專利名稱：咪唑并(4,5－b)喹啉衍生物及其作為no－合酶抑制劑的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可在制藥工業(yè)中用于生產(chǎn)藥物組合物的新型咪唑并[4，5-b]喹啉衍生物。
背景技術(shù)：
在德國(guó)專利申請(qǐng)DE 2504252和歐洲專利申請(qǐng)EP 0125756中，描述了具有抗?jié)兓钚缘?H-咪唑并[4，5-b]吡啶衍生物。
發(fā)明敘述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，下面將要更詳細(xì)地描述的新型咪唑并[4，5-b]喹啉衍生物具有令人驚奇、出乎意料和特別優(yōu)越的性能。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1是1-4C-烷氧基；A是1-4C-亞烷基；R2是氫；鹵素；羥基；硝基；氨基；1-7C-烷基；三氟甲基；3-7C-環(huán)烷基；3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基；單-或二-1-4C-烷基氨基羰基；單-或二-1-4C-烷基氨基磺?；?；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷基磺?；被槐交?；苯基-1-4C-烷基；苯基-1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；苯基-1-4C-烷基，其中苯基部分取代上了R23；Het；R24-取代的Het-1-4C-烷基；Het-1-4C-烷基，其中Het部分取代上R25；其中R21是氰基；鹵素；羧基；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羥基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；3-7C-環(huán)烷氧基；3-7C-環(huán)烷基甲氧基；完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；氨基羰基；單-或二-1-4C-烷基氨基羰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷氧基羰基；氨基磺酰基；單-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；氨基；三氟甲基；羥基；苯磺酰氨基；或者苯基-1-4C-烷氧基；R22是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；或者其中R21和R22一起是1-2C-亞烷基二氧基基團(tuán)；R23是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；Het代表單-或雙環(huán)單一或稠合的含有1～3個(gè)雜原子的5～10元雜芳基基團(tuán)，每個(gè)雜原子選自氮、氧和硫；R24是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；R25是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；R3是氫；鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
1-4C-烷基是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。例子是丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基基團(tuán)。
1-7C-烷基是具有1～7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基基團(tuán)。例子是庚基、異庚基(5-甲基己基)、己基、異己基(4-甲基戊基)、新己基(3，3-二甲基丁基)、戊基、異戊基(3-甲基丁基)、新戊基(2，2-二甲基丙基)、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙基、異丙基、乙基和甲基基團(tuán)。
1-4C-亞烷基是具有1～4個(gè)碳原子的直鏈亞烷基基團(tuán)。在本文中可舉出的例子是亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2-CH2-)、三亞甲基(-CH2-CH2-CH2-)和四亞甲基(-CH2-CH2-CH2-CH2-)基團(tuán)。
1-4C-烷氧基是除了氧原子之外還含有1～4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)的基團(tuán)。在本文中可舉出的具有1～4個(gè)碳原子的烷氧基基團(tuán)例如是丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、丙氧基、異丙氧基、乙氧基和甲氧基基團(tuán)。
1-2C-亞烷基二氧基代表例如亞甲基二氧基[-O-CH2-O-]以及亞乙基二氧基[-O-CH2-CH2-O-]基團(tuán)。
3-7C-環(huán)烷基代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基，其中環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷氧基代表環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基和環(huán)庚氧基，其中環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基和環(huán)戊氧基是優(yōu)選的。
3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基代表取代上上述3-7C-環(huán)烷基基團(tuán)之一的上述1-4C-烷基基團(tuán)之一。可舉出的例子是環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基基團(tuán)。
3-7C-環(huán)烷基甲氧基代表環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基、環(huán)戊基甲氧基、環(huán)己基甲氧基和環(huán)庚基甲氧基，其中環(huán)丙基甲氧基、環(huán)丁基甲氧基和環(huán)戊基甲氧基是優(yōu)選的。
本發(fā)明意義上的鹵素是溴、氯或氟。
完全或主要被氟取代的1-C-烷氧基是例如2，2，3，3，3-五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2，2-三氟乙氧基，并特別是1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基基團(tuán)，其中二氟甲氧基基團(tuán)是優(yōu)選的?！爸饕痹诖耸侵?-4C-烷氧基的一半以上氫原子已被氟原子所置換。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基代表被相同或另一種上述1-4C-烷氧基基團(tuán)取代的上述1-4C-烷氧基基團(tuán)之一?？膳e出的例子是2-(甲氧基)乙氧基(-O-CH2-CH2-O-CH3)和2-(乙氧基)乙氧基基團(tuán)(-O-CH2-CH2-O-CH2-CH3)。
1-4C-烷氧基-1-4C-烷基代表被上述1-4C-烷氧基基團(tuán)之一取代的上述1-4C-烷基基團(tuán)之一?？膳e出的例子是2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基和3-甲氧基丙基基團(tuán)。
羥基-1-4C烷基代表取代上羥基基團(tuán)的上述1-4C烷基基團(tuán)之一。可舉出的例子是1-羥甲基、2-羥乙基和3-羥丙基基團(tuán)。
單-或二-1-4C-烷氨基基團(tuán)除了包含氮原子之外還包含一個(gè)或兩個(gè)上述1-4C-烷基基團(tuán)。優(yōu)選二-1-4C-烷氨基基團(tuán)，尤其是二甲氨基、二乙氨基和二異丙氨基基團(tuán)。
單或二-1-4C-烷氨基羰基基團(tuán)除了包含羰基基團(tuán)之外還包含上述單-或二-1-4C-烷氨基基團(tuán)之一?？膳e出的例子是N-甲基-、N，N-二甲基-、N-乙基-、N-丙基-、N，N-二乙基-和N-異丙基氨基羰基基團(tuán)。
