專利名稱：2－取代－4,4,5,5－四甲基－1－氧咪唑啉、及其合成和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉，及其合成和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血管過度緊張可以導(dǎo)致一系列疾病，例如可以導(dǎo)致高血壓癥。尋找血管舒張藥物是新藥研究的重點之一?，F(xiàn)有的血管舒張藥物主要包括ACE抑制劑、α1受體阻滯劑、鈣拮抗劑、酞嗪衍生物、鉀通道開放劑和硝基血管擴張藥。ACE抑制劑因為能夠舒張動脈與靜脈，所以能降低全身外周血管阻力，降低血壓(陳修.腎素-血管緊張素及其抑制劑.見陳修主編.心血管藥理學(xué).第一版北京人民衛(wèi)生出版社，1989，237)。ACE抑制劑通過減少Ang II的生成緩解血管收縮作用、通過保存BK的作用誘導(dǎo)NO和PGI2生成，進而舒張血管、通過抑制交感神經(jīng)遞質(zhì)的釋放降低交感神經(jīng)對心血管的張力。α1受體阻滯劑高度選擇性阻滯血管平滑肌突觸后膜α1受體，對α1受體有高度親和力，能拮抗α1受體激動劑甲氧明和新福林的血管收縮及升壓作用(van Zwieten PA.Development and trends in the drug treatment of essential hypertension.JHypertension 1992，10(Suppl.7)，S1)。鈣拮抗劑通過對鈣通道的阻滯作用，抑制胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流，降低血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+，而使血管平滑肌松弛。鈣拮抗劑主要通過擴張小動脈和降低外周血管阻力產(chǎn)生抗高血壓作用。高鉀去極化引起的收縮反應(yīng)是依賴于胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流，在離體血管平滑肌標(biāo)本實驗中鈣拮抗劑能抑制胞外Ca2+的跨膜內(nèi)流(陳修.腎素-血管緊張素及其抑制劑.見陳修主編.心血管藥理學(xué).(第二版)北京人民衛(wèi)生出版社，1996，325)。酞嗪衍生物主要作用于小動脈產(chǎn)生廣大范圍的血管擴張，選擇性降低腦動脈、冠脈和腎動脈的血管阻力，而對骨骼肌與皮膚血管作用較小(.Gerber JG，Nies AS.Antihypertensive agents and the drug therapy of hypertension，InGoodman and Gilman’s.The Pharmacological basis of therapeutics.8th ed.Pergamon，New YorkMacmillan 1990，784)。鉀通道開放劑在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物能增加血管平滑肌細(xì)胞膜對K+的通透性、促進胞內(nèi)K+外流、引起血管平滑肌細(xì)胞膜超極化使血管平滑肌松弛和血壓下降(Murdoch D.Brogden RN.Sustainedrelease nifedipine formulations.Drugs 1991，47，737)。硝基血管擴張藥包括硝酸酯類藥和NO供體能釋放NO、使cGMP升高而松弛血管平滑肌、還具有抗血小板聚集的作用。硝酸酯類藥部分在肝臟代謝以后在血管壁產(chǎn)生NO。NO的受體是可溶性鳥苷酸環(huán)化酶上的活性中心鐵離子，它們結(jié)合后使鳥苷酸環(huán)化酶的三維結(jié)構(gòu)發(fā)生變化提高酶的活性。細(xì)胞內(nèi)cGMP生成增多抑制PKC磷酸化作用可引起Ca2+內(nèi)流、降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放、增加胞內(nèi)Ca2+排出，最終降低胞內(nèi)Ca2+濃度。收縮蛋白對Ca2+的敏感性也減弱，肌細(xì)胞膜上K+通道的活性也下降，從而導(dǎo)致血管舒張。NO供體如硝普鈉、1，2，5-惡二唑、CHF2206均可釋放NO擴張血管(Ferioli R et al.a new class of furoxan derivative as NO donorsmechanism of action and biological activety.Br J Pharmacol 1995，114，816；Civellim，et al.CHF2206，a new potent vasodilating and antiaggregating drug aspotential nitric oxide donor.Eur J Pharmacol 1994，255，17；Blatter CA，Wier WG.Nitric oxide decreases[Ca2+]in vascular smooth muscle by inhibition of thecalcium current.Cell Calcium 1994，255，17)。
2-取代苯基-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉屬于穩(wěn)定的氮氧自由基，顯著舒張血管，不影響心肌收縮力和循環(huán)系統(tǒng)的血液動力學(xué)性質(zhì)(Ryusuke Tsunoda，KenOkumura.Vasodilator effect of carboxy-2-phenyl-4，4，5，5-tetramethylimidazoline-1-oxylin the coronary circulationin vivo and in vitro studies.European Journal ofPharmacology 1994，262，55-63)。發(fā)明人注意到，2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉增大血流量而不降低動脈血壓、進入血液30分鐘后仍有作用。2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的這些優(yōu)點使它明顯區(qū)別于臨床現(xiàn)有的舒血管藥物。發(fā)展2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉具有明顯的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一類新型的2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉。
本發(fā)明的目的還在于提供上述化合物的合成方法及其應(yīng)用。
通式I本發(fā)明提供的化合物為如通式I的化合物，其中，R為R1n取代的苯基，或呋喃基，或吡啶基，取代苯基中的取代基為R1n，n＝0、1或2，當(dāng)n＝1時，R11為2-羥基、3-羥基、4-羥基、4-甲基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4-亞甲二氧、4-二甲氨基、2-氟、4-氯、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基；當(dāng)n＝2時，R12為3-羥基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羥基、2，4-二氯、3，4-二氯。
本發(fā)明還提供了通式I化合物的制備方法，該方法包括在堿和Br2存在下2-硝基丙烷縮合生成2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷。在NH4Cl存在下2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷被鋅粉還原為2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷。2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷與取代苯甲醛或糠醛或吡啶甲醛環(huán)合，生成1，3-二羥基-2-取代-4，4，5，5-四甲基咪唑烷。1，3-二羥基-2-取代-4，4，5，5-四甲基咪唑烷被氧化劑氧化為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉。在酸性條件下，2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉被還原劑還原為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉，即通式I的化合物。
上述合成方法可以用以下過程表示 其中R的定義如上所述。
申請人發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物可以用于舒張血管活性。
具體實施例方式
為了解釋本發(fā)明，下面給出一系列施例。這些實例完全是例證性的，它們僅用來對本發(fā)明進行具體描述，不應(yīng)當(dāng)理解為對本發(fā)明的限制。
通則中間體和產(chǎn)物的純度以TLC確認(rèn)，EI-MS用美國Thermo Finnigan公司的Trace MS System質(zhì)譜儀測定。紅外光譜(IR)采用美國Nicolet公司的Avatar 360傅立葉變換紅外光譜儀測定。核磁共振譜(NMR)采用日本電子AL-300FT NMR System測定。熔點采用北京科儀電光儀器廠生產(chǎn)的X75顯微熔點儀測定，溫度計未校正。層析用硅膠GF254由青島海洋化工廠生產(chǎn)。
中間體化合物2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷的制備34.5g(0.39mol，35ml)2-硝基丙烷加到65ml NaOH(6mol/l)水溶液中。在冰鹽浴攪拌條件下，滴加10ml(0.19mol)Br2，1h內(nèi)滴加完。然后加入128ml乙醇。反應(yīng)混合物于84℃回流攪拌3h，出現(xiàn)片狀不溶物。將反應(yīng)混合物乘熱倒入400ml冰水中。濾出沉淀，得25g(73％)標(biāo)題化合物，為白色片狀結(jié)晶，mp 110-112℃。
