專利名稱：：氨基酮戊酸及其衍生物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)，特別涉及5-氨基酮戊酸(5-ALA)及5-ALA的衍生物在PDT中的應(yīng)用，其中PDT的副作用(例如疼痛和/紅斑)得以防止或減輕。
背景技術(shù)：
：PDT，還稱為光化學(xué)治療，是用于治療皮膚或其它上皮器官或粘膜的各種病變或異常，特別是癌癥或癌癥前期病變，以及某些非惡性皮膚感染(例如諸如銀屑病、光化性角化病(AK)和痤瘡等皮膚疾病)。PDT包括將光敏性試劑(光化學(xué)治療劑)涂到身體的感染部分，然后為了活化光敏劑并將它們轉(zhuǎn)變成細(xì)胞毒素形式而暴露在光敏化光下，從而殺死感染的細(xì)胞或減少它們的增殖潛力。光敏劑的范圍是公知的，包括補(bǔ)骨脂素、卟啉(例如Photofrin)、二氬卟酚和酞菁類染料。但是，其中本領(lǐng)域公知的臨床最有用的光敏劑是5-氨基酮戊酸及其衍生物，例如，諸如5-ALA酯等酯。盡管使用5-ALA和5-ALA衍生物的PDT在大范圍的疾病治療中臨床有效，這種治療的主要缺點(diǎn)是伴隨的副作用，特別是在治療部位。這些副作用通常包括疼痛、紅斑、腫脹、浮腫、灼燒感、癢、表皮剝落、色素沉著過(guò)度和治療后延長(zhǎng)的刺激性以及過(guò)敏性。當(dāng)治療部位是臉部、頭皮或頸部時(shí)，尤其不希望有這些副作用。當(dāng)PDT用于病變(例如痤瘡、基底細(xì)胞癌、光化性角化病、鱗狀細(xì)胞癌)的治療時(shí)通常是這種情況。在WO2006/051269中識(shí)別了這些副作用的出現(xiàn)，其公開(kāi)了5-ALA酯用在用于痤瘡治療的PDT中。WO2006/051269說(shuō)明了一個(gè)研究，其中將包括16wt。/。的氨基酮戊酸曱酯的霜涂在受治療者臉部3小時(shí)，隨后將受治療者的臉部暴露在非相干紅光下(光劑量37允111-2)。然后2星期后重復(fù)這種治療。盡管結(jié)果表明使用氨基酮戊酸曱酯的PDT在痤瘡治療中是有效的，受治療者還是表示治療引起了一些疼痛。WO02/13788公開(kāi)了一個(gè)關(guān)于將ALA酸用在PDT中用于治療痤瘡的類似研究。這種情況下，將20。/。ALA酸涂到受治療者的背上3小時(shí)，然后將受治療者暴露在150J/cm2的寬波段光中。結(jié)果也表明使用ALA的PDT對(duì)痤瘡治療是有效的，但受治療者也表示不想要的副作用太多。例如，WO02/13788報(bào)道了PDT治療后經(jīng)常看到紅斑、色素沉著過(guò)度和表皮剝落，并說(shuō)明一些情況下后續(xù)治療甚至不得不延遲。治療期間和之后疼痛、灼燒感和癢的報(bào)道也很普遍。WO02/13788將上述治療方法描述為"高劑量、高能量"方法，并據(jù)說(shuō)提供對(duì)痤掩的永久性改善。WO02/13788還公開(kāi)了"低劑量、低能量"方法，據(jù)說(shuō)設(shè)計(jì)該方法用于提供痤瘡減輕。在這種治療中，抹涂0.1~10wt。/。的ALA酸，并等到ALA酸滲入皮膚后，接著用1~20J/cm2的光劑量照射。WO02/13788推薦將這種方法用于對(duì)減輕痤瘡的臨時(shí)多次治療并需要時(shí)重復(fù)以維持痤瘡的減輕。盡管已認(rèn)為這種方法會(huì)無(wú)痛，WO02/13788中暗示這種治療方法的治療效果小于其說(shuō)明和例證的高劑量、高能量的方法。因此，仍然存在對(duì)沒(méi)有不希望存在的副作用(例如疼痛)但具有高療效的替代的PDT方法的需求?，F(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)通過(guò)更改PDT中所用的光敏劑組合物和/或改變PDT程序可實(shí)現(xiàn)基本無(wú)痛(例如無(wú)痛)治療可接受的PDT。
發(fā)明內(nèi)容因此，從本發(fā)明的第一方案來(lái)看，提供光敏劑在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)中所用的組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光壽文劑為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它們的可藥用的鹽，其中所述PDT包括(a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過(guò)使用(i)~(iv)中的一步或多步來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt%(例如0.58wt。/。)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘~90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。從另一個(gè)方案來(lái)看，本發(fā)明提供一種防止或減輕動(dòng)物光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法，其中所述PDT包括(a)將包括上述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用通過(guò)使用(i)~(iv)中的一種或多種來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt%(例如0.58wt。/。)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘~90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)4亍，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。在本發(fā)明特別優(yōu)選的方案中，通過(guò)使用(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)中的一步或兩步組合來(lái)防止或減輕PDT的副作用。