專(zhuān)利名稱(chēng)：具有糖基質(zhì)的劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合藥學(xué)活性物質(zhì)施用和制備壓縮性快速分散藥片的非壓縮性快速分散固體劑型。
背景技術(shù)：
過(guò)敏在適應(yīng)于西方生活方式的國(guó)家中是一種主要的健康問(wèn)題。此外，過(guò)敏性疾病的流行正在這些國(guó)家中增加。雖然過(guò)敏一般地不被認(rèn)為是生命威脅性疾病，但哮喘每年引起顯著數(shù)量的死亡。在十幾歲青少年中約30％的異常流行度導(dǎo)致在生活質(zhì)量、工作時(shí)期和金錢(qián)方面的顯著損失，并確保了在西方世界主要健康問(wèn)題中的分類(lèi)位置。
過(guò)敏是復(fù)雜性的疾病。許多因素對(duì)過(guò)敏化事件有貢獻(xiàn)。在這些之中包括至今沒(méi)有被充分了解的由數(shù)個(gè)基因間相互影響所確定的個(gè)體易感性。另一重要因素是一定閾值之上的過(guò)敏原的暴露。幾種環(huán)境因素可在過(guò)敏化過(guò)程中有重要作用，包括污染、童年的感染、寄生蟲(chóng)感染、腸道微生物等。一旦個(gè)體被過(guò)敏化和建立起過(guò)敏免疫反應(yīng)，僅微量過(guò)敏原的存在就有效地引發(fā)出癥狀。
過(guò)敏性疾病的自然進(jìn)程通常伴隨兩個(gè)水平的加重。首先是癥狀和疾病嚴(yán)重度的進(jìn)程，以及疾病進(jìn)程，例如從枯草熱到哮喘。其次，令人厭惡的過(guò)敏原的傳播極其經(jīng)常地發(fā)生，導(dǎo)致過(guò)敏性的多種反應(yīng)性。慢性炎癥引起黏膜防御機(jī)制的全面減弱，導(dǎo)致非特異性的刺激，并最終導(dǎo)致黏膜組織的破壞。嬰兒可變成主要對(duì)食物例如牛奶過(guò)敏，導(dǎo)致濕疹或胃腸道疾??；然而極其經(jīng)常地，他們自然地出現(xiàn)這些癥狀。這些嬰兒具有在他們生命的晚些時(shí)候發(fā)展出吸入性過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)。
最重要的過(guò)敏原來(lái)源在我們所呼吸的空氣中的一定大小的最普遍顆粒中被發(fā)現(xiàn)。這些來(lái)源非常普遍，包括草的花粉、屋塵螨渣滓顆粒，其合起來(lái)對(duì)所有過(guò)敏的大致50％負(fù)責(zé)。具有全球重要性的還有動(dòng)物皮屑即貓和狗的皮屑，其它花粉例如艾蒿花粉，和微小真菌例如鏈格孢屬(Alternaria)。在地區(qū)性的基礎(chǔ)上，另外的花粉可能占優(yōu)勢(shì)，例如北歐和中歐的樺樹(shù)花粉，美國(guó)東部和中部的豚草花粉，和日本的日本雪松花粉。昆蟲(chóng)即蜜蜂和黃蜂的毒液與食物，每一種占全部過(guò)敏的大致2％。
過(guò)敏即I型超敏反應(yīng)被不恰當(dāng)?shù)尼槍?duì)外來(lái)非病原性物質(zhì)的免疫反應(yīng)所引起。過(guò)敏的重要臨床表現(xiàn)包括哮喘、枯草熱、濕疹和胃腸道疾病。過(guò)敏反應(yīng)很迅速，在與令人厭惡的過(guò)敏原接觸20分鐘之內(nèi)達(dá)到頂峰。此外，過(guò)敏反應(yīng)具有特異性，即特定個(gè)體對(duì)特定過(guò)敏原敏感，然而個(gè)體并不必然表現(xiàn)對(duì)其它已知的引起過(guò)敏性疾病的物質(zhì)的過(guò)敏反應(yīng)。過(guò)敏表型以靶器官黏膜顯著的炎癥為特征，也以IgE類(lèi)型的過(guò)敏原特異性抗體在循環(huán)中及肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面上的存在為特征。
當(dāng)抗體結(jié)合于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面上的高親合性IgE特異性受體時(shí)，過(guò)敏性的發(fā)作由外來(lái)過(guò)敏原與過(guò)敏原特異性的IgE抗體的反應(yīng)所啟動(dòng)。肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞包含預(yù)成型的介導(dǎo)物，即組胺，類(lèi)胰蛋白酶和其它物質(zhì)，它們由兩種或更多的受體結(jié)合的IgE抗體的交聯(lián)引起釋放。IgE抗體因同時(shí)結(jié)合于某一過(guò)敏原分子而交聯(lián)。因此，只帶有一個(gè)抗體結(jié)合表體的外來(lái)物質(zhì)不會(huì)啟動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)。在肥大細(xì)胞表面上的受體結(jié)合的IgE的交聯(lián)也引起某些信號(hào)分子的釋放，所述信號(hào)分子負(fù)責(zé)將嗜酸性粒細(xì)胞、過(guò)敏原特異性T細(xì)胞和其它類(lèi)型細(xì)胞吸引到過(guò)敏反應(yīng)位置。這些與過(guò)敏原、IgE和效應(yīng)細(xì)胞相互影響的細(xì)胞引起發(fā)生在遭遇過(guò)敏原12-24小時(shí)之后的新的癥狀閃現(xiàn)(后期反應(yīng))。
過(guò)敏性疾病管理包含診斷和治療，包括預(yù)防性處理。對(duì)過(guò)敏的診斷涉及對(duì)過(guò)敏原特異性IgE的證明和對(duì)過(guò)敏原來(lái)源的鑒別。在許多病例中，仔細(xì)的既往病史足以用于對(duì)過(guò)敏的診斷和對(duì)令人厭惡的過(guò)敏原來(lái)源物質(zhì)的鑒別。然而最經(jīng)常的是，診斷被客觀的測(cè)量例如皮膚針刺試驗(yàn)，血液試驗(yàn)，或刺激試驗(yàn)所支持。
治療選擇分成三個(gè)主要類(lèi)型。第一種可能是對(duì)過(guò)敏原的避免或減少暴露。盡管過(guò)敏原的避免是顯而易見(jiàn)的，例如在食物過(guò)敏原的情形中，但它也許很困難或很昂貴，如對(duì)于屋塵螨而言，或者它也許是不可能的，如對(duì)于花粉過(guò)敏原而言。第二種也是最廣泛應(yīng)用的治療選擇是傳統(tǒng)對(duì)癥藥物如抗組胺和類(lèi)固醇的處方。對(duì)癥藥物安全而有效，然而，它們不改變疾病的自然誘因，它們也不控制疾病的傳播。第三種治療選擇是特異性的過(guò)敏疫苗接種，其在大多數(shù)情形中減少或減輕由所述過(guò)敏原所引起的過(guò)敏癥狀。
傳統(tǒng)特異性過(guò)敏疫苗接種是對(duì)過(guò)敏性疾病的病因性治療。它干擾基礎(chǔ)免疫機(jī)制，導(dǎo)致患者免疫狀態(tài)的持久穩(wěn)固改善。因此，特異性過(guò)敏疫苗接種的保護(hù)性效應(yīng)延長(zhǎng)，超出了治療時(shí)段，而與對(duì)癥藥物治療大不相同。某些接受治療的患者被治愈，此外，大多數(shù)患者經(jīng)歷疾病嚴(yán)重度和所經(jīng)受的癥狀的緩解，或至少暫停了疾病加重。因此，特異性過(guò)敏疫苗接種具有減少枯草熱發(fā)展為哮喘的風(fēng)險(xiǎn)和減少發(fā)展出新敏感性的風(fēng)險(xiǎn)的防范效應(yīng)。
成功的過(guò)敏免疫接種背后的免疫機(jī)制還知道得不大詳細(xì)。特異性免疫反應(yīng)例如抗特定病原體的抗體的產(chǎn)生，已知為適應(yīng)性的免疫反應(yīng)。此反應(yīng)能與針對(duì)病原體的非特異性反應(yīng)的先天免疫反應(yīng)區(qū)別開(kāi)。過(guò)敏疫苗僅限于解決適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其包括具有抗原特異性的細(xì)胞和分子例如T細(xì)胞和抗體產(chǎn)生性B細(xì)胞。沒(méi)有對(duì)應(yīng)特異性的T細(xì)胞的協(xié)助，B細(xì)胞不能成熟為抗體產(chǎn)生性細(xì)胞。參與刺激過(guò)敏免疫反應(yīng)的T細(xì)胞主要是Th2類(lèi)型。Th1和Th2細(xì)胞之間新平衡的建立被認(rèn)為對(duì)特異性過(guò)敏疫苗接種的免疫機(jī)制有益，并處于其中心位置。無(wú)論這是否是被Th2細(xì)胞的減少所帶來(lái)，由Th2到Th1細(xì)胞的轉(zhuǎn)換或Th1細(xì)胞的上調(diào)是有爭(zhēng)議的。近來(lái)，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞被認(rèn)為對(duì)過(guò)敏免疫接種的機(jī)制很重要。根據(jù)此模型，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞即Th3或Tr1細(xì)胞下調(diào)相應(yīng)抗原特異性的Th1和Th2細(xì)胞。盡管存在這些模糊之處，有一點(diǎn)是普遍相信的，即活性疫苗必須具有刺激過(guò)敏原特異性T細(xì)胞優(yōu)選TH1細(xì)胞的能力。
盡管具有優(yōu)點(diǎn)，特異性過(guò)敏免疫接種并沒(méi)有廣泛地應(yīng)用，這主要有兩個(gè)原因。一個(gè)原因是與傳統(tǒng)疫苗接種程序相關(guān)的不方便性，其包含數(shù)月內(nèi)通過(guò)動(dòng)脈內(nèi)注射進(jìn)行重復(fù)疫苗接種。更重要的另一原因是過(guò)敏副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)?？箓魅拘砸蜃拥钠胀ㄒ呙缃臃N應(yīng)用單次或幾次高劑量免疫而有效完成。然而，此策略不能用于過(guò)敏免疫接種，因?yàn)椴±硇缘拿庖叻磻?yīng)已在進(jìn)行中。
傳統(tǒng)的特異性過(guò)敏免疫接種因此在一段延長(zhǎng)的時(shí)間中應(yīng)用多次皮下免疫而進(jìn)行。此過(guò)程分為兩個(gè)階段，劑量增加階段和保持階段。在劑量增加階段中，增加的劑量被應(yīng)用，典型的是持續(xù)16周的時(shí)間，以小劑量開(kāi)始。當(dāng)推薦的保持劑量達(dá)到時(shí)，此劑量被應(yīng)用于保持階段，典型的每六周注射一次。每次注射后，由于過(guò)敏性副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，患者必須保持處于醫(yī)學(xué)照料下30分鐘，所述副反應(yīng)雖然原則上極少發(fā)生但卻是致命性的。此外，臨床場(chǎng)所應(yīng)是裝備成支持急救治療的。毫無(wú)疑問(wèn)，基于不同施用途經(jīng)的疫苗將消除或減少當(dāng)前基于皮下的疫苗所固有的過(guò)敏副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，也將促進(jìn)更廣泛的應(yīng)用，甚至可能使在家的自我免疫接種成為可能。
改善特異性過(guò)敏免疫接種用的疫苗的嘗試已進(jìn)行了超過(guò)30年，包括各式各樣的進(jìn)展。通過(guò)修飾IgE反應(yīng)性，有幾種進(jìn)展致力于過(guò)敏原本身。其它的致力于施用途徑。
通過(guò)口腔可達(dá)到免疫系統(tǒng)，并且舌下施用過(guò)敏原是已知的施用途徑。
應(yīng)用口腔黏膜途徑的傳統(tǒng)過(guò)敏疫苗由高至每日劑量的過(guò)敏原溶液組成。作為比較，給定的治療(累積)保持劑量以因子5-500倍超過(guò)可比性的皮下劑量的保持量。此劑型和施用途徑的顯然的缺陷是與患者正確劑量的準(zhǔn)確而均一的自我施用相關(guān)的問(wèn)題(也許必須施用幾滴，每滴應(yīng)該是均一的，應(yīng)用位置應(yīng)該準(zhǔn)確等)。另外還有冷藏藥物及將防腐劑包括在配劑中的需要。
Netien等″Galenica 16-Médicaments homéopathiques″第2版，1986，77-99頁(yè)公開(kāi)了浸漬到固體微粒(顆粒)或傳統(tǒng)壓制的乳糖、蔗糖或這些物質(zhì)的混合物的片劑的液體溶液，用于藥物例如過(guò)敏原的舌下施用。然而這些劑型涉及嚴(yán)重的缺陷例如浸漬程序。
DD-A-0107208公開(kāi)了用于制備包含過(guò)敏原的傳統(tǒng)壓縮藥片的方法。在施用中，藥片被唾液溶解，而過(guò)敏原隨后通過(guò)口腔黏膜被吸收。配劑包含水不溶性的賦形劑，即滑石以及石蠟和脂肪酸，其因?yàn)閷⒃诨颊呖谥辛粝掠憛挼臍堅(jiān)缓先艘?。此外，在制片過(guò)程中的摩擦可對(duì)過(guò)敏原的物理穩(wěn)定性有害。
EP 278 877公開(kāi)了舌下應(yīng)用的藥物組合物，其中固體支持物如蔗糖/乳糖被過(guò)敏原的溶液涂層。得到的配劑被宣稱(chēng)能快速分解，但不是即時(shí)溶解。然而，沒(méi)有關(guān)于如何實(shí)現(xiàn)目標(biāo)的公開(kāi)內(nèi)容。此外，配劑包含乳糖形式的還原糖，其傾向于與過(guò)敏原反應(yīng)。
為了確保一定過(guò)敏原的盡可能多的施用劑量呈現(xiàn)給口腔黏膜，另外也確保分解產(chǎn)物與黏膜的接觸時(shí)間最大化，劑型剛與口腔中的唾液接觸就即時(shí)分解是非常重要的。易于在口腔中釋放活性成分的快速分散的固體劑型為本領(lǐng)域所熟知。
