專利名稱：：具有抗腫瘤活性的2－取代的d－高雌－1,3,5(10)－三烯－3－基氨基磺酸酯的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯及其在制備具有抗腫瘤活性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：微管是存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的細(xì)胞器，且在其中負(fù)責(zé)多種功能如有絲分裂、細(xì)胞內(nèi)運動、細(xì)胞遷移和細(xì)胞形態(tài)的表現(xiàn)。微管是由微管蛋白組成的聚合物，該微管蛋白又代表由α-單元及β-單元組成的二聚體。這些雜二聚體與兩個鳥苷三磷酸(GTP)分子相結(jié)合，其中一個GTP穩(wěn)固結(jié)合，另一個是可替換的。該雜二聚體以頭尾排列的方式聚合形成絲狀高分子，即所謂的原絲，原絲又堆積成管狀細(xì)胞器——微管。微管恒定地生成及降解。生成與降解之間的平衡依賴于新的GTP-微管蛋白亞型的有效性(availability)及第二個被結(jié)合的GTP的水解速率。在正端，新的亞單元得以培育，相反地，在負(fù)端，亞單元向外部擴散。已知細(xì)胞毒性物質(zhì)如秋水仙堿、長春堿、長春新堿、紫杉醇、埃坡霉素(epothilone)、鬼臼毒素、五加前胡素(steganicin)、combretastatin及2-甲氧基雌二醇可影響微管的生成或降解(微管蛋白聚合和微管蛋白解聚)，從而可以階段特異性的方式影響細(xì)胞的分裂。這主要涉及快速增長的腫瘤細(xì)胞，其生長很大程度上不受細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)機制的影響。這類活性成分通常適用于治療惡性腫瘤。此外，F(xiàn)otsis等在Nature1994368，237-239中報道2-甲氧基雌二醇可抑制腫瘤的生長和血管生成。Cushman等在J.Med.Chem.199538，2041-2049中研究了2-甲氧基雌二醇的細(xì)胞毒性作用以及微管蛋白聚合抑制作用，此外，還在J.Med.Chem.1997，40，2323-2334中報道2-烷氧基-6-肟基雌二醇衍生物能抑制微管蛋白聚合以及[3H]-秋水仙堿與微管蛋白結(jié)的合。此處涉及的2-烷氧基-6-肟基雌二醇衍生物在抑制微管蛋白聚合方面具有與活性比2-甲氧基雌二醇更高的2-乙氧基雌二醇相當(dāng)?shù)幕钚浴Ｏ喾吹?，甾體-3-氨基磺酸酯在文獻(xiàn)中被描述為甾體硫酸酯酶抑制劑WO93/05064涉及到下式化合物多環(huán)化合物，其中，R1和R2各自獨立地為氫原子或甲基，條件是R1與R2基團(tuán)中至少一個為氫原子；且基團(tuán)-O-多環(huán)化合物為3-甾醇，其硫酸酯可被具有甾體硫酸酯酶活性的酶水解。未明確公開在甾體骨架的2位被特異性取代的化合物。US6,011,024基于WO93/05064并涵蓋例如其中主要的氨基磺酸酯官能團(tuán)與六元環(huán)結(jié)合的所有化合物。依然未明確揭示在甾體骨架2位被特異性地取代的化合物。WO96/05216涉及C2-未取代的雌-1，3，5(10)-三烯-氨基磺酸酯衍生物。WO96/05217涉及含下列通式活性成分的藥物組合物其中R＝NH2；R3＝C1-5烷氧基、OH；R8、R9及R10各自獨立地為H、OH；R9和R10一起組成＝O。此處所揭示的藥物組合物可用于女性避孕、更年期HRT以及婦科和男性科(andrological)疾病如乳腺癌或前列腺癌。WO97/14712涉及下述通式的甾體氨基磺酸酯衍生物其中R1代表?；?、烷氧羰基、氨羰基、磺酰基或氨磺?；籖2可代表氫原子或金屬原子；R7及R8各自獨立地代表H、OH和C1-5烷氧基；R13、R12及R11各自獨立地代表H或OH。WO98/42729涉及其中在C2位可由烷氧基取代的16-鹵素-取代的1，3，5(10)-三烯-3-單氨基磺酸酯以及3，17β-雙氨基磺酸酯。16-鹵素取代既可增加硫酸酯酶抑制作用又可增加相應(yīng)氨基磺酸酯衍生物的雌激素活性。除3-氨基磺酸酯官能團(tuán)外，17-氨基磺酸酯官能團(tuán)的引入使雌激素活性顯著降低。WO98/24802涉及抑制雌酮硫酸酯酶的氨基磺酸酯，并明確提及2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯。作為潛在的治療應(yīng)用，在說明書中提及乳腺癌，但未提及前列腺癌。同樣，WO99/33858中也記載了下式的雌酮硫酸酯酶抑制劑其中R1和R2各自獨立地代表H、烷基或一起組成哌啶、嗎啉、哌嗪；R3＝H、CN、NO2、CO2R4；R8＝H、NO2、NR6R7。在其說明書中，乳腺癌作為可能的治療學(xué)應(yīng)用被提及。在WO99/33859以及US2002/0032180中描述了抗雌激素性化合物，它們適合用于治療不同的、主要是雌激素依賴性的疾病。優(yōu)選的化合物具有雌-1，3，5(10)-三烯構(gòu)建塊而且在11-和17-位被取代。特別優(yōu)選的是17-脫氧-雌-1，3，5(10)-三烯化合物。2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3基氨基磺酸酯也落入該通式范圍內(nèi)，但是沒有明確提及相應(yīng)的化合物。WO99/64013涉及具有細(xì)胞信號調(diào)節(jié)劑(如TNFα)的氨基磺酸酯衍生物藥物組合物。在該組合中，2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯作為優(yōu)選的氨基磺酸酯而提出明確的權(quán)利要求，但許多其它甾體-3-氨基磺酸酯同樣落在該通式范圍中。對于該發(fā)明的藥物組合物或包含于其中的甾體-3-氨基磺酸酯(優(yōu)選為具有至少一個2-烷氧基取代基)的作用機制，該發(fā)明記載1)抑制腫瘤細(xì)胞中的葡萄糖吸收；2)抑制腫瘤血管生成；3)微管的降解；4)誘導(dǎo)凋亡。WO00/76487涉及可抑制TNFα-誘導(dǎo)的芳香化酶活性的物質(zhì)。同樣地，其對2-烷氧基雌酮-3-氨基磺酸酯、優(yōu)選為2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯提出權(quán)利要求。WO01/18028描述了非雌激素類雌酮硫酸酯酶抑制劑N-?；?18a-取代的甾體-3-基氨基磺酸酯，如16α-氟-2-甲氧基-18a-高雌二醇-(N-乙?；被撬狨?或16α-氟-2-甲氧基-18a-高雌酮-(N-乙?；被撬狨?。在Cancer2000，85，983-994中，對2-甲氧基雌二醇、多西他賽(docetaxel)和紫杉醇誘導(dǎo)的肝細(xì)胞瘤中的細(xì)胞凋亡以及其與活性氧的相關(guān)性進(jìn)行了比較。Potter等在Int.J.Cancer2000，85，584-589中研究了2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯與2-甲氧基雌酮相比對乳腺癌細(xì)胞及誘導(dǎo)的乳腺腫瘤生長的作用，并發(fā)現(xiàn)2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯在治療乳腺癌方面具有顯著的治療前景。