專利名稱：R－10－羥基－10,11－二氫－卡馬西平在神經(jīng)病性疼痛中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及卡馬西平衍生物的新的藥學(xué)用途。
更具體而言，本發(fā)明涉及式I的卡馬西平衍生物的對映異構(gòu)體混合物及其可藥用鹽的新的藥學(xué)用途。
外消旋MHD(式I，10-羥基-10，11-二氫-卡馬西平)是抗癲癇藥物奧卡西平(Trileptal)的主要代謝物，在文獻(xiàn)中報(bào)道的很多[參見例如Schuetz H.等，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]，其可以根據(jù)常規(guī)方法從奧卡西平開始合成制備。已證明式I的手性卡馬西平衍生物的外消旋體和它的兩個(gè)純對映異構(gòu)體具有同等的抗癲癇作用。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)在驚人地發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)病性疼痛的預(yù)防和治療中，式I化合物的R-對映體明顯比S-對映體更為有效。
此外，還發(fā)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)機(jī)械痛覺過敏劑量的S-對映體伴隨明顯的副作用，主要是共濟(jì)失調(diào)和僵直性昏厥，而相比較下所觀察到的測試劑量的R-對映體的副作用則較輕。
因此本發(fā)明涉及式I化合物對映體的混合物或所述外消旋體的可藥用鹽在治療神經(jīng)病性疼痛中的用途，所述外消旋體由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成，下文中稱之為“外消旋體”。
本文所使用的術(shù)語“神經(jīng)病性疼痛”包括但不限于通常伴隨各種不同病狀、包括神經(jīng)損傷、切斷術(shù)或如糖尿病、皰疹后神經(jīng)痛或三叉神經(jīng)痛等病癥的疼痛。式I化合物優(yōu)選用于治療糖尿病性神經(jīng)病性疼痛和皰疹后神經(jīng)痛。與神經(jīng)病性疼痛有關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛非常頑固，臨床上使用的如阿片制劑或非甾類抗炎藥物的治療效果不好。
適當(dāng)?shù)呐R床研究以及各種標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)、包括例如以下實(shí)施例中描述的動(dòng)物模型可以證實(shí)本發(fā)明活性劑在治療以上提及的病癥中的有用性。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選擇一種相關(guān)的試驗(yàn)?zāi)Ｐ蛠碜C明這種有用性。適當(dāng)?shù)呐R床研究具體是指在糖尿病性神經(jīng)病性疼痛患者中進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的平行研究。
對于神經(jīng)病性疼痛的治療，適當(dāng)?shù)膭┝慨?dāng)然將隨著例如不同對映體的比例、宿主、施用方式和所治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性的不同而變化。但是一般來講，在動(dòng)物中日劑量為約1至約300mg外消旋體/kg動(dòng)物體重時(shí)顯示可獲得令人滿意的結(jié)果。在較大哺乳動(dòng)物例如人類中，外消旋體的日劑量在約10至3000mg本發(fā)明化合物的范圍內(nèi)，例如以每日不多于四次的分份劑量方便地施用。
混合物可以以任何通常的方式例如口服方式如以片劑或膠囊劑的形式，或非胃腸方式如以注射溶液或混懸液的形式施用。
本發(fā)明還提供含有式I化合物的對映體或所述對映體的可藥用鹽的混合物以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的用于治療神經(jīng)病性疼痛的藥物組合物，所述混合物由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成。這種組合物可通過常規(guī)方法制備。
單位劑量形式可含有例如約2.5mg至約1000mg的外消旋體。
本發(fā)明還提供了式I化合物的對映體或所述對映體的可藥用鹽的混合物在制備治療神經(jīng)病性疼痛的藥物組合物中的用途。
本發(fā)明還提供了在有需要治療的個(gè)體中治療神經(jīng)病性疼痛的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的本發(fā)明的外消旋體。
此外本發(fā)明還提供一中包裝產(chǎn)品，該包裝產(chǎn)品包含含有式I化合物的對映體混合物或所述外消旋體的可藥用鹽以及至少一種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物和用所述藥物組合物治療神經(jīng)病性疼痛的使用說明書，其中所述外消旋體由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成。
該混合物優(yōu)選由至少85％的R-對映體和不多于15％的S-對映體組成，更優(yōu)選由至少98％的R-對映體和不多于2％的S-對映體組成，最優(yōu)選由至少99.5％的R-對映體和不多于0.5％的S-對映體組成。
本發(fā)明的混合物可例如通過將式I化合物的純對映體混合而獲得。式I化合物的純對映體可從外消旋體開始通過已知的分離技術(shù)獲得。外消旋體可通過形成非對映的鹽(例如通過與對映體純的手性酸形成鹽)而分離成為它的對映體，或通過色譜法例如使用帶有手性配體的色譜底物的HPLC。
在本發(fā)明的一種具體實(shí)施形式中，式I化合物的純對映體根據(jù)以下實(shí)施例中描述的方法制備。
以下實(shí)施例用來舉例說明本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的范圍。