在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT具有與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果。具體實(shí)施例方式術(shù)語(yǔ)"動(dòng)物"在此表示任何人類或非人類。根據(jù)本發(fā)明用于治療的優(yōu)選動(dòng)物為人類。5-ALA及5-ALA的衍生物(5-氨基-4-氧雜-戊酸，另外稱作5-氨基酮戊酸)在PDT中的應(yīng)用在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中是公知的(例如，參見(jiàn)J.C.Kennedy等，J.Clin.LaserMed.Surg.(1996)14:289-304，US-A-5，079，262、US-A-5，211,938、US-A-5,234，940、US-A-5,422,093、US-A-6,034,267、WO91/01727、W096/28412、WO2005/092838和WO2006/051269,其內(nèi)容通過(guò)引用合并于此)。5-ALA和5-ALA的所有此類衍生物以及它們可藥用的鹽適用于此處所述的應(yīng)用和方法。根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何其它光敏劑(例如PpIX衍生物)的任意5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們?cè)诨铙w施藥后能促使PpIX在需治療部位聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA前體藥物，它能在活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作為中間體。5-ALA酯是適用于此處所述方法中的優(yōu)選化合物之一。5-氨基酮戊酸的酯及其N-取代的衍生物是用于本發(fā)明的優(yōu)選光敏劑。特別優(yōu)選那些其5-氨基未被取代的化合物(即ALA酯)。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說(shuō)明(例如，參見(jiàn)W096/28412、WO02/10120和對(duì)于PhotoCureASA的WO2005/092838,其內(nèi)容通過(guò)引用合并于此)。具有取代或未取代的烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烴基酯是用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的光敏劑。這類化合物的實(shí)例包括通式I的化合物及它們可藥用的鹽R^N-CHzCOCHrCHzCO-OR1(I)(其中Ri表示取代或未取代的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基(例如取代或未取代的直鏈烴基)；且各個(gè)W獨(dú)立表示氫原子或者取代或未取代的爛基，例如W基)。如此處所用，除非另作說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)"烴基"包括任何長(zhǎng)鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈的脂族飽和或不飽和烴基。不飽和烴基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除非另作說(shuō)明，這些基團(tuán)可包含至多40個(gè)碳原子。但優(yōu)選包含至多30，優(yōu)選至多10，更優(yōu)選至多8，特別優(yōu)選至多6,例如至多4個(gè)碳原子的烴基。取代烴基R1和f基可以是單取代或多取代。適宜的取代基可選自羥基、烷氧基、酰氧基、烷氧羰氧基、氨基、芳基、硝基、氧代、氟代、-SR3、-NR32和-PR、基，且各個(gè)烴基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)-O-、-NR3-、-8-或-113-基隔斷，其中R為氫原子或CV6的烴基。優(yōu)選的取代的烴基W基包括那些帶有一個(gè)或多個(gè)氧代基的基團(tuán)，優(yōu)選由一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)(優(yōu)選兩個(gè)或三個(gè))氧基取代的直鏈Q(jìng)—12的烴基(例如C8—!。的烴基)。這些基團(tuán)的實(shí)例包括3，6-二氧雜-l-辛基和3，6,9-三氧雜-1-癸基。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些通式I的化合物，其中至少一個(gè)W表示氫原子。在特別優(yōu)選地化合物中，各個(gè)R表示氫原子。還優(yōu)選如下所述的通式I的化合物，其中通式I中的R'表示未取代的烴基(優(yōu)選d-8的烴基，例如C卜6的烴基)或由前文定義的取代基(例如由諸如苯基等芳基或由諸如曱氧基等烷氧基)取代的烴基(例如CV2的烴基，特別是C,的烴基)。可用于本發(fā)明的未取代的烴基包括支鏈和直鏈烴基。優(yōu)選的通式I的化合物如下所述，其中通式I中的R/為用一個(gè)或多個(gè)d—6(例如C卜2的烴基)基支化的Ct8，優(yōu)選CV8的直鏈烴基。適宜的未取代支鏈烴基的代表性實(shí)例包括2-曱基戊基、4-曱基戊基、l-乙基丁基和3，3-二曱基-l-丁基。特別優(yōu)選4-曱基戊基。還優(yōu)選W為(Vw的直鏈烴基的通式I的化合物。適宜的未取代烴基的代表性實(shí)例包括曱基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基和辛基(例如正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基)。己基，特別是正己基是特別優(yōu)選的基團(tuán)。曱基也是特別優(yōu)選的。