U.S.patent No 4,371,516公開(kāi)了包含活性成分的藥學(xué)劑型，其在水中迅速分解。藥學(xué)劑型包含載體物質(zhì)的開(kāi)放性基質(zhì)網(wǎng)絡(luò)，其在10秒之內(nèi)分解。
如WO 00/61117中所公開(kāi)的基于冷凍干燥的魚(yú)明膠的載體被設(shè)計(jì)成，當(dāng)在口腔中施用時(shí)剛與唾液接觸就即時(shí)釋放活性成分。抗枯草熱的疫苗作為活性成分被提及。
如WO 00/44351中公開(kāi)的冷凍干燥的修飾后的淀粉載體被設(shè)計(jì)成，當(dāng)在口腔中施用時(shí)剛與唾液接觸就即時(shí)釋放活性成分。作為活性成分，提到了抗枯草熱的疫苗，修飾后的淀粉載體可以是糊精和預(yù)膠狀化的淀粉。
WO 99/21579公開(kāi)了口服應(yīng)用的包含疫苗和佐劑的快速分散劑型。
WO 02/13858公開(kāi)了口服應(yīng)用的快速溶解性“餅”形式的包含疫苗的快速溶解性藥物組合物。WO 02/13858的目標(biāo)似乎是提供將在胃腸道中保持完整的病毒或細(xì)菌疫苗。這通過(guò)保護(hù)抗原抵抗胃的酸性環(huán)境而實(shí)現(xiàn)，具體是將抗酸劑如碳酸鈣整合進(jìn)餅中。
WO 00/51568公開(kāi)了快速分解的壓縮的低脆性藥片，其被設(shè)計(jì)成在口中與唾液接觸不到30秒就溶解形成容易吞咽的懸浮液。
US-A-5,648,093公開(kāi)了快速分散性非壓縮性的固體劑型。在特定的實(shí)施例中，由麥芽糖糊精，甘露糖醇和黃原膠組成的劑型被公開(kāi)。
WO 91/09591(實(shí)施例25)描述了安慰劑載體基質(zhì)通過(guò)固態(tài)溶解的制備，其中基質(zhì)由麥芽糖糊精(DE10)，甘露糖醇和黃原膠組成。
US-B2-6 337 082描述了用于食品的基于糖類(lèi)的基質(zhì)，其包含DE少于40的的麥芽糖糊精，優(yōu)選DE在20與40之間或者在10與20之間，還包含凝膠化試劑和糖。凝膠化試劑可以是例如黃原膠或明膠。山梨糖醇在適合的糖的長(zhǎng)清單中被提及。該基質(zhì)在水中可即時(shí)地分散以形成懸浮液?；|(zhì)在包括同時(shí)快速加熱和施加物理力量的過(guò)程中形成。得到的基質(zhì)具有顆粒、碎片、薄片或針狀的形式。實(shí)施例提到由DE是36的麥芽糖糊精、山梨糖醇和食物成分組成的特定組合物，其被離心以形成白色狹窄薄片的基質(zhì)。
WO 00/57856公開(kāi)了用于基于與口腔膜接觸的施用的快速分散劑型藥物，劑型包含50％到99％之間的載體，也可以包含稀釋劑。作為載體，具有3到50之間的DE的麥芽糖糊精在化合物的長(zhǎng)清單中被提及。山梨糖醇作為稀釋劑在化合物的長(zhǎng)清單中被提及。
發(fā)明概述本發(fā)明尤其涉及下列適合口腔黏膜施用藥學(xué)活性物質(zhì)的非壓縮性的快速分散固體劑型，其包含，(a)具有1和20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的麥芽糖糊精形式的第一基質(zhì)形成性試劑，(b)山梨糖醇形式的第二基質(zhì)形成性試劑，和(c)活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，包含一種或更多種其它的基質(zhì)形成性試劑。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中所述其它的基質(zhì)形成性試劑是單-、二-或三-糖。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中所述其它的基質(zhì)形成性試劑是甘露糖醇。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，進(jìn)一步包含聚乙二醇(PEG)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中麥芽糖糊精以定量溶液(dosingsolution)的3-40％(w/w)的量存在，優(yōu)選10-35(w/w)而更優(yōu)選15-25％(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中甘露糖醇以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，優(yōu)選2-10％(w/w)而更優(yōu)選3-6％(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中山梨糖醇以定量溶液的0.01-10％(w/w)的量存在，優(yōu)選0.05-5％(w/w)而更優(yōu)選0.1-2％(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中PEG以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，優(yōu)選2-15％(w/w)而更優(yōu)選3-10％(w/w)。
根據(jù)本發(fā)明的劑型，其中活性物質(zhì)是過(guò)敏原。
本發(fā)明基于一個(gè)令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，即有可能在快速分散的非壓縮性劑型中應(yīng)用麥芽糖糊精作為主要的基質(zhì)形成性試劑，而代替?zhèn)鹘y(tǒng)的主要基質(zhì)形成性試劑例如明膠和淀粉。麥芽糖糊精具有優(yōu)于淀粉的方面，由于麥芽糖糊精已部分水解，它溶解或分散更迅速。同時(shí)，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)是應(yīng)用麥芽糖糊精作為基質(zhì)形成性試劑的非壓縮性的固體劑型具有充分的機(jī)械強(qiáng)度，可在制造、包裝、運(yùn)輸、操作和儲(chǔ)存過(guò)程中保持穩(wěn)定和完整以便避免活性物質(zhì)的降解和活性物質(zhì)從劑型中釋放(這對(duì)某些活性物質(zhì)例如過(guò)敏原而言是高度不合需要的)。
此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)山梨糖醇即使是非常微量也能強(qiáng)烈地增加劑型的機(jī)械強(qiáng)度。
發(fā)明詳述非壓縮性的快速分散固體劑型，其被設(shè)計(jì)成在口腔中剛接觸唾液就幾乎即時(shí)地釋放活性成分，非常適合口腔黏膜性地傳送過(guò)敏原到黏膜。然而，用于過(guò)敏原的此特定劑型以前的應(yīng)用涉及嚴(yán)重的問(wèn)題。此類(lèi)型的固體劑型，即，以源于非壓縮性基質(zhì)固有本性的相對(duì)于壓制成型片的低機(jī)械強(qiáng)度為特征，其幾乎是類(lèi)似薄餅且脆。這可導(dǎo)致含有過(guò)敏原的殘余顆粒在患者對(duì)劑型操作的過(guò)程中釋放。這在活性成分是過(guò)敏原時(shí)尤其有害，因?yàn)檫^(guò)敏原能在有傾向的人中引發(fā)過(guò)敏反應(yīng)或能誘導(dǎo)過(guò)敏反應(yīng)，那種過(guò)敏性或過(guò)敏反應(yīng)是劑量依賴(lài)性的。例如灰塵中的過(guò)敏原形式的環(huán)境污染的最大可允許水平被認(rèn)為是依賴(lài)于所討論的過(guò)敏原，可以低到每克房屋灰塵中含2微克主要過(guò)敏原(Allergy.Principles and practice(1993，第四版)，Mosby-Year book，卷I，520頁(yè))。
這類(lèi)非壓縮性的快速分散固體劑型，其通過(guò)從包含基質(zhì)形成性試劑、活性成分和其它合適的賦形劑的固化系統(tǒng)中除去液體而制造，可在原位制造。
因?yàn)樵恢圃爝^(guò)程，即在最終容器即泡眼包裝(blister pack)中從活性成分和基質(zhì)形成性賦形劑的固化系統(tǒng)中除去溶劑，不可能對(duì)劑型涂層以將它密封和因此預(yù)防殘余物從劑型釋放。此外，對(duì)劑型涂層不可能是因?yàn)樗鼘⑽：┬偷募磿r(shí)釋放性質(zhì)。
因此，存在對(duì)包含過(guò)敏原的快速分散的固體劑型的需要，其在口腔中迅速釋放過(guò)敏原，而該劑型同時(shí)還具有機(jī)械強(qiáng)化性，理想的是沒(méi)有殘余物在患者操作劑型過(guò)程中從劑型釋放到環(huán)境。
此外，存在對(duì)包含過(guò)敏原的快速分散的固體劑型的需要，其具有充分的活性成分化學(xué)穩(wěn)定性來(lái)允許制造、運(yùn)輸、儲(chǔ)存，尤其是患者的操作。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，確實(shí)有可能制造低脆性的包含過(guò)敏原的非壓縮性的快速分散固體劑型，其具有充分強(qiáng)度而不在患者操作時(shí)釋放危險(xiǎn)數(shù)量的殘余物。此外，令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，這些配劑在室溫下真正穩(wěn)定。此發(fā)現(xiàn)對(duì)最終產(chǎn)品的操作程序具有顯著的重要性。既然冷卻設(shè)備不得不被密切監(jiān)測(cè)，且投資于可靠的冷卻設(shè)備也非常昂貴，那么制造工廠中，運(yùn)輸過(guò)程中或在藥房?jī)?chǔ)存過(guò)程中的冷儲(chǔ)存就經(jīng)常涉及高成本。此外，考慮到患者的順應(yīng)性，也優(yōu)選劑型能在室溫儲(chǔ)存。對(duì)過(guò)敏原產(chǎn)品的歐洲藥典專(zhuān)論陳述對(duì)冷凍干燥產(chǎn)品(即小瓶中的過(guò)敏原提取物)的濕度水平應(yīng)不超過(guò)5％。令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，甚至具有超過(guò)所要求的5％最高水平的含水量的根據(jù)本發(fā)明的劑型也在室溫下穩(wěn)定。不受限于理論，它可通過(guò)如下事實(shí)來(lái)解釋?zhuān)纯焖俜稚⒌墓腆w劑型中的賦形劑在劑型中結(jié)合保留的水并減少過(guò)敏原疫苗劑型配劑的水活性。因此，通過(guò)減少配劑的水活性，有可能得到?jīng)]有過(guò)敏原降解的穩(wěn)定的配劑，即使水含量高過(guò)了對(duì)小瓶中的過(guò)敏原提取物開(kāi)出的5％的最高水平。
為確保最終產(chǎn)品充分的貯藏期限的固體劑型的穩(wěn)定性可參考固體劑型或其單獨(dú)的組分的物理和化學(xué)性質(zhì)而測(cè)量。
水活性是貢獻(xiàn)于產(chǎn)品的貯藏期限的一個(gè)重要因素。眾所周知地，產(chǎn)品的水活性影響細(xì)菌的生長(zhǎng)以及藥品的穩(wěn)定性、效能和一致性。由于它們相對(duì)較脆的天性，蛋白質(zhì)穩(wěn)定性也被水活性顯著影響。大多數(shù)蛋白質(zhì)必需保持構(gòu)象以保持有活性。保持低的水活性水平有助于預(yù)防或誘使構(gòu)象變化，其隨后對(duì)保證過(guò)敏原形式的蛋白的穩(wěn)定有重要意義。無(wú)論是否由酶引起的蛋白質(zhì)的水解降解也受水活性的影響。
水活性測(cè)量通過(guò)應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如chilledmirror dew point technology技術(shù)，其中相對(duì)濕度使傳感器改變電阻或電容，或應(yīng)用氯化鋰電極而進(jìn)行。
固體劑型的水活性?xún)?yōu)選不超過(guò)25％，并優(yōu)選在0.1％-20％之間，更優(yōu)選在0.5-15％之間，更優(yōu)選2-8％，最優(yōu)選在4-7％之間。
根據(jù)實(shí)施例1中所述方法測(cè)定的固體劑型的水含量?jī)?yōu)選不超過(guò)25％，并優(yōu)選在0.1％-20％之間，更優(yōu)選在0.5-15％之間，更優(yōu)選2-8％，最優(yōu)選在4-7％之間。
數(shù)種實(shí)驗(yàn)室測(cè)試法可用于鑒定過(guò)敏原的特征。最廣泛應(yīng)用的技術(shù)是十二烷基硫酸鈉聚丙稀酰胺凝膠電泳(SDS-PAGE)，等電聚焦(IEF)，交叉免疫電泳(CIE)和火箭免疫電泳(RIE)。單個(gè)過(guò)敏原的量化可通過(guò)多種定量免疫電泳技術(shù)(QIE)，Radial Immune Diffusion(RIE)或酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)而完成。總過(guò)敏原效能測(cè)定最頻繁的是通過(guò)放射變應(yīng)原吸附測(cè)定(RAST)、(LIA)或相關(guān)技術(shù)完成。基于ELISA的技術(shù)也可被應(yīng)用。
有關(guān)測(cè)量生物效能的測(cè)試所通常應(yīng)用的可接受的限制的指導(dǎo)在例如Note for Guidance on Allergen Product；The European Agencyfor the Evaluation of Meicinal Product，CPMP BWP 243 96中找到。
為本發(fā)明的目的，優(yōu)選活性成分尤其過(guò)敏原的穩(wěn)定性通過(guò)過(guò)敏原效能測(cè)量如總過(guò)敏原活性和主要過(guò)敏原含量測(cè)量的方式被評(píng)估。
