專利名稱：：獨一味中藥藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及獨一味中藥藥物，尤其涉及獨一味外用制劑及制備方法。
背景技術(shù)：
：獨一味Lamiophlomisrotata(Benth.)Kudo為唇形科植物，以根及根狀莖入藥。主要功能是活血祛瘀，消腫止痛，用于跌打損傷，骨折，腰部扭傷，風濕痹痛，筋骨疼痛等，以獨一味為主要活性成分的藥物由于具有鎮(zhèn)痛、抗炎，同時具有活血的功效被廣泛用于治療外傷性創(chuàng)傷如骨折、跌打損傷、扭傷等和風濕疾病如風濕痹痛、筋骨疼痛和風濕性疾病。近年來，針對獨一味藥物的研究十分活躍，大量是將獨一味作為口服制劑使用。但由于其作為口服制劑使用時需要經(jīng)過肝臟的首過效應(yīng)，起效慢，不能在較短時間內(nèi)達到一定的血藥濃度，生物利用度低、服藥量大，直接影響藥物的質(zhì)量和療效，且存在一定的毒副作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種起效快、生物利用度高、療效好、毒副作用低且具有消炎、止痛和活血祛瘀功能的獨一味外用制劑。本發(fā)明的另一目的是提供該獨一味外用制劑的制備方法。本發(fā)明目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明獨一味外用制劑是采用包括有效量的獨一味稠膏和外用基質(zhì)為原料制得的獨一味外用制劑，其中外用基質(zhì)包括有效量的骨架材料和輔料，所述骨架材料為有效量的高分子材料。上述高分子材料為天然橡膠，或為天然橡膠和丁苯橡膠組成的混合橡膠，或為熱塑性高分子材料。上述熱塑性高分子材料為苯乙烯類熱塑性橡膠(如熱塑性橡膠SBS、熱塑性橡膠SIS)或/和聚烯烴類熱塑性橡膠或/和聚氨酯類熱塑性高分子材料。上述混合橡膠中丁苯橡膠與天然橡膠的重量份比為i:4io。上述輔料主要為填充劑、增粘劑和軟化劑，其中填充劑為氧化鋅或/和碳酸鈣或/和立德粉；增粘劑為松香或/和石油樹脂；軟化劑為液體石蠟或/和羊毛脂或/和凡士林或/和環(huán)烷油。上述外用基質(zhì)優(yōu)選為以重量份計的天然橡膠2030份、氧化鋅或/和碳酸f丐或/和立德粉1540份、松香或/和石油樹脂2035份、羊毛脂或/和液體石蠟或/和凡士林230份；或上述混合橡膠1535、氧化鋅或/和碳酸f丐或/和立德粉1540、松香或/和石油樹脂2035、羊毛脂或/和液體石蠟或/和凡士林230;或熱塑性高分子材料1565、氧化鋅或/和碳酸f丐或/和立德粉1540、松香或/和石油樹脂2045、環(huán)烷油40100。上述外用基質(zhì)為以重量份計的天然橡膠25份、立德粉30份、石油樹脂30份、羊毛脂15份和凡士林15份；天然橡膠24份、丁苯橡膠6份、碳酸鈣35份、松香20份、液體石蠟3份和凡士林15份；熱塑性橡膠SIS40份、熱塑性橡膠SBS20份、立德粉35份、松香28份、石油樹脂10份、環(huán)烷油60份。上述獨一味稠膏提取物重量份為15，外用基質(zhì)重量份為110。為了降低皮膚屏障，促進藥物透皮吸收，上述獨一味外用制劑的生藥原料還包括有效量的薄荷腦或/和冬綠油或/和冰片或/和樟腦。上述獨一味稠膏是通過獨一味生藥制得，所述獨一味生藥與上述獨一味外用制劑的其他生藥原料的重量份比例關(guān)系為獨一味595、薄荷腦225、冬綠油235、冰片230、樟腦235。上述各生藥的優(yōu)選重量份配比為獨一味4595、薄荷腦525、冬綠油525、冰片525、樟腦1035。