還優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些W表示被芳基取代的或未被芳基取代的Cj—2的烴基(優(yōu)選d的烴基)的通式I的化合物。進(jìn)一步優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些W表示被芳基(例如苯基)取代的烴基(例如C,-2的烴基，特別是d的烴基)的通式I的化合物。通式I的化合物中可含有的取代的優(yōu)選烴基R'基包括C卜6的烴基，優(yōu)選C卜4的烴基，特別優(yōu)選被取代芳基或被未取代芳基取代(優(yōu)選末端取代)的d或C2的烴基(例如d的烴基)。"芳基"是指芳族基團(tuán)。優(yōu)選的芳基包括至多20個(gè)碳原子，更優(yōu)選至多12個(gè)碳原子，例如，10或6個(gè)碳原子。本發(fā)明的化合物中可含有的芳基可以是雜芳基(例如5~7元的雜芳基)，但優(yōu)選非雜芳基。"非雜芳基"表示具有包括只由碳原子提供的電子的芳香性系統(tǒng)的芳基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。在用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可包含一個(gè)或兩個(gè)芳基，優(yōu)選一個(gè)。可用于本發(fā)明的化合物中的芳基可選擇地由一個(gè)或多個(gè)(例如1~5個(gè))，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)(例如一個(gè)基團(tuán))取代。優(yōu)選地，芳基在間位或?qū)ξ蝗〈?，最?yōu)選在對(duì)位。適宜的取代基可包括卣代烴基(例如三氟甲基)、烷氧基(即-OR基，其中R優(yōu)選為d—6的烴基)、鹵代(例如碘代、溴代、更優(yōu)選氯代和氟代)、硝基和d—6的烴基(優(yōu)選C^4的烴基)。優(yōu)選的d-6的烴基包括曱基、異丙基和叔丁基，特別是曱基。特別優(yōu)選的取代基包括氯代和硝基。進(jìn)一步更優(yōu)選芳基是未取代的。在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案中，提供了光敏劑在PDT中所用的藥劑生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為通式I的化合物及其可藥用的鹽，其中通式I中的W表示芳基取代的C"4的烴基(優(yōu)選d-2，例如d)，優(yōu)選地，其中所述芳基包括至多20個(gè)碳原子(例如至多12個(gè)碳原子，特別是6個(gè)碳原子)，且芳基自身可以是取代的或未取代的，各個(gè)W如前文所述(例如各個(gè)W為氫)。用于本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括氨基酮戊酸曱酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸2-曱氧基乙酯、氨基酮戊酸2-曱基戊酯、氨基酮戊酸4-曱基戊酯、氨基酮戊酸l-乙基丁酯、3，3-二曱基-1-丁基氨基酮戊酸酯、氨基酮戊酸千酯、氨基酮戊酸4-異丙基千酯、氨基酮戊酸4-甲基千酯、氨基酮戊酸2-曱基千酯、氨基酮戊酸3-曱基千酯、氨基酮戊酸4-叔丁基千酯、氨基酮戊酸4-三氟曱基千酯、氨基酮戊酸4-曱氧基芐酯、氨基酮戊酸3,4-二氯爺酯、氨基酮戊酸4-氯千酯、氨基酮戊酸4-氟千酯、氨基酮戊酸2-氟千酯、氨基酮戊酸3-氟節(jié)酯、氨基酮戊酸2,3，4，5，6-五氟千酯、氨基酮戊酸3-硝基節(jié)酯、氨基酮戊酸4-硝基千酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基曱酯、氨基酮戊酸4-二苯基曱酯和芐基-5-[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基戊酮酸酯。用于本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的化合物包括氨基酮戊酸曱酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸2-曱氧基乙酯、氨基酮戊酸千酯、氨基酮戊酸4-異丙基芐酯、氨基酮戊酸4-曱基節(jié)酯、氨基酮戊酸2-曱基千酯、氨基酮戊酸3-曱基千酯、氨基酮戊酸4-叔丁基千酯、氨基酮戊酸4-三氟曱基千酯、氨基酮戊酸4-曱氧基千酯、氨基酮戊酸3,4-二氯芐酯、氨基酮戊酸4-氯芐酯、氨基酮戊酸4-氟芐酯、氨基酮戊酸2-氟芐酯、氨基酮戊酸3-氟芐酯、氨基酉同戊酸2，3，4,5，6-五氟千酯、氨基酮戊酸3-硝基千酯、氨基酮戊酸4-硝基芐酯、氨基酮戊酸2-苯基乙酯、氨基酮戊酸4-苯基丁酯、氨基酮戊酸3-吡啶基曱酯、氨基酮戊酸4-二苯基曱酯和千基-5-[(l-乙酰氧基乙氧基)-羰基]氨基戊酮酸酯。用于本發(fā)明的特別優(yōu)選的化合物包括氨基戊酮酸曱酯、氨基戊酮酸己酯用于本發(fā)明的化合物可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備(例如對(duì)于PhotoCureASA的WO02/10120中所述)。例如，5-ALA的酯可通過(guò)5-ALA在酸的存在下與適宜的醇反應(yīng)來(lái)制備?；蛘撸糜诒景l(fā)明的化合物可商購(gòu)(例如從挪威的PhotoCureASA)。根據(jù)本發(fā)明所用化合物可以是自由胺的形式(例如-NH2、-NHR^l-NR2R2),或者優(yōu)選以可藥用的鹽的形式。這種鹽優(yōu)選為與可藥用的有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽(acidadditionsalt)。例如，適宜的酸包括例如鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物。氫碘酸也是適宜的。如對(duì)于PhotoCureASA的WO2005/092838中所述，特別優(yōu)選的鹽是與鹽酸和磺酸衍生物(例如曱磺酸鹽或甲苯石黃酸鹽)的酸加成鹽，WO2005/092838的全部?jī)?nèi)容通過(guò)引用合并于此。