D+9.48°(C＝1.08，CHCl3)<實(shí)施例277>5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-叔丁氧基羰基氨基-2-丙基戊醛使用實(shí)施例274的化合物，與實(shí)施例193同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.03-1.37(2H，m)，1.42(9H，s)，1.48-1.77(4H，m)，2.02-2.25(2H，m)，2.65-2.70(2H，m)，5.02(2H，s)，5.27(1H，brs)，6.86-6.94(3H，m)，7.07-7.14(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.8Hz)，7.30-7.41(6H，m)，9.23(1H，s).<實(shí)施例278>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯與實(shí)施例232同樣操作，使實(shí)施例277的化合物與亞甲基雙膦酸甲酯進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS674([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.17-1.23(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-1.87(6H，m)，2.68(2H，t，J＝7.9Hz)，3.69(3H，d，J＝11.0Hz)，3.70(1H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，br)，5.02(2H，s)，5.59(1H，t，J＝17.7Hz)，6.65(1H，dd，J＝23.3，17.1Hz)，6.86-6.89(3H，m)，7.09-7.15(2H，m)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例279>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-丙基己基膦酸二甲酯使用實(shí)施例278的化合物，與參考例123同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS676([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.88(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.40(9H，m)，1.51-2.02(10H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，3.72(6H，d，J＝11.0Hz)，4.13(1H，br)，5.02(2H，s)，6.87-6.95(3H，m)，7.10-7.25(3H，m)，7.32-7.39(6H，m).<實(shí)施例280>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例278的化合物，與實(shí)施例233同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS574([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.15-1.28(2H，m)，1.53-1.76(6H，m)，2.66(2H，t，J＝7.9Hz)，3.59(3H，d，J＝11.0Hz)，3.62(3H，d，J＝11.0Hz)，5.08(2H，s)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.57(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m)，8.47(3H，brs).<實(shí)施例281和282>(+)以及(-)-3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例275的化合物，依次進(jìn)行與實(shí)施例277、實(shí)施例278、實(shí)施例280相同的操作，得到淺黃色非晶質(zhì)的目的化合物[α]28.2D+2.9°(C＝1.0，MeOH)(實(shí)施例281)。另外，使用實(shí)施例276的化合物，與實(shí)施例281同樣進(jìn)行操作，得到淺黃色非晶質(zhì)的目的化合物[α]28.1D-1.9°(C＝1.0，MeOH)(實(shí)施例282)。<實(shí)施例283>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基-1-己烯基膦酸使用實(shí)施例278的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS546([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.19-1.21(2H，m)，1.51-1.69(6H，m)，2.67(2H，t，J＝7.9Hz)，5.08(2H，s)，5.87(1H，dd，J＝17.7，15，2Hz)，6.32(1H，dd，J＝23.8，17.7Hz)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).元素分析值(％)C28H33ClNO4PS·2/3H2OCHN理論值60.266.202.51實(shí)測(cè)值60.115.912.32<實(shí)施例284>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-丙基己基膦酸使用實(shí)施例279的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS548([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(3H，t，J＝7.3Hz)，1.18-1.21(2H，m)，1.42-1.54(8H，m)，1.68-1.74(2H，m)，2.67(2H，brs)，5.08(2H，s)，6.88-7.00(3H，m)，7.22-7.41(9H，m).元素分析值(％)C28H35ClNO4PS·H2OCHN理論值59.416.591.83實(shí)測(cè)值59.056.142.29熔點(diǎn)197-199℃.