固體劑型的“起始過(guò)敏原活性”或“至少一種主要過(guò)敏原的起始含量”表示完成固體劑型的制造之后的值。
總過(guò)敏原活性的損失根據(jù)實(shí)施例1中所述方法應(yīng)優(yōu)選少于總起始活性的50％，更優(yōu)選少于總起始活性的30％，而更優(yōu)選少于總起始活性的20％，最優(yōu)選少于總起始活性的15％。
將過(guò)敏原分類(lèi)成主要過(guò)敏原可以通過(guò)幾種試驗(yàn)來(lái)完成。如果至少25％的患者顯示強(qiáng)IgE結(jié)合(3分)和至少50％的患者中度結(jié)合(2分)，那么該過(guò)敏原一般被分類(lèi)成主要過(guò)敏原，結(jié)合通過(guò)CRIE(CRIE強(qiáng)結(jié)合即1天之后在X射線膠片上可見(jiàn)IgE結(jié)合，CRIE中度結(jié)合即3天后可見(jiàn)結(jié)合，CRIE弱結(jié)合即10天后可見(jiàn)結(jié)合)被測(cè)定。至少10％患者的IgE強(qiáng)結(jié)合將過(guò)敏原歸為中等過(guò)敏原，少于10％患者的清晰的特異結(jié)合給出次要過(guò)敏原。其它方法也可用于測(cè)定例如IgE-blots的IgE結(jié)合。
至少一種主要過(guò)敏原的過(guò)敏原含量損失根據(jù)實(shí)施例1中所述方法優(yōu)選少于總起始含量的50％，更優(yōu)選少于總起始含量的30％，而更優(yōu)選少于總起始含量的20％，最優(yōu)選少于總起始含量的15％。
在固體過(guò)敏原劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，總過(guò)敏原活性的損失根據(jù)實(shí)施例1中所述方法少于總起始活性的50％。
在固體過(guò)敏原劑型的另一實(shí)施方案中，至少一種主要過(guò)敏原的過(guò)敏原含量損失根據(jù)實(shí)施例1中所述方法少于起始含量的50％。
本發(fā)明的劑型具有優(yōu)選的穩(wěn)定性，這在于它在制造之后不發(fā)生涉及物理和化學(xué)性質(zhì)例如過(guò)敏原效能、機(jī)械強(qiáng)化性和感官特性的顯著改變，以確保最終產(chǎn)物的充分的貯藏期限。
因此，固體劑型的穩(wěn)定性?xún)?yōu)選通過(guò)附加的參數(shù)評(píng)估，這些參數(shù)例如機(jī)械強(qiáng)化性如脆性、抗拉強(qiáng)度、斷裂的最大負(fù)荷、物理性質(zhì)的穩(wěn)定性尤其是分散時(shí)間和感官性質(zhì)的穩(wěn)定性如劑型的視覺(jué)外觀。
這些能通過(guò)例如對(duì)此發(fā)明固體劑型的斷裂的最大負(fù)荷或抗拉強(qiáng)度的測(cè)量而評(píng)估。從計(jì)算出抗拉強(qiáng)度的公式來(lái)看很顯然，得到的抗拉強(qiáng)度值取決于許多參數(shù)，它們受制于變量例如固體劑型的厚度或直徑，也將對(duì)數(shù)值的變化作貢獻(xiàn)。因此斷裂的最大負(fù)荷被確信是對(duì)本發(fā)明的固體劑型單位的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估的更準(zhǔn)確的參數(shù)。為了確保固體劑型在儲(chǔ)存過(guò)程中和當(dāng)患者進(jìn)行操作時(shí)充分強(qiáng)化，劑型需要具有對(duì)外力的一定抗性，但同時(shí)確保固體劑型在口中迅速分解。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，固體劑型優(yōu)選具有少于1.1N/mm2的抗拉強(qiáng)度，更優(yōu)選少于0.8N/mm2。典型地，劑型具有在0.2和0.5N/mm2之間的抗拉強(qiáng)度?？估瓘?qiáng)度越低，劑型的機(jī)械強(qiáng)度和穩(wěn)定性就越低，它也就分散得更快。
優(yōu)選快速分散的劑型在口中剛接觸唾液就即時(shí)或迅速地分解以確保過(guò)敏原在吞咽前最大程度地暴露給黏膜的具有免疫能力的組織。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，固體劑型在不到90秒內(nèi)分解，優(yōu)選少于60秒，優(yōu)選少于30秒，更優(yōu)選少于20秒，更優(yōu)選少于15秒，甚至更優(yōu)選在口腔中少于10秒，甚至更優(yōu)選少于5秒，最優(yōu)選少于約2秒。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是快速分散的固體劑型，其包含過(guò)敏原的固體網(wǎng)絡(luò)和任何的水溶性或水不分散性基質(zhì)。網(wǎng)絡(luò)通過(guò)從固態(tài)的組合物中升華溶劑而得到，所述組合物包含過(guò)敏原和基質(zhì)的溶液。更優(yōu)選網(wǎng)絡(luò)通過(guò)凍干法得到。
賦形劑在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，除了基質(zhì)形成性試劑外，劑型進(jìn)一步包含一種或更多賦形劑。
在根據(jù)本發(fā)明的快速分散固體劑型中形成基質(zhì)的一部分的藥學(xué)上可接受的賦形劑是適合的賦形劑，例如輔劑，抗酸劑，稀釋劑，增強(qiáng)劑，黏膜吸附劑，矯味劑，遮味劑(taste masking agents)，防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑，粘度增強(qiáng)劑，著色劑，pH調(diào)節(jié)劑，甜味劑等。這些賦形劑都根據(jù)傳統(tǒng)藥學(xué)實(shí)踐以配制過(guò)敏原疫苗領(lǐng)域中的技術(shù)人員所理解的方式而被選擇。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑型包含蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑的實(shí)例是聚乙二醇(PEG)，例如PEG300，PEG400，PEG600，PEG1000，PEG1500，PEG3000，PEG3050，PEG4000，PEH6000，PEG20000和PEG35000；氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸、精氨酸；單-、二-和三-糖例如海藻糖和蔗糖；聚乙烯醇(PVA)；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(聚山梨酸酯，tweens或span)；人血清白蛋白(HSA)；牛血清白蛋白(BSA)。優(yōu)選PEG被用作蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑。除了是蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑外，PEG被認(rèn)為能賦予劑型基質(zhì)以彈性性質(zhì)。
適合的著色劑包括紅色、黑色和黃色鐵氧化物和FD&C染料例如FD&C藍(lán)No.2和FD&C紅No.40。適合的矯味劑包括薄荷、懸鉤子、甘草、柑桔、檸檬、柚子、焦糖、香草、櫻桃和葡萄的香料及它們的組合。適合的pH調(diào)節(jié)物包括檸檬酸、酒石酸、磷酸、鹽酸和馬來(lái)酸。適合的甜味劑包括天冬甜素、丁磺氨K和索馬汀。適合的遮味劑包括碳酸氫鈉、離子交換樹(shù)脂、環(huán)糊精內(nèi)含化合物、吸附物或裝入微膠囊的活性物。
輔劑通常被用于增強(qiáng)過(guò)敏原的吸收以及增強(qiáng)過(guò)敏原的免疫刺激性。
在本發(fā)明的某一實(shí)施方案中，至少一種輔劑被整合進(jìn)根據(jù)本發(fā)明的劑型中。適合的輔劑的實(shí)例是鋁鹽、非毒性的細(xì)菌片段、細(xì)胞因子、小球藻毒素(chlorea toxin)(和其脫毒化的片段)，脫乙酰幾丁質(zhì)，大腸桿菌的同源熱不穩(wěn)定類(lèi)型(和其脫毒化的片段)，皂角苷，細(xì)菌產(chǎn)物例如脂多糖(LPS)和胞壁酰二肽(MDP)，脂質(zhì)體，CpG(免疫刺激性DNA序列)，微顆粒聚合物形式的丙交酯/乙交酯同型共聚物。輔劑在過(guò)敏原疫苗中的應(yīng)用經(jīng)常源于這樣的事實(shí)，即所述的過(guò)敏原不能穿透障礙而通過(guò)。輔劑因此可作為吸收增強(qiáng)劑而起作用，或它們可扮演免疫刺激物的角色。然而，輔劑的應(yīng)用可與嚴(yán)重的缺陷相關(guān)，例如多種免疫反應(yīng)機(jī)制的無(wú)意識(shí)刺激，系統(tǒng)性紅斑狼瘡或影響?zhàn)つさ哪さ淖璧K能力并因此允許危險(xiǎn)物質(zhì)的通過(guò)。此外從工業(yè)的視點(diǎn)來(lái)看，除了在藥物注冊(cè)方面對(duì)文件的大量需求外，輔劑的加入進(jìn)一步地引起更多的制造和材料成本。
在本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的快速分散性固體劑型不包含輔劑。
也令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，不需要將輔劑整合進(jìn)快速分散性固體劑型以增強(qiáng)所述過(guò)敏原的免疫刺激性，即固體劑型能引發(fā)特異的免疫反應(yīng)。
根據(jù)本發(fā)明的非壓縮性的快速分散固體劑型可自身一定程度地具有黏膜粘附性，然而在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，可能需要進(jìn)一步加入黏膜粘附性的賦形劑到所述劑型中以增加劑型與口腔黏膜接觸的時(shí)間。適合的黏膜粘附性賦形劑是聚丙烯酸聚合物例如卡波姆(carbomer)和卡波姆衍生物；纖維素衍生物例如羥丙甲基纖維素，羥乙基纖維素，羥丙基纖維素和羧甲基纖維素鈉；天然聚合物例如明膠，藻酸鈉，果膠和甘油。
基質(zhì)形成性試劑在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，麥芽糖糊精具有1到15之間的DE，更優(yōu)選在1到10之間。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步的基質(zhì)形成性試劑是單-、二-或三-糖。單-、二-和三-糖的實(shí)例是甘露糖，葡萄糖，半乳糖，甘露糖醇，甘露糖，半乳糖醇，赤藻糖醇，肌醇，蘇糖醇，麥芽糖醇，海藻糖，蔗糖，麥芽糖，麥芽三糖，乳糖，異麥芽酮糖(palatinose)和乳果糖。優(yōu)選的單-、二-和三-糖是甘露糖和甘露糖醇。
在本發(fā)明的劑型的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)一步的基質(zhì)形成性試劑是甘露糖醇。
適合根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的其它基質(zhì)形成性試劑包括源于動(dòng)物或植物蛋白的物質(zhì)例如明膠，大豆、小麥和車(chē)前草(psyllium)種子的蛋白；膠，例如阿拉伯樹(shù)膠，瓜耳膠，瓊脂和黃原膠；多糖，例如淀粉和修飾后的淀粉；環(huán)糖例如環(huán)糊精；藻酸；羧甲基纖維素；角叉膠；葡聚糖；果膠；合成性聚合物，例如聚乙烯基吡咯烷酮；和多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物例如明膠-阿拉伯樹(shù)膠復(fù)合物。
適合根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的其它基質(zhì)形成性試劑包括無(wú)機(jī)鹽例如磷酸鈉，氯化鈉和硅酸鋁；及具有2到12個(gè)碳原子的氨基酸例如甘氨酸，L-丙氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-羥脯氨酸，L-異亮氨酸，L-亮氨酸和L-苯丙氨酸。
如上面提及的，本發(fā)明提供應(yīng)用麥芽糖糊精作為主要基質(zhì)形成性試劑和山梨糖醇作為第二基質(zhì)形成性試劑而生產(chǎn)快速分散的非壓縮性的劑型的可能性。
此外，本發(fā)明提供生產(chǎn)具有由麥芽糖糊精、山梨糖醇和單-、二-和三-糖組成的基質(zhì)的快速分散的非壓縮性的劑型的可能性。因此，在本發(fā)明另一優(yōu)選實(shí)施方案中，基質(zhì)不含麥芽糖糊精、山梨糖醇和單-、二-和三-糖之外的基質(zhì)形成性試劑。特別是，基質(zhì)優(yōu)選不含聚合性的基質(zhì)形成性試劑，更特定的是，基質(zhì)優(yōu)選不含明膠和/或淀粉和/或膠。
定量溶液中的總干物質(zhì)含量?jī)?yōu)選高于20％(w/w)，更優(yōu)選高于30％(w/w)，更優(yōu)選高于40％(w/w)，更優(yōu)選高于50％(w/w)，而最優(yōu)選高于60％(w/w)。定量溶液中的總干物質(zhì)含量將依賴(lài)于所生產(chǎn)的片劑的尺寸。
藥學(xué)活性物質(zhì)在本發(fā)明的劑型中所用的藥學(xué)活性物質(zhì)可以是任何活性物質(zhì)，其能通過(guò)口腔黏膜途徑而被施用。當(dāng)期望快速施用時(shí)和/或經(jīng)由腸黏膜的施用有困難的情形(例如由于活性物質(zhì)穿過(guò)黏膜的運(yùn)輸中有困難和/或活性物質(zhì)在通過(guò)胃腸系統(tǒng)時(shí)發(fā)生降解)中，口腔黏膜施用尤其重要。通過(guò)口腔黏膜途徑的施用例如與蛋白質(zhì)相關(guān)。
