專利名稱：一種用于制備克拉維酸的方法
一種用于制備克拉維酸的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種克拉維酸(Clavulanic acid)及其藥學(xué)上可接受鹽的新型 制備方法。
克拉維酸為(2R，5R,Z)-3-(2-羥基亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-l-氮雜雙環(huán)[3.2.0] 庚垸-2-羧酸的通用名?？死S酸及其堿金屬鹽和酯具有作為/S-內(nèi)酰胺酶抑 制劑的活性，其由一些革蘭氏陽性微生物以及革蘭氏陰性微生物生成。能 夠產(chǎn)生克拉維酸的適當(dāng)微生物以及用于培養(yǎng)這些微生物的適當(dāng)條件是本領(lǐng) 域公知的。例如，使用屬于5V印tom少c^屬的菌株，諸如S. c/av^'gems NRRL 3585 (美國專利4,110,165)、 5". y'iww"力'"e"^s NRRL 5741 (英國專利 1,563,103) 、 《S. y^tewra/wmam^ IFO 13716 (日本專禾lj 83,009,579)和 5Vr印tom少c^ sp.P6621FERM 2804 (日本專利55,162,993)。為了通過發(fā)酵過 程制備克拉維酸，優(yōu)選&reptom_yc" c/aw//gen^?？死S酸的回收和純化 首先需要從發(fā)酵液中去除生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)。這可以根據(jù)本領(lǐng)域己知 方法來實施。例如，可以添加絮凝劑，然后過濾，例如可以使用真空過 濾?；蛘?，可以如W096/28452中所述使用微濾。在大多數(shù)制備過程中， 克拉維酸被萃取到部分不與水混溶或完全不與水混溶的溶劑(例如乙酸乙 酯)中。該步驟包括將過濾后的含有克拉維酸的溶液酸化至pH為1-3， 此后未離解、質(zhì)子化的克拉維酸可以被萃取到有機溶劑中。在大多數(shù)但并 非所有工業(yè)工藝中，乙酸乙酯被用作萃取的有機溶劑。
為了獲得具有高純度、高品質(zhì)的克拉維酸產(chǎn)品，當(dāng)前所有工業(yè)制造方 法使用克拉維酸胺鹽的中間結(jié)晶步驟。EP-A-0026044公開了使用克拉維酸 的叔丁胺鹽作為純化克拉維酸的中間體。然而，叔丁胺是一種有毒化合 物，而且難以從廢液中除去，因而造成嚴重的污染問題。EP-A-0562583公 開了使用克拉維酸的N,N，-單取代的對稱亞乙基二胺鹽(諸如二克拉維酸 N，N，-二異丙基亞乙基二銨)作為由乙酸乙酯萃取物中分離并制備純克拉維 酸或克拉維酸堿金屬鹽的有益中間體。W093/25557公開了數(shù)種胺作為用于制備克拉維酸或其藥學(xué)上可接受鹽或酯的中間體。EP-A-0594099公開了 在克拉維酸或其藥學(xué)上可接受鹽的制備過程中使用克拉維酸的叔辛基胺鹽 作為中間體。W094/21647公開了使用N,N-取代的二胺諸如二克拉維酸 N,N，-二異丙基亞乙基二銨作為用于制備克拉維酸及其堿性鹽的有益中間 體。W094/22873公開了使用 一 種新型的克拉維酸的叔二銨鹽諸如 N，N，N'，N'-四甲基-l,2-二氨基乙垸克拉維酸鹽作為用于制備克拉維酸及其鹽 的有益中間體。
使用克拉維酸的胺鹽作為中間體具有如下優(yōu)點獲得具有高純度的最 終產(chǎn)物。然而，其缺點在于制備過程包含一個或多個額外步驟，這導(dǎo)致 總產(chǎn)率下降且成本較高。而且，所用胺很昂貴，這反過來影響成本。而
且，由于所用胺有毒，所以需要特殊操作條件，而且這種制造工廠的廢液 中包含這些有毒胺。