鹽形成方法是本領(lǐng)域常用的。在本發(fā)明的應(yīng)用和方法中，在PDT中可單獨(dú)使用前文所述的單種光敏劑(即5-ALA或5-ALA的衍生物)?；蛘?，可使用兩種或更多種，優(yōu)選兩種光敏劑的組合，其中至少一種光敏劑選自5-ALA和5-ALA的衍生物，或者它們可藥用的鹽。根據(jù)本發(fā)明可與5-ALA或5-ALA的衍生物(例如5-ALA酯)一起制方或共同給藥的其它光敏劑包括血卟啉衍生物(HpD);i者J(口Photofrin(力口拿大，5顯哥華，QuadraLogicTechnologies^>司)和血葉啉IX(HpIX)等血卟啉；PhotosanIII(德國(guó)，威塞爾布<侖納庫(kù)才各，Seehof，SeehofLaboratorium股份有限公司)；諸如四(間羥苯基)二氬p卜酚(m-THPC)及其細(xì)菌口卜酚(英國(guó)，Surrey,ScotiaPharmaceuticals有限公司)，單-L-天冬氨?；溥卜詄6(NPe6)(美國(guó)，CA，NipponPetrochemical公司)、二氫卟酚e6(卟啉制品公司)、苯并。卜p林(加拿大，溫哥華，QuadraLogicTechnologies7>司)(例如苯并H、啉衍生的一元酸環(huán)A，BPD-MA)和紫紅素(美國(guó)，CA，PDTPharmaceuticals公司)(例如乙基錫初紫紅素，SnET2)等二氬吟酚；酞菁染料(例如可磺化的鋅酞菁(加拿大，溫哥華，QuadraLogicTechnologies公司)、某些鋁酞菁或硅酞菁，它們可以是磺化的，特別是諸如二磺酸酞菁鋁(AlPcS22)或四磺酸酞菁鋁(AlPcS4)等磺化酞菁)；p卜淋歸；竹紅菌素；原葉啉IX(PpIX);血口卜啉二醚；尿吟啉；糞卟淋；次卟啉；多血p卜啉(PHP),及其前體和衍生物；以及i者^(guò)口四^不素等^元生素(侈寸^口，Topicycline,Shire)。優(yōu)選第二光敏劑為血卟啉(例如Photofrin)、二氫卟啉(特別是m-THPC或二氫卟啉e6)或磺化酞菁染料(特別是二磺酸酞菁鋁或四磺酸酞菁鋁)。根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用和方法，如果第二光敏劑與5-ALA或5-ALA衍生物一起使用，優(yōu)選地，PDT條件仍保證治療副作用出現(xiàn)會(huì)非常少，如果有副作用的話。這可通過(guò)使用上文所述的(i)(iv)中的至少一步來(lái)實(shí)現(xiàn)，或使用上文所述的(i)(iv)中的至少一步和低劑量(例如輔助治療劑量)的第二光敏劑來(lái)實(shí)現(xiàn)。因而，在本發(fā)明的另一個(gè)方案中，提供第一光敏劑與第二光敏劑一起在上述PDT中所用組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述第一光敏劑為上述5-ALA或5-ALA衍生物，或者它們可藥用的鹽。另外，根據(jù)本發(fā)明所用化合物可以與其它能增加光敏效果從而增強(qiáng)PDT的活性組分一起制劑和/或施藥。例如，為了增強(qiáng)Pp的聚集，有益地可包括螯合劑和/或與螯合劑共同施藥；使用螯合劑對(duì)鐵的螯合作用防止了鐵通過(guò)15亞鐵螯合酶的反應(yīng)結(jié)合到Pp中形成血紅素，從而導(dǎo)致Pp積累。從而提高光敏化效果。適宜的螯合劑包括氨基多羧酸，包括文獻(xiàn)中所述的用于金屬除毒或用于磁共振成像造影劑中順磁性金屬離子螯合作用的任何螯合劑。特別說(shuō)明可由EDTA、CDTA(環(huán)己二胺四乙酸)、DTPA和DOTA及其公知的衍生物/相似物制得。特別優(yōu)選EDTA和DTPA。為了實(shí)現(xiàn)鐵螯合作用，還可使用脫鐵氨和其它鐵載體，例如與諸如EDTA等氨基多羧酸螯合劑協(xié)同使用。如果存在，螯合劑可以0.05~20%，例如0.1~10%(w/w)的濃度使用。在增強(qiáng)本發(fā)明所用組合物的光敏化作用上滲透促進(jìn)劑也可具有有益效果。因此表面滲透助劑，特別是諸如二曱亞砜(DMSO)等二烷基亞砜也可包含在本發(fā)明所用組合物中和/或共同施藥。表面滲透助劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中所述的任何表皮滲透助劑，例如螯合劑(例如EDTA)、表面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉)、非表面活性劑、膽汁鹽(例如脫氧膽酸鈉)和脂肪酸(例如油酸)。適宜的表面滲透助劑的實(shí)例包括異丙醇、HPE-101(從Hisamitsu獲得)、DMSO和其它二烷基亞砜，特別是正癸基曱基亞砜(NDMS)、二曱基磺胺醋酰、二曱基曱酰胺(DMFA)、二曱基乙酰胺、乙二醇、各種吡。定衍生物(Woodford等，J.Toxicol.Cut.&OcularToxicology,1986,5:167-177)和Azone(Stoughton等，DrugDpv.Ind.Pharm.1983，9:725-744),或它們的混合物。表面滲透劑可以0.2-50%(w/w)范圍的濃度適宜提供，例如約10%(w/w)。根據(jù)本發(fā)明所用組合物可另外包括潤(rùn)滑劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑、增香劑、吸附促進(jìn)劑，例如以下所述的表面滲透劑等。根據(jù)本領(lǐng)域公知技術(shù)，根據(jù)本發(fā)明所用的組合物可與一種或多種可藥用的載體或賦形劑以任何常規(guī)方法制劑。適宜地，如果存在載體或賦形劑，在它們加入之前或之后，本發(fā)明所用的化合物或組合物例如用y-射線、高壓滅菌器或熱殺菌來(lái)殺菌，以提供無(wú)菌制劑。為了在給病人施藥后提供快速、持續(xù)或延遲的活性成分釋放，還可用本領(lǐng)域已知的方法將本發(fā)明的組合物制成制劑。例如可使用增溶劑和/或穩(wěn)定劑，例如環(huán)式糊精(CD)a、卩、y和HP-卩環(huán)式糊精。組合物可以是任何合適的劑量形式，例如為乳液或?yàn)橹|(zhì)體、類脂嚢泡、微球、納米顆粒等。