適合的活性物質(zhì)的實(shí)例包括但不限于止痛劑和抗炎劑阿洛普令，金諾芬，阿扎丙宗，撲炎痛，二氟尼柳，依托度酸，芬布芬，非諾洛芬鈣，氟比洛芬，布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，甲氧芬那酸，甲芬那酸，萘丁美酮，萘普生，噁丙嗪，羥布宗，保泰松，吡羅昔康，舒林酸。
驅(qū)蟲(chóng)劑阿苯達(dá)唑，羥萘芐芬寧，坎苯達(dá)唑，雙氯酚，伊維菌素，甲苯達(dá)唑，奧沙尼喹，奧芬達(dá)唑，奧克太爾恩波酸鹽，吡喹酮，噻嘧啶恩波酸鹽，噻苯唑。
抗心律失常劑鹽酸胺碘酮，丙吡胺，乙酸氟卡尼，硫酸奎尼丁。
抗菌劑苯乙芐胺青霉素，西諾沙星，鹽酸環(huán)丙沙星，克拉霉素，氯法齊明，氯唑西林，地美環(huán)素，強(qiáng)力霉素，紅霉素，乙硫異煙胺，亞胺培南，萘啶酸，呋喃妥因，利福平，螺旋霉素，磺胺苯酰，磺胺多辛，磺胺甲嘧啶，磺胺醋酰，磺胺嘧啶，磺胺異噁唑，磺胺甲噁唑，磺胺吡啶，四環(huán)素，甲氧芐啶。
抗凝劑雙香豆素，潘生丁，醋硝香豆素，苯茚二酮。
抗抑郁藥氯氧平，苯嘧吲哚，鹽酸馬普替林，鹽酸米安色林，鹽酸去甲替林，鹽酸三唑酮，馬來(lái)酸三甲丙咪嗪。
抗糖尿病藥物醋磺己脲，氯磺丙脲，格列本脲，格列齊特，格列吡嗪，妥拉磺脲，甲苯磺丁脲。
抗癲癇藥物貝克拉胺，卡馬西平，氯硝西泮，乙苯妥英，美芬妥英，甲琥胺，甲苯比妥，奧卡西平，甲乙雙酮，苯乙酰脲，苯巴比妥，苯妥英，苯琥胺，撲米酮，舒噻美，丙戊酸。
抗真菌劑兩性霉素，硝酸布康唑，克霉唑，硝酸益康唑，氟康唑，氟胞嘧啶，灰黃霉素，伊曲康唑，酮康唑，咪康唑，游霉素，制霉菌素，硝酸硫康唑，鹽酸特比萘芬，特康唑，噻康唑，十一烯酸。
抗痛風(fēng)劑別嘌呤醇，丙磺舒，磺吡酮。
抗高血壓藥物氨氯地平，比尼地平，達(dá)羅地平，dilitazem HCl，二氮嗪，非洛地平，醋酸胍那芐，吲哚拉明，伊拉地平，米諾地爾，鹽酸尼卡地平，硝苯地平，尼莫地平，鹽酸酚芐明，鹽酸哌唑嗪，蛇根堿，鹽酸特拉唑嗪。
抗瘧疾藥阿莫地喹，氯奎，鹽酸氯丙胍，鹽酸氯氟菲醇，鹽酸甲氟喹，鹽酸氯胍，乙胺嘧啶，硫酸奎寧。
抗偏頭痛藥甲磺酸雙氫麥角胺，酒石酸麥角胺，馬來(lái)酸美西麥角，馬來(lái)酸苯噻啶，琥珀酸舒馬曲坦。
抗毒蕈堿劑阿托品，鹽酸安坦，安克痙，鹽酸二乙異丙嗪，丁溴東莨菪堿，曼陀羅堿，溴美噴酯，鄰甲苯海拉，鹽酸羥芐利明，托吡卡胺。
抗腫瘤藥和免疫抑制劑氨魯米特，安丫啶，硫唑嘌呤，白消安，瘤可寧，環(huán)孢菌素，氮烯唑胺，雌氮芥，依托泊苷，環(huán)己亞硝脲，美法蘭，巰嘌呤，氨甲喋呤，絲裂霉素，米托坦，米托蒽醌，鹽酸甲芐肼，枸櫞酸他莫昔芬，睪內(nèi)脂。
抗原生動(dòng)物劑芐硝唑，氯碘羥喹，地可喹酯，雙碘喹啉，二氯尼特，二硝托胺，furzolidone，滅滴靈，尼莫唑，呋喃西林，奧硝唑，替硝唑。
抗甲狀腺藥卡比馬唑，丙基硫氧嘧啶。
抗焦慮藥、鎮(zhèn)靜劑、催眠劑和安定藥阿普唑侖，異戊巴比妥，巴比妥，苯他西泮，溴基安定，溴哌利多，溴替唑侖，正丁巴比妥，卡溴脲，利眠寧，氯甲噻唑，氯丙嗪，氧異安定，氯噻西泮，氯扎平，安定，氟哌利多，凡眠特，氟桂利嗪，氟硝西泮，三氯丙嗪，氟哌噻噸癸酸酯，羥哌氟丙嗪，氟胺安定，氟哌啶醇，勞拉西泮，氯甲西泮，美達(dá)西泮，安寧，安眠酮，咪達(dá)唑侖，硝西泮，奧沙西泮，戊巴比妥，羥哌氯丙嗪，甲哌氯丙嗪，硫苯酰胺，替馬西泮，甲硫達(dá)嗪，三唑侖，唑吡酮。
β-阻斷劑醋丁洛爾，心得舒，阿替洛爾，柳胺芐心定，美托洛爾，納多洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾，普萘洛爾。
心臟收縮劑(Cardiac Inotropic agents)氨吡酮，洋地黃毒苷，地高辛，依諾昔酮，毛花苷C，甲地高辛。
皮質(zhì)類(lèi)固醇倍氯米松，倍他米松，布地奈德，醋酸可的松，去氧米松，地塞米松，醋酸氟氫可的松，氟尼縮松，flucortolone，丙酸氟替卡松，氫化可的松，甲潑尼龍，去氫氧化可的松，脫氫可的松，氟羥潑尼松龍。
利尿劑醋唑磺胺，阿米洛利，芐氟噻嗪，布美他尼，氯噻嗪，氯噻酮，依他尼酸，呋塞米，美托拉宗，安體舒通，三氨喋呤。
酶抗震顫麻痹劑甲磺酸溴隱亭，馬來(lái)酸麥角乙脲。
胃腸劑雙醋苯啶，西咪替丁，西沙比利，鹽酸地芬諾酯，多潘立酮，法莫替丁，洛哌丁胺，美沙拉秦，尼扎替丁，奧美拉唑，鹽酸奧坦西隆，鹽酸甲胺呋硫，柳氮磺胺吡啶。
組胺H，-受體拮抗劑阿伐斯汀，阿司咪唑，肉桂苯哌嗪，賽克利嗪，鹽酸賽庚啶，乘暈寧，鹽酸氟桂利嗪，鹽酸美克洛嗪，奧沙米特，特非那定，苯丙稀啶。
脂類(lèi)調(diào)節(jié)劑苯扎貝特，安妥明，非諾貝特，吉非貝齊，普羅布考。
局部麻醉神經(jīng)-肌肉試劑吡啶斯的明。
硝酸鹽和其它抗心絞痛藥亞硝酸異戊酯，硝酸甘油，硝酸異山梨酯，單硝酸異山梨酯，硝酸戊四醇酯。
營(yíng)養(yǎng)劑β-胡蘿卜素，維生素A，維生素B2，維生素D，維生素E，維生素K。
麻醉性鎮(zhèn)痛劑可待因，右丙氧芬，海洛因，二氫可待因，美普他酚，美沙酮，嗎啡，環(huán)丁甲羥氫嗎啡，噴他佐辛。
口服疫苗設(shè)計(jì)成預(yù)防或減少疾病的癥狀的疫苗，下列是所述疾病的代表但不是唯一的清單流感，肺結(jié)核，腦膜炎，肝炎，百日咳，脊髓灰質(zhì)炎，破傷風(fēng)，白喉，瘧疾，霍亂，皰疹，傷寒，HIV，AIDS，麻疹，萊姆氏病，旅行者腹瀉，甲型、乙型和丙型肝炎，中耳炎，登革熱，狂犬病，副流感，風(fēng)疹，黃熱病，痢疾，軍團(tuán)病，弓形體病，Q熱，出血熱(Haemorrhegic Fever)，阿根廷出血熱(ArgentinaHaemorrhagic Fever)，骨潰瘍，查加斯病，大腸桿菌引起的尿路感染，Pneumoccoccal Disease，腮腺炎，和切昆貢亞熱。
預(yù)防或減少其它疾病綜合癥的疫苗，下列是所述疾病病原體的代表但不是唯一的清單弧菌物種，沙門(mén)氏菌物種，博德特氏菌物種，嗜血桿菌物種，鼠弓形體，細(xì)胞巨化病毒，衣原體物種，鏈球菌物種，諾瓦克病毒，大腸桿菌，幽門(mén)螺旋桿菌，輪狀病毒，淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhae)，腦膜炎奈瑟氏球菌(Neisseriameningiditis)，腺病毒，EB病毒，乙型腦炎病毒，肺囊蟲(chóng)(Pneumocystis carini)，單純皰疹，梭菌物種，呼吸道合胞病毒，克雷伯氏菌物種，志賀氏菌物種，綠膿桿菌，細(xì)小病毒，彎曲桿菌物種，立克次氏體物種，水痘帶狀皰疹，耶爾森菌物種，羅斯河病毒，J.C.病毒，馬紅球菌，粘膜炎莫拉菌，博氏疏螺旋體和溶血性巴斯德菌。
針對(duì)非感染性免疫調(diào)節(jié)疾病狀態(tài)例如局部和系統(tǒng)過(guò)敏狀態(tài)如枯草熱、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和癌癥的疫苗。
獸醫(yī)用途的疫苗，包括那些針對(duì)球蟲(chóng)病，新城病，地方性動(dòng)物肺炎(Enzootic pneumonia)，貓白血病，萎縮性鼻炎，丹毒，口蹄疫，豬肺炎和影響陪伴動(dòng)物和農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物的其它疾病狀態(tài)與其它感染和自免疫疾病狀態(tài)。
蛋白質(zhì)、肽和重組藥物胰島素(六體/雙體/單體形式)，胰高血糖素，生長(zhǎng)激素(somatotropin)，多肽或其衍生物(優(yōu)選分子量從1000到300,000)，降鈣素和其合成性的修飾物，腦啡肽，干擾素(尤其用于治療普通感冒的α-2干擾素)，LHRH和類(lèi)似物(那法瑞林，乙基酰胺，zolidex)，GHRH(生長(zhǎng)激素釋放激素)，分泌素，bradykin拮抗劑，GRF(生長(zhǎng)釋放因子)，THF，TRH(促甲狀腺素釋放激素)，ACTH類(lèi)似物，IGF(類(lèi)胰島素生長(zhǎng)因子)，CGRP(降鈣素基因相關(guān)肽)，心房鈉尿肽，抗利尿激素和類(lèi)似物(DDAVP，賴(lài)氨加壓素)，因子VIII，G-CSF(粒細(xì)胞集落刺激因子)，EPO(促紅細(xì)胞生成素)。
性激素枸櫞酸氯米芬，達(dá)那唑，炔雌醇，醋酸甲羥孕酮，美雌醇，甲睪酮，炔諾酮，炔諾孕酮，雌二醇，共軛雌激素類(lèi)，孕酮，羥甲雄烷吡唑，stiboestrol，睪酮，替撥龍。
殺精子劑壬苯醇醚9。
刺激物安非他明，右旋安非他明，右旋氟苯丙胺，氟苯丙胺，氯苯咪吲哚，佩默林。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，藥學(xué)活性物質(zhì)是過(guò)敏原。在此章節(jié)的剩余部分中和在說(shuō)明書(shū)中的其它大多數(shù)部分，發(fā)明參照發(fā)明的此實(shí)施方案進(jìn)行描述。
根據(jù)本發(fā)明，過(guò)敏原疫苗以快速分散性固體劑型提供，其在口腔中與唾液接觸時(shí)迅速溶解，因此使過(guò)敏原與黏膜中的免疫相關(guān)組織緊密接觸，也允許過(guò)敏原從事這些。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的過(guò)敏原是被報(bào)道為當(dāng)其重復(fù)暴露于個(gè)體時(shí)誘導(dǎo)過(guò)敏性即IgE介導(dǎo)的反應(yīng)的任何自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)。自然產(chǎn)生的過(guò)敏原實(shí)例包括花粉過(guò)敏原(樹(shù)-，藥草-，雜草-，和草-花粉過(guò)敏原)，昆蟲(chóng)過(guò)敏原(吸入物，唾液和毒液過(guò)敏原，例如螨過(guò)敏原，蟑螂和蚊蟲(chóng)過(guò)敏原，hymenopthera毒液過(guò)敏原)，動(dòng)物毛發(fā)和皮屑過(guò)敏原(來(lái)自例如狗，貓，馬，大鼠，小鼠等)，和食物過(guò)敏原。來(lái)自樹(shù)，草和藥草的重要花粉過(guò)敏原是來(lái)源于下列分類(lèi)學(xué)的目Fagales，Oleales，Pinales和懸鈴木科，尤其包括樺樹(shù)(Betula)，榿木(Alnus)，榛樹(shù)(Corylus)，角樹(shù)(Carpinus)和橄欖樹(shù)(Olea)，雪松(Cryptomeria和刺柏屬)，Plane tree(Platanus)，Poales目，尤其包括黑麥草屬(Lolium)，梯牧草屬(Phleum)，早熟禾屬(Poa)，狗牙根屬(Cynodon)，鴨茅屬(Dactylis)，絨毛草屬(Holcus)，虉草屬(Phalaris)，黑麥屬(Secale)，和高粱屬，Asterales和Urticales目，尤其包括豚草屬(Ambrosia)，蒿屬(Artemisia)，和墻草屬(Parietaria)的藥草。其它重要的吸入過(guò)敏原是那些來(lái)自Dermatophagoides和Euroglyphus屬的屋塵螨的類(lèi)型，儲(chǔ)存性螨例如Lepidoglyphys，Glycyphagus和Tyrophagus，那些來(lái)自蟑螂，蚊蟲(chóng)和跳蚤例如Blatella，Periplaneta，Chironomus和Ctenocepphalides的類(lèi)型，那些來(lái)自哺乳動(dòng)物例如貓，狗和馬的類(lèi)型，毒液過(guò)敏原，包括這類(lèi)源自蟄人或刺人的昆蟲(chóng)例如來(lái)自分類(lèi)學(xué)的膜翅目的那些類(lèi)型，包括蜜蜂(Apidae超家族)，黃蜂(Vespidea超家族)，和螞蟻(Formicoidae超家族)。來(lái)自真菌的重要吸入過(guò)敏原尤其是源自鏈格孢屬和分支孢子菌屬的這些類(lèi)型。
在本發(fā)明更優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是Bet v1，Aln g1，Cora1和Car b1，Que a1，Cry j1，Cry j2，Cup a1，Cup s1，Jun a1，Jun a2，jun a3，Ole e1，Lig v1，Pla I1，Pla a2，Amb a1，Amb a2，Amb t5，Art v1，Art v2 Par j1，Par j2，Par j3，Sal k1，Ave e1，Cyn d1，Cyn d7，Dac g1，F(xiàn)es p1，Hol I1，LoI p1和5，Pha a1，Pas n1，PhI p1，Phl p5，PhIp6，Poa p1，Poa p5，Sec c1，Sec c5，Sor h1，Der f1，Derf2，Der p1，Der p2，，Der p7，Der m1，Eur m2，Gly d1，Lepd2，Blo t1，Tyr p2，Bla g1，Bla g2，Per a1，F(xiàn)el d1，Canf1，Can f2，Bos d2，Equ c1，Equ c2，Equ c3，Mus m1，Ratn1，Apis m1，Api m2，Ves v1，Ves v2，Ves v5，Dol m1，Dilm2，Dol m5，Pol a1，Pol a2，Pol a5，Sol i1，Sol i2，Soli3和Sol i4，Alt a1，Cla h1，Asp f1，Bos d4，Mal d1，Glym1，Gly m2，Gly m3，Ara h1，Ara h2，Ara h3，Ara h4，Arah5或來(lái)自這些中的任何類(lèi)型的分子雜交所得的shufflant雜合體。