由于與胺的使用有關(guān)的缺點，所以有幾個公司開發(fā)了一種克拉維酸的 制造方法，其不再需要使用上述胺。W095/21173 、 W095/34194 、 W096/28452、 WO97/05142和W098/42858中公開了這些方法的實例。 W095/21173涉及一種克拉維酸鹽的制備方法，其中，克拉維酸在完全不 與水混溶或部分不與水混溶的有機溶劑中的溶液在高湍流和/或高剪切應(yīng)力 區(qū)域中與溶液或懸浮液形式的鹽前驅(qū)體化合物(具有成鹽陽離子以及反陰 離子)進行接觸，在水的存在下，所述反陰離子能夠與克拉維酸陰離子發(fā) 生交換，從而形成克拉維酸鹽在水相中的溶液，然后有機溶劑和水相在分 離步驟期間發(fā)生物理分離，接著進行進一步的處理步驟其中將克拉維酸的 所述鹽以固體形式從溶液中分離出來。W095/34194涉及一種用于制造克 拉維酸的堿金屬鹽的方法，其中在酸性條件下用甲酮和乙酸乙酯的溶劑混 合物萃取不純克拉維酸的水性溶液，然后向其中添加溶解在甲酮或烷醇溶 劑中的烷酸堿金屬鹽的溶液，從而得到純的克拉維酸堿金屬鹽。 W096/28452涉及一種用于制備克拉維酸的藥學(xué)上可接受鹽的方法，所述 方法包括如下步驟通過微濾從含有克拉維酸的發(fā)酵液中除去固體；將濾 液酸化至pH介于1和3之間；用與水不混溶的溶劑萃取所述酸化濾液， 然后分離含有克拉維酸的萃取物；將萃取物與金屬供體以及至少一種額外的溶劑混合；從溶液中分離克拉維酸的金屬鹽。WO97/05142涉及一種通
過如下制備具有藥學(xué)上可接受品質(zhì)的克拉維酸鉀的方法以鉀鹽形式直接 沉積克拉維酸，所述克拉維酸鉀未通過形成中間體胺鹽而進行預(yù)純化，因
而不包括在W095/21173的主題內(nèi)。W098/42858涉及一種從含有不純克 拉維酸的發(fā)酵液中分離藥學(xué)上可接受的克拉維酸堿金屬鹽的方法，所述方 法包括如下步驟過濾發(fā)酵液；在1.2-2的pH下將克拉維酸萃取到不與水 混溶的溶劑或部分不與水混溶的溶劑中；通過添加垸基垸酸堿金屬鹽的溶 液使克拉維酸的堿金屬鹽A沉淀，其特征在于如下步驟在過濾之前，用 水稀釋含有克拉維酸的發(fā)酵液；添加絮凝劑；將pH調(diào)節(jié)至3-5。為了進一 步純化，將克拉維酸的堿金屬鹽A通過添加無機酸轉(zhuǎn)化成克拉維酸，然后 將其萃取到不與水混溶的溶劑中或部分不與水混溶的溶劑中；添加各種烷 基烷酸其它堿金屬B鹽的溶液，然后沉淀出克拉維酸的堿金屬鹽B。
上述各種無胺工藝具有一個或多個缺點，這些缺點導(dǎo)致該方法直到今 天(即工藝公開后的8-10年)仍未在工業(yè)制造工藝中實現(xiàn)。已知無胺工藝 的主要缺點在于，在獲得經(jīng)濟上可接受產(chǎn)率所應(yīng)用的工藝條件下，克拉維 酸的堿金屬鹽的純度不適于醫(yī)藥應(yīng)用?？梢愿倪M這些最終產(chǎn)物的品質(zhì)，但 是會犧牲總產(chǎn)率，具體犧牲結(jié)晶工藝的產(chǎn)率，出于經(jīng)濟上的原因這再次會 阻礙這種無胺現(xiàn)有工藝的工業(yè)應(yīng)用。因此，仍急需一種有效的、無胺以及 成本有效的克拉維酸的制造方法。本發(fā)明的目的在于提供上述有效的、無 胺以及成本有效的克拉維酸的制造方法，其中獲得具有高產(chǎn)率以及高純度 的克拉維酸及其藥學(xué)上可接受鹽，而避免使用有毒胺或鋰化合物。
第一方面，本發(fā)明提供了一種制備克拉維酸的藥學(xué)上可接受金屬鹽的 方法，所述方法包括如下步驟(a)使能夠產(chǎn)生并分泌克拉維酸到發(fā)酵 液中的微生物發(fā)酵；(b)從步驟(a)中獲得的含有克拉維酸的發(fā)酵液中 除去生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)；(c)將步驟(b)后獲得的溶液酸化至pH 介于1和3，并用部分與水不混溶的溶劑或完全與水不混溶的溶劑萃取酸 化溶液，接著分離含有克拉維酸的萃取物，可選濃縮由此獲得的萃取物以 及/或者通過碳處理使由此獲得的萃取物脫色；(d)使步驟(c)中獲得的 含有克拉維酸的萃取物與金屬供體以及至少一種額外共溶劑混合，從而得到不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽，產(chǎn)率為至少80%;以及(e)從 步驟(d)中獲得混合物中分離不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽。