然后本發(fā)明所用的化合物可吸收入、合并入或結(jié)合到這些形式內(nèi)。最終組合物中的pH優(yōu)選在2.57.4范圍內(nèi)。優(yōu)選弱酸性pH,例如5~7。組合物可系統(tǒng)施藥(例如口服給藥或非腸道給藥)或更優(yōu)選在感染部位或其周圍局部施藥(例如通過(guò)注射或局部施藥)。施藥途徑取決于要治療疾病的嚴(yán)重性、性質(zhì)和部位以及所用光敏劑(或光敏劑的組合)。但通常更優(yōu)選局部施藥，更優(yōu)選局部涂抹。用本領(lǐng)域公知的技術(shù)可實(shí)現(xiàn)難接近部位的局部施藥，例如，通過(guò)用導(dǎo)管或其它適宜的藥物傳輸系統(tǒng)。可系統(tǒng)施藥的組合物包括包含活性組分或包含活性組分與一種或多種惰性常規(guī)載體和/或稀釋劑一起的普通藥片或包衣藥片、膠嚢、懸浮液和溶液，上述常規(guī)載體和/或稀釋劑例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、硬脂酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、檸檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚乙二醇、丙二醇、十八醇、羧甲基纖維素或諸如固體脂肪等脂肪物質(zhì)或它們適宜的混合物?？删植渴┧?例如局部地)的組合物包括凝膠、霜、油膏、噴劑、洗劑、軟膏、條狀、皂狀、粉末劑、栓劑、氣霧劑、滴劑、溶液和本領(lǐng)域任何其它常規(guī)藥品形式。特別優(yōu)選霜、油膏和凝膠。霜、油膏和凝膠可由水性基體或油性基體添加適宜的增稠劑和/或凝膠劑來(lái)制成。洗劑可用水性基體或油性基體制成，通常還包含一種或多種乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。粉末劑可借助于任何適宜的粉末基體來(lái)形成。滴劑和溶液可由水性或非水性基體制成，也包括一種或多種分散劑、增溶劑或懸浮劑。氣霧劑通常由加壓包裝傳送，使用適宜的推進(jìn)物。根據(jù)本發(fā)明特別優(yōu)選用于PDT的組合物將以諸如霜或如上文所述的試劑盒等便于使用的組合物形式。此處所述的用于PDT的最終組合物中5-ALA化合物的濃度將根據(jù)多種因素改變，包括化合物的化學(xué)性質(zhì)、化學(xué)組合物、施藥模式和需治療疾病的性質(zhì)。但優(yōu)選使用濃度范圍為小于20wt%，更優(yōu)選小于10wt。/。，進(jìn)一步更優(yōu)選0.05~8wt%，還更優(yōu)選0.5~6wt%,例如1.5~4.5wt。/?；?~4wt%。用于局部施藥的最優(yōu)選濃度范圍為2~4wt%。因此，根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供包括光敏劑和可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物，其中所述光敏劑為上文所述的5-ALA或5-ALA的衍生物，其濃度為2~8wt%(例如2~4,5wt%)。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供包括光敏劑和可藥用的載體或賦形劑的藥物組合物，其中所述光敏劑為上文所述的5-ALA或5-ALA的衍生物，為了用于治療(例如PDT)其濃度為2~8wt%(例如2~4.5wt%)。根據(jù)本發(fā)明的又一個(gè)方案提供一種產(chǎn)品或試劑盒，用于防止或減輕動(dòng)物光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法中，包括(a)包含前述組合物(例如包括濃度為小于20wt%,例如小于10wt%的光敏劑的組合物，所述光敏劑為5-ALA或5-ALA的衍生物)的容器，以及(b)用于如上所述進(jìn)行所述PDT的說(shuō)明。在特別優(yōu)選的產(chǎn)品和試劑盒中，包含在第一容器中的組合物包括組合物，該組合物本身形成本發(fā)明的一個(gè)方案(即包括濃度為2~8wt%(例如2~4.5wt%)的光^:劑的組合物，所述光^:劑為如上所述的5-ALA或5-ALA的衍生物)。進(jìn)一步優(yōu)選的產(chǎn)品和試劑盒包括包含例如如上文所述的第二光敏劑的第二容器。本發(fā)明的產(chǎn)品和試劑盒中含有的說(shuō)明描述了對(duì)將包括光敏劑的組合物施藥給動(dòng)物和光敏化光敏劑的步驟。該說(shuō)明還優(yōu)選描述此處所述的(ii)、(iii)或(iv)步驟中的至少一步。PDT通過(guò)將包括光敏劑的組合物對(duì)動(dòng)物施藥并光敏化光敏劑進(jìn)行。通過(guò)使用所述(i)(iv)中至少一步可防止或減輕PDT的副作用。"副作用"在此表示PDT導(dǎo)致的除其所需治療作用以外的作用，通常為不需要的作用。通常伴隨PDT的副作用的代表性實(shí)例包括疼痛、紅斑、腫脹、浮腫、灼燒感、癢、表皮剝落、色素沉著過(guò)度和治療后延長(zhǎng)刺激性以及過(guò)敏性。本發(fā)明的應(yīng)用和方法對(duì)防止或減少疼痛和/或紅斑，特別是疼痛特別有用。在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDP具有與相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果，同時(shí)防止或減輕了標(biāo)準(zhǔn)治療的副作用。術(shù)語(yǔ)"相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)PDT治療"是指用相同的光敏劑(例如相同的5-ALA酯)和相同的光劑量(例如37J/cm2)，但在以下條件下進(jìn)行PDT治療(I)光敏劑的濃度至少為15wt%(例如16wt%),(II)光敏劑在光敏化之前施藥至少3小時(shí)(例如3小時(shí))；以及(III)光敏作用用具有至少60mW/cm2,例如約70mW/cm2的積分通量率的光源進(jìn)行。