單-或二-1-4C-烷氨基磺?；砘酋；鶊F(tuán)，其上鍵合有上述單-或二-1-4C-烷氨基基團(tuán)之一?？膳e出的例子是甲氨基磺?；⒍装被酋；鸵野被酋；鶊F(tuán)。1-4C-烷基羰基氨基基團(tuán)例如是丙酰氨基[C3H7C(O)NH-]和乙酰氨基基團(tuán)[CH3C(O)NH-]。
1-4C-烷基磺酰氨基基團(tuán)例如是丙基磺酰氨基[C3H7S(O)2NH-]和甲基磺酰氨基基團(tuán)[CH3S(O)2NH-]。
1-4C-烷氧羰基是上述1-4C-烷氧基基團(tuán)之一鍵合在其上的羰基基團(tuán)。例子是甲氧基羰基[CH2O-C(O)-]以及乙氧基羰基[CH3CH2O-C(O)-]基團(tuán)。
苯基-1-4C-烷氧基代表被苯基基團(tuán)取代的上述1-4C-烷氧基基團(tuán)。可舉出的例子是芐氧基和苯乙氧基基團(tuán)。
苯基-1-4C-烷基代表被苯基基團(tuán)取代的上述1-4C-烷基基團(tuán)?？膳e出的例子是苯乙基和芐基基團(tuán)。
N-氧化物代表取代上R1基團(tuán)的吡啶上的N-氧化物。
Het代表單-或雙環(huán)單一或稠合的含有1～3個(gè)雜原子的5～10元雜芳基基團(tuán)，每個(gè)雜原子選自氮、氧和硫，并且包括例如但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、其苯并-稠合的類似物，例如苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基，或咪唑并吡啶基或咪唑并噠嗪基。優(yōu)選地可舉出雙環(huán)稠合的9-或10元雜芳基基團(tuán)，例如苯并-稠合的類似物(例如苯并呋喃基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或喹啉基)或者咪唑并吡啶基或咪唑并噠嗪基，由此所述苯并-稠合的類似物是特別優(yōu)選的。
Het-1-4C烷基代表取代上了上述Het基團(tuán)的上述1-4C-烷基基團(tuán)之一?？膳e出的例子是Het-乙基和Het-甲基基團(tuán)，尤其是吡啶基乙基和吡啶基甲基基團(tuán)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員憑其專業(yè)知識(shí)可以看出，關(guān)于R24-取代的或R25-取代的Het基團(tuán)，取代基R24或R25與Het基團(tuán)的某些組合將得到一種化學(xué)上較不穩(wěn)定的化合物。這可能適用于例如某些取代上富電子的基團(tuán)，例如1-4C-烷氧基基團(tuán)的5-元Het基團(tuán)。關(guān)于R24-取代的或R25-取代的Het基團(tuán)，因此其中取代基R24或R25與Het基團(tuán)的組合不產(chǎn)生化學(xué)上較不穩(wěn)定的化合物的符合本發(fā)明的那些化合物是優(yōu)選的。如果Het代表R24-取代的或R25-取代的苯并-稠合的Het基團(tuán)，則該Het基團(tuán)優(yōu)選被取代在苯并環(huán)上。
可舉出的示例性未取代的雜芳基基團(tuán)是呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、1H-吡咯-2-基、1H-吡咯-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、異噁唑-4-基、異噁唑-5-基、異噻唑-3-基、異噻唑-4-基、異噻唑-5-基、[1，2，3]噻二唑-4-基、[1，2，3]噻二唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噠嗪-4-基、噠嗪-3-基、吡嗪-2-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基。
式I化合物的合適鹽，取決于取代基，是所有酸加成鹽或所有與堿的加成鹽。特別要提到的是制藥慣用的藥物容許的無機(jī)和有機(jī)酸和堿。一方面，合適的那些化合物是水溶性和水不溶性的酸加成鹽，其中酸例如是鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、檸檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羥基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、磺基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)(embonic acid)、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或3-羥基-2-萘甲酸，其中這些酸在鹽制備中的使用視涉及的是單-或多元酸，和視所要求的鹽是等摩爾或不等摩爾數(shù)量比的而定。
另一方面，視取代情況，與堿的鹽也是適合的。與堿的鹽的例子可舉出鋰、鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鈦、銨、葡甲胺(meglumine)或胍鎓(guanidinium)鹽，這里同樣堿在鹽制備中按照等摩爾或不等摩爾數(shù)量比使用。
藥物不容許的鹽，例如在本發(fā)明化合物的工業(yè)規(guī)模制備中作為過程產(chǎn)物生成的那些，將通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锶菰S的鹽。
根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)，本發(fā)明的化合物及其鹽可含有例如當(dāng)以結(jié)晶形式分離時(shí)不同含量的溶劑。因此，本發(fā)明范圍涵蓋式I化合物的所有溶劑化物，特別是水合物，以及式I化合物的鹽的所有溶劑化物，特別是水合物。
要強(qiáng)調(diào)的式I化合物是這樣的化合物，其中R1是1-4C-烷氧基；A是1-4C-亞烷基；R2是氫；鹵素、1-7C-烷基；三氟甲基；1-4C-烷氧基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；苯基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；其中R21是1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羥基-1-4C-烷基；1-2C-烷氧基-1-2C-烷基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；R22是1-4C-烷氧基；Het代表雙環(huán)稠合的含有1～3個(gè)雜原子的9-或10-元雜芳基基團(tuán)，每個(gè)雜原子選自氮、氧和硫；R3是氫；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的化合物，其中或者R1是甲氧基；A是亞乙基；R2是氫；鹵素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；或Het；其中R21是1-4C-烷氧基；R22是1-4C-烷氧基；Het是苯并呋喃基；或苯并噻吩基；R3是氫；或者R1是甲氧基；A是亞乙基；R2是氫；鹵素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-取代的苯基；或Het；其中R21是羥基-1-4C-烷基；Het是苯并呋喃基；或苯并噻吩基；R3是氫；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
本發(fā)明范圍內(nèi)的咪唑并[4，5-b]喹啉化合物的例子是2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-(4-羥甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，這些化合物的鹽，N-氧化物，以及N-氧化物的鹽。
本發(fā)明化合物的一種特定實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基的式1化合物。
本發(fā)明化合物的另一種特定實(shí)施方案包括其中A是亞乙基的式1化合物。
本發(fā)明化合物的又一種特定實(shí)施方案包括其中R3是氫的式1化合物。
本發(fā)明化合物進(jìn)一步的特定實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基并且A是亞乙基的式1化合物。