上述各生藥的最佳重量份配比為獨一味80、薄荷腦5、冬綠油4、冰片5、樟腦10。利用上述生藥原料通過相應(yīng)常規(guī)步驟可制得包括獨一味黑膏藥、酊劑、凝膠劑、軟膏劑和貼膏劑(如橡膠膏劑)等獨一味外用劑型。利用上述各原料組分制成本發(fā)明獨一味外用制劑的制備方法，是先利用獨一味生藥經(jīng)包括提取、純化、濃縮制得獨一味稠膏，再加入上述其他原料制得獨一味橡膠膏劑，所述純化是采用大孔樹脂進行純化。上述提取采用回流提取，所用回流溶劑為有效量的體積百分濃度為3095%的乙醇溶液。為了獲得純度高的獨一味稠膏，上述回流提取次數(shù)是三次；提取時間為第一次20130分鐘，第二、三次分別為20100分鐘。上述回流提取過程中加入乙醇溶液的量為第一次是獨一味生藥重量的210倍，第二、三次分別為獨一味生藥重量的29倍。上述濃縮分兩次濃縮，在第一次濃縮是在純化步驟前進行，純化步驟以后再進行第二次濃縮。上述第一次濃縮過程中，提取液的濃縮溫度為50°C6(TC，將提取液濃縮至生藥量的15倍；第二次濃縮過程中，將分離純化的獨一味濃縮液濃縮至獨一味稠膏提取物的相對密度為1.31.35;所述濃縮均優(yōu)選減壓濃縮。上述獨一味稠膏與外用基質(zhì)混合后，可采用包括常規(guī)的溶劑法，無溶劑展涂法或熱溶膠法最終制得獨一味橡膠膏劑。具體地說，按上述各原料組分制備本發(fā)明獨一味藥物外用制劑的制備方法，其步驟包括(1)、將獨一味洗凈，切碎，加體積百分濃度為3095%的乙醇溶液回流提取三次，第一次20130分鐘，第二、三次各20100分鐘，第一次加乙醇溶液量為生藥總重量的210倍，第二、三次加乙醇溶液量為生藥總重量的29倍；(2)、各次回流液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液將溫度控制在50°C6(TC，減壓濃縮至生藥量的15倍時，用大孔樹脂分離純化，收集有效成份，再在50°C6(TC下減壓濃縮成相對密度為1.31.35的獨一味稠膏提取物；(3)、將上述方法制備的獨一味稠膏提取物15份，加入所述比例的薄荷腦、冬綠油、冰片和樟腦，再加入1io份所述的外用制劑基質(zhì)混合，混勻后采用溶劑法，無溶劑展涂法或熱溶膠法制得獨一味橡膠膏劑。有益效果1、本發(fā)明制備方法中的回流過程采用乙醇溶液直接回流提取，制得的獨一味稠膏提取物中無水溶性雜質(zhì)，有效成分比例高、純度高，從而使本發(fā)明獨一味外用制劑藥效高，同時其穩(wěn)定性好。2、在本發(fā)明獨一味外用制劑原料中的薄荷腦、冬綠油、冰片和樟腦起到透皮促進劑作用，其與獨一味按照本發(fā)明的特定比例配合使用可以改變皮膚微觀結(jié)構(gòu)，增加藥物透皮速度及透皮量，同時加強了血液循環(huán)，提高了藥物活性成分在貼膏劑中的釋放度，達到較高的血藥濃度起到更好的治療作用。3、本發(fā)明制得的獨一味橡膠膏劑療效好、穩(wěn)定性好、毒副作用低。本發(fā)明獨一味橡膠膏劑對小鼠耳廓二甲苯致炎試驗取小鼠50只，給藥前24h剪去小鼠背部長毛，然后用8%的硫化鈉溶液對其脫毛處理，脫毛面積2.5cmX2.5cm，次日將脫毛且皮膚無破損的小鼠按體重性別隨機分成4組，每組10只，雄雌各半。皮膚給藥，每日給藥1次連續(xù)給藥5天，末次給藥后lh，各組動物用二甲苯0.05ml涂于小鼠右耳耳廓兩面致炎，致炎后40min脫頸處死小鼠。用直徑8mm的打孔器打下雙耳相同部位耳片，分別稱重。計算腫脹度和抑制率，結(jié)果見表1。