專利名稱：用于治療過敏性疾病的二硫化物衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
領(lǐng)域本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域。更具體而言，本發(fā)明涉及用于治療過敏性疾病的新型二硫化物衍生物。
背景技術(shù)：
抗組胺藥和肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑是目前用于局部治療過敏性疾病的兩類藥物?？菇M胺藥用于阻斷組胺從肥大細(xì)胞中釋放后引起的過敏作用。許多局部用抗組胺藥是市售的。例如，二富馬酸依美斯汀和鹽酸左卡巴斯汀用于眼部過敏(參見《眼科藥物論據(jù)》(Ophthalmic Drug Facts)1999，“論據(jù)與比較”(Facts and Comparisons)，St.Louis，MO，59-80頁)。
肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑防止過敏反應(yīng)中肥大細(xì)胞″脫?！寤蜥尫沤M胺和其它成分或“介質(zhì)”。作為肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑銷售的眼科藥物的實(shí)例包括olopatadine(參見美國專利US5,641,805)和色甘酸二鈉。
美國專利US4,705,805中公開了用作抗血栓形成藥的某些二硫化物衍生物。這些二硫化物衍生物抑制血小板聚集?！?05專利中沒有公開二硫化物衍生物在局部治療眼或鼻的過敏性疾病中的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了用于預(yù)防或治療眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、呼吸道或肺的過敏性疾病的方法。該方法還可以用于治療全身性肥大細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)癥狀。本發(fā)明的方法包括給患者局部或全身施用使肥大細(xì)胞保持穩(wěn)定的下式新型二硫化物衍生物
其中X＝-NHC(＝O)NH-R；R＝H、(未)取代的苯基、(未)取代的芐基、或任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；R2＝C1-C3烷基；且R3和R4獨(dú)立地為H、芐基、C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
本發(fā)明還涉及用于預(yù)防或治療眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、呼吸道或肺的過敏性疾病及預(yù)防或治療全身性肥大細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)癥狀的局部或全身給藥的組合物，其中該組合物包含式(I)的二硫化物衍生物。
發(fā)明詳述式(I)的二硫化物衍生物可以按方案1所述進(jìn)行制備。
方案1.

在-20℃至30℃的溫度下向攪拌中的雙氨基二硫化物在溶劑如四氫呋喃或二氯甲烷中的溶液中加入適宜的異氰酸酯。攪拌反應(yīng)混合物5至30分鐘后加入有機(jī)堿如三乙胺或吡啶，然后攪拌反應(yīng)物6至48小時(shí)。之后可以使用已知的標(biāo)準(zhǔn)方法分離此二硫化物。
優(yōu)選的式(I)化合物是這樣的化合物其中取代基X位于鄰位上且R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。最優(yōu)選的化合物是這樣的化合物其中R＝任選地可以被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、(未)取代的芳基或(未)取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
可以使用常規(guī)的局部或全身用制劑經(jīng)局部(即局部、器官特異性遞送)或全身給予式(I)的化合物，所述的制劑例如有用于眼和耳的溶液、混懸液或凝膠；用于鼻的鼻腔噴劑或霧劑；用于肺的計(jì)量給藥吸入器；用于皮膚的溶液、凝膠、乳膏或洗劑；包括片劑或糖漿在內(nèi)的用于胃腸道的口服劑型；和包括注射劑在內(nèi)的非腸道用劑型。式(I)化合物在本發(fā)明制劑中的濃度取決于所選擇的給藥途徑和劑型。式(I)化合物在局部給藥的制劑中的濃度一般在約0.00001至5wt.(重量)％的范圍。就全身給藥的劑型而言，式(I)化合物的濃度一般在約10mg至1000mg的范圍。