本發(fā)明化合物進(jìn)一步的特定實(shí)施方案包括其中R1是甲氧基、R3是氫并且A是亞乙基的式1化合物。
本發(fā)明式I的化合物例如可以如在下面的實(shí)施例中所述按照下列反應(yīng)方案或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，例如用類似于本領(lǐng)域公知的方法來制備。
在反應(yīng)方案1中描述了式I化合物的合成，其中R1是1-4C-烷氧基，A是亞乙基，并且R2和R3彼此獨(dú)立地具有上面給出的含義，其中每一反應(yīng)步驟可按照在下面實(shí)施例中作為例子規(guī)定的方式或者按照與之類似或相近或者如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方式來實(shí)施。
在第一反應(yīng)步驟中，市售供應(yīng)的4-硝基-2-甲基吡啶-N-氧化物的硝基基團(tuán)與1-4C-烷氧基基團(tuán)進(jìn)行交換。生成的4-(1-4C)-烷氧基-2-甲基吡啶-N-氧化物(式VI I I的化合物)隨后通過重排轉(zhuǎn)化為式VI的化合物，后者被氧化生成4-(1-4C)-烷氧基-吡啶-2-甲醛基(式VI的化合物)。
式VI化合物的2-位上的碳鏈通過例如(與丙二酸衍生物)縮合并隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)而加長(zhǎng)。替代地，該碳鏈可利用Wittig(維悌希)反應(yīng)隨后進(jìn)行氫化反應(yīng)來加長(zhǎng)。
在最后一步中，3-(4-(1-4C)-烷氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(式IV的化合物)或相應(yīng)的酸(式III的化合物)利用2，3-二氨基喹啉衍生物(式II的化合物)轉(zhuǎn)化而生成式I的化合物。
4-甲氧基-吡啶-2-甲醛基(式VI的化合物)的合成描述在例如Ashimori等人的Chem Pharm Bull 38，2446～2458(1990)中。
3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(式III的化合物)的合成描述在下面的實(shí)施例中或者可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知來實(shí)施。反應(yīng)方案1 a.)NaR1/R1H b.)1.Ao2O 2.NaOH c.)4-甲氧基-TEMPO/NaOCld.)丙二酸單甲酯鉀鹽/哌啶/吡啶e.)H2/Pd/C(10％) f.)NaOHg.)多磷酸式II的化合物或者是公知的或者可例如如在下面實(shí)施例中所述按照反應(yīng)方案2或3來制備。
在反應(yīng)方案2和3中，示例性描述了式II的化合物的合成，其中R2和R3彼此獨(dú)立地具有上面給出的含義，其中每一反應(yīng)步驟可按照在下面實(shí)施例中通過舉例的方式所述的或者按照本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的方式或者按照與之類似或相近的方式來實(shí)施。
在第一反應(yīng)步驟中，市售供應(yīng)的粘溴酸被轉(zhuǎn)化為式XIII的含硝基二醛化合物，后者隨后利用市售供應(yīng)的或者以本領(lǐng)域公知的方法合成的式XIV的苯胺衍生物(其中R2和R3具有上面給出的含義)轉(zhuǎn)化為式XII的丙烯醛衍生物。這些式XII的化合物通過閉環(huán)反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式XI的相應(yīng)喹啉衍生物。隨后的N-氧化物生成反應(yīng)生成式X的相應(yīng)喹啉N-氧化物衍生物，對(duì)后者依次實(shí)施氯化反應(yīng)、以氨基基團(tuán)取代氯原子的取代反應(yīng)和硝基基團(tuán)的還原反應(yīng)，從而得到所要求的式II的2，3-二氨基喹啉衍生物。
反應(yīng)方案2 a.)NaNO2b.)HCl c.)乙酸d.)H2O2e.)POCl3f.)NH3g.)Pd/C/H2或FeCl3/C/NH2NH2替代地，式IX的化合物，其中R2和R3彼此獨(dú)立地具有上面給出的含義，也可按照反應(yīng)方案3制備。市售供應(yīng)的或者通過本領(lǐng)域公知的方法合成的式XV的喹啉N-氧化物衍生物，其中R2和R3具有上面給出的含義，依次進(jìn)行硝化反應(yīng)和氯化反應(yīng)從而獲得所要求的式IX的化合物。
反應(yīng)方案3 a.)AgNO3b.)POCl3式I的化合物地借助例如過氧化氫在甲醇中或者借助間氯過氧苯甲酸在二氯甲烷中而可任選地轉(zhuǎn)化為其N一氧化物。本領(lǐng)域技術(shù)人員憑借其專業(yè)知識(shí)熟悉實(shí)施N一氧化反應(yīng)具體需要的反應(yīng)條件。
本領(lǐng)域技術(shù)人員公知，如果在原料或中間體化合物上存在多個(gè)反應(yīng)中心，則有必要借助保護(hù)基團(tuán)暫時(shí)封閉一個(gè)或多個(gè)反應(yīng)中心以便讓反應(yīng)專門在所要求的反應(yīng)中心進(jìn)行。有關(guān)大量成熟保護(hù)基團(tuán)的應(yīng)用的詳細(xì)描述可見諸于例如T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley &Sons，1991。
本發(fā)明物質(zhì)按照本身公知的方式，例如通過將溶劑在真空中蒸餾出去以及將獲得的殘余物從適當(dāng)溶劑中重結(jié)晶，或者對(duì)其實(shí)施慣用提純方法之一，例如在適當(dāng)載體材料上的柱色譜術(shù)來分離和提純。
鹽是這樣獲得的將游離化合物溶解在適當(dāng)溶劑(例如酮，像丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基甲酮，醚，像乙醚、四氫呋喃或二噁烷，氯化烴，例如二氯甲烷或氯仿，或者低分子量脂族醇，例如乙醇、異丙醇)中，該溶劑中含有要求的酸或者隨后向其中加入要求的酸。通過過濾、以加成鹽的非溶劑再沉淀、沉淀，或者通過溶劑的蒸發(fā)而獲得鹽。獲得的鹽可通過堿化而轉(zhuǎn)化為游離化合物，后者又可轉(zhuǎn)化為鹽。以這種方式，藥物不容許的鹽便可轉(zhuǎn)化為藥物容許的鹽。
下面的實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明但不構(gòu)成對(duì)它的限制。適宜地，轉(zhuǎn)化按照類似于本身對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是熟知的方法實(shí)施，例如按照在下面的實(shí)施例中描述的方式。同樣，另一些式I的化合物，其制備方法雖未具體地描述，但可按照類似方式或者可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方式采用慣用制備方法制備。
雖然已結(jié)合本發(fā)明實(shí)施方案詳細(xì)描述了本發(fā)明，但是本發(fā)明的范圍不僅僅局限于那些描述過的實(shí)施方案。正如對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，可在本發(fā)明公開內(nèi)容(例如明確、隱含或者內(nèi)在的公開內(nèi)容)的基礎(chǔ)上制定出針對(duì)所描述的本發(fā)明的修改、變化和調(diào)整，而仍不偏離本發(fā)明的精神和范圍。
在實(shí)施例中提到的化合物以及其鹽、其N-氧化物及其N-氧化物的鹽是本發(fā)明優(yōu)選的化合物。
實(shí)施例最終產(chǎn)物合成化合物1～5的一般程序?qū)?mmol 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸(被稱作化合物F1)在100～110℃分批添加到1mmol適當(dāng)?shù)?，3-二氨基喹啉化合物(被稱作化合物A1、化合物B1、化合物C1、化合物D1或化合物E1)在1.2g多磷酸中的溶液中。在120～165℃攪拌5～10h后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以2g冰處理并以5N氫氧化鈉水溶液中和。萃取化合物3次，每次用5mL二氯甲烷。有機(jī)相利用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在真空中濃縮。殘余物采用色譜術(shù)在硅膠上提純。最終化合物1～5以無色固體形式獲得。