如本文前述，能夠產(chǎn)生克拉維酸的適當(dāng)微生物以及用于培養(yǎng)這些微生
物的適當(dāng)條件是本領(lǐng)域公知的。例如，使用屬于5Vr印tomj;cM屬的菌株， 諸如X c/m/w//gen NRRL 3585 (美國專禾(J 4,110,165)、 X y'Mmo"力'"eww;s NRRL 5741 (英國專利1,563,103)、 5". fe^wra/^mam^ IFO 13716 (日本專利 83,009,579)禾卩S&eptomycM sp.P6621FERM 2804 (日本專利55,162,993)。為 了通過發(fā)酵過程制備克拉維酸，優(yōu)選^repto^yc^ c/avw//gems。
從發(fā)酵液中除去生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方法來實 施。例如，為了使生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)的過濾(例如真空過濾)更容 易，可以將絮凝劑、丙酮和/或過濾助劑加入發(fā)酵液中。在使用丙酮的情況 下，可以通過蒸發(fā)、優(yōu)選通過真空蒸發(fā)從濾液中除去該丙酮?；蛘呖梢匀?W096/28452中所述微濾全部發(fā)酵液，從而除去生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)。
可以采用本領(lǐng)域已知的酸對不含生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)的克拉維酸溶 液進行酸化。最終的pH優(yōu)選是這樣的非離解的克拉維酸可被有效萃取 到部分不與水混溶的有機溶劑中或完全不與水混溶的有機溶劑中。優(yōu)選 地，所述pH介于1和3之間。部分不與水混溶或完全不與水混溶的適當(dāng) 有機溶劑的實例是乙酸烷基酯，諸如乙酸乙酯；或者酮，諸如甲基異丁基 甲酮?？梢愿鶕?jù)本領(lǐng)域已知方法回收含有克拉維酸的有機相，從而得到本 文中所定義的"萃取物"。在這個階段，可以應(yīng)用數(shù)個額外工藝步驟。例 如，可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方法(例如采用WO2005/039756中所述的先進工 藝)通過碳處理(諸如通過活性炭處理)從"萃取物"中除去有色污染 物。而且，在"萃取物"中的克拉維酸的濃度過低以致于在進一步加工后 不能得到令人滿意的產(chǎn)率以及產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，可能需要濃縮"萃取 物"。濃縮"萃取物"的適當(dāng)方式是，在真空條件下蒸發(fā)。這個濃縮步驟 可以在碳處理之前或之后進行或者可以在碳處理之前和之后進行。
然后，將"萃取物"(可選被脫色和/或被濃縮)與金屬供體以及至少
一種額外的共溶劑混合。優(yōu)選的金屬供體是提供金屬離子的化合物，優(yōu)選 堿金屬鈉(Na)、鉀(K)和鋰(Li)。優(yōu)選地，金屬供體是鈉(Na)或鉀(K)，高度優(yōu)選鉀(K)。適當(dāng)?shù)慕饘俟w是前述金屬的鹽，優(yōu)選有機鹽；更優(yōu)選有機酸 鹽，諸如乙酸或2-乙基己酸的金屬鹽；最優(yōu)選2-乙基己酸的金屬鹽。本發(fā) 明的最優(yōu)選金屬供體是2-乙基己酸鉀。
