專利名稱：一種5－氨基酮戊酸鹽外用制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有光敏活性的光動力治療藥物5-氨基酮戊酸鹽外用制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
光動力作用是指細(xì)胞內(nèi)的光敏劑在特定光的照射下，使該細(xì)胞發(fā)生壞死和消亡的作用，而這個過程需要有氧的參與，所以被稱之為光敏化—氧化作用，在化學(xué)上稱這種作用為光敏作用，在生物學(xué)及醫(yī)學(xué)上稱之為光動力作用。用光動力作用治病的方法，稱為光動力療法(Photodynamiotherapy，PDT)。
5-氨基酮戊酸鹽，又稱δ-氨基酮戊酸鹽(δ-aminolevulinicacid，ALA)是血紅素自身循環(huán)中的前體，為體內(nèi)正常的內(nèi)源性物質(zhì)，是亞鐵血紅蛋白合成所必需的一種間接原料—血卟啉(ProtoporphyrinIX，PpIX)的原料。正常情況下，活細(xì)胞中的ALA為微量，本身沒有光敏性。外源性ALA進(jìn)入人體后，可被生長速度快的細(xì)胞選擇性吸收，并在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為PpIX并并較長時間滯留其內(nèi)。細(xì)胞內(nèi)的PpIX則有很強(qiáng)的光敏性，經(jīng)特定波長的紅光照射后即產(chǎn)生活性氧如單態(tài)氧(1O2)和其它自由基等并殺死該細(xì)胞(癌瘤細(xì)胞、HPV和HSV感染的細(xì)胞、疣體細(xì)胞)，即光動力反應(yīng)，但鄰近正常組織細(xì)胞則不受任何影響。ALA外用或口服后進(jìn)行光動力治療，可用于各種惡性腫瘤如皮膚癌、尖銳濕疣、感染性疾病等的治療。
在將5-氨基酮戊酸鹽應(yīng)用于病變部位時，常將其制成溶液。已上市的一種5-氨基酮戊酸鹽制劑，采用給藥器給藥，5--氨基酮戊酸鹽的粉末與溶解用溶液分別裝盛于給藥器的兩端，在使用時將裝盛粉末與溶液的安瓿擠碎，振搖使5-氨基酮戊酸鹽溶解，溶液通過尖端的過濾膜擠壓滲出后應(yīng)用于病變部位。溶解用的溶劑包含乙醇、丙二醇等，用于皮膚癌治療，具有軟化皮膚角質(zhì)，促進(jìn)吸收的作用。
5-氨基酮戊酸鹽在醫(yī)學(xué)上的另一用途是用于尖銳濕疣等性傳播疾病的治療，該類疾病好發(fā)于生殖道等部位。上述制劑由于含有乙醇、丙二醇等刺激性溶劑，如用于治療尖銳濕疣等疾病，對患者生殖道等粘膜部位具有較強(qiáng)的刺激作用。適宜的制劑應(yīng)在保證藥物穩(wěn)定性的情況下，具有較小的刺激性。因此迫切需要開發(fā)適用于粘膜給藥的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種5-氨基酮戊酸鹽外用制劑及其制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，滿足人們的需要。
本發(fā)明的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑為一種組合物，由固體粉末狀的含有治療有效量的5-氨基酮戊酸鹽的賦形劑和溶解溶劑組成。
優(yōu)選賦形劑中5-氨基酮戊酸鹽的重量百分比含量為50～100％，優(yōu)選為75～95％；含有治療有效量的5-氨基酮戊酸鹽的賦形劑與溶解溶劑的重量體積比為5～35％，mg/ml，優(yōu)選為10～30％，mg/ml，具體濃度可根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)節(jié)；所說的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽或琥珀酸鹽中的一種；所說的賦形劑包括增滲劑和/或增粘劑和或穩(wěn)定劑和/或防腐劑和/或潤滑劑和/或pH調(diào)節(jié)劑；所述增滲劑為水溶性輔料，選自下列中至少一種葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、氯化鈉、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述增粘劑為天然或合成膠體物質(zhì)，能產(chǎn)生一定的粘性，選自下列至少一種甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮類、聚乙烯醇、聚羧乙烯、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂、果膠、明膠、膠原、殼聚糖。
所述穩(wěn)定劑主要指金屬離子鏊合劑，尤其選自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉。