1.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹琳EFC18H16N4OMS計(jì)算304.3 測(cè)定305.1[MH+]2.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC18H10N4OMS計(jì)算318.4 測(cè)定319.3[MH+]3.2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC19H18N4OMS計(jì)算318.4 測(cè)定319.3[MH+]4.7-甲氧基-2-[2-(4-甲氫基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC19H18N4O2MS計(jì)算334.4 測(cè)定335.3[MH+]5.7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉
EFC18H15BrN4OMS計(jì)算383.2 測(cè)定385.2[MH+]合成化合物6～8的一般程序?qū)?mmol7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉(化合物5)和1mmol適當(dāng)?shù)氖惺酃?yīng)的本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的硼酸溶解在32mL二噁烷中。在加入3.6mL 2N氫氧化鈉水溶液和50mg反式-二氯-雙-(環(huán)己基膦)合鈀以后，將反應(yīng)混合物在回流下攪拌過夜。獲得的沉淀經(jīng)過濾，以二噁烷洗滌并在甲醇中進(jìn)行攪拌。收集固體并干燥，獲得無色晶體形式的最終化合物6～8。
6.7-(4-羥甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC25H22N4O2MS計(jì)算410.5測(cè)定411.4[MH+]，843.0[2MNa+]7.7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC26H20N4O2MS計(jì)算420.5測(cè)定421.3[MH+]8.7-3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉EFC26H24N4O3MS計(jì)算440.5測(cè)定441.4[MH+]原料化合物A1.2，3-二氨基喹琳化合物A1可按照K.S.Sharma等人，Synthesis，1981，4，316～318和Ochial，Kaneko等人，Chem.Pha rm.Bu11.1959，7，267，272，273，275，以市售喹啉N-氧化物為原料開始制備。
A2.2，3-二氨基-8-甲基喹琳將0.4g活性炭載鈀(5％Pd)加入到1.1g 2-氨基-3-硝基-8-甲基喹啉(化合物B1)在50mL甲醇/四氫呋喃1∶1中的溶液中，形成的懸浮液進(jìn)行1h水合反應(yīng)。過濾出催化劑，濾液放在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠上采用10∶1的二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜處理，得到0.79g標(biāo)題化合物，為無色固體。
EFC10H11N3TLCRf＝0.13(二氯甲烷/甲醇10∶1)MS計(jì)算173.2 測(cè)定174.3[MH+]A3.2，3-二氨基-6-甲基喹啉將0.24g活性炭載鈀(10％Pd)加入到1.32g 2-氨基-3-硝基-6-甲基喹啉(化合物B2)在100mL甲醇/四氫呋喃1∶1中的溶液中。經(jīng)1.5h水合反應(yīng)后過濾出催化劑，濾液放在真空中濃縮。殘余物在硅膠上(8∶1的二氯甲烷/甲醇)進(jìn)行色譜處理。得到1.02g標(biāo)題化合物，為無色固體。
EFC10H11N3TLCRf＝0.43(二氯甲烷/甲醇10∶1)A4.2，3-二氨基-6-甲氧基喹啉將10mg活性炭載鈀(10％Pd)加入到0.64g 2-氨基-3-硝基-6-甲氧基喹啉(化合物B3)在40mL甲醇/四氫呋喃1∶1中的溶液中。經(jīng)0.5h水合反應(yīng)后過濾出催化劑，濾液放在真空中濃縮。得到0.38g標(biāo)題化合物，為淺黃色固體。
EFC10H11NO3TLCRf＝0.36(二氯甲烷/甲醇6∶1)A5.6-溴-2，3-二氨基喹琳將76mg三氯化鐵和125mg活性炭相繼加入到0.5g 2-氨基-6-溴-3-硝基喹啉(化合物B4)在15mL甲醇中的溶液中。在回流下，滴加0.4mL水合肼(hydrazinium)并繼續(xù)回流3h。冷卻至室溫后，濾出固體，濾液在真空中濃縮。將殘余物再溶解在15mL二氯甲烷/甲醇1∶1中，并萃取3次，每次用15mL0.25M乙二胺四乙酸(EDTA)水溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)從而得到0.32g標(biāo)題化合物，為褐色殘余物。
EFC9H8N3BrTLCRf＝0.71(二氯甲烷/甲醇9∶1)MS計(jì)算237.2 測(cè)定238.3[M+]B1.2-氨基-3-硝基-8-甲基喹琳將1.6g 2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉(化合物C1)溶解在70mL氨-乙醇溶液中并在130℃在高壓釜中攪拌18h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶。獲得1.2g標(biāo)題化合物，為紅色固體。
EFC10H9N3O2TLC∶Rf＝0.55(甲苯/丙酮9∶1)MS計(jì)算203.2 測(cè)定204.0[MH+]R2.2-氨基-6-甲基-3-硝基喹琳將2.0g 2-氨基-6-甲基-3-硝基喹啉(化合物C2)溶解在100mL氨-乙醇溶液中并在130℃在高壓釜中攪拌6h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物再溶解在50mL乙酸乙酯中并進(jìn)行2次萃取，每次用50mL半飽和的碳酸鉀水溶液。有機(jī)相利用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠(二氯甲烷)上過濾。獲得1.5g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC10H9N3O2TLCRf＝0.20(二氯甲烷)B3.2-氨基-6-甲氧基-3-硝基喹啉將0.75g 2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉(化合物C3)溶解在70mL氨-乙醇溶液中并在125℃在高壓釜中攪拌6h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物在真空中濃縮，殘余物再溶解在30mL乙酸乙酯中并進(jìn)行2次萃取，每次用30mL半飽和的碳酸鉀水溶液。有機(jī)相利用硫酸鎂進(jìn)行干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠(二氯甲烷/甲醇8∶2)上過濾。獲得0.64g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC10H9N3O3TLCRf＝0.15(二氯甲烷)B4.2-氨基-6-溴-3-硝基喹啉將0.8g 2-氯-6-溴-3-硝基喹啉(化合物C4)溶解在12mL氨-乙醇溶液中并在120℃在高壓釜中攪拌2.5h。在冰浴中冷卻，從反應(yīng)混合物中沉淀出0.55g標(biāo)題化合物，為紅色晶體。