<實(shí)施例285>4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]丙基-4-乙氧基磷?；谆?2-噁唑烷酮將實(shí)施例188的化合物(330mg)溶解在亞磷酸三乙酯(120μl)中，回流攪拌3小時(shí)。用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1然后1∶5)精制反應(yīng)液，得到淺黃色油狀的目的物(320mg)。FABMS604([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31-1.35(6H，m)，1.59-1.72(2H，m)，1.84-1.88(2H，m)，2.10(1H，d，J＝19.0Hz)，2.11(1H，d，J＝19.0Hz)，2.74(2H，t，J＝7.3Hz)，4.06-4.14(5H，m)，4.17-4.20(1H，m)，5.03(2H，s)，5.89(1H.brs)，6.88(1H，dd，J＝1.2，7.3Hz)，6.94-6.97(2H，m)，7.10(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.24(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.41(6H，m).<實(shí)施例286>2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸鹽酸鹽使上述實(shí)施例285的化合物與實(shí)施例190同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得到的化合物與實(shí)施例233同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMS0d6)δ1.54-1.62(2H，m)，1.72-1.78(2H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.20-3.31(2H，m)，3.43-3.52(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.21-7.24(1H，dd，J＝2.5，7.9Hz)，7.29-7.41(8H，m).熔點(diǎn)98-101℃.元素分析值(％)C25H29ClNO5PS·HClCHN理論值53.775.412.51實(shí)測(cè)值54.185.292.49<實(shí)施例287>7-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-1-庚烯基膦酸二甲酯使實(shí)施例130的化合物和t-BuMe2SiCl與實(shí)施例191同樣進(jìn)行反應(yīng)，將所得到的甲硅烷基體與實(shí)施例193同樣氧化得到醛，然后，使亞甲基雙膦酸甲酯和該醛與實(shí)施例232同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到淺黃色油狀的目的物。FABMS790([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，1.30-1.37(2H，m)，1.41(9H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.3Hz)，3.64-3.70(2H，m)，3.71(6H，d，J＝11.6Hz)，4.77(1H，brs)，5.02(2H，s)，5.67(1H，dd，J＝17.1，18.3Hz)，6.72(1H，dd，J＝17.1，22.6Hz)，6.67-6.88(1H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.11(1H，d，J＝7.9Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.8，7.9Hz)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.39(6H，m).<實(shí)施例288>7-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-羥甲基庚基膦酸二甲酯與參考例123同樣操作將實(shí)施例287的化合物還原，將所得到的化合物(107mg)溶解在四氫呋喃(5.0mL)中，滴加1mol/L-TBAF-四氫呋喃溶液(160μl)，在常溫下攪拌3小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(只有乙酸乙酯)精制，得到無色油狀的目的物(47mg)。FABMS678(M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(9H，s)，1.25-1.38(6H，s)，1.70-1.80(2H，m)，1.83-1.95(2H，m)，2.70(2H，t，J＝7.9Hz)，3.62(2H，brs)，3.75(6H，d，J＝11.0Hz)，4.63(1H，brs)，5.02(2H，s)，6.86-6.89(1H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.21-7.23(1H，m)，7.30-7.40(6H，m).<實(shí)施例289>3-氨基-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基庚基膦酸使用上述實(shí)施例288的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS550([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.22-1.32(2H，m)，1.48-1.60(6H，m)，1.68-1.76(2H，m)，2.64-2.68(2H，m)，3.39-3.50(2H，m)，5.08(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.95-6.99(2H，m)，7.20(1H，dd，J＝1.9，9.8Hz)，7.28-7.40(8H，m).熔點(diǎn)180-183℃.