Potter等在MolecularandCellularEndocrinology2000，160，61-66中研究了2-甲氧基雌酮和2-甲氧基雌酮-3-氨基磺酸酯在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中對脫氧葡萄糖吸收的抑制作用，其中以10μm即可抑制葡萄糖吸收25至49％(也可用2-甲氧基雌二醇和2-甲氧基雌酮)，因此，由于該類化合物能抑制葡萄糖吸收，從而可能具有抑制乳腺癌的治療前景。Potter等在CancerResearch2000，60，5441-5450中記載了2-甲氧基雌酮-氨基磺酸酯以及2-乙氧基雌酮氨基磺酸酯作為對乳腺癌細(xì)胞具有體外抗癌活性并從而可任選地在體內(nèi)具有活性的新型抗微管蛋白活性化合物。在J.SteroidBiochem.andMol.Biol.1999，69，227-238中報道了抑制甾體硫酸酯酶活性是治療激素依賴性乳腺癌的重要出發(fā)點。該文章明確提及2-甲氧基雌酮氨基磺酸酯、17-去氧雌酮氨基磺酸酯以及雌酮氨基磺酸酯。無論單環(huán)或雙環(huán)，非甾體氨基磺酸酯都能抑制甾體硫酸酯酶，但不如相應(yīng)的甾體衍生物有效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的在于制備可有效抑制微管蛋白聚合的其它可用化合物。因此，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的目的是通過提供以下通式I的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯以及其藥物學(xué)可接受的鹽而實現(xiàn)的其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基、C1-C4?；虮郊柞；?，R3代表C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或-O-CnFmHo基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1且m+o＝2n+1，R6和R7相互獨立地代表氫原子、羥基、氨基或基團(tuán)NHR8，其中R8是乙酰基，或R6和R7一起組成肟NOH，R13代表氫原子或甲基，R19代表氫原子或氟原子，R20代表氫原子、氟原子、羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基或-O-CnFmHo基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1且m+o＝2n+1，或代表基團(tuán)SO2NR1R2，R19和R20一起代表氧原子、亞甲基、二氟亞甲基、單氟亞甲基或肟NOR21，其中R21是氫原子或C1-C5烷基。此外，本發(fā)明包括作為藥物活性成分的新物質(zhì)、其生產(chǎn)、其治療應(yīng)用以及包含該新物質(zhì)的藥物調(diào)劑形式(dispensingforms)。本發(fā)明通式(I)的化合物或其藥物可接受的鹽可用于制備用于治療能通過抑制微管蛋白聚合而對其產(chǎn)生積極作用的腫瘤疾病的藥物。出人意料的是，已確定本發(fā)明的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯在體外對微管蛋白聚合的抑制比2-甲氧基雌二醇本身高很多。本發(fā)明化合物可抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，并且同樣具有體內(nèi)抗腫瘤活性。此外，本發(fā)明化合物具有比2-甲氧基雌二醇更好的口服生物利用度。R3或R20中的C1-C5烷基可以是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基或新戊基。R1和R2中的?；侵溉缂柞；⒁阴；?、丙酰基、丁酰基、異丁酰基或戊?；?。R3或R20中的C1-C5烷氧基可由甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基或新戊氧基所代表。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選使用以下通式I化合物，其中R1代表H、甲基、乙?；?、丙?；⒍□；?，特別是H；R2代表H、?；?；R3代表甲基、乙基、甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基；R6和R7都代表氫原子或一起組成肟；R13代表H或甲基；R19代表H；R20代表H、OH、C1-C5烷氧基，特別是H、OH。根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選為分別使用下述化合物。1)2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(1)2)2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯3)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(2)4)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯5)2-甲氧基-6-肟基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯6)2-甲氧基-6-(O-甲基肟基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯7)6α-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯8)6α-乙?；被?2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯9)2-甲氧基-6-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯10)17aα-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(3a)11)17aβ-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(3b)12)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯(4)13)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙酰基)-氨基磺酸酯14)17a-二氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯15)17aα-氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯16)17