用于眼部局部給藥的優(yōu)選制劑是旨在作為滴眼液給藥的溶液。就旨在用于眼部局部給藥的溶液而言，式(I)化合物的濃度優(yōu)選約為0.0001至0.2wt.％且最優(yōu)選約為0.0001至0.01wt.％。本發(fā)明的局部用組合物可按照常規(guī)技術(shù)制備且它除含有一種或多種式(I)的化合物外還含有常用的賦形劑。滴眼液組合物的一般制備方法如下所述將一種或多種式(I)的化合物和滲漲度調(diào)節(jié)劑(tonicity-adjusting agent)加入到無菌純水中且在希望或必要時(shí)加入一種或多種賦形劑。滲漲度調(diào)節(jié)劑以足以使最終組合物具有眼部可接受的重量摩爾滲透濃度(一般約為150-450mOsm、優(yōu)選250-350mOsm)的量存在。常用賦形劑包括防腐劑、緩沖劑、螯合劑或穩(wěn)定劑、粘度增強(qiáng)劑等。將所選擇的組分混合至均勻?yàn)橹?。在將溶液混合后，將pH調(diào)節(jié)(一般用NaOH或HCl)至適于局部眼用的范圍，優(yōu)選4.5至8。
許多可眼用的賦形劑是已知的，它們包括例如作為滲漲度調(diào)節(jié)劑的氯化鈉、甘露糖醇、甘油等；作為防腐劑的苯扎氯銨、聚季銨鹽-1(polyquaternium-1)等；作為緩沖劑的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、硼酸等；作為螯合劑或穩(wěn)定劑的乙二胺四乙酸二鈉等；作為粘度增強(qiáng)劑的聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、多糖等；和作為pH控制劑的氫氧化鈉、鹽酸等。
如果必要或希望的話，可以將其它藥物與式(I)的二硫化物衍生物組合，這些藥物包括但不限于抗組胺藥、消炎藥(甾類和非甾類)和減充血?jiǎng)?。適宜的抗組胺藥包括依美斯汀、mapinastine、依匹斯汀、左卡巴斯汀、氯雷他定、desloratadine、酮替芬、氮斯汀、西替利嗪和fexofenadine。優(yōu)選的眼用抗組胺藥是依美斯汀，它在局部給藥的組合物中的濃度一般為0.001至0.1wt.％、優(yōu)選0.05wt.％。適宜的消炎藥包括莫米松、氟替卡松、地塞米松、潑尼松龍、氫化可的松、利美索龍和氯替潑諾。適宜的減充血?jiǎng)┌u甲唑啉、萘甲唑啉、四氫唑啉、賽洛唑啉、丙己君、乙基去甲腎上腺素、偽麻黃堿和苯丙醇胺。
根據(jù)本發(fā)明，式(I)的二硫化物衍生物可用于預(yù)防和治療眼過敏性疾病，包括過敏性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎；鼻過敏性疾病，包括過敏性鼻炎和過敏性鼻竇炎；耳過敏性疾病，包括咽鼓管瘙癢；上呼吸道和下呼吸道過敏性疾病，包括內(nèi)源性哮喘和外源性哮喘；皮膚過敏性疾病，包括皮炎、濕疹和蕁麻疹；胃腸道過敏性疾病，包括因吞食過敏原導(dǎo)致的全身過敏和由診斷成像過程中使用的造影劑導(dǎo)致的醫(yī)原性過敏；和包括低血壓在內(nèi)的全身性肥大細(xì)胞增多癥表現(xiàn)癥狀。
下列實(shí)施例用于舉例說明而不用于限定。
實(shí)施例1局部眼用溶液劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2磷酸氫二鈉(無水) 0.5氯化鈉 0.65苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8純水 適量至100實(shí)施例2局部眼用凝膠劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物 0.0001至0.2卡波姆974P0.8乙二胺四乙酸二鈉 0.01聚山梨醇酯80 0.05苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8注射用水 適量至100實(shí)施例3雙-[2-(3-烯丙基脲)-苯基]-二硫化物(II)的合成向攪拌中的2-氨基苯基二硫化物(1.5g，6mmol)的10ml THF溶液中加入異氰酸烯丙基酯(1.1ml，12mmol)。室溫?cái)嚢?分鐘后，加入1ml三乙胺。攪拌所獲反應(yīng)混合物并回流18小時(shí)。冷卻后，蒸發(fā)溶劑并濾出固體。濾液用5％HCl、飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌，然后用MgSO4干燥。減壓下進(jìn)行濃縮然后對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析，用30％至60％的乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到0.31g為白色固體的式II化合物。
1H NMR(CDCl3)δ8.14-7.90(m，4H)，7.33-6.86(m，8H)，5.95-5.79(m，2H)，5.25-5.07(m，4H)，3.33-3.31(m，4H).13C NMR(CDCl3)δ154.94(C＝O)，140.28(C)，135.95(CH)，133.51(CH)，130.04(CH)，124.91(C)，122.45(CH)，121.46(CH)，114.91(CH2)，41.93(CH2).