所述防腐劑選自下列中至少一種尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬。
所述潤滑劑加于固體粉末中，起助流作用，不加于溶解用溶劑中，選自下列至少一種聚乙二醇類、十二烷基硫酸鈉、富馬酸。
所述pH調(diào)節(jié)劑選自下列至少一種氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、醋酸銨、枸櫞酸鈉、琥珀酸鈉、醋酸鈉、硼砂。
本發(fā)明的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑，所用溶解用溶劑為水或含上述賦形劑的水溶液。
本發(fā)明的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑，固體粉末部分為細(xì)粉或顆粒。顆粒的流動性優(yōu)于細(xì)粉，利于分裝。
本發(fā)明的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑的制備方法包括如下步驟將5-氨基酮戊酸鹽與各種賦形劑均粉碎，并過60～100目篩；過篩的藥物與賦形劑按等量遞加法混勻；混合粉末采用本領(lǐng)域公知的干法或濕法制粒，獲得細(xì)粉或顆粒。
使用前將細(xì)粉或顆粒與溶解溶劑混合，涂布于患處。
由上述公開的技術(shù)方案可見，本發(fā)明的制劑，以水為溶劑，對患者的粘膜部位沒有刺激作用，為一種比較理想的5-氨基酮戊酸鹽外用制劑。
具體實施例方式
實施例15-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑(制粒法)按下述組分配比制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑。
處方固體粉末部分5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽 10.00g聚乙烯吡咯烷酮 0.5g(增粘劑)聚乙二醇 0.1g(增滲劑)溶解用溶劑尼泊金乙酯 0.15g(防腐劑)乙二胺四乙酸二鈉 0.75g(穩(wěn)定劑)硼砂 5.00g(pH調(diào)節(jié)劑)羥丙甲纖維素 1.50g(增粘劑)加水至 150ml按下述制備方法制備固體粉末和溶解用溶劑。
固體粉末部分將5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽粉碎，并過80目篩，加入聚乙烯吡咯烷酮粉末，混合均勻，加入5％的聚乙烯吡咯烷酮無水乙醇溶液，制軟材，過20目篩制濕顆粒，于30℃干燥1小時，得干顆粒，測定藥物含量后，分裝，壓蓋。
溶解用溶劑尼泊金乙酯加入100ml水中，加熱至60℃，使之溶解，放冷，加入乙二胺四乙酸二鈉、硼砂、羥丙甲纖維素，攪拌使溶解，砂濾棒初濾，過0.45μm微孔濾膜精濾，濾液分裝至玻瓶中，熱壓滅菌，得溶解用溶劑。
實施例25-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑(制粒法，溶解用溶劑為水)按下述組分配比制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑。
處方固體粉末部分5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽 47.2g尼泊金乙酯 0.12g乙二胺四乙酸二鈉 1.00g聚乙烯吡咯烷酮 4.00g聚乙二醇 0.5g溶解用溶劑為蒸餾水。
按類似于實施例1的方法制備。將5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽與尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮粉碎，并過80目篩，混合均勻，加入10％的聚乙二醇無水乙醇溶液，制軟材，過20目篩制濕顆粒，于30℃干燥1小時，得干顆粒，分裝，壓蓋。
實施例35-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑(噴霧干燥法)按下述組分配比制備5-氨基酮戊酸鹽酸鹽外用制劑。溶解用溶劑為蒸餾水處方固體粉末部分5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽47.2g尼泊金乙酯 0.12g乙二胺四乙酸二鈉1.00g聚乙烯吡咯烷酮 4.00g
聚乙二醇 1.0g溶解用溶劑為蒸餾水。
將尼泊金乙酯、乙二胺四乙酸二鈉、聚乙烯吡咯烷酮用5％的乙醇溶液溶解，用BUCHI 191型噴霧干燥器噴霧制細(xì)粉，條件為進(jìn)口溫度為140℃，出口溫度為85～95℃，進(jìn)料速度為0.5～2ml/min，噴嘴直徑為0.7mm。將5-氨基酮戊酸鹽酸鹽鹽酸鹽粉碎，并過80目篩，與噴霧細(xì)粉混合均勻，加入聚乙二醇微粉(200目)，混勻，分裝，壓蓋。