aβ-氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯17)2-甲氧基-17a-肟基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯18)2-甲氧基-17a-(甲基肟基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯19)2，17aβ-二甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯20)2，17aβ-二甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯21)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯22)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙酰基)-氨基磺酸酯23)2-甲氧基-17aβ-(n-丙氧基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯24)2-甲氧基-17aβ-甲基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯25)17aβ-二氟甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯26)17aβ-氟甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯27)17aβ-乙基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯28)2-甲氧基-17a(20)-亞甲基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯29)17a(20)-二氟亞甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯30)17a(20)-氟亞甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯31)2-甲氧基-17a-氧代-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯32)2-甲氧基-17a-氧代-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯33)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯34)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯35)2-甲氧基-6-肟基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯36)2-甲氧基-6-(O-甲基肟基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯37)6α-羥基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯38)6α-乙酰基氨基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯39)17aβ-羥基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯40)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯41)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙?；?-氨基磺酸酯42)17a-二氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯43)17aα-氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯44)17aβ-氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯45)2-甲氧基-17a-肟基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯46)2-甲氧基-17a-(甲基肟基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯47)2，17aβ-二甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯48)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯49)2-甲氧基-17aβ-(n-丙氧基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯50)2-甲氧基-17aβ-甲基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯51)17aβ-二氟甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯52)17aβ-氟甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯53)17aβ-乙基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯54)2-甲氧基-17a(20)-亞甲基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯55)17a(20)-二氟亞甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯56)17a(20)-氟亞甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯57)2-乙基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯58)2-乙基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯59)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯60)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯61)2-乙基-17aβ-羥基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯62)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯63)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙?；?