腫脹度=致炎耳側(cè)耳片重_非致炎耳側(cè)耳片重腫脹度抑制率=(空白對照組腫脹度-給藥組腫脹度)/空白對照組腫脹度X100%表1、小鼠耳廓二甲苯致炎試驗結(jié)果(X士SD，"SMO)組別腫脹度(mg)腫脹抑制率P空白基質(zhì)對照組28.22±1.40—吲哚美辛對照組11.15±3.9160.49%受試藥1組9.71±1.6765.59%<0.05受試藥2組10.77±6.6261.84%受試藥3組9.78±1.8465.34%注各用藥組與空白組比較，t檢驗。實驗結(jié)果表明，與空白基質(zhì)對照組比較，給藥組能顯著抑制二甲苯所致的小鼠腫脹，其抑制率分別為65.59%、61.48%、65.34%。熱板法鎮(zhèn)痛試驗選定基礎(chǔ)痛閥值在530秒之內(nèi)的小鼠，隨機分為4組，每組10只，調(diào)節(jié)恒溫水浴至55士0.5t:，將小鼠置于預(yù)熱的熱板上，再重測定基礎(chǔ)痛閥值，作為給藥前痛閥值。第1組每鼠兩后足涂抹供試品空白基質(zhì)0.02g，第2組每鼠兩后足涂抹吲哚美辛搽劑0.02ml，第3、4組每鼠兩后足涂抹供試品0.02g，各組于給藥10分鐘和30分鐘后分別測定痛閥值一次，并與給藥前的基礎(chǔ)痛閥值比較，結(jié)果見表2。表2、本發(fā)明獨一味橡膠膏劑對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(X士SDriFl0)_組別空白基質(zhì)對照組吲哚美辛對照組受試藥1組受試藥2組_注各用藥組與空白組比較，p<0.05，t檢驗。實驗結(jié)果表明，與空白基質(zhì)對照組比較，給藥組對熱剌激致痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。對小鼠耳廓小血管的影響取小鼠25只，給藥前24h用8%的硫化鈉溶液對其耳廓脫毛處理。次日將脫毛且皮膚無破損的小鼠按體重性別隨機分成5組，每組5只。取注射用戊巴比妥鈉，用注射用水稀釋為1%的濃度，給小鼠腹腔注射(0.5mg/10g體重)，麻醉后將小鼠腹部朝下固定在小玻板上，耳片用載玻片墊平，并用大白熾燈使小鼠周圍溫度在3638t:左右。第l組耳片涂空白基質(zhì)；第2組耳片涂吲哚美辛搽劑0.02ml;第3、4組耳片涂供試品0.02g;第5組耳片作空白對照。給藥后lOmin，用棉簽輕輕擦去藥物，滴加少許液體石蠟，即刻置顯微鏡下，用6X10倍鏡、測微尺觀察記錄耳廓動、靜脈血管的直徑，結(jié)果見表3。表3本發(fā)明獨一味橡膠膏劑對小鼠耳廓小血管的影響(X士SD，n=5)_組別基質(zhì)對照組噴哚美辛對照組受試藥1組受試藥2組空白對照組_注各用藥組與空白組比較，p<0.05，t檢驗。實驗結(jié)果表明，與空白基質(zhì)對照組比較，給藥組對局部毛細血管的血液循環(huán)有明顯的改善作用。安全性a、急性毒性試驗采用改良冠氏法計算獨一味口服LD50為97.5g/kg。經(jīng)連續(xù)3個月新西南兔皮膚涂抹獨一味浸膏粉以生藥計120g/kg.d結(jié)果未出現(xiàn)任何異常。表明其經(jīng)皮給藥十分安全。b、過敏性、局部剌激性試驗獨一味橡膠膏劑對兔的完整皮膚多次給藥，給藥局部皮膚表皮層，真皮層組織結(jié)構(gòu)正常。故該制劑多次給藥對完整皮膚無剌激性。也無明顯的致敏作用。