EFC9H6N3O2BrTLCRf＝0.55(石油醚/乙酸乙酯7∶3)MS計(jì)算267.2 測(cè)定268.2[MH+]C1.2-氯-8-甲基-3-硝基喹啉將2.0g 3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物(化合物D1)在15mL磷酰氯中的懸浮液在100℃攪拌1h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物加入到40mL冰水中并以50mL乙酸乙酯稀釋。利用固體碳酸鉀將pH值調(diào)節(jié)到pH8，混合物進(jìn)行2次萃取，每次用30mL乙酸乙酯。合并的有機(jī)相利用硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙醚中重結(jié)晶，獲得1.3g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC10H7N2O2ClTLCRf＝0.75(甲苯/丙酮9∶1)MS計(jì)算222.6 測(cè)定223.0[MH+]C2.2-氯-6-甲基-3-硝基喹琳將0.43g 6-甲基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D2)在4mL磷酰氯中的懸浮液在100℃攪拌15min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加入到10mL冰水中并以15mL二氯甲烷稀釋，并以20mL半飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙醚中重結(jié)晶，獲得0.44g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC10H7N2O2ClTLCRf＝0.72(二氯甲烷)MS計(jì)算222.6 測(cè)定223.2[MH+]C3.2-氯-6-甲氧基-3-硝基喹啉將8.0g 6-甲氧基-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D3)在80mL磷酰氯中的懸浮液在100℃攪拌30min。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物加入到500mL冰水中并以250mL二氯甲烷稀釋，并進(jìn)行3次萃取，每次用250mL半飽和碳酸鉀水溶液。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙醚中重結(jié)晶，獲得5.6g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC10H7N2O3ClTLCRf＝0.75(二氯甲烷)C4.2-溴-2-氯-3-硝基喹啉將1.0g 6-溴-3硝基喹啉-1-氧化物(化合物D4)在7mL磷酰氯中的懸浮液在120℃攪拌1.5h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物加入到15mL冰水中并以20mL乙酸乙酯稀釋，并以20mL半飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。有機(jī)層以硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙醚中重結(jié)晶，獲得0.82g標(biāo)題化合物，為紫色固體。
EFC9H4N2O2BrMS計(jì)算287.5 測(cè)定288/286[M+]D1.3-硝基-8-甲基-喹啉-1-氧化物將0.5mL苯甲酰氯滴加到1.4g硝酸銀在15mL二氯甲烷中的懸浮液中。攪拌45min后，過濾出沉淀，濾液放入到0℃下的1.0g8-甲基喹啉-1-氧化物(化合物E1)在15mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物回流1h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以20mL二氯甲烷稀釋并進(jìn)行2次萃取，每次用50mL半飽和的碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙腈中重結(jié)晶，獲得0.65g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
EFC10H8N2O3
TLCRf＝0.55(二氯甲烷/甲醇95∶5)MS計(jì)算204.2 測(cè)定205.0[MH+]D2.6-甲基-3-硝基喹啉-1-氧化物將46克間氯過苯甲酸在19mL二氯甲烷中的溶液滴加到17.6g6-甲基-3-硝基喹啉(化合物E2)在400mL二氯甲烷中的溶液中。攪拌反應(yīng)混合物70h，以20mL二氯甲烷稀釋并萃取2次，每次用800mL半飽和碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠(二氯甲烷/甲醇98∶2)上進(jìn)行色譜處理。獲得8.25g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
EFC10H8N2O4TLCRf＝0.38(二氯甲烷/甲醇95∶1)MS計(jì)算204.2 測(cè)定204.0[MH+]D3.6-甲氧基-3-硝基喹琳-1-氧化物將19.2g苯甲酰氯在15℃滴加到46.5g硝酸銀在80mL二氯甲烷中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5h并在沸騰溫度攪拌1h。過濾出沉淀，濾液放入到10℃下的24.0g 6-甲氧基喹啉-1-氧化物(化合物E3)在80mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物回流1.5小時(shí)。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以200mL二氯甲烷稀釋并進(jìn)行2次萃取，每次用200mL半飽和的碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得8.2g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
EFC10H8N2O4TLCRf＝0.73(乙酸乙酯)MS計(jì)算220.2 測(cè)定220.0[M+]D4.6-溴-3-硝基喹琳-1-氧化物將22.5mL苯甲酰氯在0℃滴加到66.0g硝酸銀在300mL二氯甲烷中的懸浮液中。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?h。過濾出沉淀，濾液放入到10℃下的43.1g 6-溴喹啉-1-氧化物(化合物E4)在800mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物回流2h。冷卻至室溫后，反應(yīng)混合物以800mL半飽和的碳酸氫鈉水溶液萃取2次。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶，獲得32.8g標(biāo)題化合物，為黃色晶體。
EFC9H5N2O3BrTLCRf＝0.76(二氯甲烷/甲醇98∶2)MS計(jì)算269.1 測(cè)定268[M+]E1.8-甲基-喹啉-1-氧化物將2.45g間氯過苯甲酸在15mL二氯甲烷中的溶液滴加到1g市售8-甲基喹啉在15mL二氯甲烷中的溶液中。反應(yīng)混合物攪拌過夜，以30mL二氯甲烷稀釋并萃取2次，每次用50mL半飽和碳酸氫鈉水溶液。有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物在硅膠(二氯甲烷/甲醇98∶2)上進(jìn)行色譜處理。獲得1g標(biāo)題化合物，為無色固體。
EFC10H9NOTLCRf＝0.38(二氯甲烷/甲醇95∶5)MS計(jì)算159.2測(cè)定160.1[MH+]E2.6-甲基-3-硝基喹琳該標(biāo)題化合物按照Morley；Simpson；J.Chem.Soc.1948，2024，2026制備。
E3.6-甲氧基喹啉-1-氧化物該標(biāo)題化合物有市售供應(yīng)。
E4.6-溴喹啉-1-氧化物該標(biāo)題化合物按照Hamana；Nagayoshi；Chem.Pha rm.Bull.1986，14319、321、322；Ochial；Okamoto；Yakugaku Zasshi1948，68，88；Chem.Abstr.，1953，8073制備。
F1.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸將41.95g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯(化合物F2)溶解在700mL四氫呋喃中，并加入217mL 1N氫氧化鈉溶液?；衔镌谑覝?cái)嚢柚敝敛辉倌軝z測(cè)到起始材料(TLC)?；衔锊捎?17mL 1N鹽酸溶液中和，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸發(fā)至干，并在高真空下進(jìn)行干燥。研磨無色殘余物并以二氯甲烷/甲醇(9∶1)萃取4次。將合并的萃取液蒸發(fā)至干。這樣便獲得33.2g標(biāo)題化合物，為無色粉末，熔點(diǎn)131～132℃。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在182Da。