-氨基磺酸酯64)2-乙基-17aβ-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯65)2-乙基-17aβ-乙氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯。具體實施例方式藥理學(xué)資料1、微管蛋白聚合的抑制在多種模型中測試了本發(fā)明的化合物。本發(fā)明通式I的化合物的卓越之處在于其對微管蛋白聚合的抑制遠(yuǎn)高于2-甲氧基雌二醇。微管蛋白聚合的影響的體外試驗按如下方法進(jìn)行根據(jù)Shelanski等(Shelanski等Proc.Natl.Acad.Sci.USA1973，70，765-8)，微管蛋白從豬腦中經(jīng)循環(huán)裝配/釋放(cyclicassembling/disassembling)而純化。使用的緩沖系統(tǒng)包括以下成分20mmol的PIPES(1，4-哌嗪-二乙烷-磺酸，pKa6.8)、80mmol的NaCl、0.5mmol的MgCl2、1mmol的EGTA(乙二醇-雙-(2-氨基亞乙基)-四乙酸)。為測試活性成分，使用的蛋白濃度為1mg/ml(約10-5mmol的微管蛋白)。根據(jù)Lowry法(Lowry等，J.Biol.Chem.1951，193，265-75)用牛血清白蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行蛋白的測定。在0.25mmol的GTP存在下加熱樣品至37℃以實施微管蛋白的裝配。通過比濁法在波長340nm處測定微管蛋白的形成。通常在20分鐘后達(dá)到平衡狀態(tài)，其中微管蛋白的裝配物(assemblate)濃度(對應(yīng)于微管濃度)不再增大且濁度值不再增加。通過在開始裝配或平衡狀態(tài)時加入活性成分對其進(jìn)行測試。用濁度曲線與對照的偏差來表征其活性。為了監(jiān)測活性和評估所測定的濁度值，通常在用1％的乙酸雙氧鈾水溶液進(jìn)行負(fù)染色后，實施該裝配物的透射電子顯微鏡研究(CEM902A，Zeiss/Oberkochen)。表12.細(xì)胞增殖的抑制本發(fā)明的化合物的特征是對細(xì)胞增殖的有效抑制。在96孔微量滴定板上進(jìn)行以下細(xì)胞系的細(xì)胞培養(yǎng)1.MaTu/ADR多重耐藥性人乳腺腫瘤細(xì)胞(EpoGmbHBerlin)，5000個細(xì)胞/孔；2.HCT116人結(jié)腸腫瘤細(xì)胞(ATCCCCL-247)，3000個細(xì)胞/孔；3.NCl-H460人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(ATCCHTB-177)，3000個細(xì)胞/孔；4.DU145人前列腺腫瘤細(xì)胞(ATCCHTB-81)，5000個細(xì)胞/孔；5.HMVEC人原代皮膚微血管內(nèi)皮細(xì)胞，7500個細(xì)胞/孔。在細(xì)胞孵化培養(yǎng)箱中于37℃下溫育24小時后，用結(jié)晶紫對微量滴定板內(nèi)的細(xì)胞進(jìn)行著色(參比板)，而測試板上的細(xì)胞用測試物質(zhì)在濃度為0.1-10μm下以及只用DMSO溶劑(溶劑對照)溫育4天。通過用結(jié)晶紫對細(xì)胞染色來測定細(xì)胞增殖。結(jié)晶紫的消光在595nm處用光度測定法進(jìn)行測定。在將消光值對參比板(0％)、溶劑對照(100％)歸一化后測定測試板上細(xì)胞數(shù)量的變化百分?jǐn)?shù)。由物質(zhì)濃度來確定細(xì)胞生長的半數(shù)最高抑制率(IC50)，其中細(xì)胞數(shù)目為溶劑對照的細(xì)胞數(shù)的50％。表2劑量通常，當(dāng)每日劑量含每公斤體重5μg至50mg的本發(fā)明化合物時可獲得滿意的效果。對于較大的哺乳動物例如人，推薦的每日劑量為每公斤體重10μg至30mg。根據(jù)病人的年齡及體質(zhì)，本發(fā)明化合物的適宜劑量為每公斤體重每日0.005到50mg，必要時該每日劑量可給藥一次或多次。然而，基于雌激素氨基磺酸酯的特殊的儲庫效應(yīng)，本發(fā)明的化合物也可以大于每日一次的間隔給藥。基于新化合物的藥物制劑的配制依照本領(lǐng)域已知的方式實施，通過將活性物質(zhì)與通常用于制劑的載體、填充劑、影響分解的物質(zhì)、粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、吸收劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑等一同處理，并轉(zhuǎn)化為所需的給藥形式。此處可參見文獻(xiàn)Remington’sPharmaceuticalScience，15thEdition，MackPublishingCompany，EastPennsylvania(1980)。對于口服給藥，尤其適合的是片劑、包衣片、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、錠劑、混懸劑、乳劑或溶液劑。對于非胃腸道給藥，注射和輸液制劑均可。對于關(guān)節(jié)內(nèi)注射，可應(yīng)用相應(yīng)的晶體混懸劑。對于肌肉注射，可應(yīng)用水性和油性注射液或混懸劑以及相應(yīng)的儲庫型制劑。對于直腸給藥，該新化合物可以栓劑、膠囊、溶液劑(如以灌腸劑的形式)以及軟膏的形式用于全身和局部治療。對于該新化合物的肺部給藥，其可以氣霧劑和吸入劑的形式應(yīng)用。對于局部施用，可應(yīng)用明膠、軟膏、油膏(fattyointment)、乳膏、糊劑、散劑、乳劑(milk)和酊劑。為達(dá)到足夠的藥理作用，在這些制劑中，通式I的化合物的劑量應(yīng)為0.01％-20％。本發(fā)明包括本發(fā)明通式I的化合物在制備藥物、尤其是用于治療通過抑制微管蛋白聚合能產(chǎn)生積極影響的腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通式I的化合物優(yōu)選用于制備治療男性及女性性腺、男性和女性生殖器官包括乳腺的腫瘤的藥物，尤其是前列腺癌或乳腺癌。本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其含有至少一種本發(fā)明特別優(yōu)選的任選地為藥物學(xué)/藥理學(xué)相容性鹽的形式的化合物，不含或含藥物學(xué)相容性的輔料和/或載體。這些藥物組合物和藥物可用于口服、直腸、陰道、皮下、經(jīng)皮、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥。除通常使用的載體和/或稀釋劑之外，它們還包含至少一種本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物。本發(fā)明的藥物利用常用的固體或液體載體或稀釋劑以及與預(yù)期的給藥方式及劑量相應(yīng)的常用藥用輔料，并以已知的方法進(jìn)行制備。優(yōu)選的制劑包含適用于口服給藥的調(diào)劑形式。