專利名稱：一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑和制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑和制備方法。具體的說涉及一種治療治療多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血的中藥——獨一味滴丸及軟膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
獨一味是藏、蒙、納西等民族民間草藥，為唇形科植物L(fēng)amiophlomis Rotata(Benth.)Kudo的全草。最早載于藏醫(yī)名著《四部醫(yī)典》、《月王藥診》?，F(xiàn)代藥理研究表明，獨一味具有止血、鎮(zhèn)痛、抑菌，急性、和抗腫瘤等作用，毒性小，副作用少，還能提高特意性和非特意性免疫功能。
現(xiàn)有獨一味制劑為傳統(tǒng)硬膠囊，崩解滿，生物利用度低。收載于中國藥典2000版。
隨著環(huán)境的不斷變化和人類對于藥物的適應(yīng)性的變化，人們對于傳統(tǒng)中藥的生物利用度及藥效有了更高的要求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于基于中藥獨一味水煎煮提取、濃縮或水煎煮提取、濃縮后精制(如使用大孔樹脂分離技術(shù)，純化并且富集獨一味的有效部位或有效成分)，獲得獨一味提取物，與本發(fā)明所確定的輔料配合，從而提供一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑和制備方法——獨一味滴丸、及獨一味軟膠囊制劑和制備方法。
本發(fā)明制備方法包括以下步驟步驟1.藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材重量1000g，粉碎成20～60目粗粉，煎煮三次，每次1.0～2.0小時，第一次加水量為藥材重量的5～16倍，第二、三次加水量為藥材重量的4～15倍；(2).合并煎液，濾過，濾液濃縮至40-60℃條件下相對密度1.15～1.40稠膏，將稠膏在100℃以下干燥后粉碎成60～200目的細(xì)粉，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物干膏粉； 或從“合并煎液，濾過”開始，濾液濃縮至25℃條件下相對密度為1.25的稠膏，亦為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物稠膏；或(3).合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.15(65℃)，8000rpm離心，取上清液通過大孔樹脂柱，流速為每小時3倍樹脂床體積，用水洗滌樹脂柱，再用60％乙醇洗脫，流速為每小時5倍樹脂床體積，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.35(50℃)的稠膏，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物-稠。
步驟2.滴丸或軟膠囊的制備(1).滴丸制備取滴丸基質(zhì)加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物干膏粉或稠膏與之混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；(2)軟膠囊的制備取助懸劑與表面活性劑的一種或兩種，溶于部分分散介質(zhì)中混勻；加入上述步驟1制得的藥材提取物稠膏或干膏粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊。
只有當(dāng)獨一味提取物的浸膏與滴丸基質(zhì)種類、配比配合極為恰當(dāng)時，制出的滴丸才較為園整光滑，滿足商品需要，如按重量組份配比獨一味提取物的稠膏為1滴丸基質(zhì)為1.0～6.0，或獨一味提取物的干膏粉為1滴丸基質(zhì)為0.8～5.0，制成滴丸，在此條件下，僅需根據(jù)提取濃縮的差別，適當(dāng)調(diào)整的確定基質(zhì)比例，即可達(dá)到制成滴丸的目的，較佳的提取物干膏粉與基質(zhì)的配比為1∶1.45，較佳的提取物稠膏與基質(zhì)的配比為2.8∶7.2，較佳的提取物稠膏的相對密度為25℃條件下1.35。
同樣，只有當(dāng)提取物干膏或浸膏與適當(dāng)比例的分散介質(zhì)、助懸劑、表面活性劑配合，才能獲得適合設(shè)備灌裝要求及儲存要求的囊液，較佳的重量組份配比為1000份藥材所制得的干膏或浸膏或與分散介質(zhì)(60～440份)、助懸劑(3～40份)、表面活性劑(0.5～20份)制成軟膠囊。
所述的分散介質(zhì)為軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)的一種或兩種或兩種以上。
①制成軟膠囊所用的油性分散介質(zhì)為橄欖油，或其他天然植物油，如大豆油、花生油，或者是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等一種或兩種以上，最佳使用橄欖油∶花生油9∶1。
②制成軟膠囊所用的水溶性介質(zhì)為分子量為200至800的聚乙二醇及異丙醇、甘油、丙二醇、水等的一種或兩種以上。
所述的助懸劑為為增加分散媒粘度的固體物質(zhì)如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等的一種或兩種以上，最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