本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法提供的治療效果為相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療的至少90%，更優(yōu)選至少95%，例如至少99%。在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用前述(i)來(lái)防止或減輕，即使用包括濃度為小于10wt%(例如0.58wt。/。)的光敏劑的組合物。特別優(yōu)選的組合物包括濃度為0.058wt。/。的光敏劑，進(jìn)一步更優(yōu)選0.5~6wt%,例長(zhǎng)口1~4.5wt。/o或2~4wt0/0。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，將包括上述光敏劑的組合物給動(dòng)物施藥，并在需治療的部位光照之前允許放置一段時(shí)間以得到理想的光敏化效果。術(shù)語(yǔ)"施藥"是指將組合物傳遞給動(dòng)物。例如，這可通過(guò)將組合物涂抹在皮膚上并允許它滲透其中來(lái)實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選組合物以簡(jiǎn)單涂抹施藥。在光照之前，優(yōu)選去除過(guò)量光敏劑。施藥后進(jìn)行光照之前的時(shí)間長(zhǎng)度，取決于組合物的性質(zhì)、要治療的癥狀和施藥形式。例如，它可以是約3約6小時(shí)。但是在本發(fā)明優(yōu)選地應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用前述(ii)來(lái)防止或減輕，即在光敏化之前19將組合物施藥小于2小時(shí)。進(jìn)一步更優(yōu)選組合物在光敏化之前施藥0~卯分鐘(例如590分鐘，優(yōu)選30~90分鐘)，更優(yōu)選1050分鐘，進(jìn)一步更優(yōu)選1545分鐘，例如20-40分鐘。在本發(fā)明特別優(yōu)選的方案中，光照在光敏劑施藥后立即進(jìn)行，即施藥周期可實(shí)質(zhì)只有幾分鐘(例如至多IO分鐘，更優(yōu)選至多5分鐘)，或者在施藥和光敏化同時(shí)出現(xiàn)的情況下可有效地為零。在本發(fā)明的應(yīng)用和方法中，光敏化可用本領(lǐng)域^^知的光源實(shí)現(xiàn)。照射軀體不同部位的方法，例如用燈或激光是本領(lǐng)域Z〉知的(例如參見(jiàn)VandenBergh,ChemistryinBritain,1986年5月，430-439頁(yè))。可選擇照射用的光的波長(zhǎng)來(lái)實(shí)現(xiàn)更有效的光敏化作用。最有效的光是300~800nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)的光，通常為400~700nm。照射通常以40~200J/cm2的劑量水平進(jìn)行，例如以100J/cm2?？墒褂镁哂?0~100mW/cm2的積分通量率的光源。在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用上述(iii)來(lái)防止或減少，即通過(guò)用積分通量率小于50mW/cn^的光源來(lái)光敏化。進(jìn)一步更優(yōu)選光敏化用具有5~40mW/cm2的積分通量率的光源進(jìn)行，更優(yōu)選10-35mW/cm2，例如15~35mW/cm2。進(jìn)一步更優(yōu)選照射以10~100J/cm2的劑量進(jìn)行，更優(yōu)選20~60J/cm2,例如約37J/cm2。光對(duì)組織的透入取決于所用波長(zhǎng)，且紅光比藍(lán)光深。取決于光劑量和積分通量率，照射優(yōu)選進(jìn)行5-30分鐘，優(yōu)選15分鐘?？墒褂脝未握丈浠蛘呤褂霉夥謩┝?，所述光分劑量是指其中所述光劑量分成幾個(gè)部分傳輸，例如照射之間間隔1~10分鐘。在本發(fā)明優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用前述(iv)來(lái)防止或減輕，即用日光光敏化。本發(fā)明的該方案包括用天然日光或提供人造日光(即從紫外光到紅外光的整個(gè)波長(zhǎng))的任何光源之一光敏化。使用天然日光作為光源具有需治療的動(dòng)物能自由離開(kāi)正常進(jìn)行治療的診療環(huán)境的優(yōu)點(diǎn)。另外，因?yàn)槿展饷芏?無(wú)論天然或人造)如此低，照射能在施藥一開(kāi)始就進(jìn)行(即施藥時(shí)間可有效地為零)。因而，在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，用日光光敏化可在光敏劑施藥后立即進(jìn)行。這對(duì)皮膚病變是特別優(yōu)選的治療形式，例，還不需要在用日光光敏化之前去除多余的光敏劑，從而施藥和光敏化可以同時(shí)進(jìn)行。甚至，在多數(shù)情況下在施藥部位保持過(guò)量的光敏劑是有利的，使得施藥在光敏化期間自發(fā)持續(xù)。由于天然日光密度在照射期間可變化，如果需要，受治療者從日光收到的光劑量可用手持式光度計(jì)的方法輕松監(jiān)控。這種光度計(jì)可從InternationalLightTechnologies商購(gòu)。這種光度計(jì)監(jiān)控總的光劑量并在達(dá)到所需光劑量時(shí)給病人發(fā)出信號(hào)。光敏劑施藥后所需在日光下照射的時(shí)間將取決于諸如組合物性質(zhì)、要治療的條件、施藥形式等多種因素，但本領(lǐng)域技術(shù)人員能輕易確定。但是，已發(fā)現(xiàn)伴隨PDT出現(xiàn)的疼痛在日光照射的第一個(gè)約3小時(shí)內(nèi)變輕，且這對(duì)要實(shí)現(xiàn)的所需治療效果是足夠的。因此，在本發(fā)明優(yōu)選的方案中，日光照射時(shí)間可在2~4小時(shí)的范圍內(nèi)，例如約3小時(shí)。在本發(fā)明特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用上述(i)與(ii)、(iii)和(iv)中至少一步組合來(lái)防止或減輕。