見下表1、表2表1:(本發(fā)明獨一味橡膠膏劑)皮膚剌激反應(yīng)評分表(n=4)給藥前痛閥(s)19.9±4.419.8±3.919.7±6.718.9±6.6給藥/給藥后10min20.9±3.418.4±7.228.9±3.431.5±1.4痛閥值給藥后30min19.7±7.718.7±7.730.6±5.331.7±2.6動脈直徑(um)10±0.410±0.615±1.715±1.610±0.4靜脈直徑(um)16±2.117±1.724±2.324±2.616±0.86剌激反應(yīng)情況分值1組2組3組4組刺激強度紅斑無紅斑04/44/43/44/4勉強可見11/4明顯可見2中度到嚴重紅斑3平均分值紫紅色紅斑并有焦痂形成40.25分水腫-無水腫04/44/44/44/4勉強可見1可見(邊緣高出周圍皮膚)2皮膚隆起約Imm，輪廓清楚3隆起1mm以上并范圍擴大4表2:(本發(fā)明獨一味橡膠膏劑)皮膚過敏反應(yīng)程度(n=10)刺激反應(yīng)情況分值1組2組3組4組紅斑無紅斑01,9/10謂10/10輕度紅斑，勉強可見11/102/10中度紅斑，明顯可見2重度紅斑3紫紅色紅斑并有焦痂形成4水腫無水腫010/1010/1010/10畫o輕度水腫，勉強可見1中度水腫，明顯可見(邊緣高2出周圍皮膚)重度水腫，皮膚隆起約lmm,3輪廓清楚嚴重水腫，隆起lmm以上并4范圍擴大或水泡或破潰___注在24h、48h、72h分次觀察中，將觀察到的最高過敏例數(shù)記入表中。穩(wěn)定性附表37<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>1、取獨一味藥材粉碎成粗粉，加80%乙醇8000ml回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至生藥量的2倍時，用大孔樹脂分離，收集有效成份，再減壓濃縮至相對密度1.31.35(60°C)制得獨一味稠膏提取物備用。2、將天然橡膠用溶劑油浸泡溶脹，依次加入氧化鋅、松香、羊毛脂和凡士林等攪拌均勻。3、將步驟1所得的獨一味稠膏提取物及薄荷腦、冰片、冬綠油、樟腦、氮酮、檸檬醛加入步驟2所得基質(zhì)中攪拌混合均勻，涂展于無紡布或混紡布上，同時覆蓋離型膜或防粘紙，剪切，包裝即得獨一味橡膠膏劑。實施例2:原料獨一味藥材800g樟腦20g檸檬醛3g石油樹脂420g凡士林30g薄荷腦20g冬綠油50g天然橡膠340g立德粉480g冰片45g氮酮3g丁苯橡膠85g羊毛脂56g共制成1000片制備方法一(溶劑法)1、取獨一味藥材粉碎成粗粉，加90X乙醇，9000ml回流提取3次，第一次2.0小時，第二、三次1.5小時，合并提取液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至生藥量的2倍時，用大孔樹脂分離，收集有效成份，再減壓濃縮至相對密度1.31.35(55°C)時備用。2、將天然橡膠和丁苯橡膠組成的混合橡膠用溶劑油浸泡溶脹，依次加入立德粉、石油樹脂、羊毛脂和凡士林等攪拌均勻。3、將步驟1所得的獨一味稠膏提取物及薄荷腦、冰片、冬綠油、樟腦、氮酮、檸檬醛加入步驟2所得基質(zhì)中攪拌混合均勻，涂展于無紡布或混紡布、植絨布上，同時覆蓋離型膜或防粘紙，剪切，包裝即得獨一味橡膠膏劑。制備方法二(無溶劑法)1、取獨一味藥材粉碎成粗粉，加75X乙醇，7500ml回流提取3次，每次1.6小時，合并提取液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至生藥量的15倍時，用大孔樹脂分離，收集有效成份，再減壓濃縮至相對密度1.31.35(58°C)時備用。