所述的表面活性劑為非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯等一種或兩種以上，最佳使用液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
本發(fā)明的效果本發(fā)明的效果之一獨一味軟膠囊、滴丸治療原發(fā)性痛經(jīng)(氣滯血瘀型)的臨床療效驗證試驗一、研究背景原發(fā)性痛經(jīng)多發(fā)于青春期少女或末生育的年輕婦女，嚴(yán)重影響患者的工作和學(xué)習(xí)，是中醫(yī)治療的優(yōu)勢病種之一。中醫(yī)學(xué)的大量文獻(xiàn)證明，本病的病機(jī)關(guān)鍵為“瘀”。
目前，西藥沒有根治的方法，很多治療只能解決暫時的疼痛，常常是反復(fù)發(fā)作，纏綿難愈。
獨一味制劑具有活血止痛，化瘀止血。用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、痛經(jīng)、牙齦腫痛、出血等。
為證實獨一味新制劑療效，特選擇痛經(jīng)為主要治療病癥，通過隨機(jī)平行對照試驗，總結(jié)新制劑與原普通硬膠囊劑的療效差別。
二、病人概況我們應(yīng)用自制的獨一味軟膠囊、獨一味滴丸治療痛經(jīng)240例，取得了滿意療效?，F(xiàn)報告如下。
病人來源選擇2002年6月-2004年4月于痛經(jīng)?？崎T診就診的原發(fā)性痛經(jīng)患者240例，隨機(jī)分為三組，即獨一味膠囊治療組、獨一味滴丸治療組，與獨一味膠囊對照組各80例。
軟膠囊組與滴丸年齡最大32歲，最小16歲，平均20.82歲，±2.94歲，病程最長10年，最短1年，平均4.55年，±2.08年；硬膠囊對照組30例，年齡最大33歲，最小15歲，平均19.80歲土4.81歲，病程最長10年，最短半年，平均4.75年之3.50年。經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，兩組資料之間無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。
入選標(biāo)準(zhǔn)1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)1中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 婦女凡在經(jīng)期或經(jīng)期前后(1周以內(nèi))出現(xiàn)周期性下腹疼痛為主證，伴有其他不適.以致影響工作及生活者。
2.西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 婦女經(jīng)期或經(jīng)期前后出現(xiàn)周期性下腹疼痛，經(jīng)婦科檢查生殖器官無明顯器質(zhì)性病變者，多發(fā)生于月經(jīng)初潮后2-3年的青春期少女或末生育的年輕婦女。
3納入病例標(biāo)準(zhǔn)，以痛經(jīng)為主證，婦科檢查無明顯器質(zhì)病變者。
4排除病例標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)檢查證實由盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腫瘤所致的痛經(jīng)；對本藥過敏者；合并有心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病和精神病患者；不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，朱按規(guī)定用藥，無法判斷療效或資料不全等影響療效或安全性判斷者。
5痛經(jīng)程度評定 痛經(jīng)癥狀評分標(biāo)準(zhǔn)及輕重分型標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥痛經(jīng)臨床研究指導(dǎo)原則(痛經(jīng))》。三組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗具有可比性(P＜0.05)。
證候診斷標(biāo)準(zhǔn)氣滯血瘀型經(jīng)前小腹脹痛拒按、乳房脹痛、胸悶脹痛、舌質(zhì)紫暗、脈弦。經(jīng)血量少，經(jīng)行不暢，血色紫暗有塊，塊下則痛緩四、治療方法單純服用獨一味軟膠囊治療、獨一味滴丸、獨一味硬膠囊，有明顯炎癥者服用抗生素，有維生素缺乏癥狀患者，適量給予維生素?；颊咧委熎陂g停止服用其他調(diào)經(jīng)類中西藥制劑。
服用方法(所服用生藥量相同)治療組1(軟膠囊組)口服，一次3粒，一日3次，7天為一療程。
治療組2(滴丸組)口服，一次15粒，一日3次，7天為一療程。
對照組(硬膠囊組)口服，一日3次，7天為一療程。
五、試驗設(shè)計與療效評定5.1治愈及顯效腹痛明顯減輕，其于癥狀消失或減輕，不服藥可堅持工作，停藥后三個月經(jīng)周期未復(fù)發(fā)。
5.2有效腹痛減輕，其余癥狀好轉(zhuǎn)，服止痛藥能堅持工作5.3無效腹痛及其他癥狀無明顯改善。
六、療效分析軟膠囊組兩例因失訪而脫落，滴丸組一例為堅持治療，對照組一例因服用其他調(diào)經(jīng)止帶中藥故不納入總結(jié)，療效總結(jié)如下表表1 病例疾病療效比較

軟膠囊組 7842 53.9 24 30.8 12 15.4滴丸組7944 55.7 27 34.2 8 10.1對照組7938 48.1 21 26.6 20 25.3經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗，Ridit分析滴丸組優(yōu)于軟膠囊組，(P＜0.05)，滴丸組與軟膠囊組均優(yōu)于膠囊對照組。P＜(0.01)表2、起效時間對照表平均起效時間 達(dá)到顯效時間組別 總例數(shù)例數(shù) 服藥天數(shù) 例數(shù)服藥天數(shù)軟膠囊組 78633 40 7滴丸組79683 42 7對照組79565 34 11經(jīng)統(tǒng)計分析表明，軟膠囊組、滴丸組起效時間，平均治愈時間較對照組起效時間短，(p＜0.01)。軟膠囊、滴丸組之間，起效時間，治愈時間無顯著差異。