特別優(yōu)選通過(guò)使用(i)與(ii)或(iii),特別是(ii)組合來(lái)防止或減輕副作用。在本發(fā)明其它特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用上述(ii)與(iii)和(iv)中至少一步組合來(lái)防止或減輕。特別優(yōu)選通過(guò)使用(ii)與(iv)組合來(lái)防止或減輕副作用。在這些應(yīng)用和方法中，在光敏化之前，光壽丈劑優(yōu)選以15-45分鐘(例如30分鐘)施藥。優(yōu)選地，過(guò)量的光敏劑在光敏化之前不去除，因此在光敏化期間可繼續(xù)施藥。在本發(fā)明又一些特別優(yōu)選的應(yīng)用和方法中，PDT的副作用通過(guò)使用至少(i)、(ii)和(iii),或者(i)、(ii)和(iv)，例如(i)、(ii)和(iii)來(lái)防止或減輕。在本發(fā)明又一些優(yōu)選實(shí)施方式中，PDT的副作用通過(guò)使用(iii)與(i)和/或(ii)組合，例如通過(guò)使用(iii)和(i)、(iii)和(ii)或者(iii)和(i)和(ii)來(lái)防止或減輕。在本發(fā)明其它優(yōu)選的實(shí)施方式中，PDT的副作用通過(guò)使用(iv)與(i)和/或(ii)組合，例如通過(guò)使用(iv)和(i)、(iv)和(ii)或者(iv)和(i)和(ii)來(lái)防止或減輕。在本發(fā)明的方法和應(yīng)用中，可進(jìn)行多次治療，例如每天一次、每周一次或每月一次的治療。例如對(duì)于痤瘡的PDT，優(yōu)選要求不多于兩次治療。本發(fā)明的方法和應(yīng)用可用于治療已知用PDT可治療的任何疾病?？芍委煹募膊?shí)例包括對(duì)光化學(xué)治療敏感的任何惡性、惡性前期和非惡性病變或紊亂，例如癌癥(基底細(xì)胞癌(bcc)、腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌(sec)、鮑溫病(Bowen，sdisease))、皮膚病(例如銀屑病、光化性角化病和痤癡)和感染(例如細(xì)菌、病毒或真菌感染，例如皰療病毒感染)。本發(fā)明特別適于形成離散病變(病變廣義地用于此處以包括腫瘤等)的疾病、紊亂或異常的治療，組合物可直接涂抹到這些離散的病變處。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適用于除痤瘡以外的疾病治療。根據(jù)本發(fā)明可治療的內(nèi)部和外部軀體表面包括皮膚和所有其它上皮和漿膜表面，包括例如粘膜；器官內(nèi)壁，例如呼吸道、消化道和泌尿生殖道的內(nèi)壁；和有管道的腺體，這些腺體會(huì)排空到這類表面上(例如肝臟、具有皮脂腺的毛嚢、乳腺、唾腺和精嚢)。除皮膚外，這類表面包括例如陰道內(nèi)壁、子宮內(nèi)膜和尿道上皮。這類表面還可包括切除病變或癌變組織后軀體內(nèi)形成的腔，例如切除諸如神經(jīng)膠質(zhì)瘤等腫瘤后的腦洞。因此，示例性表面包括(l)皮膚和結(jié)膜；(2)嘴、咽、食管、胃、腸和腸附件、直腸以及肛管的內(nèi)壁；(3)鼻管、鼻竇、鼻咽、氣管、支氣管和細(xì)支氣管的內(nèi)壁；(4)尿管、膀胱和尿道的內(nèi)壁；(5)陰道、子宮頸和子宮的內(nèi)壁；(6)腔壁和內(nèi)臟肋膜；(7)腹膜和盆腔內(nèi)壁，以及這些腔內(nèi)容納的器官表面；(8)硬腦膜和腦膜；(9)能靠近光敏化光的任何固體組織中的瘤，例如手術(shù)時(shí)直接或通過(guò)穿透針的光纖接近光*文化光。但是，本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適于臉部、頭皮或頸部，特別是臉部疾病的PDT治療。本發(fā)明的應(yīng)用和方法特別適用于痤瘡治療。如此處所用，術(shù)語(yǔ)"痤瘡"包括毛嚢皮脂腺組織的發(fā)炎性或非發(fā)炎性疾病。但是，首先此處所述的應(yīng)用和方法將用于治療已出現(xiàn)毛嚢皮脂腺組織或嚢的細(xì)菌侵入的發(fā)炎性痤瘡。此處所述的化合物優(yōu)選用于伴隨丙酸桿菌的痤瘉(例如痤瘉丙酸桿菌、顆粒丙酸桿菌和卵白丙酸桿菌)，特別是痤瘡丙酸桿菌的治療或防止(優(yōu)選用于治療)。根據(jù)性質(zhì)、嚴(yán)重性和/或部位，痤瘡可分類成不同形式，例如黑頭粉刺、白頭粉刺、丘滲、膿皰和/或嚢腫。根據(jù)本發(fā)明可治療的代表性痤瘡類型包括尋常性痤瘠、紅斑痤癡、球狀痤裔、丘滲性痤瘉和經(jīng)期前的痤疳，優(yōu)選尋常性痤瘡，它是毛嚢皮脂腺器官的慢性發(fā)炎性疾病。痤瘡可出現(xiàn)在背部、胸部、上臂和/或臉部；此時(shí)所述化合物可用于治療任何上述軀體部位，特別是臉部。本發(fā)明的應(yīng)用和方法還特別適用于癌癥的治療?？芍委煹陌┌Y的代表性實(shí)例包4舌bcc、肺瘤、scc和鮑溫病。實(shí)施例實(shí)施例1已進(jìn)行臨床階段II研究，包括患有臉部尋常性痤瘡(丘滲膿皰性痤瘡和至少一側(cè)臉上有至少15個(gè)發(fā)炎性痤瘡病變)的23名男性和20名女性(年齡18歲或以上)。該研究評(píng)價(jià)了在涂抹了三種不同濃度的霜狀氨基酮戊酸曱酯(MAL)后進(jìn)行的PDT的卟啉濃度、安全性和有效性。還進(jìn)一步評(píng)價(jià)了MAL涂抹和光照之間不同時(shí)間間隔的效果。讓患者在臉部隨意接受濃度為160mg/g(16wt%)、80mg/g(8wt%)或40mg/g(4wt。/。)的任一MAL霜。如以下表中所示，對(duì)患者進(jìn)行半部分臉的皮膚活組織檢查(每個(gè)病人共進(jìn)行兩次活組織檢查)，將另一半臉用紅光照射(37J/cm2,用Photocure'sAktilite128LED光源)。霜狀MAL濃度半側(cè)臉進(jìn)行皮膚活組織檢查*(小時(shí))另半側(cè)臉進(jìn)4亍光照*(小時(shí))160mg/g#0，3380mg/g0,0.5,1,1.50.5，1，1.540mg/g0，1,1.51,1.5*0小時(shí)時(shí)涂抹的霜。