<實(shí)施例290>3-氨基-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基-1-庚烯基膦酸與實(shí)施例244同樣操作，將實(shí)施例287的化合物脫甲硅烷基，然后與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS548([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.27-1.38(2H，m)，1.43-1.52(2H，m)，1.61-1.72(2H，m)，2.53-2.66(2H，m)，3.46-3.58(2H，m)，5.02(2H，s)，5.88-5.97(1H，m)，6.06-6.17(1H，m)，6.85-6.87(1H，m)，6.94-6.96(2H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.26-7.38(8H，m).熔點(diǎn)258-260℃.<實(shí)施例291>6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基甲基甲硅烷氧基-1，1-二氟-2-羥己基膦酸二乙酯使實(shí)施例128的化合物和t-BuMe2SiCl與實(shí)施例191同樣進(jìn)行反應(yīng)，將所得到的甲硅烷基體與實(shí)施例193同樣氧化得到醛。使所得到的醛按以下所述進(jìn)行反應(yīng)。在-78℃下向四氫呋喃(9mL)溶液中加入1.58mol/L-LDA-四氫呋喃溶液(1.50mL)，向其中用15分鐘滴入二乙基二氟甲基膦酸酯(372μl)，攪拌20分鐘。保持內(nèi)部溫度-73℃以下，用20分鐘滴加醛(490mg)的四氫呋喃(1.0mL)溶液，攪拌1.5小時(shí)。向反應(yīng)液中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，得到無色油狀的目的物(439mg)。FABMS858([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.06(6H，s)，0.88(9H，s)，1.33-1.40(6H，m)，1.46(9H，s)，1.56-1.70(4H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.82-3.84(1H，m)，4.23-4.33(6H，m)，5.02(2H，s).5.05(1H，brs)，6.85-6.88(1H，m)，6.91-6.95(2H，m)，7.12-7.14(2H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)，7.31-7.40(6H，m).<實(shí)施例292>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羥基-3-羥甲基己基膦酸二乙酯鹽酸鹽與實(shí)施例244同樣操作，將上述實(shí)施例291的化合物脫甲硅烷基，然后與實(shí)施例233同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS644([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22-1.27(6H，m)，1.55-1.79(4H，m)，2.62-2.65(2H，m)，3.59-3.73(2H，m)，4.04-4.11(4H，m)，4.68-4.90(1H，m)，5.09(2H，s)，6.88-6.90(1H，m)，6.94-7.00(2H，m)，7.22-7.25(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).<實(shí)施例293>3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-1，1-二氟-2-羥基-3-羥甲基己基膦酸使用上述實(shí)施例292的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS588([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.55-1.86(4H，m)，2.55-2.65(2H，m)，3.51-3.67(4H，m)，3.78-3.84(1H，m)，5.08(2H，s)，6.88(1H，d，J＝7.9Hz)，6.90-7.00(2H，m)，7.20-7.23(1H，m)，7.29-7.41(8H，m).<實(shí)施例294>3-叔丁氧基羰基氨基-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]己基膦酸二甲酯使實(shí)施例149的化合物和t-BuMe2SiCl與實(shí)施例191同樣進(jìn)行反應(yīng)，將所得到的甲硅烷基體與實(shí)施例193同樣氧化得到醛。然后，使亞甲基雙膦酸甲酯和該醛與實(shí)施例232同樣進(jìn)行縮合，接著與參考例123同樣還原，得到無色油狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.88(9H，s)，1.42(9H，s)，1.56-1.64(4H，m)，1.64-1.77(2H，m)，1.90-1.97(2H，m)，2.69(2H，t，J＝7.3Hz)，3.49-3.58(2H，m)，3.73(6H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，brs)，6.85(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.25-7.26(1H，m)，7.36(1H，t，J＝7.9Hz)，7.45(1H，t，J＝7.9Hz).<實(shí)施例295>3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使上述實(shí)施例294的化合物與實(shí)施例244同樣反應(yīng)、脫甲硅烷基，然后與實(shí)施例233同樣反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.54-1.64(4H，m)，1.67-1.80(4H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.40-3.41(2H，m)，3.68(6H，d，J＝10.4Hz)，5.51(1H，brs)，7.03(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，7.28-7.29(1H，m)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(3H，brs).