縮略語Ac 乙?；鵤qu. 水溶液dansyl 5-(二甲氨基)-1-萘磺酰基Et 乙基HPLC 高壓液相色譜Me 甲基NMR 核磁共振RT 室溫THF 四氫呋喃Ts 甲苯磺?；鶎?shí)施例實(shí)施例1經(jīng)對映體選擇性轉(zhuǎn)移氫化由10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺生成R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1R，2R)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基-異丙基苯，Aldrich，瑞士)(8.8mg，0.0138mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將此澄明溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋后用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后將溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑純化后得到R(-)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(對映體純度(ee)＞99％，經(jīng)HPLC在Chiracel OD上測定，保留時(shí)間9.46分鐘。[α]Drt＝-195.3°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR資料參見文獻(xiàn)Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291實(shí)施例2經(jīng)對映體選擇性轉(zhuǎn)移氫化由10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺生成S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺的方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-TsNCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基-異丙基苯)(11mg，0.0173mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中分兩部分加入預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，656mg∶578mg)的溶液并攪拌10分鐘。然后加入甲酸(50μl)，將此澄明溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋后用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后將溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑純化后得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(ee＞99％，經(jīng)HPLC在Chiracel OD上測定)。保留時(shí)間12.00分鐘。[α]Drt＝+196.6°(乙醇)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.70-7.20(m，8H)，5.30(br s，1H)，5.10-4.60(br s，2H)，3.75-3.40(m，1H)，3.20-2.90(m，1H)，2.50(br s，2H)。NMR資料參見文獻(xiàn)Benes，J等，J.Med.Chem.1999，42，2582-2587。
分子量254.291另一制備方法在23℃下，向10-氧代-10，11-二氫-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺(300mg，1.189mmol)和RuCl[(1S，2S)-p-丹磺酰基-NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基-異丙基苯)(8.5mg，0.012mmol)在CH2Cl2(15ml)中的混合物中滴入預(yù)先混合的甲酸和NEt3(5∶2，328mg∶289mg)的溶液并攪拌10分鐘。將此澄明溶液加熱回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用CH2Cl2(20ml)稀釋后用NaHCO3水溶液中和。用鹽水洗滌后將溶液減壓濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜法在硅膠上使用6∶1 EtOAc-MeOH混合物作為洗脫劑純化后得到S(+)-10，11-二氫-10-羥基-5H-二苯并[b，f]氮雜-5-甲酰胺。
實(shí)施例3RuCl[(1S，2S)-p-丹磺?；?NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基-異丙基苯)的制備a)(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺的制備在0℃下向(S，S)-二苯基乙二胺(250mg，1.2mmol)和三乙胺(0.5ml)在THF中的溶液中加入丹酰氯(318mg，1.2mmol)在THF(2ml)中的溶液。在RT下攪拌16小時(shí)后真空除去溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷(20ml)中。將有機(jī)溶液用NaHCO3溶液(5ml)洗滌、用Na2SO4干燥并在過濾后除去溶劑。經(jīng)快速色譜法處理后得到(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺，為黃色油，真空干燥后形成結(jié)晶。M445.59。1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.36(t，J＝7.5Hz，2H)，8.17(dd，J＝7.2，1.2Hz，1H)，7.47(dd，J＝8.8Hz，1H)，7.34(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.24-7.16(m，4H)，7.11(d，J＝7.5Hz，1H)，6.99-6.74(m，6H)，4.61(d，J＝8.5Hz，1H)，4.20(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，6H)。