中間體化合物2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷的制備將7.0g(40mmol)2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷和4.0g NH4Cl混懸于80ml乙醇(50％)溶液中。冰浴下攪拌。在3h內(nèi)加入16.0g鋅粉。鋅粉加完后，撤去冰浴，繼續(xù)室溫攪拌反應(yīng)3h，然后將反應(yīng)液抽濾。濾餅用50％的乙醇水溶液反復(fù)洗滌。合并的濾液及洗滌液用濃鹽酸調(diào)pH為2，減壓濃縮至泥漿狀。往泥漿狀物中加入適量碳酸鉀，拌勻后，使用索氏提取器，用氯仿為提取6h。提取液減壓濃縮至少量，加入石油醚后析出2.60g(44％)標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶，mp 157-159℃。
實施例12-苯基-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備212mg(2mmol)苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于3ml甲醇中，室溫攪拌16h后，TLC顯示原料點消失。濾出401mg(85％)1，3-二羥基-2-苯基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為白色固體，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS236.3[M]+；Rf0.64(CHCl3/CH3OH，10∶1)，mp168-169；IR(KBr)3340(OH)；1600，1450；NMR(CDCl3)δ1.14(s，4-CH3)，4.78(s，CH)，7.31-7.51(m，5-ArH)，7.71(2-OH)。元素分析C13H20N2O2計算值為C 66.07，H 8.53，N 11.85；實測值為C 66.25，H 8.71N 11.71。
95mg(0.4mmol)1，3-二羥基-2-苯基-4，4，5，5-四甲基二氫咪唑啉溶解于5ml甲醇中。往得到的溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌0.5h后，TLC顯示原料點消失。濾去固體。濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得74mg(80％)2-苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)黑色晶體。Rf0.54(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 84-85℃；EI-MS 233[M]+、201[M-32]+，145[M-88]+；IR(KBr)1610，1450(苯環(huán))。元素分析C13H17N2O2計算值為C66.93 H 7.34，N 12.01；實測值為C 66.69H 7.55，N 11.98。
250mg(1.07mmol)2-苯基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中，加入0.5ml水、500mgNaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)黑色變成橙紅色。減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7、氯仿萃取、合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥。TLC檢測為單一點。過濾，濾液室溫下減壓濃縮至干，得232mg(99％)標(biāo)題化合物，為紅色固體，Rf0.61(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)217[M]+；元素分析C13H17N2O計算值為C 71.86H 7.89，N 12.89；實測值為C 71.69 H 7.75，N 12.99。
實施例22-(2’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備244mg(2mmol)水楊醛(2-羥基苯甲醛)與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于1.5ml甲醇中，室溫攪拌20h后，TLC顯示原料點消失，濾出287mg(57％)1，3-二羥基-2-(2’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.73(CHCl3/CH3OH，6∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化，EI-MS252[M]+；NMR(DMSO)δ1.08(s，4-CH3)，4.63(s，CH)，6.70(m，2-ArH)，7.14(m，2-ArH)，8.12(s，ArH)，8.35(2-OH)；IR(KBr)3325，1600，1500，765。元素分析C13H20N2O3計算值為C 61.88，H 7.99，N 11.10；實測值為C61.65，H 7.77，N 11.41。
160mg(0.63mmol)1，3-二羥基-2-(2’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于40ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌60min后，TLC顯示原料點消失。濾去固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得100mg(64％)2-(2’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色固體；Rf0.75(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 83-85℃；EI-MS249[M]+，217[M-32]+；IR(KBr)3345，1610，1500，1450；760。元素分析C13H17N2O3計算值為C 62.64，H 6.87，N 11.24；實測值為C 62.80，H 6.65，N 11.41。
50mg(0.21mmol)2-(2’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于5ml甲醇中、加入0.5ml水、100mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由紫色變成紅色，減壓蒸除大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液室溫下減壓濃縮至干，得47mg(96％)標(biāo)題化合物，為橙紅色油狀物，Rf0.83(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)233[M]+；IR(KBr)1610，1450，760。元素分析C13H17N2O2計算值為C 66.93，H 7.35，N 12.01；實測值為C 66.75，H 7.11，N 12.33。
實施例32-(3’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備245mg(2mmol)3-羥基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中，室溫攪拌24h，TLC顯示原料點消失，濾出304mg(60.3％)1，3-二羥基-2-(3’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為白色粉末，Rf0.56(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后得到目的物，EI-MS252[M]+；NMR(DMSO)δ1.05(s，4-CH3)，4.51(s，CH)，6.89(m，4-ArH)，7.71(s，OH)，7.95(2-OH)；IR(KBr)3320、1600、1500、880、795、695。元素分析C13H20N2O3計算值為C 61.88，H 7.99，N，11.10；實測值為C 61.67，H 7.74，N，11.31。
252mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(3’-羥基苯基)-4，4，5，5--四甲基咪唑烷溶解于40ml甲醇中。往該溶液中加入0.7g PbO2，室溫攪拌10min后，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得192mg(76％)2-(3’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色菱形晶體。Rf0.33(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 137-139℃；EI-MS249[M]+，218[M-31]+；IR(KBr)3340、1590、1500、1450、880、800、690。元素分析C13H17N2O3計算值為C 62.64，H 6.87，N 11.24；實測值為C 62.80，H 6.68，N 11.01。
55mg(0.22mmol)化合物5溶于5ml甲醇中，加入0.5ml水，100mg NaNO2，滴加2N HCl使pH值約為5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓蒸去大部分溶劑，殘留物用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點，過濾，濾液減壓濃縮至干，得29mg(56％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.52(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)233[M]+；IR(KBr)3340、1590、880、790。元素分析C13H17N2O2計算值為C 66.93，H 7.35，N 12.01；實測值為C 66.70，H 7.52，N 12.24。