七、結(jié)論痛經(jīng)，多發(fā)生于月經(jīng)初潮后2-3年的青春期少女或末生育的年輕婦女。獨一味膠囊用于治療痛經(jīng)等病癥，活血止痛，化瘀止血。還可用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、牙齦腫痛、出血等。
創(chuàng)新劑型(軟膠囊、滴丸)治療痛經(jīng)病起效快，療程短，藥物價廉，且經(jīng)臨床驗證，效果較原獨一味膠囊治療效果、起效時間為優(yōu)。
本發(fā)明的效果之二獨一味軟膠囊與獨一味膠囊生物利用度比較試驗獨一味制劑的有效成分指標(biāo)為蘆丁。原膠囊每次服用三粒，每粒含總黃酮以蘆丁計不少于8.0mg。在保證受事者服用生藥量相同的情況下，根據(jù)中國國家藥品審評中心有關(guān)生物利用度研究的指導(dǎo)原則和有關(guān)測量保障措施涉及本試驗。
試驗方法將體重誤差不超過±1.5kg健康女性十二名隨機(jī)分為A、B兩組，甲組先服用參比制劑獨一味膠囊，每次6粒，服藥后0、0.5、1.5、3.04.5、6、8、12、24、48小時取靜脈血血樣5ml檢測蘆丁血藥濃度。乙組先服用新制劑獨一味軟膠囊膠囊，每次3粒，服藥后0、0.5、1.5、3.04.5、6、8、12、24、48小時取靜脈血血樣5ml檢測蘆丁的血藥濃度。
一周后，甲組服用新制劑獨一味軟膠囊膠囊，乙組服用參比制劑獨一味膠囊，同法測定蘆丁的血藥濃度。
同法進(jìn)行獨一味滴丸與獨一味膠囊的生物利用度比較實驗。
蘆丁血藥濃度的高效液相檢測色譜條件流動相為甲醇-水＝1∶1(體積比)，用醋酸-醋酸鈉緩沖液調(diào)PH＝7.0，流速為1.0ml/分鐘，固定相ODSC18柱，4.6mm×250mm，檢測器UV265nm，進(jìn)樣量50ul。
血樣處理取靜脈血5ml，分離血清，定量精密取0.1ml，放入1.5ml塑料離心管中，加入0.1ml 10％三氯乙酸溶液，充分混勻，放置30分鐘，以10000r/min的轉(zhuǎn)速離心，取上清液直接進(jìn)樣。
標(biāo)準(zhǔn)曲線取空白血清加入蘆丁的甲醇溶液，分別配成0、0.01、0.02、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.0、5.0ug/ml等的標(biāo)準(zhǔn)血清樣品，處理后測定。以峰高對濃度作線形回歸，得回歸曲線，C＝-0.110+0.0334H(r＝0.9995)，H峰高，單位mm，C含量，單位ug/ml。該檢測法檢測限為0.01ug/ml。
根據(jù)平均后的血藥濃度，計算藥代動力學(xué)參數(shù)，結(jié)果見下表達(dá)峰時間峰濃度 曲線下面積(小時) (ug/ml) (ug.h/ml獨一味膠囊3.5 0.1423.18獨一味軟膠囊 3.0 0.1854.12獨一味滴丸2.8 0.1744.20本發(fā)明的優(yōu)點是滴丸滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學(xué)藥物使用，中藥滴丸的研制，需通過大量試驗合理選擇基質(zhì)與制作流程。
軟膠囊軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或?qū)γ髂z物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發(fā)展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內(nèi)包液狀藥液。其特點是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快。比口服液攜帶方便。由于本發(fā)明軟膠囊液處方的優(yōu)化，其內(nèi)容物可在人體內(nèi)一定程度自乳化，增加吸收面積，從而生物利用度高。
通過以上臨床對比試驗，證明本發(fā)明的滴丸、軟膠囊藥效從起效時間，治愈率方面均有提高，從生物利用的對比研究，證實了軟膠囊、滴丸較原參比制劑生物利用度顯著增高。
具體實施例方式(實施例中均為重量組分配比)實施例1藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材1000g，粉碎成20目粗粉，煎煮三次，每次1.0小時，第一次加水為藥材重量的5倍量，第二、三次加水為藥材重量的4倍；(2).合并煎液，濾過，濾液濃縮至40℃條件下相對密度1.15稠膏，將稠膏在100℃以下干燥后粉碎成60目的細(xì)粉，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---干膏粉；或從合并煎液開始，濾過，濾液濃縮至25℃條件下相對密度為1.25的稠膏，亦為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---稠膏；實施例2藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材1000g，粉碎成60目粗粉，煎煮三次，每次2.0小時，第一次加水量為藥材重量的16倍，第二、三次加水量為藥材重量的15倍；(2).合并煎液，濾過，濾液濃縮至60℃條件下相對密度1.40稠膏，將稠膏在100℃以下干燥后粉碎成200目的細(xì)粉，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---干膏粉；或從合并煎液開始，濾過，濾液濃縮至25℃條件下相對密度為1.38的稠膏，亦為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---稠膏；實施例3藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材1000g，粉碎成40目粗粉，煎煮三次，每次1.5小時，第一次加水量為藥材重量的10倍，第二、三次加水量為藥材重量的11倍；