在本發(fā)明最優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是草花粉過(guò)敏原，或塵螨過(guò)敏原，或豚草過(guò)敏原，或雪松花粉，或貓過(guò)敏原，或白樺過(guò)敏原。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，快速分散固體劑型包含至少兩種不同類(lèi)型的過(guò)敏原，其或者源自相同的過(guò)敏性來(lái)源，或者源自不同的過(guò)敏性來(lái)源，例如分別來(lái)自不同螨和草的物種的草類(lèi)別1和草類(lèi)別5的過(guò)敏原或螨類(lèi)別1和類(lèi)別2的過(guò)敏原，雜草抗原如短豚草和巨型豚草過(guò)敏原，不同真菌過(guò)敏原如支鏈孢屬(alternaria)和分支孢子菌屬，樹(shù)過(guò)敏原如樺樹(shù)，榛樹(shù)，角樹(shù)，橡樹(shù)和榿木過(guò)敏原，食物過(guò)敏原如花生、大豆和牛奶過(guò)敏原。
整合進(jìn)快速分散固體劑型的過(guò)敏原可以是提取物、純化的過(guò)敏原、修飾后的過(guò)敏原、重組過(guò)敏原或重組過(guò)敏原的突變體的形式。過(guò)敏原提取物可自然含有一種或更多的相同過(guò)敏原的異構(gòu)體，但是重組過(guò)敏原一般只代表過(guò)敏原的一種異構(gòu)體。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是提取物的形式。
在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是重組過(guò)敏原。在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原是自然產(chǎn)生的低IgE-結(jié)合突變體或重組性的低IgE-結(jié)合突變體。
過(guò)敏原可以以等摩爾量存在，或過(guò)敏原存在的比率可變，優(yōu)選至多1∶20。
在本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案中，低IgE-結(jié)合過(guò)敏原是根據(jù)WO99/47680，WO 02/40676或WO 03/096869 A2的過(guò)敏原。
劑型本發(fā)明的劑型優(yōu)選通過(guò)冷凍干燥產(chǎn)生。
優(yōu)選在包含過(guò)敏原和基質(zhì)的溶液固體化之前調(diào)好pH值，以避免過(guò)敏原的變性、沉淀，并確保穩(wěn)定的產(chǎn)物。如同它們的等電點(diǎn)(pI)，溶液中的不同過(guò)敏原的最佳pH值幾乎跨越整個(gè)pH值范圍。過(guò)敏原的混和物如提取物一樣地具有溶解性和穩(wěn)定性的最佳值，其由例如提取物中每一單獨(dú)過(guò)敏原的濃度這樣的因素決定。因此，對(duì)根據(jù)本發(fā)明配劑的可行pH值范圍的單獨(dú)確定是可以設(shè)想的。所討論的過(guò)敏原的最佳pH值通過(guò)開(kāi)展具有不同pH值的配劑的加速穩(wěn)定性研究而測(cè)定。這類(lèi)研究的設(shè)計(jì)為配制過(guò)敏原疫苗領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知。
優(yōu)選包含過(guò)敏原提取物的定量溶液應(yīng)被調(diào)至pH值在3.5-10之間，更優(yōu)選4-9，最優(yōu)選6-9。
此外，本領(lǐng)域中眾所周知的是離子強(qiáng)度可以是影響冷凍干燥固體劑型的穩(wěn)定性的參數(shù)，這主要是通過(guò)離子強(qiáng)度對(duì)冷凍干燥過(guò)程的效應(yīng)而產(chǎn)生的。也已知高離子強(qiáng)度影響沉淀。因此，最佳值必須通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的測(cè)量而建立。10μg/ml的提取物的離子強(qiáng)度優(yōu)選在1-1500μS/cm之間，更優(yōu)選在300-800μS/cm之間，最優(yōu)選約500μS/cm，對(duì)于含有基質(zhì)和過(guò)敏原的系統(tǒng)，優(yōu)選離子強(qiáng)度在1-2000μS/cm之間，更優(yōu)選500-1500μS/cm。
傳統(tǒng)的增加藥劑去敏性方法，其中快速分散固體劑型形式的過(guò)敏原的劑量被增加到某種最大，從而減緩過(guò)敏癥狀。劑型的單位劑量的優(yōu)選效能是從150到1000000SQ-u/劑型，更優(yōu)選效能從500到500000SQ-u/劑型，更優(yōu)選效能從1000到250000SQ-u/劑型，更優(yōu)選1500到125000SQ-u/劑型，最優(yōu)選1500到75000SQ-u/劑型。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，劑型是重復(fù)性的單-劑量，優(yōu)選在1500到75000SQ-u/劑型的區(qū)間內(nèi)。
在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，溶解在唾液中的過(guò)敏原劑型直到施用3分鐘后才被吞咽，以便允許充分的接觸時(shí)間用于例如口中經(jīng)由黏膜的膜的吸收。
在進(jìn)一步優(yōu)選的實(shí)施方案中，過(guò)敏原劑型例如通過(guò)直到5分鐘后才引入液體(如水)而在口腔中被稀釋。
根據(jù)本發(fā)明的快速分散固體劑型可被制造和包裹在一次性的單一劑量泡眼包裝，其如US 5,729,958和US 5,343,762中所述。合適的泡眼包裝的實(shí)例是全鋁泡眼包裝，由聚合物如聚丙烯制成的泡眼包裝，PVC的泡眼包裝和由PVC/PVdC片形成和以例如鋁層壓成的亞光牛皮紙Aclar或Triplex密封的泡眼包裝。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，快速分散性劑型被制造和包裹在由PVC/PVdC碾壓形成和以鋁層壓成的亞光牛皮紙密封的泡眼包裝。在此的另一實(shí)施方案中，泡眼包裝被裝進(jìn)合適大小的由鋁碾壓成的亞光牛皮紙組成的鋁袋中。
在另一實(shí)施方案中，快速分散性劑型被包裹在由鋁形成和以鋁碾壓成的亞光牛皮紙密封的泡眼包裝中。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，快速分散性劑型被包裹在由例如五層鋁片形成并以鋁碾壓成的亞光牛皮紙密封的多層泡眼包裝中。
在另一實(shí)施方案中，快速分散性劑型被以?xún)和茈y打開(kāi)泡眼包裝的方式例如兒童保護(hù)型包裝(child resistant packs)形式而包裹在由鋁片形成并以鋁碾壓成的亞光牛皮紙密封的泡眼包裝中。
非壓縮性的快速分散固體劑型，正常地是以相對(duì)于壓制成型片的低機(jī)械強(qiáng)度為特征，其源于這類(lèi)非壓縮性的劑型的固有本性。這可導(dǎo)致包含過(guò)敏原的殘余顆粒在從水泡袋除去時(shí)和患者操作劑型過(guò)程中的釋放。在大多數(shù)情況下，這沒(méi)有或基本沒(méi)有化妝方面的重要性。然而，這在活性成分是過(guò)敏原時(shí)特別有害，因?yàn)樯倭康倪^(guò)敏原就能引發(fā)有傾向的個(gè)人或敏感體中的過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)積累性的主要過(guò)敏原蛋白如花粉過(guò)敏原或塵螨過(guò)敏原的正常暴露是在10μg/年的范圍內(nèi)，其足以給出敏感性或癥狀。
在操作固體劑型時(shí)，過(guò)敏原可與靶器官如呼吸道或眼部發(fā)生接觸而引發(fā)過(guò)敏性個(gè)體的反應(yīng)。一種劑型可包含與在一年過(guò)程中暴露給個(gè)體的量一樣多的過(guò)敏原，或更多(取決于暴露物的本性)。有可能在過(guò)敏患者中應(yīng)用結(jié)膜過(guò)敏原攻擊而誘導(dǎo)眼部癥狀。基于這類(lèi)攻擊研究，能估計(jì)出誘導(dǎo)結(jié)膜癥狀需要多少過(guò)敏原提取物。在患有嚴(yán)重的草花粉誘導(dǎo)的枯草熱的患者群體中，導(dǎo)致結(jié)膜癥狀的最低劑量的草花粉提取物被建議為3000SQ-U/ml×0,05ml＝150SQ-U(中值)(S.R.Durham，S.M.Walker，E.M.Varga，M.R.Jacobson，F(xiàn).O′Brien，W.Noble，S.J.Till，Q.A.Hamid，和K.T.Nouri-Aria.Long-term clinicalefficacy of grass-pollen immunotherapy.N.Engl.J.Med.341(7)468-475，1999)。
因此，本發(fā)明的劑型的一個(gè)實(shí)施方案中，少于500SQ-U在人工操作過(guò)程中從每一固體劑型中釋放，更優(yōu)選少于250SQ-U，最優(yōu)選少于150SQ-U。
為了確保來(lái)自固體劑型的含有過(guò)敏原的殘余物在打開(kāi)泡眼包裝時(shí)不釋放到環(huán)境中，重要的是劑型的脆性盡可能低，但又不阻礙口服后過(guò)敏原從劑型中釋放。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，除去劑型后的泡眼包裝中的碎屑的殘余含量不超過(guò)總過(guò)敏原含量的2％，更優(yōu)選固體劑型的總過(guò)敏原含量的0.5％，而更優(yōu)選固體劑型的總過(guò)敏原含量的0.2％，最優(yōu)選固體劑型的總過(guò)敏原含量的0.1％。
通常壓縮片劑的脆性試驗(yàn)按Pharmacopeia E.P.2.9.7和USP<1216>所給進(jìn)行，其中重量的損失以完整劑型的參數(shù)被評(píng)估。因此，本劑型的完整性可通過(guò)視覺(jué)檢查和對(duì)已經(jīng)經(jīng)歷這一試驗(yàn)的藥片重量的測(cè)量而評(píng)估。替代性地，由于根據(jù)本發(fā)明的劑型的低重量，稱(chēng)重可用對(duì)所討論的過(guò)敏原特異性的免疫分析進(jìn)行替換。
修改后的脆性試驗(yàn)的應(yīng)用被發(fā)現(xiàn)是對(duì)哪種組合物在強(qiáng)化性和機(jī)械強(qiáng)度方面最穩(wěn)定進(jìn)行評(píng)估的有用的工具。在某一實(shí)施方案中，作為釋放的過(guò)敏原的量被測(cè)量的所述固體劑型的脆性，在對(duì)被測(cè)試組合物發(fā)揮了充分外力的任何合適的脆性試驗(yàn)中，少于500SQ-U每一固體劑型，更優(yōu)選少于250SQ-U每一固體劑型，最優(yōu)選少于150SQ-U每一固體劑型。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，作為釋放的過(guò)敏原的量被測(cè)量的脆性，在根據(jù)藥典完成的脆性試驗(yàn)中，少于500SQ-U每一固體劑型，更優(yōu)選少于250SQ-U每一固體劑型，最優(yōu)選少于150SQ-U每一固體劑型。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，在包含一定步驟的分析中，作為釋放的過(guò)敏原的量被測(cè)量的所述固體劑型的脆性少于500SQ-U每一固體劑型，更優(yōu)選少于250SQ-U每一固體劑型，最優(yōu)選少于150SQ-U每一固體劑型，所述步驟為a)將包含于密封的泡眼包裝單位中的單一單位的固體劑型放置在適合脆性測(cè)量的設(shè)備中b)將其以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間c)移去密封的固體劑型單位d)打開(kāi)密封的固體劑型單位，在容器中倒空該單位的內(nèi)容物/將快速分散性劑型單位和任何的殘余物置于容器中e)從容器中除去固體劑型單位，在所述容器中留下任何松散的殘余物f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行過(guò)敏原特異性分析，確定所述殘余物中的過(guò)敏原含量g)可選性地計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量占固體劑型單位的總過(guò)敏原含量的百分比在優(yōu)選的脆性方法實(shí)施方案中，單位以25±1rpm旋轉(zhuǎn)100圈而過(guò)敏原含量以ELISA分析測(cè)定。
此外，口服劑型優(yōu)選具有吸引人的外觀。因此，作為質(zhì)量控制的一部分，根據(jù)本發(fā)明的快速分散性固體劑型優(yōu)選經(jīng)過(guò)視覺(jué)檢查，例如對(duì)諸如顏色、形狀、不規(guī)則度和缺陷的參數(shù)的視覺(jué)檢查。
為了患者的最佳順應(yīng)性，優(yōu)選當(dāng)劑型放在口中并被允許分解時(shí)患者對(duì)劑型感覺(jué)滿(mǎn)意。因此，劑型優(yōu)選也進(jìn)行口感試驗(yàn)。
由于過(guò)敏原對(duì)過(guò)敏者有很強(qiáng)的生物效能，即非常少量也引發(fā)反應(yīng)，因此優(yōu)選過(guò)敏原的含量在治療過(guò)程中一致，例如為了確?；颊呓?jīng)歷的反應(yīng)模式在施用相同劑量時(shí)可重現(xiàn)。
優(yōu)選泡眼包裝中的單位中的過(guò)敏原含量的變化相對(duì)于劑量設(shè)置在10％內(nèi)，優(yōu)選在7％內(nèi)，最優(yōu)選在5％內(nèi)。
