專利名稱：提高克拉維酸鉀混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過程中穩(wěn)定性的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過程中的穩(wěn)定性的方法。
背景技術(shù)：
克拉維酸鉀是一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，其本身只有弱的抗菌活性，但它能有力地增強(qiáng)β-內(nèi)酰胺類抗生素對抗多種耐藥菌株的活性。目前，阿莫西林或替卡西林與克拉維酸的混合粉被廣泛應(yīng)用于臨床。
克拉維酸鉀極不穩(wěn)定，遇熱遇濕很快降解，遇氧還會發(fā)生爆炸，因此在克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合時必須采取相應(yīng)的措施以提高其穩(wěn)定性，防止其降解和爆炸。
克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合工藝主要包括以下步驟配制、混合過程?，F(xiàn)有技術(shù)中為了提高混合粉的穩(wěn)定性，通常在混合粉的生產(chǎn)過程中采取低溫、低濕及防氧措施。藥品生產(chǎn)環(huán)境相對濕度一般控制在45-65％，此相對濕度下，克拉維酸鉀會很快降解?；旌戏鄣陌b和貯存多采用鋁塑復(fù)合袋，為了防止發(fā)生爆炸，多采用把盛裝好的鋁塑復(fù)合袋抽成真空狀態(tài)，而一般真空度達(dá)到-0.09MPa以下時，會影響克拉維酸鉀的粒子分布狀態(tài)，其結(jié)果是一旦克拉維酸鉀同阿莫西林鈉或替卡西林鈉混合時可能影響混合物的混合均勻度，導(dǎo)致粉針劑的含量不合格。
總之，目前還沒有一種行之有效的方法以提高克拉維酸鉀混合粉在生產(chǎn)、包裝和貯運(yùn)過程中的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅在混合、包裝和貯運(yùn)過程中的穩(wěn)定性的保護(hù)性方法。
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的在克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅配制、混合過程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合后的產(chǎn)品包裝采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶內(nèi)充以惰性氣體。
其中所述的生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度優(yōu)選為10％～27％；所述的惰性氣體是氮?dú)?，?yōu)選為純度≥99.5％(體積百分比)的氮?dú)?。鋁瓶內(nèi)的殘氧值為0.5％～1.0％(體積百分比)。
本發(fā)明中涉及的克拉維酸鉀與阿莫西林的混合比例(重量比)有1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與阿莫西林鈉的混合重量比例有1∶5(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與替卡西林鈉的混合重量比例有1∶15或1∶30(按活性成分計(jì)算)；克拉維酸鉀與微晶纖維素的混合重量比例為1∶1；克拉維酸鉀與二氧化硅的混合重量比例為1∶1。
上述方法中還包括將所制備的混合粉在0～8℃貯存。
本發(fā)明采用氮?dú)獗Ｗo(hù)以提高克拉維酸鉀與阿莫西林、阿莫西林鈉、替卡西林鈉、微晶纖維素、二氧化硅混合、包裝和貯運(yùn)過程中的穩(wěn)定性，是一種經(jīng)濟(jì)、簡單的隔氧方法，采用氮?dú)獗Ｗo(hù)下生產(chǎn)，即可有效減少克拉維酸鉀的降解，而且可以避免發(fā)生爆炸的可能性。
藥品生產(chǎn)環(huán)境相對濕度一般控制在45～65％，此相對濕度下，克拉維酸鉀會很快降解。本發(fā)明經(jīng)過反復(fù)對比試驗(yàn)和摸索，發(fā)現(xiàn)相對濕度30％以下是生產(chǎn)克拉維酸鉀混合粉的適宜濕度，在此濕度條件下，克拉維酸鉀降解不明顯。
以下通過實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明的有益效果，應(yīng)該理解的是，這些實(shí)施例僅用于例證的目的，決不限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
〔實(shí)施例〕利用本發(fā)明保護(hù)方法進(jìn)行克拉維酸鉀與阿莫西林鈉(1∶5)混合粉的配制、混合、包裝和貯運(yùn)。
將5kg阿莫西林鈉和1kg克拉維酸鉀加至混合器中，在轉(zhuǎn)速為20～30rpm的速度下，混合0.5～1.0小時，將混合好的物料裝入藥用鋁瓶內(nèi)。藥用鋁瓶內(nèi)充以純度為99.8％的氮?dú)?。氮?dú)庥煽諝庵频獧C(jī)制備，通過軟管系統(tǒng)除菌過濾后，通入潔凈的無菌鋁瓶內(nèi)，由測氧儀(規(guī)格型號OX-100A浙江建德市梅城南加分析儀器廠生產(chǎn))控制鋁瓶內(nèi)的殘氧值，控制鋁瓶內(nèi)的殘氧值為0.8％(體積百分比)。將包裝好的混合粉在0～8℃存放。