(2).合并煎液，濾過，濾液濃縮至50℃條件下相對密度1.30稠膏，將稠膏在100℃以下干燥后粉碎成120目的細(xì)粉，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---干膏粉；或從合并煎液開始，濾過，濾液濃縮至25℃條件下相對密度為1.30的稠膏，亦為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物---稠膏；實施例4藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材1000g，粉碎成40目粗粉，煎煮三次，每次1.5小時，第一次加水量為藥材重量的10倍，第二、三次加水量為藥材重量的11倍；(2)合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度1.15(65℃)，8000rpm離心，取上清液通過大孔樹脂柱，流速為每小時3倍樹脂床體積，用水洗滌樹脂柱，再用60％乙醇洗脫，流速為每小時5倍樹脂床體積，收集乙醇洗脫液，回收乙醇，濃縮至相對密度為1.35(50℃)的稠膏，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物-稠。
實施例5獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)0.8份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3藥材提取物步驟制得的藥材提取物---干膏粉1.0份與之混合均勻，在50℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸；制備滴丸中的冷卻劑為二甲級硅油、液體石蠟、茶油、菜油等的一種或兩種以上，最佳為甲基硅油∶與液體石蠟(4∶1)。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于78℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液10℃，滴速每份鐘45滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
實施例6獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)5.0份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3制得的藥材提取物---干膏粉1.0份與之混合均勻，在90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸；如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于80℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液12℃，滴速每份鐘55滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
實施例7獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)1.7份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3制得的藥材提取物---干膏粉1.0份與之混合均勻，在70℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸；如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于90℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液15℃，滴速每份鐘65滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
實施例8獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)1.0份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3、實施例4制得的藥材提取物---稠膏1份與之混合均勻，在50℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于78℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液10℃，滴速每份鐘45滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
實施例9獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)6.0份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3制得的藥材提取物---稠膏1份與之混合均勻，在90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于80℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液12℃，滴速每份鐘55滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