實施例42-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備244mg(2mmol)對羥基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于3ml甲醇中，室溫攪拌8hr后，TLC顯示原料點消失。濾得257mg(51％)1，3-二羥基-2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.67(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。EI-MS252[M]+；NMR(DMSO)δ1.03(s，4-CH3)，4.39(s，CH)，6.70(d，2-ArH)，7.23(d，2-ArH)，7.63(s，OH)，7.85(2-OH)；IR(KBr)3310、1610、1500、1450、830。元素分析C13H20N2O3計算值為C 61.88，H 7.99，N 11.10；實測值為C 61.66，H 7.78，N 11.23。
126mg(0.5mmol)1，3-二羥基-2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5--四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往該溶液中加入300mg PbO2，室溫攪拌40min后，TLC顯示原料點消失。濾去固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得65mg(52％)2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為蘭色固體。Rf0.13(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 134-135℃，EI-MS249[M]+，218[M-31]+；IR(KBr)3250、1500、1490、840。元素分析C13H17N2O3計算值為C 62.64，H 6.87，N 11.24；實測值為C 62.81，H 6.65，N 11.40。
25mg(0.1mmol)2-(4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于3ml甲醇中，加入0.5ml水，加入50mg NaNO2，滴加2N HCl，直至反應(yīng)液的顏色變成亮黃色，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH＝6～7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得15mg(65％)標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp 95-100℃。Rf0.36(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)235[M+2]+；元素分析C13H17N2O2計算值為C 66.93，H 7.35，N，12.01；實測值為C 66.70，H 7.54，N，12.25。
實施例52-(4’-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備240mg(2mmol，0.236ml)4-甲基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中，室溫攪拌12hr后，TLC顯示原料點消失。濾得350mg(60％)1，3-二羥基-2-(4’-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.61(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。EI-MS250[M]+；NMR(CDCl3)δ1.29(s，4-CH3)，1.37(s，1-CH3)，4.90(s，CH)，7.68(d，2-ArH)，8.22(d，2-ArH)，8.35(2-OH)；IR(KBr)3335、2985、1600、1500、815。元素分析C14H22N2O2計算值為C 67.17，H 8.86，N 11.19；實測值為C 67.32，H8.62，N 11.40。
250mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(4’-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中。往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌30min后，TLC顯示原料點消失。濾去固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得197mg(80％)2-(4’-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色固體。Rf0.88(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 86-88℃；EI-MS247[M]+，215[M-32]+；IR(KBr)2980、1610、1500、1450、810。元素分析C14H19N2O2計算值為C 67.99，H 7.74，N，11.33；實測值為C 67.77，H 7.91，N，11.55。
250mg(1mmol)2-(4’-甲基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中，加入0.5ml水、加入500mg NaNO2、滴加2N HCl，直至反應(yīng)液的顏色變成亮黃色、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點，過濾，濾液減壓濃縮至干。得200mg(86％)標(biāo)題化合物，為橙黃色固體，mp 157℃。Rf0.93(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)231[M]+元素分析C14H19N2O計算值為C 72.69，H 8.28，N 12.11；實測值為C 72.80，H 8.42，N 12.32。
實施例62-(4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備
273mg(2mmol)4-甲氧基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中，室溫攪拌16h，TLC顯示原料點消失。濾得372mg(70％)1，3-二羥基-2-(4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.52(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。EI-MS266[M]+；NMR(DMSO)δ1.06(s，4-CH3)，3.73(s，1-OCH3)，4.56(s，CH)，6.88(d，2-ArH)，7.38(d，2-ArH)，7.77(2-OH)；IR(KBr)3340、2835、1600，1500、825。元素分析C14H22N2O3計算值為C 63.14，H 8.33，N 10.52；實測值為C 63.31，H 8.55，N10.71。
266mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中。往該溶液中加入0.6g PbO2，室溫攪拌30min，TLC顯示原料點消失。濾去固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得258mg(97％)2-(4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色固體，Rf0.54(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 89-92℃；EI-MS263[M]+，231[M-32]+；IR(KBr)2830、1600、835。元素分析C14H19N2O3計算值為C63.86，H 7.27，N 10.64；實測值為C 63.64，H 7.41，N 10.42。
250mg(0.95mmol)2-(4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中，加入0.5ml水，500mg NaNO2，滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)黑色變成朱紅色，減壓蒸除大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH＝6～7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點，過濾，濾液減壓濃縮至干，得212mg(86％)標(biāo)題化合物，為紅色固體；Rf0.63(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)247[M]+；IR(KBr)2830、1610、840。元素分析C14H19N2O2計算值為C 67.99，H 7.74，N，11.33；實測值為C 67.77，H 7.55，N 11.55。
實施例72-(2’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備332mg(2mmol)2，4-二甲氧基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于5ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失。濾得349mg(59％)1，3-二羥基-2-(2’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.49(CHCl3/CH3OH，10∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后得到目的物，EI-MS296[M]+；NMR(DMSO)δ1.03(s，4-CH3)，3.72(s，2-OCH3)，4.99(s，CH)，7.45(m，3-ArH)，7.79(2-OH)；IR(KBr)3295、2825、1600、1500、1450、810、865。元素分析C15H24N2O4計算值為C 60.79，H8.16，N 9.45；實測值為C 60.54，H 8.38，N 9.66。
296mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(2’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌15min，TLC顯示原料點消失。濾去固體，濾液減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得249mg(85％)2-(2’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為紫色固體，Rf0.37(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 75-77℃；EI-MS293[M]+，261[M-32]+；IR(KBr)2830、1610、1590、1450、805、870。元素分析C15H21N2O4計算值為C 61.42，H 7.22，N 9.55；實測值為C 61.61，H 7.43，N 9.72。
290mg(1mmol)2-(2’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點，過濾，濾液減壓濃縮至干。得178mg(64％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.41(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)277[M]+；IR(KBr)2850、1610、1590、1500、805、830。元素分析C15H21N2O3計算值為C 64.96，H 7.63，N 10.10；實測值為C 64.72，H 7.41，N 10.22。
實施例82-(3’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備677mg(4mmol)3，4-二甲氧基苯甲醛與292mg(4mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于4ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得390mg(33％)1，3-二羥基-2-(3’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.52(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后得到目的物，EI-MS296[M]+；NMR(DMSO)δ1.05(s，4-CH3)，3.74(s，2-OCH3)，4.53(s，CH)，6.73(d，ArH)，6.85(d，ArH)，7.08(d，ArH)，7.85(2-OH)；IR(KBr)3310、2825、1610、1500、815、865。元素分析C15H24N2O4計算值為C 60.79，H 8.16，N，9.45；實測值為C 60.55，H 8.01，N，9.67。
296mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(3’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于100ml甲醇中。往該溶液中加入1.0g PbO2，室溫攪拌20min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得246mg(83％)2-(3’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色方形晶體。Rf0.34(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 95-97℃；EI-MS293[M]+；IR(KBr)2830、1600、1450、820、870。元素分析C15H21N2O4計算值為C 61.42，H 7.22，N 9.55；實測值為C 61.63，H 7.01，N 9.34。
290mg(1mmol)2-(3’，4’-二甲氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮，得138mg(50％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.43(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)277[M]+。元素分析C15H21N2O3計算值為C 64.96，H 7.63，N 10.10；實測值為C 64.72，H 7.41，N 10.31。
實施例92-(3’，4’-亞甲二氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備300mg(2mmol)胡椒醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于4ml甲醇中，室溫攪拌24h，TLC顯示原料點消失，濾得240mg(43％)1，3-二羥基-2-(3’，4’-亞甲二氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.47(CHCl3/CH3OH，10∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS280[M]+；NMR(DMSO)δ1.11(s，4-CH3)，4.66(s，CH)，5.99(s，CH2)，6.90(m，3-ArH)，7.83(2-OH)；IR(KBr)3315、1600、1235、1105、910。元素分析C14H20N2O4計算值為C 59.99，H 7.19，N 9.99；實測值為C 59.78，H 7.01，N 9.75。
200mg(0.71mmol)1，3-二羥基-2-(3’，4’-亞甲二氧苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中，往該溶液中加入0.8g PbO2，室溫攪拌15min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得162mg(64％)2-(3’，4’-亞甲二氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色固體。Rf0.75(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 97-99℃；EI-MS277[M]+，246[M-32]+；IR(KBr)1600、1240、1100、910。元素分析C14H17N2O4計算值為C 60.64，H 6.18，N 10.10；實測值為C 60.82，H 6.36，N 10.32。
300mg(1.1mmol)2-(3’，4’-亞甲二氧苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH、5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙紅色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液室溫下減壓濃縮至干。得230mg(81％)標(biāo)題化合物，為橙紅色油狀物。Rf0.82(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)261[M]+；IR(KBr)1450、935、1260、3420。元素分析C14H17N2O3計算值為C 64.35，H 6.56，N，10.72；實測值為C 64.14，H 6.33，N，10.91。
實施例102-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備304mg(2mmol)3-羥基，4-甲氧基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于4ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得276mg(49％)1，3-二羥基-2-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.52(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS282[M]+；NMR(DMSO)δ1.03(s，4-CH3)，3.72(s，OCH3)，4.53(s，CH)，6.19(s，2-ArH)，6.94(s，ArH)，7.65(s，OH)，8.04(2-OH)；IR(KBr)3340、2825、1600、1500、1450、825。元素分析C14H22N2O4計算值為C 59.56，H 7.85，N，9.92；實測值為C 59.24，H 7.62，N，9.71。
141mg(0.5mmol)1，3-二羥基-2-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌20min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得95mg(68％)2-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色晶體。Rf0.34(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 117-119℃；EI-MS279[M]+，247[M-32]+；IR(KBr)3320、2830、1590、1500、1460、820。元素分析C14H19N2O4計算值為C 60.20，H 6.86，N 10.03；實測值為C 60.41，H 7.01，N 10.10。