這種調(diào)劑形式為例如片劑、薄膜衣片劑(filmtablet)、包衣片劑、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑或混懸劑或其它儲庫方式。包含至少一種本發(fā)明化合物的藥用組合物優(yōu)選為口服給藥。也可考慮使用非胃腸道制劑如注射溶液劑。另外，作為制劑也可提及如栓劑以及用于陰道給藥的制劑。相應(yīng)的片劑可通過下述方法得到，例如將活性成分與已知輔料例如惰性稀釋劑如葡萄糖、糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑如淀粉或明膠；潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石粉；和/或用于達(dá)到儲庫效果的物質(zhì)如羧基聚亞甲基(carboxylpoly亞甲基)、羧甲基纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、或聚醋酸乙烯酯相混合。片劑也可由若干層組成。相應(yīng)地，包衣片劑可通過以常用的片劑包衣劑例如聚乙烯基吡咯烷酮或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、氧化鈦或糖將片芯包衣制備，片芯的制備與片劑類似。就此而言，包衣片劑的殼也可由若干層組成，其中可應(yīng)用上述提及的片劑輔料。含有本發(fā)明通式I的化合物的溶液劑或混懸液可包含其他口味改善劑(taste-improvingagent)如糖精、環(huán)拉酸鹽(cyclamate)或糖，以及例如矯味劑如香草或柑橘提取物。另外它們還可包含助懸輔料如羧甲基纖維素鈉或防腐劑如對羥基苯甲酸。含有本發(fā)明通式I的化合物的膠囊可通過例如將如通式I的化合物與惰性載體如乳糖或山梨醇相混合后裝入明膠膠囊中來制備。適宜的栓劑可例如通過與用于該目的的載體如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合來制備。為治療前列腺癌，本發(fā)明的化合物可以與下列一種或多種活性成分聯(lián)合給藥1)抗雄激素如CPA、氟他胺、casodex等2)促性腺激素(GnRH)激動劑3)5α-還原酶抑制劑如非那雄胺4)細(xì)胞生長抑制劑5)VEGF-激酶抑制劑6)抗促孕激素7)抗雌激素8)反義寡核苷酸9)EGF抗體10)雌激素并且，本發(fā)明通式I的化合物可用于治療或預(yù)防其它上述未提及的病理癥狀。本發(fā)明通式I的化合物可用下述方法進(jìn)行制備合成通法部分如文獻(xiàn)(T.Nambara等，Chem.Pharm.Bull.1979，18，474-480)所述，雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮衍生物的2位碳原子的官能化優(yōu)選為通過傅克?；磻?yīng)(Friedel-Craftsacylation)進(jìn)行。在改變3位的保護(hù)基后，通過Baeyer-Villiger氧化反應(yīng)(M.B.Smith，J.March，March’sAdvancedOrganicChemistry，5thEdition，WileySons2001，1417-1418以及該文所引用的文獻(xiàn))生成2-羧基-雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮。將該酯皂化并在堿性條件下與相應(yīng)的鹵代烷反應(yīng)轉(zhuǎn)化為2-烷基醚?；蛘?，該已知的17-酮可被還原、醚化。3位保護(hù)基團(tuán)的斷裂可如文獻(xiàn)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，Wiley&Sons，1999，249-275)所述進(jìn)行。該方法或從文獻(xiàn)中(P.N.Rao，J.W.Cessac，Steroids2002，67，1065-1070及其所引用的文獻(xiàn))得知的其它方法可用于18a-高衍生物或者17a，18a-二高衍生物。優(yōu)選通過傅克?；磻?yīng)獲得的2-酰基衍生物可通過以硼氫化鈉還原隨后經(jīng)氫化生成相應(yīng)的2-烷基衍生物。相應(yīng)的17-肟基、17-亞烷基(所謂的Wittig反應(yīng)，參見如S.Schwarz等，Pharmazie2001，56，843-849)、17-二氟亞甲基(Wadsworth-Emmons反應(yīng)，S.R.Piettre，L.Cabanas，TetrahedronLett.1996，37，5881-4884)、以及17α，β-烷基衍生物也可從2-官能化的衍生物來制備(如R.H.Peters等，J.Med.Chem.1989，32，1642；G.E.Agoston等，WO02/42319)，然后在3位進(jìn)行氨基磺酸酯化。根據(jù)Cushman等(J.Med.Chem.1997，40，2323)，6-官能化的雌激素衍生物的合成可通過用三氧化鉻氧化乙?；Ｗo(hù)的雌激素衍生物來實施。由2-官能化的17-羰基衍生物起始，可制備17-環(huán)氧乙烷化合物(M.Hübner，I.Noack，J.prakt.Chem.1972，314，667)，然后由它們可制備相應(yīng)的17a-高衍生物(M.Hübner，K.Ponsold，Z.Chem.1982，22，186)。17a-氟化衍生物可由相應(yīng)的17a-氧代或17a-羥基衍生物用三氟化二乙基氨基锍(diethylamino-sulfurtrifluoride)(M.Hudlicky，Org.Reactions1988，35，513；J.T.Welch，F(xiàn)luorineinBioorganicChemistry1991，JohnWiley，NewYork；S.Rozen等，TetrahedronLett.1979，20，1823-1826)來制備，然后進(jìn)行氨基磺酸酯化。以下將基于下述實施例非限制性地對本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的闡述實施例制備方法制備氨基磺酸酯的合成通法1在攪拌下將一當(dāng)量的17a-高雌-1，3，5(10)-三烯衍生物溶解或混懸于二氯甲烷中，然后與5當(dāng)量的2，6-二-叔丁基吡啶混合。之后，在氬氣下加入10當(dāng)量的氨磺酰氯并于室溫下攪拌。攪拌溶液直到反應(yīng)完全(TLC監(jiān)測，1-5小時)然后與水混合。在對酸敏感的化合物中，事先用10當(dāng)量的三乙胺來進(jìn)行緩沖。用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相若干次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)濃縮，然后通過快速色譜純化。氨基磺酸酯?；铣赏ǚ?將一當(dāng)量的雌-1，3，5(10)-三烯-氨基磺酸酯或雙氨基磺酸酯溶于吡啶中，并在冰浴(0-5℃)冷卻下與5當(dāng)量的酸酐混合。室溫下繼續(xù)攪拌1小時然后與水混合。用二氯甲烷或乙酸乙酯萃取水相若干次。合并的有機相用6N鹽酸，然后用水及氯化鈉溶液洗滌。