對(duì)C20H20O2N2S2的分析計(jì)算值C，57.95；H，5.35；N，13.52％；測定值C，57.91；H，5.39；N，13.46％。
實(shí)施例4肥大細(xì)胞活性細(xì)胞混懸液的制備單分散的HCTMC的具體制備方法和使用這些細(xì)胞進(jìn)行的介質(zhì)釋放研究已有描述(美國專利US5,360,720和Miller等，《眼科免疫學(xué)和炎癥》(Ocular Immunology and Inflammation)，4(1)39-49(1996))。簡單地說，從不同眼庫在死亡8小時(shí)內(nèi)采集獲得并轉(zhuǎn)入Dexsol角膜保存介質(zhì)或等同物中的死亡后組織供體分離人結(jié)膜組織肥大細(xì)胞。通過在含有0.1％明膠的蒂羅德緩沖液中與膠原酶和透明質(zhì)酸酶(2次用各200U/克組織、然后2-4次用各2000U/克組織)反復(fù)接觸(37℃下30分鐘)對(duì)組織進(jìn)行酶促消化。(蒂羅德緩沖液(按mM計(jì))137NaCl、2.7KCl、0.35NaH2PO4、1.8CaCl2、0.98MgCl2、11.9NaHCO3和5.5葡萄糖)。用Nitex布(100μm網(wǎng)孔，Tetko，BriarcliffManor，NY)過濾各消化混合物并用等體積的緩沖液洗滌。以825xg離心濾液(7分鐘)。將沉淀重新懸浮于緩沖液中，然后合并用于在1.058g/L Percoll墊上進(jìn)行富集。洗滌富集的沉淀，將其重新懸浮于RPMI 1640補(bǔ)加培養(yǎng)基中并在37℃下保溫至平衡。
組胺釋放研究從培養(yǎng)平板上收集細(xì)胞并對(duì)生存力(錐蟲藍(lán)排除法)和肥大細(xì)胞數(shù)量(甲苯胺藍(lán)O)進(jìn)行計(jì)數(shù)。在用測試藥物或蒂羅德緩沖液處理(15分鐘；37℃)后用山羊抗人IgE(10μg/mL)攻擊肥大細(xì)胞(5000個(gè)/管；1mL終體積)(37℃)15分鐘。使總釋放對(duì)照組和非特異性釋放對(duì)照組分別與0.1％TritonX-100和山羊IgG(10μg/mL)接觸。通過離心(500xg，4℃，10分鐘)終止該反應(yīng)。在通過RIA(Beckman Coulter，Chicago，IL)分析組胺含量前將上清液儲(chǔ)存在-20℃下。
測試藥物溶液的制備臨用前將所有的測試藥物制成溶液。將它們各自溶于DMSO，濃度為10mM或10mM以上，然后用含有0.1％明膠的蒂羅德緩沖液將其稀釋至評(píng)價(jià)的濃度范圍內(nèi)。
數(shù)據(jù)分析使用Dunnett氏t-檢驗(yàn)通過直接與抗-IgE攻擊的肥大細(xì)胞進(jìn)行比較來確定對(duì)組胺釋放的抑制(Dunnett，“用于和對(duì)照組比較處理效果的多重比較程序”，《美國統(tǒng)計(jì)學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Amer.Stat.Assoc.)(1955)，501096-1121)。通過使用Levenburg-Marquardt算法進(jìn)行4-參數(shù)邏輯擬合或通過線性回歸來確定IC50值(與陽性對(duì)照相比抑制組胺釋放的水平為50％的測試化合物的濃度)。結(jié)果報(bào)導(dǎo)在表1中。
表1 表1中所示數(shù)據(jù)表明式(I)的化合物可在過敏性結(jié)膜炎的體外模型中有效地抑制組胺從人結(jié)膜肥大細(xì)胞中釋放。