實施例10獨一味滴丸的制備取滴丸基質(zhì)2.57份加熱融化，加入實施例1、實施例2、實施例3制得的藥材提取物---稠膏1份與之混合均勻，在75℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于90℃，冷卻柱有效柱長95厘米，冷卻液15℃，滴速每份鐘65滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液。
其滴丸中的滴丸基質(zhì)可為分子量由2000～12000的聚乙二醇，優(yōu)選聚乙二醇9300、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘或兩種以上，最佳使用聚乙二醇9300。
實施例11獨一味軟膠囊的制備重量組份配比助懸劑蜂蠟 40g；分散介質(zhì) 橄欖油 400g分散介質(zhì) 丙二醇 40g表面活性劑乳化劑 大豆卵磷脂 20g制備軟膠囊取實施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物稠膏或干膏粉1000g，取上述份額的蜂蠟溶于預(yù)熱至60℃分散介質(zhì)橄欖油300g中備用；取上述份額的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份額余下的橄欖油中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)充分混合至37℃±5℃，加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，制成獨一味軟膠囊。
分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)。水溶性分散介質(zhì)為分子量200～800的聚乙二醇，尤其是聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600或異丙醇或甘油或丙二醇及水一種或幾種。
蜂蠟為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
制成軟膠囊所用的油相分散介質(zhì)為橄欖油，或天然植物油，如大豆油或花生油，或者是長鏈和中鏈的不同程度飽和度的甘油三酯油類，如油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?Myvacetoil)或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯。
助懸劑可選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
其軟膠囊中表面活性劑是非離子乳化劑，以下是常用的乳化劑液態(tài)卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，最佳使用液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
實施例12獨一味軟膠囊的制備，組份重量配比分散介質(zhì)聚乙二醇400 130g助懸劑乙基纖維素3g分散介質(zhì)甘油 7g水25ml表面活性劑吐溫80 0.5g步驟1取實施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物——稠膏1000g；步驟2步驟1的藥材提取物與上述的份額吐溫混合加水5ml乳化；取上述的份額的甘油、聚乙二醇400、剩余的水與之混勻，用勻化機(jī)勻化30min，即得軟膠囊內(nèi)容物。取上述內(nèi)容物用旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)壓制軟膠囊。
分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600或異丙醇或甘油或丙二醇及水一種或幾種。
乙基纖維素為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
制成軟膠囊所用的油相分散介質(zhì)可為橄欖油或天然植物油(如大豆油或花生油)或者是長鏈和中鏈的不同程度飽和度的甘油三酯油類，(如油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?Myvacet oil)或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯(Myverol 18-92)。
軟膠囊中表面活性劑可以是選用非離子乳化劑，以下是常用的乳化劑液態(tài)卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，最佳使用液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
助懸劑可選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等，最佳使用蜂蠟。
實施例13獨一味軟膠囊的制備，重量組份配比助懸劑 蜂蠟 3g；分散介質(zhì) 橄欖油 30g分散介質(zhì) 丙二醇 30g表面活性劑乳化劑 大豆卵磷脂 0.5g步驟1取實施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物——干膏粉1000g；步驟2取上述份額的蜂蠟溶于預(yù)熱至60℃分散介質(zhì)橄欖油10g中備用；取上述份額的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份額余下的橄欖油中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)充分混合至37℃，加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，壓制成獨一味軟膠囊。