2、將步驟1所得的提取物及薄荷腦、冰片、冬綠油、樟腦、氮酮、檸檬醛與天然橡膠、丁苯橡膠、立德粉、石油樹脂、羊毛脂、凡士林等采用開放式煉膠機或密煉機使混合均勻。3、將步驟2所得物料，加熱使軟化后涂展于無紡布或混紡布、植絨布上，同時覆蓋離型膜或防粘紙，剪切，包裝即得獨一味橡膠膏劑。實施例3:處方獨一味藥材800g薄荷腦20g冰片50g樟腦20g冬綠油40g氮酮3gSIS400g碳酸f丐387gSBS50g烷油400g共制成1000片擰檬醛3g石油樹脂425g_制備方法1、取獨一味藥材粉碎成粗粉，加85X乙醇，6000ml回流提取3次，每次1.5小時，合并提取液，過濾，濾液回收乙醇，濃縮至生藥量的15倍時，用大孔樹脂分離，收集有效成份，再減壓濃縮至相對密度1.31.35(50°C)時備用。2、將SIS、SBS與環(huán)烷油混合加熱使熔化并攪拌混勻，依次加入石油樹脂、碳酸鈣繼續(xù)加熱攪拌均勻。3、將步驟1所得的提取物及薄荷腦、冰片、冬綠油、樟腦、氮酮、檸檬醛加入步驟2所得基質(zhì)中攪拌混合均勻，過濾后噴涂于無紡布或混紡布、植絨布上，同時覆蓋離型膜、防粘紙、格拉辛紙或瓦楞膜等，剪切，包裝即得獨一味橡膠膏劑。實施例4:獨一味藥材800g樟腦20g紅丹1200g薄荷腦20g冰片15g冬綠油45g食用油1000g氮酮10g檸檬醛8g共制成1000片制備方法1、將薄荷腦、冰片、樟腦和冬綠油粉碎成粉備用。2、取獨一味藥材粉碎成粗粉，與食用油同置鍋內(nèi)炸枯，去渣，濾過，煉至滴水成珠。另取紅丹加入油內(nèi)，攪勻收膏，將膏浸泡于水中。3、取膏用文火熔化，加入步驟1的粉末及氮酮、檸檬醛攪拌均勻，分攤于布匹上，即得獨一味黑膏藥。實施例510:按以下原料及工藝參數(shù)進行，其它均與實施例1相同，制得獨一味橡膠膏劑1000片。高分子材料填充劑增粘劑軟化劑獨一味生藥量其他生藥天然橡膠400g碳酸f丐150g，氧化鋅150g松香400g羊毛脂42g，凡士林33g800g薄荷腦50g，冬綠油40g，冰片50g，樟腦100g天然橡膠280g，丁苯橡膠70g碳酸*丐400g石油樹脂350g凡士林83g800g薄荷腦20g，冬綠油20g，冰片20g，樟腦20g，氮酮2g10<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權(quán)利要求一種獨一味外用制劑，其特征在于其采用包括有效量獨一味稠膏為原料和外用基質(zhì)制得獨一味外用制劑，所述外用基質(zhì)由有效量的骨架材料和輔料組成，骨架材料為有效量高分子材料。2.如權(quán)利要求l所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述高分子材料為天然橡膠，或為天然橡膠和丁苯橡膠組成的混合橡膠，或為熱塑性高分子材料。3.如權(quán)利要求2所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述混合橡膠中丁苯橡膠與天然橡膠的重量份比為1:410。4.如權(quán)利要求1、2或3所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述輔料主要為填充劑、增粘劑和軟化劑，其中填充劑為氧化鋅或/和碳酸鈣或/和立德粉；增粘劑為松香或/和石油樹脂；軟化劑為羊毛脂或/和凡士林或/和液體石蠟或/和環(huán)烷油。5.