實(shí)施例5局部眼用溶液劑組分濃度(wt.％)式(I)的化合物0.0001至0.2依美斯汀 0.001至0.1磷酸氫二鈉(無水) 0.5氯化鈉 0.65苯扎氯銨 0.01NaOH/HCl 適量至pH6-8純水 適量至100通過參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案我們描述了本發(fā)明；然而，應(yīng)理解的是可以按照其它特定形式或其變化形式實(shí)施本發(fā)明而不會(huì)脫離其精神或本質(zhì)特征。由此應(yīng)認(rèn)為上述實(shí)施方案在所有方面均用于舉例說明而非限制，本發(fā)明的范圍由所附權(quán)利要求而非之前的描述來指明。
權(quán)利要求
1.下式的二硫化物衍生物在制備用于預(yù)防或治療患者的眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道或肺的過敏性疾病和預(yù)防或治療患者的全身性肥大細(xì)胞增多癥表現(xiàn)癥狀的藥物中的用途 其中X＝-NHC(＝O)NH-R；R＝H、任選取代的苯基、任選取代的芐基或任選地被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2；R2＝C1-C3烷基；且R3和R4獨(dú)立地為H、芐基、C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
2.權(quán)利要求1的用途，其中取代基X位于鄰位，且R＝任選地被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C8烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
3.權(quán)利要求2的用途，其中R＝任選地被或不被OH、OR2、NR3R4取代或封端的C1-C5烷基或鏈烯基、C4-C7環(huán)烷基、任選取代的芳基或任選取代的5-7元雜環(huán)；其中任選存在的取代基選自C1-C6烷基或烷氧基、鹵素、OH、CN、CF3、NO2和CO2R2。
4.權(quán)利要求3的用途，其中X是-NHC(＝O)NH-CH2-CH＝CH2。
5.權(quán)利要求1的用途，其中所述二硫化物衍生物為局部給藥的組合物形式，在該組合物中含有約0.00001至5％wt.％量的所述二硫化物衍生物。
6.權(quán)利要求5的用途，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.2％wt.％。
7.權(quán)利要求6的用途，其中所述二硫化物衍生物的存在量為約0.0001至0.01％wt.％。
8.權(quán)利要求1的用途，其中所述二硫化物衍生物為全身給藥的組合物形式，在該組合物中含有約10至1000mg量的所述二硫化物衍生物。
全文摘要
其中X是－NHC(＝O)NH－R而R如權(quán)利要求中的定義的式(I)二苯基二硫化物衍生物在預(yù)防或治療眼、鼻、皮膚、耳、胃腸道、呼吸道或肺的過敏性疾病和預(yù)防或治療全身性肥大細(xì)胞增多癥的表現(xiàn)癥狀中的用途。該二硫化物衍生物起到肥大細(xì)胞穩(wěn)定劑的作用。
文檔編號(hào)A61P11/02GK1616422SQ20041007392
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2001年4月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月19日
發(fā)明者馮子俠, M·R·赫勒貝格, S·T·米勒 申請(qǐng)人:愛爾康公司