接著用硫酸鈉將其干燥、真空濃縮，然后用快速色譜純化。根據(jù)上述合成通法制備以下根據(jù)本發(fā)明的化合物。實施例12-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(1)將3.61g的17α-疊氮基甲基-3，17β-二羥基-2-甲氧基-雌-1，3，5(10)-三烯和7.5g的碘化鈉懸浮在250ml乙腈中，然后在室溫下緩慢地與15ml的三甲基甲硅烷基氯混合。4小時后，添加另外4ml的三甲基甲硅烷基氯，并在另外2.5小時后，與飽和硫代硫酸鈉溶液混合，并用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有機相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝10∶1→7∶1→5∶1)得到2.12g(67％)無色晶體狀的3-羥基-2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.13(s，3H18-CH3)，2.62-2.71(m，1H17-H)，2.77(dd，2H6-CH2)，3.86(s，3H；2-OCH3)，5.48(s，1H；3-OH)，6.63，6.78(2s，2H；1-H，4-H).按照合成通法使492mg的3-羥基-2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，形成產(chǎn)物，然后通過快速色譜純制(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝3∶1→2∶1)。得到545mg(89％)無色晶體狀的2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(1)。1H-NMR(CDCl3)δ＝1.13(s，3H；18-CH3)，2.63-2.71(m，1H；17-H)，2.74-2.84(m，2H；6-CH2)，3.88(s，3H；2-OCH3)，5.00(s，2H；NH2)，6.93，7.04(2s，2H；1-H，4-H).實施例22-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(2)將600mg的3-羥基-2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯溶解在20ml的三甘醇中，然后在氬氣中與15ml的單水合肼以及0.8g的氫氧化鉀混合。接著加熱2小時至130℃，然后再加熱1.5小時至200℃。冷卻至室溫后，用6N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用二氯甲烷萃取(3×)。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。快速色譜(環(huán)己烷/乙酸乙酯＝100∶1→50∶1→20∶1)得到541mg(94％)無色晶體狀的3-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(s，3H；18-CH3)，2.71-2.74(m，2H；6-CH2)，3.85(s，3H；2-OCH3)；5.41(s，1H3-OH)，6.62，6.79(2s，2H；1-H，4-H).按照合成通法1，使253mg的3-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯反應(yīng)，形成產(chǎn)物，然后通過快速色譜進(jìn)行純制(甲苯/乙酸乙酯＝20∶1→10∶1)。得到217mg(68％)無色晶體形式的2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(2)。1H-NMR(CDCl3)δ＝0.85(s，3H；18-CH3)，2.67-2.829m，2H6-CH2)，3.86(s，3H2-OCH3)，4.97(s，2HNH2)，6.93，7.02(2s，2H；1-H，4-H).實施例317aα-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(3a)和17aβ-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(3b)將298mg的2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(2)溶解在20ml的甲醇和10ml的四氫呋喃中，然后在用冰冷卻的情況下與115mg的硼氫化鈉混合。2小時后，與丙酮混合，然后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮。殘留物用6N鹽酸進(jìn)行酸化，然后用二氯甲烷萃取(2×)。合并的有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)濃縮?？焖偕V純制(n-己烷/乙酸乙酯＝3.2→1∶1)得到35mg(12％)的α-差向異構(gòu)體3a以及276mg(92％)的β-差向異構(gòu)體3b，它們是無定形固體的形式。3a1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(s，3H；18-CH3)，3.42(dd，3Jeq＝3Jax＝2.7Hz，1H；17aβ-H)，3.86(s，3H；2-OCH3)，5.14(s，2H；NH2)，6.92，7.02(2s，2H；1-H，4-H).3b1H-NMR(CDCl3)δ＝0.84(s，3H；18-CH3)，3.25(dd，3J＝4.3和11.3Hz，1H；17aα-H)，3.87(s，3H；2-OCH3)，5.07(s，2H；NH2)，5.29(s，1H；OH)，6.93，7.03(2s，2H；1-H，4-H).實施例42-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯(4)根據(jù)合成通法，使62mg的17aβ-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯(3b)反應(yīng)，形成產(chǎn)物，然后通過快速色譜進(jìn)行純制(甲苯/乙酸乙酯＝3∶1)。得到55mg(74％)無色油狀的2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯(4)，其緩慢結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6)δ＝0.84(s，3H；18-CH3)，3.76(s，3H；2-OCH3)，4.06(dd，3J＝4.3and11.7Hz，1H；17aα-H)，6.97，7.00(2s，2H；1-H，4-H)，7.37(s，2H；NH2)，7.82(s，2H；NH2).權(quán)利要求1.通式I的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯及其藥物可接受的鹽，其中R1和R2相互獨立地代表氫原子、甲基、C1-C4酰基或苯甲?；?