250mg(0.9mmol)2-(3’-羥基-4’-甲氧基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得106mg(45％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.45(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)264[M]+。元素分析C14H19N2O3計算值為C 63.86，H 7.27，N，10.64；實測值為C 63.65，H 7.05，N，10.81。
實施例112-(3’-甲氧-4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備304mg(2mmol)3-甲氧基，4-羥基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得186mg(33％)1，3-二羥基-2-(3’-甲氧-4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.47(CHCl3/CH3OH，6∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS282[M]+；NMR(DMSO)δ1.04(s，4-CH3)，3.74(s，OCH3)，4.41(s，CH)，6.70(d，ArH)，6.85(d，ArH)，7.02(s，ArH)，7.68(s，OH)，8.05(2-OH)；IR(KBr)3310、2840、1600、1500、1450、815、870。元素分析C14H22N2O4計算值為C 59.56，H 7.85，N，9.92；實測值為C 59.33，H 7.62，N，9.70。
141mg(0.5mmol)1，3-二羥基-2-(3’-甲氧-4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌15min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得100mg(71％)2-(3’-甲氧-4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色固體，Rf0.38(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 83-85℃；EI-MS279[M]+，247[M-32]+；IR(KBr)3340、2830、1590、1490、1450、820、875。元素分析C14H19N2O4計算值為C 60.20，H 6.86，N 10.03；實測值為C 60.41，H 7.02，N 9.88。
250mg(0.9mmol)2-(3’-甲氧-4’-羥基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓蒸除大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干。得95mg(40％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.50(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)264[M]+。元素分析C14H19N2O3計算值為C 63.86，H 7.27，N 10.64；實測值為C 63.65，H 7.04，N 10.42。
實施例122-(4’-二甲氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備298mg(2mmol)4-N，N-二甲基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于4ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得173mg(31％)1，3-二羥基-2-(4’-二甲氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.53(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化，EI-MS279[M]+；NMR(DMSO)δ1.04(s，4-CH3)，2.85(s，2-CH3)，4.01(s，CH)，6.68(d，2-ArH)，7.25(d，2-ArH)，8.07(2-OH)；IR(KBr)3345、2840、1595、1450、840。元素分析C15H25N3O2計算值為C 64.49，H 9.02，N，15.04；實測值為C 64.70，H 9.23，N，15.25。
140mg(0.5mmol)1，3-二羥基-2-(4’-二甲氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌40min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得92mg(66％)2-(4’-二甲氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色晶體，Rf0.51(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 151-154℃；EI-MS276[M]+，244[M-32]+；IR(KBr)2850、1595、1500、845。元素分析C15H22N3O2計算值為C 65.19，H 8.02，N 15.21；實測值為C 65.41，H 8.25，N 15.00。
250mg(0.96mmol)2-(4’-二甲氨基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮，得117mg(47％)標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf0.67(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)260[M]+。元素分析C15H22N3O計算值為C 69.20，H 8.52，N，16.14；實測值為C 69.41，H8.74，N，16.01。
實施例132-(2’-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備248mg(2mmol)2-氟苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于3ml甲醇中，室溫攪拌24h，TLC顯示原料點消失，濾得366mg (72％)1，3-二羥基-2-(2’-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶。Rf0.69(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS254[M]+；NMR(DMSO)δ1.07(m，4-CH3)，4.95(s，CH)，7.18(m，3-ArH)，7.68(dd，2-ArH)，8.14(2-OH)；IR(KBr)3310、1600、1500、1130、1235、775。元素分析C13H19N2O2F計算值為C 61.40，H 7.53，N 11.02；實測值為C61.21，H 7.32，N 11.24。
254mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(2’-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌30min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得218mg(87％)2-(2’-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色晶體。Rf0.52(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 112-114℃；EI-MS251[M]+，219[M-32]+；IR(KBr)1610、1450、1135、1230、770。元素分析C13H16N2O2F計算值為C 62.14，H 6.42，N 11.15；實測值為C 62.36，H 6.65，N 11.47。
250mg(1.06mmol)2-(2’-氟苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)黑色變成橙紅色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干。得一紅色粘稠液體219mg(88％)標(biāo)題化合物，為紅色粘稠液體，Rf0.69(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)235[M]+。元素分析C13H16N2OF計算值為C 66.36，H 6.85，N，11.91；實測值為C 66.58，H 6.66，N，11.70。
實施例142-(4’-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備281mg(2mmol)對氯苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中，室溫攪拌12h，TLC顯示原料點消失。濾得330mg(61％)1，3-二羥基-2-(4’-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.73(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。EI-MS270[M]+；NMR(CDCl3)δ1.05(s，4-CH3)，4.50(s，CH)，7.38(d，2-ArH)，7.48(d，2-ArH)7.80(2-OH)；IR(KBr)3325、1600、1500、1085、825。元素分析C13H19N2O2Cl計算值為C57.67，H 7.07，N 10.35；實測值為C 57.44，H 7.25，N 10.13。