<實(shí)施例296>3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸使用上述實(shí)施例295的化合物，與實(shí)施例236同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS482([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.48-1.60(6H，m)，1.60-1.75(2H，m)，2.60-2.67(2H，m)，3.40(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝2.4，7.9Hz)，7.15-7.19(1H，m)，7.28(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，s)，7.39(1H，d，J＝7.9Hz)，7.50(1H，d，J＝7.9Hz)，7.62(1H，t，J＝7.9)，7.77-8.11(3H，br).<實(shí)施例297>3-氨基-6-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例76的化合物，與實(shí)施例294同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得到的化合物與實(shí)施例295同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS525([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.46-1.62(4H，m)，1.62-1.83(4H，m)，2.64-2.66(2H，m)，3.40-3.45(2H，m)，3.61(6H，d，J＝10.4Hz)，7.34(1H，dd，J＝1.8，8.0Hz)，7.40-7.42(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝1.8Hz)，7.54-7.56(1H，m)，7.59-7.62(2H，m)，7.66-7.68(1H，m)，7.86(3H，brs).<實(shí)施例298>2-叔丁氧基羰基氨基-2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-1-二甲氧基磷?；趸焱閷?shí)施例76的化合物和t-BuMe2SiCl與實(shí)施例191同樣進(jìn)行反應(yīng)，使所得到的甲硅烷基體與實(shí)施例223同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色油狀的目的物。FABMS741([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ0.05(6H，s)，0.87(9H，s)，1.41(9H，s)，1.60-1.91(4H，m)，2.71(2H，t，J＝7.9Hz)，3.60(1H，d，J＝9.2Hz)，3.64(1H，d，J＝9.2Hz)，3.76(6H，d，J＝11.0Hz)，4.09-4.15(2H，m)，4.66(1H，br)，7.14-7.20(2H，m)，7.30-7.55(5H，m).<實(shí)施例299>2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯硫基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯向上述實(shí)施例298的化合物(1.29g)的四氫呋喃(20mL)溶液中滴加1mol/L-TBAF-四氫呋喃溶液(2.09mL)，在常溫下攪拌4小時(shí)。向反應(yīng)液中添加水，用乙酸乙酯萃取，依次用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，用硅膠柱色譜(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1，然后單獨(dú)用乙酸乙酯)精制，得到無色油狀的脫甲硅烷基體(1.00g)。將所得到的化合物(1.00g)溶解在10％鹽酸-甲醇(20mL)溶液中，在常溫下放置一夜。餾去溶劑后溶解在乙酸乙酯中，用三乙胺中和。濾出析出的三乙胺鹽酸鹽，餾去濾液，得到無色油狀物(1.00g)。在冰冷卻下將該油狀物溶解于乙腈(15mL)中，添加TMSI(905μl)，攪拌60分鐘。濃縮反應(yīng)液，然后用硅膠柱色譜(水∶乙腈＝9∶1→6∶1→3∶1→1∶1，然后單獨(dú)用乙腈)精制，得到無色粉末狀的目的物(384mg)。FABMS500([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.60(4H，brs)，2.66(2H，brs)，3.36-3.45(2H，m)，3.68-3.76(2H，m)，7.32(1H，dd，J＝1.8，8.5Hz)，7.38-7.45(2H，m)，7.50-7.56(1H，m)，7.57-7.68(3H，m).元素分析值(％)C19H22ClF5NO5PS·1/4H2OCHN理論值45.244.502.78實(shí)測(cè)值45.054.312.72<實(shí)施例300>2-氨基-5-[2-氯-4-(3-三氟甲基苯氧基)苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯使用實(shí)施例149的化合物，與實(shí)施例298同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得到的化合物與實(shí)施例299同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS484([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.61(4H，br)，2.64(2H，br)，3.41(1H，d，J＝11.6Hz)，3.51(1H，d，J＝11.6Hz)，3.69-3.80(2H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.35(1H，s)，7.40(1H，d，J＝8.6Hz)，7.50(1H，d，J＝8.0Hz)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz).<實(shí)施例301>2-氨基-4-[2-氯-4-(3-羥基苯硫基)苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實(shí)施例223的化合物，與實(shí)施例238同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS434([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.72-1.92(2H，m)，2.63-2.82(2H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.71-3.90(2H，m)，6.66-6.78(3H，m)，7.14-7.37(4H，m).<實(shí)施例302>2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇使用參考例323的化合物，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后與實(shí)施例76同樣進(jìn)行還原，得到無色粉末狀的目的物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.57-1.74(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.33(2H，brs)，3.61(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，4.93(1H，brs)，6.89(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.98-7.07(3H，m)，7.21(1H，d，J＝8.6Hz)，7.59(2H，d，J＝8.6Hz).<實(shí)施例303>2-叔丁氧基羰基氨基-2-[2-氯-4-(2-三氟甲基苯氧基)苯基]丙基-1，3-丙二醇使用參考例324的化合物，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后與實(shí)施例76同樣進(jìn)行還原，得到無色粉末狀的目的物。FABMS504([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.44(9H，s)，1.58-1.66(4H，m)，2.70(2H，t，J＝6.7Hz)，3.35(2H，brs)，3.60(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝7.3，11.6Hz)，4.92(1H，brs)，6.87(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝8.0Hz)，7.03(1H，d＝2.5Hz)，7.15-7.22(2H，m)，7.48(1H，t，J＝7.3Hz)，7.68(1H，d，J＝6.7Hz).<實(shí)施例304>2-叔丁氧基羰基氨基-2-[4-(4-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]乙基-1，3-丙二醇使用參考例327的化合物，與實(shí)施例1同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后與實(shí)施例76同樣進(jìn)行還原，得到無色油狀的目的物。FABMS543([M+H]+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ1.45(9H，s)，1.78-1.84(2H，m)，2.64-2.71(2H，m)，3.23-3.39(2H，m)，3.65(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，3.84(2H，d，d，J＝6.7，11.6Hz)，5.07(1H，s)，5.08(2H，s)，6.96-7.00(3H，m)，7.07-7.13(2H，m)，7.345-7.44(7H，m).<實(shí)施例305>3-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例302的化合物，與實(shí)施例294同樣處理，然后使所得到的化合物與實(shí)施例295同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.51-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.68(2H，brs)，3.42(2H，s).3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.15(2H，d，J＝8.6Hz)，7.26(1H，d，J＝2.4Hz)，7.42(1H，s，8.6Hz)，7.75(2H，d，8.6HzHz)，7.89(3H，brs).<實(shí)施例306>3-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基-1-己烯基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例303的化合物，與實(shí)施例287同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得到的化合物與實(shí)施例244同樣反應(yīng)脫甲硅烷基，隨后與實(shí)施例233同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到非晶質(zhì)的目的物。FABMS508([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.42-1.62(2H，m)，1.68-1.82(2H，m)，2.66(2H，t，J＝2.7Hz)，3.42(2H，brs)，3.60(6H，d，J＝11.0Hz)，6.00(1H，t，J＝17.7Hz)，6.56(1H，dd，J＝17.7，22.6Hz)，6.97(1H，dd，J＝2.5，8.6Hz)，7.11(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d＝2.5Hz)，7.32-7.40(2H，m)，7.67(1H，t，J＝8.0Hz)，7.79(1H，t，J＝7.3Hz)，8.22-8.38(3H，brs).<實(shí)施例307>3-氨基-6-[2-氯-4-(4-三氟甲基苯氧基)苯基]-3-羥甲基己基膦酸二甲酯鹽酸鹽使用實(shí)施例303的化合物，與實(shí)施例305同樣進(jìn)行反應(yīng)，得到無色非晶質(zhì)的目的物。FABMS510([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.50-1.60(4H，m)，1.65-1.82(4H，m)，2.60-2.70(2H，m)，3.52-3.55(2H，m)，3.61(6H，d，J＝11.