F2.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙酸甲酯43.1g 3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯(起始材料F3)在600mL甲醇中的溶液經(jīng)3.0g Pd/C(10％)進(jìn)行氫化反應(yīng)，直至起始材料消失(TLC)。過濾掉催化劑，隨后混合物進(jìn)行濃縮和在高真空下干燥。這樣便獲得41.95g標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物。質(zhì)譜顯示分子峰MH+在196Da。
F3.3-(4-甲氧基吡啶-2-基)丙烯酸甲酯將45g 4-甲氧基吡啶-2-甲醛(Ashimori等人，Chem.Pharm.Bu11.38，2446～2458(1990))、75.80g吡啶鹽酸化物、102.45g丙二酸單甲酯鉀鹽和4.1mL哌啶在700mL吡啶中的混合物在攪拌下慢慢加熱至120℃。當(dāng)開始放出氣體時(shí)，暫時(shí)移開加熱源以避免反應(yīng)過分激烈。一旦反應(yīng)歸于平息，在120℃進(jìn)一步攪拌混合物2.5h，隨后，吡啶在減壓下被蒸餾出去。殘余物在乙酸乙酯/水之間進(jìn)行分配，并用水洗滌有機(jī)相和進(jìn)行干燥。濃縮后獲得的殘余物在硅膠柱上采用乙酸乙酯/石油醚2∶1進(jìn)行色譜處理。由此起初得到43.2g黃色油狀標(biāo)題化合物，其在靜置時(shí)結(jié)晶，并隨后顯示80～82℃的熔點(diǎn)。質(zhì)譜顯示分子峰(MH+)在194Da。
商業(yè)應(yīng)用本發(fā)明化合物具有可在商業(yè)上利用的寶貴藥理學(xué)性質(zhì)。它們是酶可誘導(dǎo)氧化氮合酶的選擇性抑制劑。氧化氮合酶(NO-合酶，NOS)是從氨基酸精氨酸產(chǎn)生NO和瓜氨酸的酶。在某些病理生理學(xué)情況下，例如精氨酸耗損或四氫生物蝶呤耗損，據(jù)報(bào)道由NO-合酶替代或與NO一起產(chǎn)生O2-。早就知道NO是大多數(shù)活有機(jī)體，包括哺乳類和人類中的信號(hào)分子。NO最突出的作用是其平滑肌松弛活性，這是由可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的激活而在分子水平上造成的。近年來，據(jù)證明許多其它酶受NO或NO的反應(yīng)產(chǎn)物的調(diào)節(jié)。
存在3種分為兩類并且在其生理功能和分子性質(zhì)方面不同的NO-合酶亞型。第一類，被稱作組成NO-合酶，包含皮內(nèi)NO-合酶和神經(jīng)元NO-合酶。這兩種亞酶在組成上表達(dá)在各種細(xì)胞類型中，但最主要表達(dá)在血管壁皮內(nèi)細(xì)胞(因此被稱作皮內(nèi)NO-合酶，eNOS或NOS-III)和神經(jīng)元細(xì)胞(因此被稱作神經(jīng)元NO-合酶、nNOS或NOS-I)中。這兩種酶的激活依賴于細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度的瞬間增加產(chǎn)生的Ca2+/鈣調(diào)蛋白。組成亞型的激活導(dǎo)致NO的瞬間猝發(fā)，從而導(dǎo)致納摩爾細(xì)胞或組織NO濃集。皮內(nèi)亞型涉及血壓的生理調(diào)節(jié)。神經(jīng)元亞型產(chǎn)生的NO似乎具有神經(jīng)傳導(dǎo)功能，并且神經(jīng)元亞型除了涉及其它調(diào)節(jié)過程之外尤其涉及記憶功能(長(zhǎng)期增強(qiáng)作用)。與組成亞型相反，可誘導(dǎo)NO-合酶(INOS，NOS-II)，第二類的唯一成員的激活是由INOS-促進(jìn)劑的轉(zhuǎn)錄激活完成的。炎癥前期(proinflammatory)刺激子導(dǎo)致可誘導(dǎo)NO-合酶的基因的轉(zhuǎn)錄，它是催化活性的而無細(xì)胞內(nèi)Ca2+-濃度的增加。由于可誘導(dǎo)NO-合酶的半衰期長(zhǎng)并且該酶的活性未受調(diào)節(jié)，故在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生高的NO微摩爾濃度。這樣的高NO-濃度單獨(dú)或者與其它活性自由基如O2-一起是分子毒性的。因此，在微生物感染的情況下，INOS涉及在早期非特異免疫響應(yīng)期間細(xì)胞被巨噬細(xì)胞和其它免疫細(xì)胞殺死。
存在尤其以可誘導(dǎo)NO-合酶的高表達(dá)和伴隨的高NO或O2-濃度為特征的大量病理生理學(xué)情況。現(xiàn)已證明，這些高NO濃度單獨(dú)或者與其它自由基物種結(jié)合導(dǎo)致組織和器官損傷，從病因上涉及此類病理生理學(xué)。由于炎癥以炎癥前期酶，包括可誘導(dǎo)NO-合酶的表達(dá)為特征，故急性和慢性炎癥過程預(yù)示著應(yīng)用可誘導(dǎo)NO-合酶的選擇性抑制劑來治療疾病的前景。其它具有由可誘導(dǎo)NO-合酶產(chǎn)生高NO的病理生理學(xué)是幾種休克形式(膿毒性、出血性和細(xì)胞因子-誘導(dǎo)型)。
顯然，由于組成NO-合酶亞型的伴隨抑制，非選擇性NO-合酶抑制劑將導(dǎo)致心血管和神經(jīng)元副作用。
現(xiàn)已證明，在膿毒性休克的動(dòng)物體內(nèi)模型中，由NO-清除劑或可誘導(dǎo)NO-合酶的抑制造成的循環(huán)血清NO-水平的下降能恢復(fù)系統(tǒng)的血壓、減少器官損傷和增加成活率(deAngelo Exp.Opin.Pharmacother.19～29，1999；Redl等人，Shock8，Suppl.51，1997；Strand等人，Crit.Care Med.26，1490～1499，1998)。現(xiàn)已證明，膿毒性休克期間NO產(chǎn)生的增加助長(zhǎng)心臟抑制和心機(jī)失常(Sun等人，J.Mol.CellCardiol.30，989～997，1998)。另外，還有一些報(bào)道指出，在NO-合酶抑制劑存在下左前冠狀動(dòng)脈的閉塞后梗塞尺寸的縮小(Wang等人，Am.J.Hyperttens.12，174～182，1999)。在人類心臟病和心肌炎中發(fā)現(xiàn)的相當(dāng)多的可誘導(dǎo)NO-合酶活性支持下面的假設(shè)，即NO至少部分地造成此類病理生理學(xué)的擴(kuò)張和減退性收縮(de Belder等人，Br.Heart J.4，426～430，1995)。
在急慢性炎癥的動(dòng)物模型中，以亞型選擇性和非選擇性抑制劑或基因阻斷來切斷可誘導(dǎo)NO-合酶能改善治療結(jié)果。據(jù)報(bào)道，實(shí)驗(yàn)關(guān)節(jié)炎(Connor等人，Eur.J.Pharmacol.273，15～24，1995)和骨關(guān)節(jié)炎(Pelletier等人，Arthritis & Rheum.41，1275～1286，1998)、胃腸道實(shí)驗(yàn)炎癥(Zingarell等人，Gut45，199～209，1999)、實(shí)驗(yàn)?zāi)I小球腎炎(Narita等人，Lab.Invest.72，17～24，1995)、實(shí)驗(yàn)糖尿病(Corbett等人，PNAS 90，8992～8995，1993)、LPS-誘導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)肺損傷，通過對(duì)可誘導(dǎo)NO-合酶或者在INOS-擊昏的老鼠中的抑制而減輕(Kristof等人，Am.J.Crit.Care.Med.158，1883-1889，1998)?？烧T導(dǎo)NO-合酶衍生的NO或O2-的病理生理學(xué)作用也在慢性炎癥疾病，例如哮喘、支氣管炎和COPD中討論過。
另外，在CNS的神經(jīng)元退行性疾病的模型中，例如MPTP-誘導(dǎo)的帕金森氏病、淀粉肽誘導(dǎo)的老年癡呆癥(Ishii等人，F(xiàn)ASEB J.14，1485～1489，2000)、丙二酸酯誘導(dǎo)的Huntington氏疾病(Connop等人，Neuropharmacol.35，459～465，1996)、實(shí)驗(yàn)menengitis(Korylko & Boje Neuropharmacol.35，231～237，1996)和實(shí)驗(yàn)?zāi)X炎(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174～186，1997)中，已證明NO和可誘導(dǎo)NO-合酶作為病因的參與。