250mg(0.92mmol)1，3-二羥基-2-(4’-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往該溶液中加入0.5g PbO2。室溫攪拌10min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得240mg(97％)2-(4’-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色細(xì)小針狀晶體。Rf0.67(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 103-105℃；EI-MS267[M]+，179[M-88]+；IR(KBr)1590、1500、1090(Cl)、820。元素分析C13H16N2O2Cl計算值為C 58.32，H 6.02，N 10.46；實測值為C 58.55，H 6.25，N 10.23。
250mg(0.99mmol)2-(4’-氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)黑色變成橙紅色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得208mg(83％)標(biāo)題化合物，為紅色粘稠液體，Rf0.73(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)252[M]+；IR(KBr)1600、1090、835。元素分析C13H16N2OCl計算值為C 62.03，H 6.41，N11.13；實測值為C 62.25，H 6.64，N 11.35。
實施例152-(4’-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備370mg(2mmol)對溴苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于2ml甲醇中。反應(yīng)液室溫攪拌16h，TLC顯示原料點消失。濾得320mg(51％)1，3-二羥基-2-(4’-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色固體，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS314[M]+；Rf0.69(CHCl3/CH3OH，10∶1)；IR(KBr)3310、1590、1450、1075、830。NMR(CDCl3)δ1.14(s，4-CH3)，4.77(s，CH)，7.37(d，2-ArH)，7.47(d，2-ArH)，7.73(2-OH)。元素分析C13H19N2O2Br計算值為C 49.54，H 6.08，N 8.89；實測值為C49.67，H 6.31，N 8.66。
250mg(0.8mmol)1，3-二羥基-2-(4’-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于30ml甲醇中。往該溶液中加入0.5g PbO2。攪拌10min，濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得230mg(93％)2-(4’-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色細(xì)小針狀晶體。Rf0.85(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 89-91℃，EI-MS311[M]+，279[M-32]+；IR(KBr)1600、1450、1070、825。元素分析C13H16N2O2Br計算值為C 50.02，H 5.17，N，8.97；實測值為C 50.23，H 5.38，N，8.75。
250mg(0.8mmol)2-(4’-溴苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min，反應(yīng)液由藍(lán)黑色變成橙紅色，減壓濃縮除去大部分溶劑，用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7，氯仿萃取，合并氯仿層，無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得232mg(98％)標(biāo)題化合物，為紅色固體，Rf0.95(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)296[M]+；IR(KBr)1590、1480、1070、840。元素分析C13H16N2OBr計算值為C 52.72，H 5.44，N 9.46；實測值為C 52.92，H 5.67，N 9.67。
實施例162-(2’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備350mg(2mmol)2，4-氯苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于3ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得427mg(70％)1，3-二羥基-2-(2’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.69(CHCl3/CH3OH，10∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS305[M]+；NMR(DMSO)δ1.11(s，4-CH3)，5.01(s，CH)，7.45(m，2-ArH)，7.74(d，ArH)；8.13(2-OH)；IR(KBr)3315、1590、1450、995、820、865。元素分析C13H18N2O2Cl2計算值為C 51.16，H 5.94，N 9.18；實測值為C 51.37，H 5.72，N 9.37。
305mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(2’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于80ml甲醇中，往該溶液中加入1.0g PbO2，室溫攪拌40min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得265mg(88％)2-(2’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為紫色固體，Rf0.54(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 123-125℃；EI-MS302[M]+，270[M-32]+；IR(KBr)1590、1450、1000、825、870。元素分析C13H15N2O2Cl2計算值為C 51.67，H 5.00，N 9.27；實測值為C 51.88，H 5.21，N 9.46。
300mg(1mmol)2-(2’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色，減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥后，TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干。得255mg(90％)標(biāo)題化合物，為橘紅色晶體，Rf0.66(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)286[M]+；IR(KBr)1600、1460、1000、825、870。元素分析C13H15N2OCl2計算值為C 54.56，H5.28，N 9.79；實測值為C 54.35，H 5.19，N 9.58。
實施例172-(3’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備1.75g(10mmol)3，4-氯苯甲醛與1.48g(10mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于10ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得2.13g(70％)1，3-二羥基-2-(3’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.69(CHCl3/CH3OH，10∶1)。直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS(m/z)305[M]+。1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.06(s，12H，-CH3)，4.99(s，1H，-CH)，7.66(m，3H，Ar-H)，7.92(s，2H，N-OH)。元素分析C13H18N2O2Cl2計算值為C 51.16，H 5.94，N，9.18；實測值為C 51.37，H 5.75，N，9.27。
610mg(2mmol)1，3-二羥基-2-(3’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于80ml甲醇中，加入3g PbO2，室溫攪拌40min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干，殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得530mg(88％)2-(3’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為紫色固體，Rf0.54(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp123-125℃；EI-MS(m/z)302[M]+。元素分析C13H15N2O2Cl2計算值為C 51.67，H 5.00，N 9.27；實測值為C 51.45，H 5.22，N 9.46。