分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600或異丙醇或甘油或丙二醇及水一種或幾種。
蜂蠟為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
制成軟膠囊所用的油相分散介質(zhì)可為橄欖油或天然植物油(如大豆油或花生油)或者是長鏈和中鏈的不同程度飽和度的甘油三酯油類，(如油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?Myvacetoil)或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯(Myverol 18-92)。
助懸劑選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
其軟膠囊中表面活性劑可以是非離子乳化劑，以下是常用的乳化劑液態(tài)卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，最佳使用液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
壓制制備軟膠囊的囊材，系用明膠與甘油、蒸餾水等溶解制成厚薄均勻的膠片。適合本制劑的囊材處方可以是明膠∶阿拉伯膠∶甘油∶糖漿∶蒸餾水＝1∶0.23∶0.75∶0.12∶1.45。
實施例14獨一味軟膠囊的制備，重量組份配比助懸劑 蜂蠟20g；分散介質(zhì) 橄欖油270g分散介質(zhì) 丙二醇50g表面活性劑乳化劑 大豆卵磷脂10g步驟1取實施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物——干膏粉1000g；步驟2取上述份額的蜂蠟溶于預(yù)熱至60℃分散介質(zhì)橄欖油100g中備用；取上述份額的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份額余下的橄欖油中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)充分混合至37℃，加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，制成獨一味軟膠囊。
分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600或異丙醇或甘油或丙二醇及水一種或幾種。
蜂蠟為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
制成軟膠囊所用的油相分散介質(zhì)為橄欖油或天然植物油(如大豆油或花生油)或者是長鏈和中鏈的不同程度飽和度的甘油三酯油類，(如油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?Myvacet oil)或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯(Myverol 18-92)。
助懸劑選用能增加分散媒粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等。
其軟膠囊中表面活性劑是選用非離子乳化劑，以下是常用的乳化劑液態(tài)卵磷脂或聚氧乙烯蓖麻油或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯或聚氧乙烯(25)甘油三油酸酯或吐溫-80或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，最佳使用液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
實施例15獨一味軟膠囊的制備重量組份配比助懸劑 蜂蠟20g；分散介質(zhì) 橄欖油 400g表面活性劑乳化劑 大豆卵磷脂 10g聚氧乙烯甘油三油酸酯 2.5g制備軟膠囊取實施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?或4制備的藥材提取物稠膏或干膏粉1000g；取上述份額的蜂蠟溶于預(yù)熱至60℃分散介質(zhì)橄欖油300g中備用；取上述份額的大豆卵磷脂、丙二醇加入上述份額余下的橄欖油中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)充分混合至37℃±5℃，加入上述藥材提取物細(xì)粉，攪拌均勻，研磨均質(zhì)，用滴制法制成獨一味軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑制備方法，所用藥材為獨一味，其特征在于制成滴丸時的輔料用量為重量組分配比獨一味提取物的干膏粉為1份∶滴丸基質(zhì)為0.8～5.0份；或獨一味提取物的稠膏為1份∶滴丸基質(zhì)為1.0～6.0份；制成軟膠囊的重量組份配比為1000份藥材所制得的干膏粉或稠膏需配比60～440份分散介質(zhì)、3～40份助懸劑與0.5～20份表面活性劑的一種或兩種以上；按以下步驟制成滴丸或軟膠囊步驟1.藥材提取物的制備(1).取獨一味藥材重量1000g，粉碎成20～60目粗粉，煎煮三次，每次1.0～2.0小時，第一次加水量為藥材重量的5～16倍，第二、三次加水量為藥材重量的4～15倍；(2).合并煎液，濾過，濾液濃縮至40-60℃條件下相對密度1.15～1.40稠膏，將稠膏在100℃以下干燥后粉碎成60～200目的細(xì)粉，即為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物干膏粉；或從“合并煎液，濾過”開始，濾液濃縮至25℃條件下相對密度為1.25的稠膏，亦為制備滴丸或軟膠囊的藥材提取物稠膏；步驟2.滴丸或軟膠囊的制備(1).