INOS表達(dá)的增加已在艾滋病人的腦中發(fā)現(xiàn)，并且可合理地假設(shè)INOS在艾滋病相關(guān)的智力衰退中的作用(Bagasra等人，J.Neurovirol.3 153～167，1997)。
其它研究暗示，氧化氮作為格子細(xì)胞依賴的主要脫髓鞘作用的潛在介質(zhì)，多發(fā)性硬化的標(biāo)志(Parkinson等人，J.Mol.Med.75，174～186，1997)。
伴隨著可誘導(dǎo)NO-合酶的表達(dá)的炎癥反應(yīng)也發(fā)生在大腦缺血和再灌注中(Ladecola等人，Stroke 27，1373～1380，1996)。產(chǎn)生的NO與來自滲透的中性白細(xì)胞的O2-一起被認(rèn)為是造成細(xì)胞和器官損傷的原因。還有，在腦創(chuàng)傷損傷的模型(Mesenge等人，J.Neurotrauma13，209～214，1996；Wada等人，Neurosurgery，43，1427～1436，1998)中，已證明NO-合酶抑制劑具有保護(hù)性能。對(duì)于可誘導(dǎo)NO-合酶的調(diào)節(jié)作用已見諸于各種腫瘤細(xì)胞線的報(bào)道(Tozer & EverettClin.Oncol.9.357～264，1997)。
考慮到它們的可誘導(dǎo)NO-合酶-抑制性能，本發(fā)明化合物可用于人類及獸醫(yī)和療法中，其中涉及由于可誘導(dǎo)NO-合酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致的NO或O2-的過量。它們可不受限制地用于下列疾病的治療和預(yù)防急性炎癥疾病膿毒性休克、膿毒病、全身炎癥反應(yīng)綜合、出血性休克、由細(xì)胞因子療法(IL-2、TNF)誘導(dǎo)的休克狀態(tài)、器官移植和移植排斥、頭部創(chuàng)傷、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、炎癥皮膚病如日光灼傷、炎癥性眼病如眼色素層炎和結(jié)膜炎。
周圍器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病胃腸道炎癥疾病如克隆氏病、腸炎疾病、潰瘍性結(jié)腸炎，肺炎疾病如哮喘和慢阻肺，關(guān)節(jié)炎疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和通風(fēng)關(guān)節(jié)炎，心臟疾病如心臟病和心肌炎，動(dòng)脈粥樣硬化，神經(jīng)性炎癥，皮膚病如牛皮癬、皮炎和濕疹，糖尿病，特發(fā)性腎小球腎炎；智力衰退如老年癡呆型智力衰退、血管性智力衰退、由系統(tǒng)性疾病如艾滋病、帕金森癥引起的智力衰退、Huntington氏誘導(dǎo)智力衰退、肌萎縮側(cè)索硬化、多重鐵塵肺；壞死性血管炎如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、血清病、韋格納肉芽腫瘤、Kawasaki氏綜合征；頭痛如偏頭痛、慢性緊張性頭痛、簇集性和血管性頭痛、創(chuàng)傷后應(yīng)力失調(diào)；痛病，例如神經(jīng)痛；心肌和腦缺血/再灌注損傷。
該化合物也可用于治療表達(dá)氧化氮合酶的癌癥。
本發(fā)明還涉及治療罹患上述疾病的哺乳類包括人類的方法。該方法的特征在于一種治療活性和藥理學(xué)有效的及可耐受數(shù)量的一種或多種本發(fā)明化合物被給予生病的哺乳類服用。
本發(fā)明還涉及用于治療和/或預(yù)防疾病，尤其是上述疾病的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)可用來治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物用于生產(chǎn)具有INDS抑制活性的藥物組合物的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及包含一種或多種本發(fā)明化合物的用于治療和/或預(yù)防上述疾病的藥物組合物。
該藥物組合物采用本身已知并且為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的方法制備。作為藥物組合物，或者原樣使用本發(fā)明化合物(＝活性化合物)，或者優(yōu)選地與適當(dāng)藥物助劑和/或賦形劑組合使用，例如以片劑、包衣片劑、膠囊、錠劑、栓劑、藥墊(例如作為TTS)、乳劑、懸浮劑、凝膠或溶液的形式，活性化合物的含量?jī)?yōu)選介于0.1～95％，且其中，通過恰當(dāng)選擇助劑和/或賦形劑，可制成恰好適合活性化合物和/或要求起始作用時(shí)間的給藥形式(例如緩釋形式或腸形式)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員憑借其專業(yè)知識(shí)熟悉適合所要求的藥物制劑的助劑或賦形劑。除了溶劑之外，還可使用凝膠形成劑、軟膏基質(zhì)和其它活性化合物賦形劑，例如抗氧化劑、分散劑、乳化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、著色劑、絡(luò)合劑或滲透促進(jìn)劑。
本發(fā)明藥物組合物的服用可采用本領(lǐng)域現(xiàn)有的任何被普遍接受的給藥模式實(shí)施。適當(dāng)給藥模式的例子包括靜脈注射、口服、非經(jīng)腸給藥、局部給藥、經(jīng)皮和直腸給藥。優(yōu)選口服和非經(jīng)腸給藥。
為治療呼吸道疾病，本發(fā)明化合物優(yōu)選也以氣溶膠形式吸入給藥；固體、液體或混合組合物的氣溶膠顆粒優(yōu)選地具有0.5～10μm，有利地2～6μm的直徑。
氣溶膠的產(chǎn)生例如可通過壓力推動(dòng)的噴射霧化器或超聲霧化器，但有利地借助來自吸入膠囊的微?；钚曰衔锏耐七M(jìn)劑驅(qū)帶動(dòng)的計(jì)量氣溶膠或無推進(jìn)劑給藥。
視所用吸入系統(tǒng)而定，除了活性化合物之外，該給藥形式另外還包含要求的賦形劑，例如推進(jìn)劑(例如在計(jì)量氣溶膠情況下的氟利根(Frigen))、表面活性物質(zhì)、乳化劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、風(fēng)味劑、填料(例如在粉末吸入劑的情況下的乳糖)或者，恰當(dāng)?shù)脑?，其它活性化合物?br> 為達(dá)到吸入的目的，有大量現(xiàn)成器具供應(yīng)，用此種器具可產(chǎn)生最佳粒度的氣溶膠并服用，采用的吸入技術(shù)盡可能適合患者情況。除了適配器(間隔件、擴(kuò)張器)和梨形容器(例如Nebulator，Volumatic)，以及發(fā)出噴霧的自動(dòng)器具(Autohaler)用于計(jì)量的氣溶膠之外，特別地在粉末吸入劑的情況下，有大量現(xiàn)成技術(shù)方案可供選用(例如Diskhaler，Rotadisk，Turbohaler或者在歐洲專利申請(qǐng)EP 0 505 321中描述的吸入器)，采用此類器具可達(dá)到活性化合物的最佳給藥。
為治療皮膚病，本發(fā)明化合物以一種專門適合局部給藥的藥物組合物形式給藥。為生產(chǎn)本發(fā)明藥物組合物，本發(fā)明化合物(＝活性化合物)優(yōu)選地與適當(dāng)藥物助劑進(jìn)行混合并進(jìn)一步加工成為適當(dāng)藥物制劑。合適的藥物制劑例如是粉末、乳劑、懸浮劑、噴霧劑、油、軟膏、脂肪軟膏、霜?jiǎng)⑺幐?、凝膠或溶液。
本發(fā)明藥物組合物采用那些本身公知的方法制備?；钚曰衔锏膭┝勘环殖蛇m合INOS吸入器慣用的大小。因此，治療皮膚病的局部給藥形式(例如軟膏)含有濃度例如介于0.1～99％的活性化合物。通過吸入給藥的劑量習(xí)慣上介于0.1～10mg每日。在系統(tǒng)療法情況下的慣用劑量(p.o.)介于0.3～30mg/kg每天，(i.v.)介于0.3～30mg/kg/h。