上述整個生產(chǎn)過程中都在氮?dú)獗Ｗo(hù)下進(jìn)行。氮?dú)庥煽諝庵频獧C(jī)(規(guī)格型號FDA，北京飛達(dá)捷解氣體分離技術(shù)有限公司制造)產(chǎn)生，當(dāng)?shù)獨(dú)膺_(dá)到99.5％的純度時，氮?dú)饧纯衫?。氮?dú)獾募兌扔芍悄軠y氧儀(規(guī)格型號YHL，中國航天科技集團(tuán)公司七零三所生產(chǎn))自動測試，當(dāng)純度達(dá)不到99.5％時自動排空。
上述整個生產(chǎn)過程中，使用自動除濕機(jī)組(規(guī)格型號SM-LSO-05，天津市津港空調(diào)設(shè)備廠生產(chǎn))將生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度設(shè)定控制濕度范圍在10％～27％，當(dāng)相對濕度＞27％時，除濕啟動，當(dāng)相對濕度＜10％時，除濕停止。
本發(fā)明所制備的混合粉的質(zhì)量狀況檢測1、供試樣品本發(fā)明實(shí)施例所制備并在0～8℃存放兩年的阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的混合粉。
2、試驗(yàn)方法及結(jié)果根據(jù)阿莫西林鈉與克拉維酸鉀混合粉的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)下的要求，對存放兩年的供試品進(jìn)行全面檢查，檢查結(jié)果見下表

注有關(guān)物質(zhì)指在生產(chǎn)過程中帶入的原料、中間體、降解物、異構(gòu)體、聚合物、反應(yīng)副產(chǎn)物等。
貯存兩年的阿莫西林鈉與克拉維酸鉀的混合粉經(jīng)質(zhì)量檢測表明其質(zhì)量符合阿莫西林鈉克拉維酸鉀(5∶1)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)規(guī)定，說明本發(fā)明方法可有效提高阿莫西林鈉克拉維酸鉀(5∶1)在生產(chǎn)、包裝和貯運(yùn)過程中的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素以及微晶纖維素、二氧化硅的混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過程中穩(wěn)定性的保護(hù)方法，其特征是在克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合、包裝過程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合粉的包裝和貯存采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶內(nèi)充以惰性氣體，在0～8℃貯存。
2.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述的生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度控制在10％～27％。
3.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述的惰性氣體是氮?dú)狻?br> 4.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述氮?dú)獾募兌却笥诨虻扔?9.5％。
5.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是所述鋁瓶內(nèi)的殘氧值為0.5％～1.0％。
6.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是與克拉維酸鉀相混合的半合成青霉素是阿莫西林、阿莫西林鈉或替卡西林鈉。
7.按照權(quán)利要求6所述的保護(hù)方法，其特征是克拉維酸鉀與阿莫西林按活性成分1∶2、1∶4、1∶7、1∶8、1∶14或1∶16的重量比例比例混合；克拉維酸鉀與阿莫西林鈉按活性成分1∶5的重量比例混合；克拉維酸鉀與替卡西林鈉按活性成分1∶15或1∶30的重量比例混合。
8.按照權(quán)利要求1所述的保護(hù)方法，其特征是克拉維酸鉀與微晶纖維素按1∶1的重量比例混合；克拉維酸鉀與二氧化硅按1∶1的重量比例混合。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種提高克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合粉在混合、包裝和貯運(yùn)過程中穩(wěn)定性的方法，該方法包括以下步驟在克拉維酸鉀與半合成青霉素、微晶纖維素、二氧化硅的混合、包裝等生產(chǎn)過程中，將生產(chǎn)環(huán)境的相對濕度控制在30％以下，并通以惰性氣體保護(hù)；混合粉采用藥用鋁瓶包裝，鋁瓶內(nèi)充以惰性氣體，在0～8℃貯存。試驗(yàn)表明，采用本方法保護(hù)的克拉維酸鉀混合粉穩(wěn)定性高，有效期可達(dá)2年以上。
文檔編號A61K31/429GK1745748SQ20041007430
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月8日
發(fā)明者劉貴生, 穆坤芳, 馮蘭春 申請人:河北張藥股份有限公司