優(yōu)選地，在混合期間，克拉維酸與金屬供體的摩爾比等于或小于1，
更優(yōu)選等于或小于0.9，更優(yōu)選等于或小于0.8，最優(yōu)選等于或小于0.7。
與所述金屬供體混合的含有克拉維酸的"萃取物"中，克拉維酸的濃
度使得沉淀/結(jié)晶步驟的產(chǎn)率可以為至少80%，優(yōu)選地，克拉維酸在"萃取 物"中的濃度為至少35 g/L (根據(jù)克拉維酸測定)，更優(yōu)選為至少37 g/L，更優(yōu)選為至少40g/L，更優(yōu)選為至少43g/L，更優(yōu)選為至少46g/L， 更優(yōu)選為至少50g/L。"萃取物"中克拉維酸的濃度優(yōu)選小于100g/L，更 優(yōu)選小于90g/L，更優(yōu)選小于80g/L，最優(yōu)選等于或小于70 g/L。
另外，與金屬供體混合的含有克拉維酸的"萃取物"中，有色污染物 的含量優(yōu)選較低。優(yōu)選地，色值(表示為"Hunter b"值)為8或更小， 更優(yōu)選小于7，更優(yōu)選小于6，更優(yōu)選小于5，更優(yōu)選小于4，最優(yōu)選小于 3。最終克拉維酸金屬鹽晶體的純度和品質(zhì)受"萃取物"中有色污染物的 影響。這意味著，"萃取物"中有色污染物的濃度越低，所得最終克拉維 酸金屬鹽晶體的純度和品質(zhì)越高。
根據(jù)本發(fā)明的方法，將"萃取物"與金屬供體以及至少一種共溶劑混 合后獲得的克拉維酸金屬鹽不溶于由此獲得的混合物中。不溶的克拉維酸 金屬鹽可以形成沉淀物，但在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，不溶的克拉維酸 金屬鹽形成晶體。晶體可以具有不同的形式，諸如針狀和塊狀。
在根據(jù)本發(fā)明的方法中，不溶的(優(yōu)選結(jié)晶的)克拉維酸金屬鹽的形 成產(chǎn)率為至少80%。更優(yōu)選地，產(chǎn)率為至少82%，更優(yōu)選為至少84%，更 優(yōu)選為至少88%，更優(yōu)選為至少92%，更優(yōu)選為至少95%，更優(yōu)選為至少 98%。最優(yōu)選地，結(jié)晶工藝的產(chǎn)率為100%。在本文中，不溶的(優(yōu)選結(jié) 晶的)克拉維酸金屬鹽的形成產(chǎn)率被定義為克拉維酸金屬鹽沉淀物或晶 體中的克拉維酸/含克拉維酸的萃取物中的克拉維酸的含量(作為100%) 的相對量，其表示為百分率。"萃取物"中克拉維酸的濃度對結(jié)晶工藝的 產(chǎn)率具有積極影響。這意味著，"萃取物"中克拉維酸的濃度越高，所獲得的結(jié)晶產(chǎn)率越高。例如，當(dāng)"萃取物"中克拉維酸的濃度為至少35 g/L 時，結(jié)晶工藝的產(chǎn)率為至少80%。
金屬供體可以采用在任何適當(dāng)溶劑體系中的溶液或懸浮液形式加入。 例如，金屬供體可以采用在乙酸乙酯中的溶液形式加入。在本發(fā)明的--個 實施方式中，將共溶劑單獨加入結(jié)晶混合物中。金屬供體還可以采用在共 溶劑中的溶液或懸浮液形式加入。
優(yōu)選地，共溶劑是醇，諸如甲醇、乙醇和異丙醇。最優(yōu)選是乙醇?？?br> 選地，共溶劑還含有一些水，優(yōu)選含有0-10% (v/v)的水，優(yōu)選含有1-9% (v/v)的水，優(yōu)選含有2-8% (v/v)的水，最優(yōu)選含有5-7% (v/v)的水。在本發(fā) 明的優(yōu)選實施方式中，金屬供體2-乙基己酸鉀采用在共溶劑乙醇(優(yōu)選上 述含有一些水的乙醇)中的溶液形式加入。最優(yōu)選地，添加2-乙基己酸鉀 在含有5。/。(v/v)水的乙醇中的溶液。金屬供體的濃度優(yōu)選介于0.1和2.0 M 之間，更優(yōu)選介于0.25和1.0 M之間，更優(yōu)選介于0.4禾B 0.6 M之間，最 優(yōu)選為約0.5M。