泡眼包裝可包含任何可能數(shù)目的快速分散性固體劑型。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，泡眼包裝包含1-100個(gè)固體劑型而更優(yōu)選5-35個(gè)固體劑型。泡眼包裝可進(jìn)一步以患者脫敏所需的任何特定劑量體系而被包裹在適當(dāng)?shù)娜萜髦小?br> 此外，本發(fā)明涉及生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性的固體劑型的方法，其包含步驟制備藥學(xué)活性物質(zhì)、麥芽糖糊精和可選的一種或更多種其它的基質(zhì)形成性試劑及合適的賦形劑的水性定量溶液，將溶液引入多層層壓的水泡薄片的凹陷中，將已加載的薄片采用架子溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行冰凍和冷凍干燥。
此外，本發(fā)明涉及得到適合口腔黏膜施用的快速分散性非壓縮性的過(guò)敏原疫苗固體劑型的方法，其包含1)生產(chǎn)快速分散性非壓縮性的固體過(guò)敏原疫苗劑型，2)在包含下列步驟的分析中測(cè)量所述劑型的脆性a)將包含在密封泡眼包裝單位中的固體劑型置于合適的設(shè)備中以進(jìn)行脆性測(cè)量，b)將其以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間c)移去密封的固體劑型單位d)打開(kāi)密封的固體劑型單位，在容器中倒空該單位/將快速分散性劑型單位置于容器中e)從容器除去固體劑型單位，在所述容器中留下任何松散的殘余物f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行免疫化學(xué)過(guò)敏原特異性分析，測(cè)量所述殘余物中的過(guò)敏原含量的數(shù)量g)計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量相對(duì)于固體劑型單位中的總過(guò)敏原含量的百分比h)判定劑型是否滿(mǎn)足了對(duì)低脆性的要求
3)重復(fù)1)和2)直到對(duì)劑型的要求被滿(mǎn)足。
治療根據(jù)本發(fā)明的快速分散固體劑型能通過(guò)根據(jù)U.S.patent No.4,371,516所公開(kāi)的升華方法而制備。因此，固體化的過(guò)敏原和基質(zhì)形成性賦形劑的溶液被進(jìn)行升華。升華過(guò)程優(yōu)選通過(guò)冷凍干燥溶液而進(jìn)行。冷凍干燥步驟中，溶液被包含在泡眼包裝的凹陷中以生產(chǎn)任何所期望形狀的固體形式。泡眼包裝能用液氮或干冰冷卻。在冰凍步驟后，泡眼包裝中冰凍的溶液被進(jìn)行減壓，如果需要，受控地施加熱量以協(xié)助溶劑的升華。
臨床過(guò)敏表現(xiàn)和癥狀有數(shù)種，并可根據(jù)過(guò)敏化的個(gè)體和所患的過(guò)敏而改變。普通的癥狀是如水腫、發(fā)癢、紅斑，眼部與鼻子的運(yùn)行(鼻炎，結(jié)膜炎)，來(lái)自上呼吸道和下呼吸道的癥狀如喘息、咳嗽、呼吸短促，皮膚癥狀如濕疹、風(fēng)疹和發(fā)癢。其它癥狀如疲勞也會(huì)被經(jīng)歷。對(duì)癥治療旨在減輕或影響癥狀的嚴(yán)重程度或減少對(duì)同時(shí)給予的其它藥物的需要。對(duì)癥藥物包括抗組胺如H1和H2受體拮抗劑，鼻內(nèi)和全身性的皮質(zhì)類(lèi)固醇，非類(lèi)固醇的抗炎癥藥物，nasal decongrdtans如腎上腺素受體激動(dòng)劑。一種或更多過(guò)敏性癥狀的治療和緩解或?qū)ζ渌幬锏男枰臏p少是本發(fā)明的更進(jìn)一步的目標(biāo)。
因此，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療疾病的方法，其包含口腔黏膜施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的劑型。
更特異地，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀的方法，其包含口腔黏膜施用有效量的根據(jù)本發(fā)明的過(guò)敏原疫苗劑型。
本發(fā)明也涉及藥學(xué)活性物質(zhì)用于根據(jù)本發(fā)明的快速分散性非壓縮性的固體劑型的制造。
更特異地，本發(fā)明涉及過(guò)敏原用于根據(jù)本發(fā)明的快速分散性非壓縮性的過(guò)敏原疫苗固體劑型的制造。
進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及用于口腔黏膜性預(yù)防或治療疾病的根據(jù)本發(fā)明的快速分散性非壓縮性的固體劑型。
更特異地，本發(fā)明涉及用于口腔黏膜性預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀的根據(jù)本發(fā)明的快速分散性非壓縮性的過(guò)敏原疫苗固體劑型。
本發(fā)明也涉及藥學(xué)活性物質(zhì)的應(yīng)用，其用于口腔黏膜性預(yù)防或治療疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性或非壓縮性的固體劑型的制造。
更特異地，本發(fā)明涉及過(guò)敏原的應(yīng)用，其用于口腔黏膜性預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀的根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性或非壓縮性過(guò)敏原疫苗固體劑型的制造。
舌下免疫治療能被認(rèn)為是誘導(dǎo)耐受力誘導(dǎo)性黏膜疫苗接種的方式?？谇火つじ挥诰哂泻軓?qiáng)抗原呈遞潛力的樹(shù)狀細(xì)胞。樹(shù)狀細(xì)胞被認(rèn)為能處理過(guò)敏原然后移到局部淋巴結(jié)，在那里它們將過(guò)敏原來(lái)源的肽呈遞給過(guò)敏原特異性T細(xì)胞。
在舌下免疫治療過(guò)程中，此樹(shù)狀細(xì)胞-T細(xì)胞相互作用被認(rèn)為能誘導(dǎo)具有調(diào)節(jié)潛力的T細(xì)胞或增加過(guò)敏原特異性Th1細(xì)胞與過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞的比率。在過(guò)敏免疫接種過(guò)程中監(jiān)測(cè)的大量免疫學(xué)參數(shù)，其單獨(dú)或其組合可以是治療效應(yīng)或效能的合適的標(biāo)記。這些包括系統(tǒng)性和黏膜性抗體反應(yīng)，例如特異性IgA，IgG和IgE抗體；細(xì)胞因子水平，例如血液或黏膜分泌物中的INFγ，IL-2，IL-4，IL-5，IL-10，IL-12和TNFα；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞、Th1細(xì)胞、TH2細(xì)胞、CD8細(xì)胞、其它T細(xì)胞亞型或B細(xì)胞或NK細(xì)胞的活化、趨化、增殖、發(fā)出信號(hào)、細(xì)胞因子產(chǎn)生和其它反應(yīng)；細(xì)胞表面標(biāo)記例如CD(分化簇)標(biāo)記如CD4、CD8、CD23、CD25、CD62L、CLA、β7、CCR9、CD69、CD45RO、CCR3、CXCR5的表達(dá)；效應(yīng)子細(xì)胞功能例如嗜堿性粒細(xì)胞的組胺總含量；血液、組織和分泌物中的嗜酸性粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞數(shù)目；嗜酸性粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，單核細(xì)胞介導(dǎo)物的釋放、細(xì)胞因子產(chǎn)生、活化、趨化、增殖、發(fā)出信號(hào)和其它反應(yīng)。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的劑型具有能在其中發(fā)現(xiàn)一種或更多下列免疫變化的特征增加過(guò)敏原特異性的IgG反應(yīng)，增加過(guò)敏原特異性的IgA反應(yīng)，減少過(guò)敏原特異性的IgE反應(yīng)，幾乎沒(méi)有局部副效應(yīng)；減少嗜酸性粒細(xì)胞，嗜堿性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，和/或單核細(xì)胞的過(guò)敏原特異性效應(yīng)子反應(yīng)；對(duì)具有調(diào)節(jié)能力的T細(xì)胞的誘導(dǎo)，增加的過(guò)敏原特異性Th1細(xì)胞對(duì)過(guò)敏原特異性Th2細(xì)胞的比率，對(duì)其它具有調(diào)節(jié)能力的細(xì)胞的誘導(dǎo)，減少過(guò)敏原特異性Th2反應(yīng)。
過(guò)敏也是在動(dòng)物特別是家畜和陪伴動(dòng)物中已知的疾病。在本領(lǐng)域中已知，它們發(fā)展對(duì)多種過(guò)敏原來(lái)源包括草、屋塵螨和寄生蟲(chóng)的過(guò)敏。噬血者即吸血昆蟲(chóng)的出沒(méi)已知將引起稱(chēng)作跳蚤過(guò)敏性皮炎(FAD)的超敏感性反應(yīng)。在此發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，用于動(dòng)物疫苗的過(guò)敏原包括源自或從寄生蟲(chóng)如皮外寄生蟲(chóng)(例如跳蚤，蜱，蚊子，蒼蠅)、寄生性蠕蟲(chóng)毒液(如犬惡絲蟲(chóng)例如Dirotilaria或者盤(pán)尾絲蟲(chóng)例如盤(pán)尾屬)和屋塵螨轉(zhuǎn)移來(lái)的過(guò)敏原。更優(yōu)選的是來(lái)自跳蚤如櫛頭蚤(Ctenocephalides)例如C.canis和C.felis，硬蜱如硬蜱屬(Ixodes)，Arnblyomma，軟蜱如鈍緣蜱屬(Ornithodoros)及蠓如庫(kù)蠓屬(Culicoides)的唾液過(guò)敏原。
包含微囊的劑型派爾斑是位于小腸、大腸和闌尾的壁中的淋巴結(jié)的聚集物，是抗傳染物質(zhì)和其它身體外來(lái)性物質(zhì)的附著和滲透的身體防御體系的重要部分。派爾斑也已知是囊泡性淋巴集結(jié)。類(lèi)似的囊泡性淋巴集結(jié)能在呼吸道、直腸、鼻腔、口腔、咽部、泌尿生殖道、大腸和身體的其它黏膜性組織中發(fā)現(xiàn)。所述組織可一般地表示為黏膜相關(guān)性淋巴組織(MALT)。
已發(fā)現(xiàn)，以具有合適大小和合適的物理化學(xué)性質(zhì)的微囊而被配制的藥學(xué)活性物質(zhì)可有效地被派爾斑和MALT所吸收。
因此，本發(fā)明的另外一方面涉及這樣的劑型，其中至少活性物質(zhì)的一部分以包埋在基質(zhì)中的微囊的形式出現(xiàn)，此微囊包含第一封裝劑和活性物質(zhì)。不受限于理論，這一點(diǎn)是被相信的，即對(duì)許多活性物質(zhì)特別是過(guò)敏原而言，有可能通過(guò)微囊得到需要的治療效應(yīng)，所述微囊可被MALT所吸收或可被允許通過(guò)MALT引發(fā)其效應(yīng)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，活性物質(zhì)同時(shí)以微囊形式和與基質(zhì)直接接觸的分子的形式出現(xiàn)在基質(zhì)中。被相信的一點(diǎn)是，在此實(shí)施方案中，活性物質(zhì)被吸收和/或被允許通過(guò)兩種不同機(jī)制(即通過(guò)MALT和通過(guò)由自由過(guò)敏原引發(fā)的免疫系統(tǒng)的刺激)而引發(fā)其效應(yīng)，并因此得到增強(qiáng)的治療效應(yīng)，此增強(qiáng)的治療效應(yīng)是相對(duì)于活性物質(zhì)以微囊或直接與基質(zhì)結(jié)合而被配制的情況而言。
除增強(qiáng)的治療效應(yīng)之外，微囊的應(yīng)用涉及在劑型的生產(chǎn)和儲(chǔ)存過(guò)程中及活性物質(zhì)施用于患者的過(guò)程中都保護(hù)藥學(xué)活性物質(zhì)不降解的優(yōu)點(diǎn)。如本申請(qǐng)中其它部分所更詳細(xì)描述的，當(dāng)活性物質(zhì)是過(guò)敏原時(shí)這點(diǎn)特別重要。保護(hù)敏感的生物活性物質(zhì)不降解的微囊化的應(yīng)用已變得眾所周知。典型地，生物活性物質(zhì)是被多種保護(hù)性壁材料中的任何類(lèi)型所封裝，通常是聚合性材料。被封裝的試劑可用單層聚合性材料進(jìn)行涂層(微囊)，或能在聚合性基質(zhì)中均勻地分散(微球體)。(在此之后，術(shù)語(yǔ)“微囊”指微囊和微球體，而術(shù)語(yǔ)“封裝”和“微囊化”應(yīng)作相應(yīng)的解釋)。微囊內(nèi)的物質(zhì)的量能根據(jù)需要改變，范圍從少量到高至微囊組合物的95％或更多。微囊直徑優(yōu)選少于20μm，更優(yōu)選少于15μm，更優(yōu)選少于10μm，而最優(yōu)選在1和10μm之間。
此外，微囊的應(yīng)用涉及預(yù)防活性物質(zhì)從劑型中釋放的優(yōu)點(diǎn)。如本申請(qǐng)中其它部分所更詳細(xì)描述的，當(dāng)活性物質(zhì)是過(guò)敏原時(shí)這點(diǎn)特別重要。