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.4，8.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33-7.41(2H，m)，7.68(1H，t，J＝7.3)，7.80(1H，d，J＝7.3Hz)，7.75-7.85(3H，brs).<實(shí)施例308>3-氨基-5-[4-(4-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸使用實(shí)施例304的化合物，與實(shí)施例294同樣進(jìn)行反應(yīng)，使所得到化合物與實(shí)施例290同樣反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS522([M+H]+).1H-NMR(400Mz，DMSOd6)δ1.47-1.62(2H，m)，1.62-1.91(4H，m)，2.55-2.67(2H，m)，3.40-3.54(2H，m)，5.12(2H，s)，6.98-7.10(4H，m)，7.25-7.51(8H，m).<實(shí)施例309>2-氨基-4-[4-(4-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯使用實(shí)施例304的化合物，與實(shí)施例298同樣進(jìn)行反應(yīng)，然后使所得到化合物與實(shí)施例299同樣反應(yīng)，得到無色粉末狀的目的物。FABMS524([M+H]+).1H-NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.70-1.77(2H，m)，2.65-2.69(2H，m)，3.49-3.53(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，5.13(2H，s)，7.06-7.10(4H，m)，7.25-7.27(1H，m)，7.33-7.46(7H，m).下面，對(duì)于本發(fā)明的化合物，通過實(shí)驗(yàn)例說明證實(shí)其有用性的效果。<實(shí)驗(yàn)例1>被測(cè)化合物對(duì)于人S1P(鞘氨醇-1-磷酸)受體表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員誘導(dǎo)試驗(yàn)將用含有10％胎牛血清和200μg/mL遺傳霉素(Geneticin)的Ham’sF-12培養(yǎng)基傳代培養(yǎng)的人S1P受體表達(dá)CHO細(xì)胞(hS1P1受體表達(dá)CHO細(xì)胞或hS1P3受體表達(dá)CHO細(xì)胞)按照4×104細(xì)胞/孔的比例接種在96孔黑色透明底部培養(yǎng)平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)一夜。然后，作為Ca2+結(jié)合性熒光指示劑添加CalciumScreeningKit試劑(同仁化學(xué)制造)，在37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)60分鐘。培養(yǎng)后，使用微量培養(yǎng)板熒光分光光度計(jì)(FLEXStation、モレキユラ-デバイス)測(cè)定在激發(fā)波長(zhǎng)485nm、檢測(cè)波長(zhǎng)525nm下的熒光強(qiáng)度。熒光測(cè)定開始18秒后添加用培養(yǎng)基調(diào)制的S1P或者被測(cè)化合物(最終DMSO濃度0.1％)以使成為最終濃度的10倍濃度，每隔1.5秒連續(xù)測(cè)定熒光強(qiáng)度至添加后100秒為止。根據(jù)測(cè)定數(shù)據(jù)，計(jì)算出由最大熒光強(qiáng)度減去最小熒光強(qiáng)度的值(熒光增加量)，以添加溶劑時(shí)的熒光增加量與以10-6M使S1P作用時(shí)的熒光增加量之差作為100％，計(jì)算出被測(cè)化合物的熒光增加率(％)。將其作為被測(cè)化合物的細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員誘導(dǎo)作用，使用PRISM軟件(GraphPad)求出EC50值。對(duì)于EC50值≥1μmol/L標(biāo)記為-，對(duì)于1μmol/L＞EC50值≥0.1μmol/L標(biāo)記為+，對(duì)于0.1μmol/L＞EC50值≥0.01μmol/L標(biāo)記為++，對(duì)于0.01μmol/L＞EC50值標(biāo)記為+++，這些試驗(yàn)結(jié)果示于表11中。表11根據(jù)以上結(jié)果可以確認(rèn)本發(fā)明的化合物對(duì)于人S1P受體產(chǎn)生作用。<實(shí)驗(yàn)例2>被試驗(yàn)化合物對(duì)于人S1P受體表達(dá)細(xì)胞的細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶(Extracelluar-RegulatoryKinase(ERK))活化誘導(dǎo)試驗(yàn)將用含有10％胎牛血清和200μg/mL遺傳霉素(Geneticin)的Ham’sF-12培養(yǎng)基傳代培養(yǎng)的人S1P受體表達(dá)CHO細(xì)胞(hS1P4受體表達(dá)CHO細(xì)胞)按照3×105細(xì)胞/孔的量接種在6孔細(xì)胞培養(yǎng)平板(コ-スタ-)上，在37℃和5％CO2條件下培養(yǎng)一夜。第二天，從培養(yǎng)平板上除去培養(yǎng)基，添加不含胎牛血清的Ham’sF-12培養(yǎng)基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)，在37℃和5％CO2的條件下培養(yǎng)一夜。向該培養(yǎng)平板上添加用Ham’sF-12培養(yǎng)基(含0.1％的脂肪酸、不含牛血清白蛋白)調(diào)制的S1P或被試驗(yàn)化合物(最終DMSO濃度0.1％)以使成為最終濃度的10倍的濃度，在37℃和5％CO2條件下反應(yīng)5分鐘。除去培養(yǎng)基，用冰冷卻的含有200μmol/L的Na3VO4的PBS(磷酸緩沖液)洗滌細(xì)胞，然后添加LysisBuffer(20mmol/LTris-HClpH7.5、1％TritonX-100、1mmol/LEDTA、1mmol/LEGTA、0.5mmol/LNa3VO4、0.1％β-巰基乙醇、50mmol/LNaF、5mmol/LNa4O7P3、10mmol/LC3H7O6Na、1μmol/L微囊藻素LR、1％×完全蛋白酶抑制劑(ロシユ))，在冰上反應(yīng)5分鐘，將細(xì)胞溶解。