如權(quán)利要求4所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述外用基質(zhì)為以重量份計的天然橡膠2030、填充劑1540、增粘劑2035、軟化劑230;或天然橡膠和丁苯橡膠1535、填充劑1540、增粘劑2035、軟化劑230;或熱塑性高分子材料1565、填充劑1540、增粘劑2045、軟化劑40100。6.如權(quán)利要求1或5所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述獨一味稠膏重量份為15，外用基質(zhì)重量份為110。7.如權(quán)利要求16任一項所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述獨一味外用制劑的原料還包括有效量的薄荷腦或/和冬綠油或/和冰片或/和樟腦。8.如權(quán)利要求7所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述獨一味稠膏是通過獨一味生藥制得，所述獨一味生藥與所述獨一味外用制劑的其他生藥原料的重量份比例關(guān)系為獨一味595、薄荷腦225、冬綠油235、冰片230、樟腦235。9.如權(quán)利要求8所述的獨一味外用制劑，其特征在于所述各生藥的重量份配比為獨一味80、薄荷腦5、冬綠油4、冰片5、樟腦10。10.如權(quán)利要求19任一項所述的獨一味外用制劑的制備方法，其特征在于是先利用獨一味生藥經(jīng)包括提取、純化、濃縮制得獨一味稠膏，再加入所述其他原料制得獨一味橡膠膏劑，所述純化是采用大孔樹脂進行純化。11.如權(quán)利要求io所述的獨一味外用制劑的制備方法，是按所述各原料組分按以下步驟制得獨一味橡膠膏劑(1)、將獨一味生藥洗凈、切碎，加體積百分濃度為3095%的乙醇溶液回流提取三次，第一次20130分鐘，第二、三次各20100分鐘，第一次加乙醇溶液量為生藥總重量的210倍，第二、三次加乙醇溶液量為生藥總重量的29倍；(2)、將所述各次回流提取液靜置16小時，濾取上清液，合并各次濾液將溫度控制在50°C60°C，將其減壓濃縮至生藥量的15倍，再用大孔樹脂分離純化，收集有效成份，在50°C6(TC下減壓濃縮成相對密度為1.31.35的獨一味稠膏提取物；(3)、將所述制得的獨一味稠膏提取物15份，加入所述比例的薄荷腦、冬綠油、冰片和樟腦，再加入1io份所述的外用制劑基質(zhì)混合，混勻后采用溶劑法，無溶劑展涂法或熱溶膠法制得獨一味橡膠膏劑。全文摘要一種獨一味外用制劑，其原料采用包括獨一味稠膏和外用基質(zhì)，所述外用基質(zhì)由骨架材料和輔料組成，骨架材料為高分子材料如天然橡膠，或天然橡膠和丁苯橡膠組成的混合橡膠，或熱塑性高分子材料；其制備方法是先將獨一味生藥經(jīng)包括提取、大孔樹脂進行純化、濃縮制得獨一味稠膏，再加入所述其他原料制得獨一味橡膠膏劑。原料中的薄荷腦、冬綠油、冰片和樟腦與獨一味按照本發(fā)明特定比例配合使用改變了皮膚微觀結(jié)構(gòu)，增加了藥物透皮速度及透皮量、加強了血液循環(huán)，提高了藥物活性成分在貼膏劑中的釋放度；采用乙醇溶液回流提取，制得的獨一味稠膏有效成分比例高、純度高，從而使本發(fā)明獨一味外用制劑藥效高，同時其穩(wěn)定性好。文檔編號A61K36/534GK101744875SQ20101010309公開日2010年6月23日申請日期2010年2月1日優(yōu)先權(quán)日2010年2月1日發(fā)明者唐良平申請人:唐良平