封裝性試劑可以是任何生物可降解的試劑，優(yōu)選聚合性試劑。優(yōu)選第一封裝劑選自聚-丙交酯、聚-丙交酯-聚(乙二醇)、聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)、聚(乙交酯)、共聚草酸、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)、聚(酯酰胺、聚原酸酯和聚(8-羥基丁酸)，和聚酸酐，最優(yōu)選聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。封裝劑的其它實(shí)例是聚(丁基-2-氰基丙烯酸酯)、聚(3-羥基丁酸)和延胡索酸及癸二酸的聚酸酐共聚物、聚(FA:SA)。適合根據(jù)本發(fā)明應(yīng)用的封裝劑也包括那些源自動(dòng)物或植物蛋白的類(lèi)型，例如明膠，糊精，大豆、小麥和車(chē)前草種子的蛋白；膠例如阿拉伯樹(shù)膠、瓜耳膠、瓊脂和黃原膠；多糖；淀粉和修飾后的淀粉及alignates；羧甲基纖維素；角叉膠；葡聚糖；果膠；合成性聚合物例如聚乙烯基吡咯烷酮；和多肽/蛋白質(zhì)或多糖復(fù)合物例如明膠-阿拉伯樹(shù)膠復(fù)合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，兩種或更多的封裝劑被應(yīng)用。優(yōu)選封裝劑被選出以生產(chǎn)疏水微顆粒。被相信的一點(diǎn)是疏水微顆粒更易于被MALT所吸收或被允許通過(guò)MALT引發(fā)其效應(yīng)。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，含微囊的劑型以藥片被配制，即連貫的劑量單位。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，包含微顆粒的劑型被配制成顆粒組合物，例如適合制備壓縮片劑的顆粒組合物。本發(fā)明的劑型，其中藥學(xué)活性物質(zhì)以直接結(jié)合基質(zhì)形成性試劑的形式存在，也可被配制成顆粒組合物，例如適合制備壓縮片劑的顆粒組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含本發(fā)明的顆粒組合物的壓縮片劑。
此外，本發(fā)明涉及用于制備快速分散性固體組合物的水性定量溶液，所述固體組合物適合藥學(xué)活性物質(zhì)的口腔黏膜施用，所述定量溶液包含(a)具有1到20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的麥芽糖糊精形式的第一基質(zhì)形成性試劑，和(b)包含第一封裝性基質(zhì)形成性試劑和活性物質(zhì)的微囊。
最后，本發(fā)明涉及制備根據(jù)本發(fā)明劑型的方法，其包含步驟制備含有第一封裝性基質(zhì)形成性試劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的微囊；制備微囊、麥芽糖糊精、可選的一種或更多種其它的基質(zhì)形成性試劑和合適的賦形劑的水性定量溶液；噴射冰凍定量溶液以產(chǎn)生初級(jí)顆粒，及冷凍干燥初級(jí)顆粒以產(chǎn)生次級(jí)顆粒。
定義術(shù)語(yǔ)“麥芽糖糊精”表示具有1到20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的部分水解的淀粉。
術(shù)語(yǔ)“快速分散性劑型”指在口腔中以少于約90秒分解的劑型，優(yōu)選少于60秒，優(yōu)選少于30秒，更優(yōu)選少于20秒，更優(yōu)選少于10秒，更優(yōu)選少于5秒，最優(yōu)選被置于口腔中后少于約2秒。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的”指根據(jù)實(shí)施例1中所述方法，至少一種主要過(guò)敏原的過(guò)敏原含量的損失少于初始含量的50％的情形中的劑型。
術(shù)語(yǔ)“低脆性”指當(dāng)劑型被施加外力時(shí)從劑型中損失的殘余物質(zhì)的量。如果損失的殘余物質(zhì)包含了劑量的總過(guò)敏性?xún)?nèi)容物中的少于500SQ-單位每一固體劑型，更優(yōu)選少于250SQ-單位每一固體劑型，最優(yōu)選少于150的SQ-U每一固體劑型，則該固體劑型具有充分的脆性和強(qiáng)化性，以被運(yùn)輸、儲(chǔ)存和操作。為了本發(fā)明的目的，脆性可通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法測(cè)量或可通過(guò)根據(jù)the European Pharmacopeia的修改的方法而測(cè)量。
術(shù)語(yǔ)“非壓縮性的”指固體劑型，其通過(guò)從包含基質(zhì)形成性試劑、活性成分和其它合適成分的固體化系統(tǒng)中除去液體產(chǎn)生含有過(guò)敏原的固體基質(zhì)而制得。
術(shù)語(yǔ)“固體劑型”指劑型，當(dāng)它在口腔中施用時(shí)，其不是液體也不是粉末，例如是藥片或顆粒組合物。
“抗拉強(qiáng)度σ”根據(jù)下列公式計(jì)算σ＝3Wa×9.8Nmm-2/2d2b其中w＝斷裂的最大負(fù)荷(kgF)a＝支持物之間的距離d＝快速分散固體劑型的厚度(mm)b＝快速分散固體劑型的直徑(mm)“斷裂的最大負(fù)荷”表示在應(yīng)用適當(dāng)儀器(例如CT5，EngineeringSystems，1 Loach Court，Radford Bridge Road，Nottingham NG8 1NA)的三點(diǎn)彎曲試驗(yàn)中斷裂某單位所需的峰值力。
術(shù)語(yǔ)“口腔黏膜的”指被放在允許活性成分與患者的口腔或咽部的黏膜接觸的舌下或口腔中其它任何位置的劑型。
術(shù)語(yǔ)“單-糖”指包含六個(gè)碳的任何有機(jī)分子，無(wú)論是環(huán)狀或線性分子形式。術(shù)語(yǔ)“二-糖”指任何包含兩個(gè)單糖的任意組合的糖類(lèi)。術(shù)語(yǔ)“三-糖”指包含三個(gè)單糖任一組合的任何糖類(lèi)。
“定量溶液”表示要進(jìn)行固體化的溶劑、基質(zhì)形成性試劑、活性物質(zhì)和其它可選的賦形劑的非固體混合物。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)敏原”指被報(bào)道成當(dāng)它們重復(fù)暴露給個(gè)體時(shí)誘導(dǎo)過(guò)敏即IgE介導(dǎo)的反應(yīng)的任何自然產(chǎn)生的蛋白質(zhì)或蛋白質(zhì)的混合物。自然產(chǎn)生的過(guò)敏原的實(shí)例包括花粉過(guò)敏原(樹(shù)、雜草、藥草和草的花粉過(guò)敏原)，螨過(guò)敏原(來(lái)自例如屋塵螨和儲(chǔ)存性螨)，昆蟲(chóng)過(guò)敏原(吸入物、唾液和毒液來(lái)源的過(guò)敏原)，來(lái)自例如狗、貓、馬、大鼠、小鼠等的唾液、毛發(fā)和皮屑的動(dòng)物過(guò)敏原，真茵過(guò)敏原和食物過(guò)敏原。過(guò)敏原可以以過(guò)敏原提取物、純化的過(guò)敏原、修飾的過(guò)敏原、重組過(guò)敏原、重組的突變過(guò)敏原、大于30個(gè)氨基酸的任何過(guò)敏原片段或其任何的組合的形式而應(yīng)用。
SQ-單位SQ-單位根據(jù)ALK-Abelló A/S′s “SQ生物效能”-標(biāo)準(zhǔn)化方法測(cè)定，其中100.000SQ單位等于標(biāo)準(zhǔn)的皮下保持劑量。正常地，依賴(lài)于它們來(lái)自的過(guò)敏原來(lái)源和所用的制造過(guò)程1mg提取物包含在100000和1000000之間的SQ-單位。精確的過(guò)敏原數(shù)量可通過(guò)免疫分析的方式被測(cè)定，即總主要過(guò)敏原含量和總過(guò)敏原活性。在該領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)人員中，沒(méi)有國(guó)際接受的標(biāo)準(zhǔn)化方法。因此，如果其它來(lái)源的提取物被應(yīng)用，它們需要針對(duì)ALK-Abello A/S提取物被標(biāo)準(zhǔn)化，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的程序。該主題內(nèi)容在″Allergenicextracts″，H.Ipsen等人，Allergy，principle and practise(Ed.S.Manning)1993，Mosby-Year Book，St.Louis中的第20章和L wenstein H.(1980)Arb Paul Ehrlich Inst 75122中被涉及?！昂康囊恢滦浴睂⒈硎緞┝繂挝幌鄬?duì)于所陳述的劑量發(fā)生的偏離。
“水含量”將表示應(yīng)用Karl Fischer滴定原理定量測(cè)定的固體劑型中殘余水的含量。此方法基于這一原理，即給定量的I2引起相等量的水的轉(zhuǎn)化(European Pharmacopoiea 2.5.12)。
在此所用的“水活性aw”是樣品中的有效水。水活性測(cè)量應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，例如chilled mirror dew pointtechnology，相對(duì)濕度使傳感器改變電阻或電容，或應(yīng)用氯化鋰電極aw能根據(jù)下列公式計(jì)算aw＝p/ps＝ERH(％)/100其中p＝產(chǎn)品表面的水蒸氣的分壓ps＝飽和壓力，或在產(chǎn)品溫度下的純水上方的水蒸氣的分壓ERH＝平衡相對(duì)濕度實(shí)施例縮寫(xiě)API活性蛋白質(zhì)成分ELISA酶聯(lián)免疫吸附分析DDT二硫蘇糖醇HRP馬辣根過(guò)氧化物酶LIAMagic Lite specific IgE assayLITE-試劑發(fā)光標(biāo)記的抗-IgEPMP順磁顆粒SDS-PAGE十二烷基硫酸鈉聚丙烯酰胺凝膠電泳TMBTertametylbenzidine.
實(shí)施例1
草提取物草花粉提取物根據(jù)Ipsen和L wensten(1983)Jour.Allergy.Clin.Immunol.722，頁(yè)150-159中所述方法制備。簡(jiǎn)而言之，草花粉在碳酸氫銨中以5℃抽提20小時(shí)。顆粒物質(zhì)通過(guò)離心被除去，上清液對(duì)水透析3次，冷凍干燥和在冷藏條件下儲(chǔ)存直到重構(gòu)。
固體劑型制造過(guò)程1.MQ水被加至帶磁體攪拌器的燒杯中，2.甘露糖醇和山梨糖醇，如果需要，被加入和在攪拌下溶解，3.麥芽糖糊精和PEG，如果需要，被加入和在攪拌下溶解，4.過(guò)敏原提取物，如果需要，被加入，5.如果過(guò)敏原存在，pH被調(diào)至pH＝7-8，應(yīng)用鹽酸(2N)或氫氧化鈉(2N)調(diào)節(jié)，6.在環(huán)境溫度條件下，250μl溶液被注入到預(yù)成型的泡眼包裝中，7.注入后，填充好的泡眼包裝在-80℃冰凍。應(yīng)用架子溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件，該單位被冷凍干燥。
分析方法簡(jiǎn)述視覺(jué)檢查所有單位被進(jìn)行視覺(jué)檢查，例如顏色、形狀、不規(guī)則度和缺陷，以確?？山邮艿耐庥^。
分解測(cè)試按最近的European Pharmacopoeia或最近的USP所述進(jìn)行。
水含量殘余水應(yīng)用Karl Fischef滴定原理測(cè)定?；谶@樣的原理即給定量的I2引起相等量的水的轉(zhuǎn)化，該方法給出了對(duì)樣本中的水含量的定量測(cè)定。
組合物

*依賴(lài)于具體API批次的重構(gòu)因素的API量

已顯示出，有可能生產(chǎn)具有各種含量的甘露糖醇、麥芽糖糊精、過(guò)敏原提取物及含或不含山梨糖醇的冷凍干燥固體劑型。劑型全都具有1秒的分解時(shí)間。
實(shí)施例2


*只有可能從泡眼包裝移去3個(gè)固體單位，這是為什么分解測(cè)試只基于3個(gè)單位的原因。
已顯示出，有可能生產(chǎn)具有各種含量的甘露糖醇、麥芽糖糊精和/或山梨糖醇的冷凍干燥固體劑型。
實(shí)施例3


已顯示出，有可能生產(chǎn)具有各種含量的甘露糖醇和/或麥芽糖糊精和/或山梨糖醇和/或PEG的冷凍干燥固體劑型。
包含甘露糖醇、麥芽糖糊精和山梨糖醇的劑型具有3秒的分解時(shí)間。
實(shí)施例4


已顯示出，有可能生產(chǎn)具有各種含量的甘露糖醇和/或麥芽糖糊精和/或山梨糖醇和/或PEG的冷凍干燥固體劑型。
包含甘露糖醇、麥芽糖糊精和山梨糖醇的劑型具有3秒的分解時(shí)間。
實(shí)施例5此實(shí)施例涉及顆粒的顆粒性組合物的制備，所述顆粒具有由甘露糖醇、麥芽糖糊精和山梨糖醇組成的基質(zhì)，其中基質(zhì)包含微囊化的過(guò)敏原(MEA)，本實(shí)施例也涉及從顆粒性組合物制備壓縮片劑。
材料封裝劑MW為40,000g/mol的聚-D，L-丙交酯-乙交酯(DL-PLG)(60/40)，從美國(guó)的Birmingham Polymers得到。
活性物質(zhì)MEA-顆粒形式的Phlp提取物甘露糖醇Ph.Eur.<559>，No.281048，來(lái)自Unikem.