生物學(xué)研究可誘導(dǎo)NO-合酶活性的測(cè)定化驗(yàn)是在96孔微滴定管F-板(Greiner，F(xiàn)rickenhausen，F(xiàn)RG)上，總體積為100μl時(shí)，在100nM鈣調(diào)蛋白、226μM CaCl2、477μMMgCl2、5μM黃素-腺嘌呤-二核苷酸(FAD)、5μM黃素單核苷酸(FMN)、0.1mM NADPH、7mM谷胱甘肽、10μM BH4和100mM HEPES存在下，在pH7.2進(jìn)行的。精氨酸的濃度是0.1μM，用于酶抑制實(shí)驗(yàn)。向化驗(yàn)混合物中加入150000dpm[3H]精氨酸。酶反應(yīng)通過加入4μg含人類可誘導(dǎo)NO-合酶的粗細(xì)胞溶質(zhì)的餾分而開始，反應(yīng)混合物在37℃培育45～60min。通過加入10μl 2M pH5.0 MES-緩沖劑而終止酶反應(yīng)。50μl孵化混合物轉(zhuǎn)移到MADP N65過濾微滴定板(Millpore，Eschborn，F(xiàn)RG)中，其中已裝有50μl AG-50W-X8陽離子交換樹脂(Biorad，München，F(xiàn)RG)。載鈉形式的樹脂在水中進(jìn)行預(yù)平衡并在激烈攪拌下用8通道吸移管向該過濾板中轉(zhuǎn)移70μl(對(duì)應(yīng)于50μl干珠粒)。吸移50μl酶反應(yīng)混合物到過濾板上以后，將板放在過濾歧管上(Porvair，Shepperton，UK)，流過的液體被收集在Pico閃爍板中(Packard，Meriden，CT)。用75μl水(1×50μl和1×25μl)洗滌過濾板中的樹脂，洗滌液也收集在與樣品相同的板上。125μl的總流過量與175μl的Microscint-40閃爍混合液(Packard)進(jìn)行混合，然后用TopSeal p-foll(Packard)封上閃爍板。閃爍板在閃爍計(jì)數(shù)器中計(jì)數(shù)。
為測(cè)定化合物的可誘導(dǎo)NO-合酶-抑制能力，將濃度遞增的抑制劑加入到培育混合物中。采用非線性最小二乘法擬合由給定濃度的抑制百分?jǐn)?shù)計(jì)算出IC50值。
從本發(fā)明化合物上測(cè)定的抑制值載于下表A，表中化合物代號(hào)對(duì)應(yīng)于實(shí)施例代號(hào)。
表AINOS活性的抑制[以logIC50(mol/l)衡量]

權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是1-4C-烷氧基；A是1-4C-亞烷基；R2是氫；鹵素；羥基；硝基；氨基；1-7C-烷基；三氟甲基；3-7C-環(huán)烷基；3-7C-環(huán)烷基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；全部或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷氧基；單-或二-1-4C-烷基氨基羰基；單-或二-1-4C-烷基氨基磺酰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷基磺酰氨基；苯基；苯基-1-4C-烷基；苯基-1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；苯基-1-4C-烷基，其中苯基部分取代上了R23；Het；R24-取代的Het-1-4C-烷基；Het-1-4C-烷基，其中Het部分取代上R25；其中R21是氰基；鹵素；羧基；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羥基-1-4C-烷基；1-4C-烷氧基-1-4C-烷基；3-7C-環(huán)烷氧基；3-7C-環(huán)烷基甲氧基；完全或主要被氟取代的1-4C-烷氧基；氨基羰基；單-或二-1-4C-烷基氨基羰基；1-4C-烷基羰基氨基；1-4C-烷氧基羰基；氨基磺酰基；單-或二-1-4C-烷基氨基磺?；?；氨基；三氟甲基；羥基；苯磺酰氨基；或者苯基-1-4C-烷氧基；R22是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；或者其中R21和R22一起是1-2C-亞烷基二氧基基團(tuán)；R23是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；Het代表單-或雙環(huán)單一或稠合的含有1～3個(gè)雜原子的5～10元雜芳基基團(tuán)，每個(gè)雜原子選自氮、氧和硫；R24是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；R25是鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；R3是氫；鹵素；1-4C-烷基；或1-4C-烷氧基；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
2.權(quán)利要求1的式I的化合物，其中R1是1-4C-烷氧基；A是1-4C-亞烷基；R2是氫；鹵素；1-7C-烷基；三氟甲基；1-4C-烷氧基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；苯基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；其中R21是1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；羥基-1-4C-烷基；1-2C-烷氧基-1-2C-烷基；完全或主要被氟取代的1-2C-烷氧基；R22是1-4C-烷氧基；Het代表雙環(huán)稠合的含有1～3個(gè)雜原子的9-或10-元雜芳基基團(tuán)，每個(gè)雜原子選自氮、氧和硫；R3是氫；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
3.權(quán)利要求1的式I的化合物，其中R1是甲氧基；A是亞乙基；R2是氫；鹵素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-和/或R22-取代的苯基；或者Het；其中R21是1-4C-烷氧基；R22是1-4C-烷氧基；Het是苯并呋喃基；或者苯并噻吩基；R3是氫；或者R1是甲氧基；A是亞乙基；R2是氫；鹵素；1-4C-烷基；1-4C-烷氧基；R21-取代的苯基；或者Het，其中R21是羥基-1-4C-烷基；Het是苯并呋喃基；或者苯并噻吩基；R3是氫；這些化合物的鹽；N-氧化物；以及N-氧化物的鹽。
4.權(quán)利要求1的式I的化合物，其選自2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-7-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-甲氧基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-溴-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-(4-羥甲基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，7-苯并呋喃-2-基-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，和7-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(4-甲氧基吡啶-2-基)乙基]-3H-咪唑并[4，5-b]喹啉，或者這些化合物的鹽，N-氧化物以及N-氧化物的鹽。
5.權(quán)利要求1的式I的化合物，其中R1是甲氧基并且A是亞乙基。
6.權(quán)利要求1的式I的化合物，用于治療疾病。
7.包含一種或多種權(quán)利要求1的式I的化合物連同常用藥物助劑和或賦形劑的藥物組合物。
8.權(quán)利要求1的式I的化合物用于制造治療急性炎癥疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1的式I的化合物用于制造治療周圍器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎癥疾病的藥物組合物的應(yīng)用。
10.一種治療哺乳類疾病或失調(diào)的方法，包括給所述哺乳類服用治療活性和藥物有效并且可耐受數(shù)量的權(quán)利要求1的式I化合物。
全文摘要
式I的化合物是一種新型有效的INOS抑制劑，其中R1、R2、R3和A具有說明書中給出的含義。
文檔編號(hào)A61K31/47GK1751043SQ200480004446
公開日2006年3月22日 申請(qǐng)日期2004年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月25日
發(fā)明者R·貝爾, U·格雷德勒, T·馬丁, W·-R·烏爾里希 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司