b)RuCl[(1S，2S)-p-丹磺?；?NCH(C6H5)CH(C6H5)NH2](η6-對-甲基-異丙基苯)的制備將(S，S)-5-二甲氨基-萘-1-磺酸(2-氨基-1，2-二苯基-乙基)-酰胺(80mg，0.18mmol)、NEt3(36mg，0.36mmol)和[RuCl2(對-甲基-異丙基苯)]2(55mg，0.09mmol)在2-丙醇中的溶液在80℃下加熱1小時(shí)。除去溶劑，將深紅色殘余物用水(2ml)洗滌。將固體真空干燥，不經(jīng)純化直接使用。
M715.34。
實(shí)施例4式I化合物的對映異構(gòu)體在豚鼠神經(jīng)病性疼痛模型中的活性通過部分結(jié)扎左側(cè)坐骨神經(jīng)誘發(fā)神經(jīng)性痛覺過敏(Seltzer等，Pain 43，1990，205-218；Campbell等，Neuroscience 87，1998，527-532)。簡言之，用異氟烷在N2O∶O2中的混合氣體將Dunkin Hartley豚鼠(200-250g)麻醉，通過一個(gè)小切口在中股水平暴露左側(cè)坐骨神經(jīng)，將該神經(jīng)厚度的1/3至1/2用7.0絲縫線緊緊結(jié)扎?？p合傷口使動(dòng)物從手術(shù)中恢復(fù)12至15天。
通過用痛覺測量儀(Ugo-Basile，米蘭)測量對足背側(cè)表面持續(xù)增加壓力刺激時(shí)的縮足閾值對機(jī)械痛覺過敏進(jìn)行評價(jià)，截止值為250g。在施用藥物或載體前和施用后6小時(shí)內(nèi)對同側(cè)(結(jié)扎)和對側(cè)(未結(jié)扎)足都進(jìn)行了縮足測定。每個(gè)時(shí)間點(diǎn)痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)通過下面的公式計(jì)算，公式中使用對側(cè)足作為參照 式I化合物的對映異構(gòu)體以0.5％的甲基纖維素/水溶液的形式每日施用，每個(gè)實(shí)驗(yàn)中都包括TrileptalTM作為陽性對照。每個(gè)實(shí)驗(yàn)都是每組使用6只隨機(jī)指定的動(dòng)物。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析根據(jù)縮足閾值數(shù)據(jù)在試驗(yàn)組和載體組間比較。
式I化合物的R-對映體在豚鼠中產(chǎn)生了劑量相關(guān)性的機(jī)械痛覺過敏的逆轉(zhuǎn)。施用后1小時(shí)觀察到了最大程度的逆轉(zhuǎn)，達(dá)73％，D50計(jì)算值為47mg/kg。式I化合物的R-對映體效力持久，施用后6小時(shí)內(nèi)都具有顯著活性。式I化合物的S-對映體的活性明顯弱于R-對映體，產(chǎn)生的痛覺過敏表觀最大逆轉(zhuǎn)為55％。只在測試的最大劑量(100mg/kg)下觀察到了抗痛覺過敏活性，低劑量沒有產(chǎn)生顯著效果。施用S-對映體還伴隨明顯的副作用，主要是共濟(jì)失調(diào)和僵直性昏厥。
所得的結(jié)果表明式I化合物的兩種對映異構(gòu)體的抗痛覺過敏活性具有顯著的差異，R-對映體較S-對映體效果更好，效價(jià)更高，作用時(shí)間更持久。此外，S-對映體在可以逆轉(zhuǎn)痛覺過敏的劑量下會(huì)產(chǎn)生副作用，而R-對映體即使在最高劑量時(shí)所觀察到的副作用也較輕。
權(quán)利要求
1.式I化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物在制備治療神經(jīng)病性疼痛的藥物組合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成
2.式I化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物在治療神經(jīng)病性疼痛中的用途，其中所述混合物由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中混合物由至少85％的R-對映體和不多于15％的S-對映體組成。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其中混合物由至少98％的R-對映體和不多于2％的S-對映體組成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的用途，其中所治療的病癥選自糖尿病性神經(jīng)病性疼痛和皰疹后神經(jīng)痛。
6.在有需要的個(gè)體中治療神經(jīng)病性疼痛的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的式I化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物，所述混合物由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成
7.含有式I化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物作為活性成分的藥物組合物，所述混合物由至少55％的R-對映體和不多于45％的S-對映體組成
8.含有權(quán)利要求7的藥物組合物和用所述藥物組合物治療神經(jīng)病性疼痛的使用說明書的包裝產(chǎn)品。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物在制備用于治療神經(jīng)病性疼痛的藥物組合物中的用途，其中所述混合物由至少55％的R－對映體、更優(yōu)選至少98％的R－對映體和不多于45％的S－對映體、更優(yōu)選不多于2％的S－對映體組成；治療神經(jīng)病性疼痛的方法；和含有式I化合物的對映異構(gòu)體或所述對映異構(gòu)體的可藥用鹽的混合物作為活性成分的藥物組合物，所述混合物由至少55％的R－對映體和不多于45％的S－對映體組成。
文檔編號A61P25/02GK1750826SQ200480004402
公開日2006年3月22日 申請日期2004年2月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月17日
發(fā)明者A·福克斯, S·貝文 申請人:諾瓦提斯公司