本發(fā)明通過以上描述和實施例進(jìn)行說明，以上描述為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán)利要求范圍。
權(quán)利要求
1.一種5-氨基酮戊酸鹽外用制劑，其特征在于，由固體粉末狀的含有治療有效量的5-氨基酮戊酸鹽的賦形劑和溶解溶劑組成；所用溶解溶劑為水或含所述賦形劑的水溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，賦形劑中5-氨基酮戊酸鹽的重量百分比含量為50～100％。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其特征在于，賦形劑中5-氨基酮戊酸鹽的重量百分比含量為75～95％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，含有治療有效量的5-氨基酮戊酸鹽的賦形劑與溶解溶劑的重量體積比為5～35％，mg/ml。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，含有治療有效量的5-氨基酮戊酸鹽的賦形劑與溶解溶劑的重量體積比為10～30％，mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所說的賦形劑包括增滲劑和/或增粘劑和或穩(wěn)定劑和/或防腐劑和/或潤滑劑和/或pH調(diào)節(jié)劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制劑，其特征在于，所述增滲劑為水溶性輔料，選自下列中至少一種葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、苯甲酸鈉、水楊酸鈉、氯化鈉、聚乙二醇或聚乙烯吡咯烷酮；所述增粘劑為天然或合成膠體物質(zhì)，能產(chǎn)生一定的粘性，選自下列至少一種甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鹽、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚羧乙烯、西黃蓍膠、阿拉伯膠、黃原膠、瓊脂、果膠、明膠、膠原、殼聚糖；所述穩(wěn)定劑選自乙二胺四乙酸或乙二胺四乙酸二鈉；所述防腐劑選自下列中至少一種尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸、山梨酸鉀、三氯叔丁醇、硫柳汞、硝酸苯汞、苯甲醇、氯化苯甲烴銨、氯化十六烷基吡啶、溴化十六烷銨、度米芬；所述潤滑劑選自下列至少一種聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、富馬酸。所述pH調(diào)節(jié)劑選自下列至少一種氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、醋酸銨、枸櫞酸鈉、琥珀酸鈉、醋酸鈉、硼砂。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7任一項所述的制劑，其特征在于，所說的鹽包括鹽酸鹽、硫酸鹽或琥珀酸鹽中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一項所述的制劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將5-氨基酮戊酸鹽與各種賦形劑均粉碎，并過60～100目篩；過篩的藥物與賦形劑混勻；混合粉末采用本領(lǐng)域公知的干法或濕法制粒，獲得細(xì)粉或顆粒；將含有賦形劑的水，熱壓滅菌，制成溶解用溶劑；或?qū)⑺疅釅簻缇瞥扇芙庥萌軇?br> 全文摘要
本發(fā)明公開了一種5－氨基酮戊酸鹽外用制劑及其制備方法。該制劑由固體粉末狀的含有治療有效量的5－氨基酮戊酸鹽的賦形劑和溶解溶劑組成，溶解溶劑為水或含賦形劑的水溶液。本發(fā)明的制劑，以水為溶劑，對患者的粘膜部位沒有刺激作用，為一種比較理想的5－氨基酮戊酸鹽外用制劑。
文檔編號A61K31/185GK1711997SQ200410025169
公開日2005年12月28日 申請日期2004年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月15日
發(fā)明者吳偉, 李軍, 陶紀(jì)寧, 趙惠平, 闕俐 申請人:上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥股份有限公司, 復(fù)旦大學(xué)