用該細(xì)胞溶解液作為電泳試樣，利用SDS-PAGE(十二烷基硫酸鈉-聚丙烯酰胺凝膠電泳)分離蛋白質(zhì)，轉(zhuǎn)移到PVDF膜(Hybond-P、アマシヤムバイオサイエンス)上。在4℃下使該膜與稀釋成1000倍的抗磷酸化ERK(p42/44MAPK)單克隆抗體(E10、セルシグナリングテクノロジ-)反應(yīng)一夜，然后在室溫下與稀釋成6000倍的堿性磷酸酶標(biāo)記抗小鼠IgG抗體(モレキユラ-プロ-ブ)反應(yīng)1小時(shí)。用20mmol/LTris-HCl、150mmol/LNaCl溶液洗滌PVDF膜，然后使用作為堿性磷酸酶的熒光基質(zhì)的DDAOPhosphate(DyeChromeWesternBlotStainKit、モレキユラ-プロ-プ)進(jìn)行熒光染色，用可變的圖像分析儀(Typhoon8600、アマシヤムバイオサイエンス)進(jìn)行檢測(cè)。用ImageQuant軟件(モレキユラ-ダイナミクス)對(duì)測(cè)得的磷酸化ERK的信號(hào)進(jìn)行定量分析。以添加溶劑時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度與添加10-6mol/L的S1P時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度之差作為100％，根據(jù)添加被試驗(yàn)化合物時(shí)的信號(hào)強(qiáng)度計(jì)算出ERK活化率(％)，評(píng)價(jià)被試驗(yàn)化合物的ERK活化誘導(dǎo)作用。試驗(yàn)結(jié)果示于表12中。表12由以上結(jié)果可以確認(rèn)，本發(fā)明的化合物對(duì)人S1P受體產(chǎn)生作用，具有ERK的活化誘導(dǎo)作用。<實(shí)驗(yàn)例3>被試驗(yàn)化合物對(duì)于對(duì)小鼠宿主移植片排斥反應(yīng)的抑制作用參照“(Transplantation)”第55卷，第3號(hào)P578-591，1993年中記載的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。由6-16周齡的BALB/c系雄性小鼠(日本チャ-ルス·リバ-)身上摘取脾臟。將該脾臟放入RPMI-1640培養(yǎng)基(シクマ)中，用2片玻璃片研碎，使之通過細(xì)胞滲濾器(70微米，フマルコン)，形脾細(xì)胞懸浮液。將該脾細(xì)胞懸浮液離心分離，除去上清液，然后添加氯化銨-三羥甲基氨基甲烷等張緩沖液，使紅血球溶血。用RPMI-1640培養(yǎng)基離心洗滌三次，然后懸浮于RPMI-1640培養(yǎng)基中。向其中添加絲裂霉素(協(xié)和發(fā)酵)使最終濃度達(dá)到25μ/mL，在37℃、5％CO2條件下培養(yǎng)30分鐘。用RPMI-1640培養(yǎng)基離心洗滌三次，然后懸浮于RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)達(dá)到2.5×108個(gè)/mL，用它作為刺激細(xì)胞懸浮液。使用27G針和微型注射器(ハミルトン)，向6至8周齡的C3H/HeN系雄性小鼠(日本ヶレア)的右后肢足部皮下注射刺激細(xì)胞懸浮液20μl(5×106個(gè)/支)。對(duì)于正常對(duì)照組，只注射RPMI-1640培養(yǎng)基。4天后摘取右膝下淋巴結(jié)，用メトラ-AT201型電子天平(メトラ-·トレド)測(cè)定重量。從刺激細(xì)胞注射日開始到3天后為止，按照每天一次、總計(jì)4次將被試驗(yàn)化合物逐日腹腔內(nèi)給藥。對(duì)于對(duì)照組，將與用于制備被試驗(yàn)化合物時(shí)相同組成的溶劑給藥。試驗(yàn)結(jié)果示于表13中。抑制率是采用下述計(jì)算公式計(jì)算出來的。公式1表13產(chǎn)業(yè)上的應(yīng)用如上所述，本發(fā)明的新的具有二芳基硫醚基或二芳基醚基的氨基膦酸衍生物具有很強(qiáng)的S1P受體調(diào)節(jié)作用。這種具有S1P受體調(diào)節(jié)作用的化合物可以和來作為預(yù)防或治療下列疾病的藥劑動(dòng)脈硬化癥、閉塞性動(dòng)脈硬化癥、閉塞性血栓脈管炎、腎纖維癥、肝纖維化、慢性支氣管性氣喘、彌漫性肺錯(cuò)構(gòu)血管肌瘤病、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、慢性閉塞性肺病(COPD)、間質(zhì)性肺炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、肺癌、過敏性肺炎、伯格病、糖尿病性神經(jīng)障礙的外周動(dòng)脈疾病、敗血癥、脈管炎、腎炎、肺炎、腦梗塞、心肌梗塞、浮腫性疾病、靜脈瘤、主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤、心膠痛、DIC、胸膜炎、充血性心力衰竭、多臟器衰竭、褥瘡、灼傷、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩?。恍呐K移植、腎移植、皮膚移植、肝移植、骨髓移植等的排斥反應(yīng)；風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡腎炎、全身性紅斑狼瘡、慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎、多發(fā)性硬化癥、重癥肌無力癥、糖尿病、特應(yīng)性皮炎、過敏性鼻炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸皮炎等。權(quán)利要求1.氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，所述的氨基膦酸衍生物由通式(1)表示式中，R1表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、環(huán)己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基亞硫酰基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基磺?；⑵S硫基、乙?；⑾趸?