250mg(0.83mmol)2-(3’，4’-二氯苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5，室溫攪拌60min、反應(yīng)液由藍(lán)色變成橙黃色、減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，濾液室溫下減壓濃縮至干，，得178mg(75％)標(biāo)題化合物，為橘紅色晶體，Rf0.71(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)286[M]+。元素分析C13H15N2OCl2計算值為C 54.56，H 5.28，N 9.79；實測值為C 54.37，H 5.09，N 9.58。
實施例182-(2’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備302mg(2mmol)2-硝基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于5ml甲醇中，室溫攪拌18h，TLC顯示原料點消失，濾得410mg(73％)1，3-二羥基-2-(2’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.54(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS281[M]+；NMR(DMSO)δ1.08(m，4-CH3)，5.37(s，CH)，7.52(t，ArH)，7.69(t，ArH)，7.80(dd，ArH)，8.05(d，ArH)，8.23(2-OH)；IR(KBr)3325、1535、1365、1600、1450、750。元素分析C13H19N3O4計算值為C 55.51，H 6.81，N 14.94；實測值為C 55.73，H 6.99，N 14.72。
281mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(2’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中，往該溶液中加入0.5g PbO2，室溫攪拌40min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得208mg(75％)2-(2’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色晶體，Rf0.49(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 145-147℃；EI-MS278[M]+，246[M-32]+；IR(KBr)1530、1360、1450、740。元素分析C13H16N3O4計算值為C 56.11，H 5.79，N 15.10；實測值為C 56.33，H 5.57，N 15.31。
130mg(0.47mmol)2-(2’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于10ml甲醇中、加入0.5ml水、250mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由深藍(lán)色變成橙黃色、減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得89mg(72％)標(biāo)題化合物，為橙色晶體，Rf0.52(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)262[M]+。元素分析C13H16N3O3計算值為C 59.53，H 6.15，N 16.02；實測值為C 59.74，H 6.36，N 16.21。
實施例192-(3’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備302mg(2mmol)3-硝基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于4ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得421mg(75％)1，3-二羥基-2-(3’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.51(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS281[M]+；NMR(DMSO)δ0.52(s，4-CH3)，4.19(s，CH)，7.04(dd，ArH)，7.34(t，ArH)，7.57(t，ArH)，7.77(s，ArH)8.03(2-OH)；IR(KBr)3315、1530、1360、1600、1500、875、790、685。元素分析C13H19N3O4計算值為C 55.51，H 6.81，N 14.94；實測值為C 55.74，H 6.60，N 14.72。
281mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(3’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中。往該溶液中加入0.7g PbO2，室溫攪拌20min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得216mg(78％)2-(3’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為深藍(lán)綠色固體。Rf0.69(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 162℃；EI-MS278[M]+，247[M-31]+；IR(KBr)1530、1350、1600、1450、880、790、680。元素分析C13H16N3O4計算值為C 56.11，H 5.79，N 15.10；實測值為C 56.32，H 5.97，N 15.31。
250mg(0.9mmol)2-(3’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于20ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由深藍(lán)色變成橙黃色、減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得172mg(73％)標(biāo)題化合物，為橙色晶體，Rf0.78(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)262[M]+；IR(KBr)1530、1350、1600、1450、800、680。元素分析C13H16N3O3計算值為C 59.53，H6.15，N 16.02；實測值為C 59.34，H 6.36，N 16.23。
實施例202-(4’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備302mg(2mmol)對硝基苯甲醛與296mg(2mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于6ml甲醇中，室溫攪拌12h，TLC顯示原料點消失。濾得355mg(63％)1，3-二羥基-2-(4’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色結(jié)晶，Rf0.59(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS281[M]+；NMR(DMSO)δ1.09(s，4-CH3)，4.71(s，CH)，7.70(d，2-ArH)，8.21(d，2-ArH)，8.40(2-OH)。IR(KBr)3325、1365(NO2)、1590、1500、1450、835。元素分析C13H19N3O4計算值為C 55.51，H 6.81，N 14.94；實測值為C55.72，H 6.60，N 14.73。
281mg(1mmol)1，3-二羥基-2-(4’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于50ml甲醇中。往該溶液中加入0.7g PbO2，室溫攪拌40min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干。殘留物柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得203mg(73％)2-(4’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為黃綠色晶體。Rf0.65(CHCl3/CH3OH，20∶1)；mp 175-176℃；EI-MS278[M]+，246[M-32]+；IR(KBr)1360、1600、1500、1450、830。元素分析C13H16N3O4計算值為C 56.11，H 5.79，N 15.10；實測值為C 56.34，H 5.58，N 15.32。
300mg(1.08mmol)2-(4’-硝基苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于15ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由藍(lán)綠色變成紅色、減壓蒸除大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，，濾液減壓濃縮至干，得200mg(71％)標(biāo)題化合物，為紅色晶體，Rf0.74(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)262[M]+；IR(KBr)1350、1520、1600、1450、1450、860。元素分析C13H16N3O3計算值為C 59.53，H6.15，N 16.02；實測值為C 59.32，H 6.36，N 16.24。