可以以如下方式混合含有克拉維酸的"萃取物"和金屬供體將全部
體積的含有克拉維酸的"萃取物"與全部體積的金屬供體瞬間混合；更優(yōu) 選地將金屬供體緩緩添加到全部體積的含有克拉維酸的"萃取物"中，使 得金屬供體與克拉維酸的摩爾比開始非常低，逐漸增加到約為1;更優(yōu)選 地，以相反地方式將含有克拉維酸的"萃取物"緩緩添加到全部體積的金 屬供體中，使得克拉維酸與金屬供體的摩爾比開始非常低，逐漸增加到約 為1;最優(yōu)選地，將含有克拉維酸的"萃取物"和金屬供體在共溶劑中的 溶液同時加入一個容器中。為了便于在所述過程中的任意一種的開始階段 進行混合，所述容器可以包含用于萃取的溶劑、共溶劑或其組合。
緩緩添加指，將金屬供體或含有克拉維酸的"萃取物"在20-100分鐘 的時間段內(nèi)、優(yōu)選在30-90分鐘的時間段內(nèi)、最優(yōu)選在40-80分鐘的時間 段內(nèi)加入其它溶液中。這種添加可以在介于0和4(TC的溫度下實施，優(yōu)選 在介于10和35"C的溫度下實施，更優(yōu)選在介于20和3(TC的溫度下實 施。
添加完成后，將所得混合物冷卻至較低溫度，優(yōu)選介于0和15'C之間，更優(yōu)選介于0和l(TC之間，最優(yōu)選介于o和5t:之間。高度優(yōu)選的溫 度介于3.5和4.5"C之間。在這些較低溫度下，促進了金屬克拉維酸鹽的結(jié) 晶?？梢苑蛛x克拉維酸金屬鹽的晶體，優(yōu)選分離克拉維酸鈉的晶體，然后 根據(jù)本領(lǐng)域已知方法進一步處理得到干燥產(chǎn)物。
原料和方法
克拉維酸的萃取物可以通過Hunter顏色參數(shù)(具體為Hunter b值)進 行表征。在Colorimeter, Minolta CT210上直徑1 cm的比色杯中測量萃取 物的Hunter b值，該方法的細節(jié)參見MINOLTA Co Ltd的出版物9242-4830-92, 1998。該設(shè)備用蒸餾水校準。原樣測定萃取物(碳處理之前或之 后)。
實施例 實施例1
如WO2005/039756所述，在碳處理后得到500 ml的44.6 g//克拉維酸 在無水乙酸乙酯中的溶液。3(TC下，將經(jīng)碳處理后的萃取物(色值Hunter b=4.6)在45分鐘內(nèi)加入316 ml的2-乙基己酸鉀在乙醇/水95/5 (v/v)中的 0.5M溶液。將混合物在4"C下攪拌額外60分鐘。過濾晶體，然后將其用 2*501111的丙酮洗滌。在室溫、真空下干燥白色晶體。產(chǎn)率為84%。
實施例2
用48 ml乙醇、77 ml乙酸乙酯和0.5 g根據(jù)實施例1的方法制成的籽 晶(克拉維酸鉀)預(yù)先加入結(jié)晶容器中。然后，在80分鐘內(nèi)添加500 ml 根據(jù)WO2005/039756中所述獲得的克拉維酸在無水乙酸乙酯中的溶液(含 有37.5g〃克拉維酸，顏色Hunter b二3.95)。同時，添加309 ml的2-乙 基己酸鉀在乙醇/水95/5 (v/v)中的0.5 M溶液。添加過程中的溫度為20 °C。將混合物在4。C下攪拌額外60分鐘。過濾晶體，然后將其用50ml的 丙酮洗滌兩次。在室溫、真空下干燥白色晶體。產(chǎn)率為85%。實施例3
用300ml含有5y。水的乙醇、500 ml乙酸乙酯和22.08 g籽晶(克拉維 酸鉀)預(yù)先加入結(jié)晶容器中。然后，同時加入1100 ml經(jīng)碳處理的萃取物 (含有44.6 g〃克拉維酸，顏色Hunter b=3.56)和700 ml的2-乙基己酸 鉀(KEH)在乙醇/水95/5 (v/v)中的0.5 M溶液。反應(yīng)器中的溫度為3CTC，攪 拌速度為260 rpm?？偺砑訒r間為134分鐘(1800/134 = 13.4 ml/min)。