、氰基；R2表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、苯基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基；R4表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基甲基、羥甲基、苯基、芳烷基；R5表示氫原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基；X表示O、S、SO、SO2；Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-；n表示1-4的整數(shù)。2.權(quán)利要求1所述的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，由通式(1)表示的化合物是由通式(1a)表示的化合物式中，X、R3、R4和n的含義與上面所述相同。3.權(quán)利要求2所述的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3是氯原子。4.權(quán)利要求1所述的3-氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的化合物式中，Z表示-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CHF-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-，X、R3、R4、n的含義與上面所述相同。5.權(quán)利要求4所述的3-氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述R3是氯原子。6.權(quán)利要求1所述的氨基膦酸酯衍生物、它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物，其特征在于，上述通式(1)所示的化合物是1)2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基戊基膦酸單酯；2)2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-甲基丁基膦酸單酯；3)2-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基戊基膦酸單酯；4)2-氨基-4-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-2-羥甲基丁基膦酸單酯；5)3-氨基-5-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基戊基膦酸；或者6)3-氨基-6-[4-(3-芐氧基苯硫基)-2-氯苯基]-3-羥甲基己基膦酸。7.以氨基膦酸酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分的S1P受體調(diào)節(jié)劑，其特征在于，所述的氨基膦酸酯衍生物是由通式(1)表示的化合物式中，R1表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、羥基、苯基、芳烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、三氟甲氧基、可以具有取代基的苯氧基、環(huán)己基甲氧基、可以具有取代基的芳烷基氧基、吡啶基甲氧基、肉桂基氧基、萘基甲氧基、苯氧基甲基、羥甲基、羥乙基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基亞硫?；?、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基磺?；?、芐硫基、乙酰基、硝基、氰基；R2表示氫原子、鹵原子、可以被鹵原子取代的碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、芳烷基、芳烷基氧基；R3表示氫原子、鹵原子、三氟甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基、羥基、芐氧基、苯基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基；R4表示氫原子、鹵原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷氧基甲基、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷硫基甲基、羥甲基、苯基、芳烷基；R5表示氫原子、碳原子數(shù)1-4的低級(jí)烷基；X表示O、S、SO、SO2；Y表示-CH2O-、-CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CF-、-CH2CH2-、-CH2CFH-、-CH2CF2-、-CH(OH)CF2-；n表示1-4的整數(shù)。8.權(quán)利要求7所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑，其特征在于，以通式(1)所示的化合物是由通式(1a)表示的2-氨基膦酸單酯衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和它們的藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分式中，R3、R4、X和n的含義與上面所述相同。9.權(quán)利要求7所述的S1P受體調(diào)節(jié)劑，其特征在于，以通式(1)所示的化合物是由通式(1b)表示的3-氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分式中，R3、R4、X、Z和n的含義與上面所述相同。10.含有權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的氨基膦酸衍生物、其光學(xué)異構(gòu)體和藥理學(xué)上允許的鹽以及其水合物中的至少一種以上作為有效成分的藥物。全文摘要由通式(1)表示的氨基膦酸衍生物(具體例2－氨基－5－[4－(3－芐氧基苯硫基)－2－氯苯基]－2－甲基戊基膦酸單酯)是對(duì)于S1P受體具有良好的調(diào)節(jié)作用并且副作用小的氨基膦酸衍生物。文檔編號(hào)A61P1/04GK1751054SQ20048000455公開日2006年3月22日申請(qǐng)日期2004年2月18日優(yōu)先權(quán)日2003年2月18日發(fā)明者河野靖志,田中清照,栗山和彥,堀彌申請(qǐng)人:杏林制藥株式會(huì)社