滴丸制備取滴丸基質(zhì)加熱融化，加入步驟1制得的藥材提取物干膏粉或稠膏與之混合均勻，在50℃～90℃條件下保溫，混合均勻，滴入冷卻劑中成形，除去冷卻液即得滴丸，或再經(jīng)包衣工藝制成包衣滴丸；(2)軟膠囊的制備取助懸劑與表面活性劑的一種或兩種，溶于部分分散介質(zhì)中混勻；加入上述步驟1制得的藥材提取物稠膏或干膏粉，攪拌均勻，加入剩余部分的分散介質(zhì)，研磨均勻，即為軟膠囊內(nèi)容物，制成軟膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑制備方法，其特征在于其滴丸中的基質(zhì)為分子量由2000～12000的聚乙二醇或聚氧乙烯單硬脂酸或硬脂酸鈉或甘油明膠或泊洛沙姆或硬脂酸或單硬脂酸甘油脂或蟲臘的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇9300；其滴丸中的冷卻劑為二甲基硅油或液體石蠟或茶油或菜油的一種或兩種以上，或最佳為重量組分配比甲基硅油∶液體石蠟(4∶1)；制成軟膠囊所用的油性分散介質(zhì)為橄欖油，或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比橄欖油∶花生油9∶1；制成軟膠囊所用的水溶性介質(zhì)為分子量為200至800的聚乙二醇或異丙醇或甘油或丙二醇或水的一種或兩種以上；軟膠囊中的助懸劑為增加分散媒粘度的固體物質(zhì)如蜂蠟或單硬脂酸鋁或乙基纖維素的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比蜂蠟∶乙基纖維素8∶2；制備軟膠囊中的表面活性劑是非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
3.一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于所用藥材為獨一味，制成滴丸時的輔料用量為重量組分配比獨一味提取物的干膏粉為1份∶滴丸基質(zhì)為0.8～5.0份；或獨一味提取物的稠膏為1份∶滴丸基質(zhì)為1.0～6.0份；制成軟膠囊的重量組份配比為1000份藥材所制得的干膏粉或稠膏需配比60～440份分散介質(zhì)、3～40份助懸劑與0.5～20份表面活性劑的一種或兩種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于其滴丸中的基質(zhì)為分子量由2000～12000的聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸、硬脂酸鈉或甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油脂、蟲臘的一種或兩種以上，或最佳使用聚乙二醇9300。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于其滴丸中的冷卻劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油的一種或兩種以上，或最佳為重量組分配比甲基硅油∶液體石蠟(4∶1)。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述制備方法的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)的一種或兩種以上。
7.根據(jù)權(quán)利要求3或6所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于制成軟膠囊所用的油性分散介質(zhì)為橄欖油，或其他天然植物油，如大豆油、花生油，或者是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯，或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比橄欖油∶花生油9∶1；制成軟膠囊所用的水溶性介質(zhì)為分子量為200至800的聚乙二醇、異丙醇、甘油、丙二醇、水的一種或兩種以上。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于軟膠囊中的助懸劑為增加分散媒粘度的固體物質(zhì)如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑，其特征在于制備軟膠囊中的表面活性劑是非離子乳化劑，如液態(tài)卵磷脂，或聚氧乙烯蓖麻油，或椰子油C8/C10聚乙二醇甘油酯，或杏仁油酸聚乙二醇甘油酯，或聚氧乙烯甘油三油酸酯，或吐溫-80，或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯的一種或兩種以上，或最佳使用重量組分配比液態(tài)卵磷脂∶聚氧乙烯甘油三油酸酯8∶2。
全文摘要
一種提高生物利用度及藥效的獨一味制劑和制備方法，所用藥材為獨一味，獨一味提取物的浸膏與滴丸基質(zhì)制成滴丸。1000份藥材所制得的干膏或浸膏與分散介質(zhì)(60～440份)、助懸劑(3～40份)、表面活性劑(0.5～20份)制成軟膠囊。獨一味膠囊用于治療痛經(jīng)等病癥，活血止痛，化瘀止血。還可用于多種外科手術(shù)后的刀口疼痛、出血，外傷骨折，筋骨扭傷，風(fēng)濕痹痛以及崩漏、牙齦腫痛、出血等。創(chuàng)新劑型(軟膠囊、滴丸)治療痛經(jīng)病起效快，療程短，藥物價廉，且經(jīng)臨床驗證，效果較原獨一味膠囊治療效果、起效時間為優(yōu)。
文檔編號A61P31/00GK1628833SQ20041007437
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月13日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良