山梨糖醇Ph.Eur.<435>，No.340927，來(lái)自Nomeco.
麥芽糖糊精NF 18，CPUR01915(18DE)型，來(lái)自Cerestar.
滑石Ph.Eur.<438>，No.297911，來(lái)自Unikem.
硬脂酸鎂Ph.Eur.<229>，No.280560，來(lái)自Unikem.
壓縮片劑的測(cè)試方法抗壓性藥片靠著第一垂直平板被水平放置在支持物上。在末端裝有第二垂直平板的活塞(兩個(gè)平板成平行)對(duì)著藥片移動(dòng)，壓碎藥片時(shí)以N施加的壓力被測(cè)量。
脆性20個(gè)藥片被除屑和稱(chēng)重，然后被放進(jìn)裝有內(nèi)支架的圓柱體中。圓柱體以25rpm旋轉(zhuǎn)某一選定的時(shí)間長(zhǎng)度，從圓柱體中移走，除屑和稱(chēng)重。起始重量和最終重量之間的差異以百分比計(jì)算，并表示為脆性。
MEA的制備1.勻漿.
DL-PLG溶于乙酸乙酯(30w/w％)中，然后過(guò)敏原提取物溶于水(13w/w％)中。將兩種溶液混合和勻漿以形成油/水兩相乳液。
2.油/水乳液在水媒介中的乳化油/水乳液與PVA的2w/w％水溶液混合，其中該水溶液已被乙酸乙酯飽和并用磷酸鈉和鹽酸緩沖到pH＝6.8，乳化形成水/油/水乳液。水/油/水乳液在乳化裝置中經(jīng)過(guò)乳液濾網(wǎng)以形成MEA-微囊。
3.乙酸乙酯/PVA的抽提為了完成MBA-微囊，乙酸乙酯和PVA被抽提。抽提的前10分鐘，溫度保持在22℃，之后溫度降低到12℃。
4.通過(guò)離心進(jìn)行濃縮步驟3中形成的懸浮液被進(jìn)行離心。
5.重懸浮和噴霧干燥離心之后，微囊在水中重懸浮(1800ml/25g)，并噴霧干燥以形成最終的微囊。
顆粒性組合物的制備MEA懸浮在蒸餾水中，加入甘露糖醇、麥芽糖糊精和山梨糖醇，攪拌懸浮液。得到的混合物被噴射進(jìn)填充了液氮的隔間中，在其中液滴立即冰凍。在噴射冰凍過(guò)程中，一部分的液滴將凍在一起，因此冰凍微粒組合物可選地進(jìn)行壓碎。壓碎的冰顆粒被過(guò)篩和冷凍干燥，并再過(guò)篩以得到最終的顆粒。
藥片的制備藥片應(yīng)用″Comprex II″成片裝置生產(chǎn)。
組合物

結(jié)果

*作為潤(rùn)滑劑加入0.5％硬脂酸鎂和4.5％滑石**壓碎顆粒以減小尺寸
’低壓力下壓制成的藥片”高壓力下壓制成的藥片大量含微囊的顆粒組合物和具有不同組合物的壓縮片劑被制備。壓縮片劑都快速分解，這表示顆粒組合物易于分散。如上表的結(jié)果將體現(xiàn)出的，在所有情形中，MEA的顆粒大小分布，顆粒組合物和溶解后的藥片都很類(lèi)似。因此，可推斷出，通過(guò)本微囊基質(zhì)系統(tǒng)的應(yīng)用，有可能制備顆粒組合物，其可被用于制備壓縮片劑，其中微囊保持完整。也如抗壓性和脆性的結(jié)果將體現(xiàn)出的，由甘露糖醇，麥芽糖糊精和山梨糖醇組成的基質(zhì)有很好的強(qiáng)度，在任何情況下都有充分的強(qiáng)度抗壓縮成藥片的壓力。
權(quán)利要求
1.適合口腔黏膜施用藥學(xué)活性物質(zhì)的非壓縮性快速分散固體劑型，其包含(a)具有1和20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的麥芽糖糊精形式的第一基質(zhì)形成性試劑，(b)山梨糖醇形式的第二基質(zhì)形成性試劑，和(c)活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，包含一種或更多的其它基質(zhì)形成性試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的劑型，其中所述其它基質(zhì)形成性試劑是單-、二-或三-糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的劑型，其中所述其它基質(zhì)形成性試劑是甘露糖醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)的劑型，進(jìn)一步包含聚乙二醇(PEG)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1到5中任一項(xiàng)的劑型，其中麥芽糖糊精以定量溶液的3-40％(w/w)的量存在，優(yōu)選10-35(w/w)，更優(yōu)選15-25％(w/w)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6中任一項(xiàng)的劑型，其中山梨糖醇以定量溶液的0.01-10％(w/w)的量存在，優(yōu)選0.05-5％(w/w)而更優(yōu)選0.1-2％(w/w)。
8.根據(jù)權(quán)利要求4到6中任一項(xiàng)的劑型，其中甘露糖醇以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，優(yōu)選2-10％(w/w)而更優(yōu)選3-6％(w/w)。
9.根據(jù)權(quán)利要求5到8中任一項(xiàng)的劑型，其中PEG以定量溶液的1-20％(w/w)的量存在，優(yōu)選2-15％(w/w)而更優(yōu)選3-10％(w/w)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)的劑型，進(jìn)一步包含一種或更多附加的賦形劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的劑型，其中賦形劑選自輔劑，抗酸劑，稀釋劑，增強(qiáng)劑，黏膜吸附劑，矯味劑，遮味劑，防腐劑，抗氧化劑，表面活性劑，粘度增強(qiáng)劑，著色劑，pH調(diào)節(jié)劑和甜味劑。
12.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的劑型，其中活性物質(zhì)是過(guò)敏原。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的劑型，其中過(guò)敏原選自樹(shù)花粉過(guò)敏原，草花粉過(guò)敏原，螨過(guò)敏原，昆蟲(chóng)過(guò)敏原，毒液過(guò)敏原，動(dòng)物毛發(fā)和皮屑過(guò)敏原及食物過(guò)敏原。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的劑型，其中過(guò)敏原的形式是提取物、純化的過(guò)敏原、修飾的過(guò)敏原、重組過(guò)敏原、重組過(guò)敏原的突變體或其任意組合。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的劑型，其中過(guò)敏原是草花粉。
16.根據(jù)權(quán)利要求13或14的劑型，其中過(guò)敏原是塵螨。
17.根據(jù)權(quán)利要求1到14中任一項(xiàng)的劑型，包含至少兩種不同的過(guò)敏原。
18.根據(jù)權(quán)利要求1到17中任一項(xiàng)的劑型，其中效能為150到1000000SQ-u/劑型。
19.根據(jù)權(quán)利要求1到18任一項(xiàng)的劑型，其中在泡眼包裝內(nèi)相對(duì)于劑量設(shè)置的過(guò)敏原含量單位變化是±10％，優(yōu)選±7％，最優(yōu)選±5％。
20.根據(jù)權(quán)利要求1到19中任一項(xiàng)的劑型，其中劑型用于舌下施用。
21.根據(jù)權(quán)利要求1到20中任一項(xiàng)的劑型，其中所述固體劑型在口腔中于少于約90秒內(nèi)分解，優(yōu)選少于60秒，優(yōu)選少于30秒，更優(yōu)選少于20秒，更優(yōu)選少于10秒，更優(yōu)選少于5秒，最優(yōu)選少于約2秒。
22.根據(jù)權(quán)利要求1到21任一項(xiàng)的劑型，其中所述劑型具有充分的強(qiáng)度，從泡眼包裝中移走時(shí)不會(huì)釋放殘余物到環(huán)境中。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的劑型，其中在人工操作過(guò)程中，少于500SQ-U的過(guò)敏原從每一固體劑量中釋放，更優(yōu)選少于250SQ-U的過(guò)敏原，最優(yōu)選少于150SQ-U的過(guò)敏原。
24.根據(jù)權(quán)利要求1到23中任一項(xiàng)的劑型，其中在恰當(dāng)?shù)拇嘈詼y(cè)試中以所釋放過(guò)敏原的量而測(cè)得的脆性是少于500SQ-U每一固體劑型，更優(yōu)選少于250SQ-U每一固體劑型，最優(yōu)選少于150SQ-U每一固體劑型。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的劑型，其中脆性在包含下列步驟的分析法中測(cè)得a)將包含于密封的泡眼包裝單位中的單個(gè)單位的固體劑型放置在適合可重復(fù)性脆性測(cè)量的設(shè)備中，b)將其以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間，c)移去密封的固體劑型單位，d)打開(kāi)密封的固體劑型單位，在容器中倒空該單位/將快速分散性劑型單位置于容器中，e)從容器中除去固體劑型單位，在所述容器中留下任何松散的殘余物，f)完成對(duì)所述殘余物的過(guò)敏原特異性分析，確定所述殘余物中的過(guò)敏原含量，g)可選擇地計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量相對(duì)于固體劑型單位的總過(guò)敏原含量的百分比。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的劑型，其中活性物質(zhì)的至少一部分以包埋在基質(zhì)中的微囊的形式存在，此微囊包含第一封裝劑和活性物質(zhì)。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的劑型，其中第一封裝劑是聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)。
28.根據(jù)前述任一權(quán)利要求的劑型，其中劑型以適合制備壓縮的片劑的顆粒組合物的形式存在。
29.包含一些根據(jù)權(quán)利要求1到28中任一項(xiàng)的固體劑型的泡眼包裝。
30.預(yù)防或治療疾病的方法，包括口腔黏膜施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的劑型。
31.預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀的方法，包括口腔黏膜施用有效量的根據(jù)權(quán)利要求1到27中任一項(xiàng)的過(guò)敏原疫苗劑型。
32.藥學(xué)活性物質(zhì)在制備根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性固體劑型中的應(yīng)用。
33.過(guò)敏原在制備根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性過(guò)敏原疫苗固體劑型中的應(yīng)用。
34.根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性固體劑型，用于口腔黏膜性預(yù)防或治療疾病。
35.根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性過(guò)敏原疫苗固體劑型，用于口腔黏膜性預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀。
36.藥學(xué)活性物質(zhì)在制備用于口腔黏膜性預(yù)防或治療疾病的根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性或非壓縮性的固體劑型中的應(yīng)用。
37.過(guò)敏原在制備用于口腔黏膜性預(yù)防或治療過(guò)敏或減輕過(guò)敏癥狀的根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性或非壓縮性過(guò)敏原疫苗固體劑型中的應(yīng)用。
38.生產(chǎn)根據(jù)權(quán)利要求1的快速分散性非壓縮性固體劑型的方法，其包含步驟制備藥學(xué)活性物質(zhì)、麥芽糖糊精和可選的一種或更多種其它基質(zhì)形成性試劑及合適的賦形劑的水性定量溶液；將溶液引入多層層壓泡罩片的凹陷中；和將已加載的片采用架子溫度和室壓力的標(biāo)準(zhǔn)條件進(jìn)行冰凍和冷凍干燥。
39.獲得適合口腔黏膜施用的快速分散性非壓縮性過(guò)敏原疫苗固體劑型的方法，其包括1)生產(chǎn)快速分散性非壓縮性固體過(guò)敏原疫苗劑型，2)在包含下列步驟的分析法中測(cè)量所述劑型的脆性a)將包含在密封泡眼包裝單位中的固體劑型置于適合進(jìn)行脆性測(cè)量的設(shè)備中b)將其以適當(dāng)?shù)乃俣纫苿?dòng)適當(dāng)?shù)囊欢螘r(shí)間c)移去密封的固體劑型單位d)打開(kāi)密封的固體劑型單位，在容器中倒空單位/將快速分散性劑型單位置于容器中e)從容器中除去固體劑型單位，在所述容器中留下任何松散的殘余物f)對(duì)所述殘余物進(jìn)行免疫化學(xué)過(guò)敏原特異性分析，測(cè)量所述殘余物中的過(guò)敏原含量的數(shù)量g)計(jì)算所述殘余物中的過(guò)敏原含量相對(duì)于固體劑型單位中的總過(guò)敏原含量的百分比h)判定該劑型是否滿(mǎn)足了對(duì)低脆性的要求3)重復(fù)1)和2)直到對(duì)劑型的要求被滿(mǎn)足。
40.包含權(quán)利要求28的顆粒組合物的壓縮的藥片。
41.用于制備快速分散性固體組合物的水性定量溶液，所述固體組合物適合藥學(xué)活性物質(zhì)的口腔黏膜施用，該定量溶液包含(a)具有1到20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的麥芽糖糊精形式的第一基質(zhì)形成性試劑，和(b)包含第一封裝性基質(zhì)形成性試劑和活性物質(zhì)的微囊。
42.制備根據(jù)權(quán)利要求28的劑型的方法，包含步驟制備含有第一封裝性基質(zhì)形成性試劑和藥學(xué)活性物質(zhì)的微囊；制備微囊、麥芽糖糊精、可選的一種或更多種其它基質(zhì)形成性試劑和合適的賦形劑的水性定量溶液；噴射冰凍所述定量溶液以產(chǎn)生初級(jí)顆粒，及冷凍干燥初級(jí)顆粒以產(chǎn)生次級(jí)顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供適合藥學(xué)活性物質(zhì)口腔黏膜施用的非壓縮性快速分散固體劑型，其包含(a)具有在1到20之間的葡萄糖當(dāng)量(DE)的麥芽糖糊精形式的第一基質(zhì)形成性試劑，(b)山梨糖醇形式的第二基質(zhì)形成性試劑，和(c)活性物質(zhì)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1758899SQ200480005366
公開(kāi)日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年2月28日
發(fā)明者C·G·赫格頓, A·R·倫德迦德 申請(qǐng)人:阿爾克-阿貝洛有限公司