，R3代表C1-C5烷基、C1-C5烷氧基或-O-CnFmHo基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1且m+o＝2n+1，R6和R7相互獨立地代表氫原子、羥基、氨基或基團(tuán)NHR8，其中R8是乙?；?，或R6和R7一起組成肟NOH，R13代表氫原子或甲基，R19代表氫原子或氟原子，R20代表氫原子、氟原子、羥基、C1-C5烷氧基、C1-C5烷基或-O-CnFmHo基團(tuán)，其中n＝1、2、3、4、5或6，m＞1且m+o＝2n+1，或代表基團(tuán)SO2NR1R2，R19和R20一起代表氧原子、亞甲基、二氟亞甲基、單氟亞甲基或肟NOR21，其中R21是氫原子或C1-C5烷基。2.如權(quán)利要求1所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R3代表甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或2，2，2-三氟乙氧基。3.如權(quán)利要求2所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R3代表甲氧基。4.如權(quán)利要求1-3之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R6和R7分別代表氫原子。5.如權(quán)利要求1-4之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R19為氫原子。6.如權(quán)利要求1-5之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R20代表氫原子或羥基。7.如權(quán)利要求1-6之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R1代表氫原子。8.如權(quán)利要求1-7之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R2代表氫原子或?；?。9.如權(quán)利要求1-8之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，其中R13代表氫原子或甲基。10.如權(quán)利要求1所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯，即1)2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯2)2-甲氧基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯3)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯4)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯5)2-甲氧基-6-肟基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯6)2-甲氧基-6-(O-甲基肟基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯7)6α-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯8)6α-乙?；被?2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯9)2-甲氧基-6-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯10)17aα-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯11)17aβ-羥基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯12)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯13)2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙?；?-氨基磺酸酯14)17a-二氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯15)17aα-氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯16)17aβ-氟-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯17)2-甲氧基-17a-肟基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯18)2-甲氧基-17a-(甲基肟基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯19)2，17aβ-二甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯20)2，17aβ-二甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙酰基)-氨基磺酸酯21)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯22)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙酰基)-氨基磺酸酯23)2-甲氧基-17aβ-(n-丙氧基)-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯24)2-甲氧基-17aβ-甲基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯25)17aβ-二氟甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯26)17aβ-氟甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯27)17aβ-乙基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯28)2-甲氧基-17a(20)-亞甲基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯29)17a(20)-二氟亞甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯30)17a(20)-氟亞甲基-2-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯31)2-甲氧基-17a-氧代-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯32)2-甲氧基-17a-氧代-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙酰基)-氨基磺酸酯33)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯34)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯35)2-甲氧基-6-肟基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯36)2-甲氧基-6-(O-甲基肟基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯37)6α-羥基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯38)6α-乙酰基氨基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯39)17aβ-羥基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯40)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯41)2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙?；?-氨基磺酸酯42)17a-二氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯43)17aα-氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯44)17aβ-氟-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯45)2-甲氧基-17a-肟基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯46)2-甲氧基-17a-(甲基肟基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯47)2，17aβ-二甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯48)17aβ-乙氧基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯49)2-甲氧基-17aβ-(n-丙氧基)-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯50)2-甲氧基-17aβ-甲基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯51)17aβ-二氟甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯52)17aβ-氟甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯53)17aβ-乙基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯54)2-甲氧基-17a(20)-亞甲基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯55)17a(20)-二氟亞甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯56)17a(20)-氟亞甲基-2-甲氧基-17a，18a-二高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯57)2-乙基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯58)2-乙基-17a-氧代-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙酰基)-氨基磺酸酯59)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯60)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基(N-乙?；?-氨基磺酸酯61)2-乙基-17aβ-羥基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯62)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙氨基磺酸酯63)2-乙基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3，17aβ-二基雙-(N-乙?；?-氨基磺酸酯64)2-乙基-17aβ-甲氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯65)2-乙基-17aβ-乙氧基-17a-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯。11.如權(quán)利要求1-10之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯在制備藥物中的應(yīng)用。12.如權(quán)利要求11所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯的應(yīng)用，其是制備用于治療通過抑制微管蛋白聚合可對其產(chǎn)生積極影響的腫瘤疾病的藥物。13.如權(quán)利要求11或12所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯的應(yīng)用，其中至少一種其它活性成分用于藥物的制備中。14.如權(quán)利要求11-13之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯的應(yīng)用，其是制備用于治療男性及女性性腺、男性和女性生殖器官包括乳腺的腫瘤疾病的藥物。15.如權(quán)利要求11-14之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯的應(yīng)用，其是制備用于治療乳腺癌的藥物。16.如權(quán)利要求11-14之一所述的2-取代的D-高雌-1，3，5(10)-三烯-3-基氨基磺酸酯的應(yīng)用，其是制備用于治療前列腺癌的藥物。17.一種藥物組合物，其含有至少一種如權(quán)利要求1-10之一所述的通式I化合物及藥物學(xué)相容性的輔料和/或載體以及任選的至少一種其他活性成分。全文摘要本發(fā)明涉及通式I的2－取代的D－高雌－1，3，5(10)－三烯－3－基氨基磺酸酯及其藥物可接受的鹽，其中R文檔編號A61P35/00GK1751061SQ200480004595公開日2006年3月22日申請日期2004年2月19日優(yōu)先權(quán)日2003年2月19日發(fā)明者亞歷山大·希里施,奧拉夫·彼得斯,克里斯蒂安·格格,格哈德·西邁斯特,埃伯哈德·翁格爾,貝恩德·門岑巴赫申請人:舍林股份公司