實施例212-呋喃基-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備1.3g(13.6mmol，1.12ml)糠醛與2g(13.6mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于15ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得1.86g(61％)1，3-二羥基-2-呋喃基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.34(CHCl3/CH3OH，10∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS(m/z)226[M]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.04(s，12H，-CH3)，4.59(s，1H，-CH)，6.37(s，2H，＝C-H)，7.58(s，1H，＝C-H)，7.92(s，2H，N-OH)。元素分析C11H18N2O3計算值為C 58.39，H，8.02，N 12.38；實測值為C 58.60，H，8.24，N 12.16。
1.0g(4.4mmol)1，3-二羥基-2-呋喃基-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于100ml甲醇中、加入2.7g PbO2、室溫攪拌60min、TLC顯示原料點消失、濾除固體、濾液室溫下減壓濃縮至干、柱層析分離(氯仿為洗脫劑)、得658mg(67％)2-呋喃基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)色晶體，Rf0.59(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)223[M]+，191[M-32]+。元素分析C11H15N2O3計算值為C 59.18，H 6.77，N 12.55；實測值為C 59.01，H 6.58，N 12.76。
200mg(0.9mmol)2-呋喃基-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于10ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由藍(lán)色變成紅色、減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，得144mg(77％)標(biāo)題化合物，為橙紅色油狀物，Rf0.69(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)207[M]+。元素分析C11H15N2O計算值為C 63.75，H 7.30，N 13.52；實測值為C 63.54，H 7.48，N 13.31。
實施例222-(3’-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的制備1.07g(10mmol)3-吡啶甲醛與1.48g(10mmol)2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷溶于10ml甲醇中，室溫攪拌20h，TLC顯示原料點消失，濾得1.63g(69％)1，3-二羥基-2-(3’-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷，為無色粉末，Rf0.51(CHCl3/CH3OH，6∶1)，直接用于下一步反應(yīng)。樣品經(jīng)TLC純化后，EI-MS(m/z)238[M]+；1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)＝1.04(s，6H，-CH3)，1.07(s，6H，-CH3)，4.55(s，1H，-CH)，7.35(s，1H，Ar-H)，7.81(s，1H，Ar-H)，8.32(s，2H，N-OH)，8.46(s，1H，Ar-H)8.62(s，1H，Ar-H)。元素分析C12H19N3O2計算值為C 60.74，H8.07，N 17.71；實測值為C 60.52，H 8.28，N 17.50。
479mg(2mmol)1，3-二羥基-2-(3’-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基咪唑烷溶解于60ml甲醇中，加入3g PbO2，室溫攪拌20min，TLC顯示原料點消失。濾除固體，濾液室溫下減壓濃縮至干，柱層析分離(氯仿為洗脫劑)，得300mg(65％)2-(3’-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉，為藍(lán)紫色粉末，Rf0.41(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)234[M]+，218[M-16]+。元素分析C12H16N3O2計算值為C 61.52，H 6.88，N 17.94；實測值為C 61.75，H 6.67，N 17.73。
200mg(0.85mmol)2-(3’-吡啶基)-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉溶于10ml甲醇中、加入0.5ml水、500mg NaNO2、滴加2N HCl調(diào)pH 5、室溫攪拌60min、反應(yīng)液由藍(lán)色變成紅色、，減壓濃縮除去大部分溶劑、用飽和碳酸氫鈉水溶液調(diào)pH為6-7、氯仿萃取、合并氯仿層、無水硫酸鈉干燥、TLC檢測為單一點。過濾，濾液減壓濃縮至干，，得134mg(72％)標(biāo)題化合物，為橙紅色油狀物，Rf0.63(CHCl3/CH3OH，20∶1)；EI-MS(m/z)218[M]+。元素分析C12H16N3O計算值為C 66.03，H 7.39，N 19.26；實測值為C 66.25，H 7.17，N 19.50。
實施例23本發(fā)明化合物的舒張血管活性體重250-300g雄性Wistar大鼠，術(shù)前禁食12小時，自由飲水，頸椎脫位致死，開胸迅速摘取胸主動脈，剝離附著的結(jié)締組織，將血管剪成3-5mm長的動脈環(huán)，置于15ml灌流浴槽內(nèi)。浴槽盛有15ml Krebs-Henseleit(KH)液，37℃恒溫，通以體積比為95％O2-5％CO2氣體。固定動脈環(huán)的掛鉤連接張力換能器，在二道記錄儀上描記血管舒縮曲線，紙速為1mm/min。調(diào)整靜止張力為1.0g，平衡30min后給予NE(去甲腎上腺素)(終濃度為10-7mol/L)使動脈收縮以起預(yù)激作用。洗去NE，平衡30min后給予NE(終濃度為10-7mol/L)，待收縮張力持續(xù)穩(wěn)定于平臺水平后，加入無水乙醇15μl(空白)或加入本發(fā)明化合物溶于15μl無水乙醇所得的溶液(終濃度5×10-5mol/L)。本發(fā)明化合物的血管舒張能力用降低NE(終濃度為10-7mol/L)最大收縮張力的百分比表示(n＝6，已扣除溶劑因素，結(jié)果如表1)。
表1本發(fā)明化合物的血管舒張活性

權(quán)利要求
1.如通式I的化合物，其中，R為取代苯基，或呋喃基，或吡啶基，取代苯基中的取代基為R1nn＝0、1或2，當(dāng)n＝1時，R11為2-羥基、3-羥基、4-羥基、4-甲基、4-甲氧基、2，4-二甲氧基、3，4-二甲氧基、3，4-亞甲二氧、4-二甲氨基、2-氟、4-氯、4-溴、2-硝基、3-硝基、4-硝基；當(dāng)n＝2時，R12為3-羥基-4-甲氧基、3-甲氧基-4-羥基、2，4-二氯、3，4-二氯。 通式I
2.合成通式I的化合物的方法，通式I的定義如上所述，該方法包括在堿和Br2存在下2-硝基丙烷縮合生成2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷；在NH4Cl存在下2，3-二甲基-2，3-二硝基丁烷被鋅粉還原為2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷；2，3-二甲基-2，3-二羥胺基丁烷與取代苯甲醛或糠醛或吡啶甲醛環(huán)合，生成1，3-二羥基-2-取代-4，4，5，5-四甲基咪唑烷；1，3-二羥基-2-取代-4，4，5，5-四甲基咪唑烷被氧化劑氧化為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉在酸性條件下，2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉被還原劑還原為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉。
3.如權(quán)利要求2的合成通式I的化合物的方法，其特征在于，所述堿為NaOH。
4.如權(quán)利要求2的合成通式I的化合物的方法，其特征在于，所述將1，3-二羥基-2-取代-4，4，5，5-四甲基咪唑烷氧化為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧基咪唑啉的氧化劑為PbO2。
5.如權(quán)利要求2的合成通式I的化合物的方法，其特征在于，所述將2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉被還原為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的酸性條件是pH為5，用來調(diào)節(jié)pH的酸可以是各類有機酸和無機酸。
6.如權(quán)利要求5的合成通式I的化合物的方法，其特征在于，所述酸為鹽酸。
7.如權(quán)利要求2的合成通式I的化合物的方法，其特征在于，所述將2-取代-4，4，5，5-四甲基-1，3-二氧咪唑啉還原為2-取代-4，4，5，5-四甲基-1-氧咪唑啉的還原劑為NaNO2。
8.通式I的化合物，通式I的定義如上所述，在制備用于血管舒張的藥物中的應(yīng)用。
9.通式I的化合物與藥劑學(xué)上可接受的載體組成的組合物在制備用于血管舒張的藥物中的應(yīng)用，通式I的定義如上所述。
全文摘要
通式I的化合物，其中，R為取代苯基，或呋喃基，或吡啶基。通式I化合物的制備方法包括在堿和Br
文檔編號A61P9/00GK1743314SQ20041007420
公開日2006年3月8日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者彭師奇, 趙明, 王超, 李錚 申請人:首都醫(yī)科大學(xué)