同時，將產(chǎn)物以與添加克拉維酸和KEH相同的流速(S卩13.4ml/min)從 結(jié)晶容器中取出，從而保持結(jié)晶容器中的體積恒定，在收集容器中收集產(chǎn) 物。收集容器中的溫度為2(TC。
過濾收集容器中的晶體，然后將其用100 ml的丙酮洗滌兩次。在室 溫、真空下干燥白色晶體，其Hunter b值為0.70。產(chǎn)率為81%。
權(quán)利要求
1. 一種制備克拉維酸的藥學(xué)上可接受金屬鹽的方法，所述方法包括如下步驟(a)使能夠產(chǎn)生并分泌克拉維酸到發(fā)酵液中的微生物發(fā)酵；(b)從步驟(a)中獲得的含有克拉維酸的發(fā)酵液中除去生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)；(c)將步驟(b)后獲得的溶液酸化至pH介于1和3，并用部分不與水混溶的溶劑或完全不與水混溶的溶劑萃取酸化溶液，接著分離含有克拉維酸的萃取物；(d)使步驟(c)中獲得的含有克拉維酸的萃取物與金屬供體以及至少一種額外共溶劑混合，從而得到不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽，產(chǎn)率為至少80％；以及(e)從步驟(d)中獲得混合物中分離不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中，步驟(d)中使用的含有克拉維 酸的萃取物含有至少35克克拉維酸/(升萃取物)。
3. 如權(quán)利要求1或2中任意一項所述的方法，其中，在步驟(d)的 混合期間，克拉維酸與金屬供體的摩爾比等于或小于1。
4. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，用碳對步驟(c) 后獲得的含有克拉維酸的萃取物進行處理，從而經(jīng)碳處理的萃取物具有等 于或小于8的色值。
5. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，歩驟(d)中的額 外共溶劑是乙醇，優(yōu)選是乙醇和水的混合物。
6. 如前述權(quán)利要求中任意一項所述的方法，其中，所述藥學(xué)上可接受 的克拉維酸金屬鹽是鉀鹽或鈉鹽，優(yōu)選是鉀鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備克拉維酸的藥學(xué)上可接受金屬鹽的方法，所述方法包括如下步驟(a)使能夠產(chǎn)生并分泌克拉維酸到發(fā)酵液中的微生物發(fā)酵；(b)從步驟(a)中獲得的含有克拉維酸的發(fā)酵液中除去生物質(zhì)和其它固體物質(zhì)；(c)將步驟(b)后獲得的溶液酸化至pH介于1和3，并用部分與水不混溶的溶劑或全部與水不混溶的溶劑萃取酸化溶液，接著分離含有克拉維酸的萃取物；(d)使步驟(c)中獲得的含有克拉維酸的萃取物與金屬供體以及至少一種額外共溶劑混合，從而得到不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽，其中產(chǎn)率為至少80％；以及(e)從步驟(d)中獲得混合物中分離不溶的、優(yōu)選結(jié)晶的克拉維酸金屬鹽。
文檔編號C12P17/18GK101548018SQ200780044475
公開日2009年9月30日 申請日期2007年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月1日
發(fā)明者哈羅德·莫洛·穆迪, 彼得·弗努克沃斯克, 托馬斯·萬德杜斯, 本特·奧弗·瑪西阿斯·達尼埃爾森 申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司