弁標(biāo)準(zhǔn)PDT治療在0小時(shí)時(shí)以及第14天和第84天回訪時(shí)，通過(guò)盲性評(píng)估(blindedevaluator)觀察進(jìn)行痤疳病變計(jì)數(shù)(紅光照射的半側(cè)臉的發(fā)炎性和非發(fā)炎性病變)。在第0天、第14天和第84天時(shí)還進(jìn)行總的痤瘡嚴(yán)重性評(píng)價(jià)。在0小時(shí)和紅光照射后立即進(jìn)行活體焚光光鐠以測(cè)定光照后光褪色的。卜啉。在第0天之前的7天、第14天和第84天測(cè)定皮脂排泄速度。用醫(yī)學(xué)問(wèn)巻和不良事件報(bào)告來(lái)評(píng)價(jià)安全性。如活體熒光光譜測(cè)定，該研究表明MAL涂抹后治療組之間在卟啉濃度上的顯著差異。用160mg/g的MAL治療3小時(shí)及80mg/g的MAL治療1.5小時(shí)的痤齊病人的臉部皮膚中的卟啉濃度最高。紅光照射后這些增高的濃度下降至基線濃度。由涂抹160mg/g后3小時(shí)進(jìn)行的活組織檢查，脂肪腺中的平均卟啉濃度最高，但治療組之間在脂肪腺中的平均卟啉濃度上沒(méi)有顯著差異。令人驚奇地，無(wú)論在第14天還是第84天，MAL-PDT治療組之間在發(fā)炎性或非發(fā)炎性病變上沒(méi)有不同。但是，報(bào)道了所有組在MAL-PDT治療的一側(cè)上從研究開(kāi)始在發(fā)炎病變上有減輕(第84天時(shí)23%~44%)。所有治療組在第14天和第84天時(shí)在總的痤瘡嚴(yán)重性分值或皮脂排泄速度上沒(méi)有差異，從而表明所有的治療方法都是等效的。光照期間的平均疼痛用病人的視覺(jué)模擬評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)，其中0=無(wú)痛，50=中等疼痛，而100=最差的可能疼痛。測(cè)試結(jié)果示于以下表中。光照時(shí)疼痛<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>#標(biāo)準(zhǔn)PDT治療所有治療組在光照期間的平均疼痛上存在統(tǒng)計(jì)地顯著差異(p=0.0006)。除了與顯著性的界限(p=0.06)的80mg/g1.5h組比較外，160mg/g3h組與所有其它組之間成對(duì)比較表明了光照期間160mg/g3h組的平均疼痛更高。事實(shí)上，對(duì)于這兩組中的一些病人疼痛如此強(qiáng)烈使得光傳輸不得不中斷(2位病人)或終止(2位病人)。這表明疼痛與光照時(shí)間和MAL濃度相關(guān)。后PDT紅斑的持續(xù)時(shí)間示于以下表中。該信息由病人保留的日志得出。最長(zhǎng)的平均紅斑持續(xù)時(shí)間(14天)在用160mg/g治療3小時(shí)的病人中觀察到，最短的(0.5天)在用40mg/g治療1小時(shí)的病人中觀察到。在后PDT紅斑持續(xù)時(shí)間上6個(gè)治療組有顯著的不同(p=0.03)。后PDT紅斑持續(xù)時(shí)間(天)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>#標(biāo)準(zhǔn)PDT治療這表明了后PDT紅斑與光照時(shí)間和MAL濃度相關(guān)。該研究表明了各個(gè)組之間的治療效果沒(méi)有明顯不同，但各個(gè)組在后PDT紅斑持續(xù)時(shí)間、對(duì)PDT的局部忍受性和疼痛上有顯著差異，在160mg/g3h組中光照期間的疼痛分別為最長(zhǎng)、最少和最大。實(shí)施例2已進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)照射期間降低積分通量率的作用。34位患有中等嚴(yán)重臉部尋常性痤瘡的病人用Metvix(160mg/g)在避光(occlusion)下涂抹3小時(shí)全臉治療。去除霜，并將治療部分用Aktilite128燈(PhotocureASA，挪威)以37J/cm2的總光劑量照射。該燈由128個(gè)發(fā)光二極管(LED)組成并具有634±3nm的最大波長(zhǎng)。15位病人進(jìn)行一次PDT治療，在Metvix⑧涂抹之前沒(méi)有進(jìn)行刮除，并用了34mW/cm2的積分通量率。建議剩下的19位痤療病人進(jìn)行2次PDT治療并用68mW/cm2的積分通量率照射并在第一次治療前刮除。這些病人中的12位進(jìn)行2次PDT治療而7位病人只進(jìn)行一次治療。治療效果以從基線至12周控制的發(fā)炎性痤瘡病變數(shù)量減少來(lái)評(píng)價(jià)。照射期間的疼痛用0~IO之間的數(shù)字分值來(lái)評(píng)價(jià)，其中0為無(wú)痛，而10是最不能想像的疼痛。測(cè)試結(jié)果匯總于以下表中積分通量率病人數(shù)量發(fā)炎痤掩病變減少P值中值百分比68.5mW/cm21934mW/cm21570%0.9259%從上表顯而易見(jiàn)的是就治療效果來(lái)說(shuō)兩個(gè)組之間沒(méi)有明顯差異。積分通量率治療期(treatmentsession)數(shù)量取大疼^^w,,,^丄，+,、P值承權(quán)正的P值中值(IQR)68.5mW/cm23134mW/cm2158(6,10)0.0180.0096(5,7)*通過(guò)校正治療部位中卟啉熒光中的差異(用定量熒光成像測(cè)定)的疼痛分值，我們考慮了兩個(gè)治療組之間刮除和治療次數(shù)的不同。實(shí)施例3進(jìn)行研究來(lái)證明用日光照射與用PDT燈一樣有效。該研究包括了平均年齡80歲(63~93歲)的患有光化性角化病的病人(23位男性和6位女性)。在Metvix⑧霜(160mg/g)涂抹后進(jìn)行輕輕刮除。然后將治療部位遮擋住。30分鐘后將一半治療部位上的遮擋去除，然后將該治療部位在日光下暴露2.5小時(shí)。然后將另一半上的遮擋去除，隨后用Aktilite128燈(PhotocureASA，挪威)照射一詳見(jiàn)實(shí)施例2。用37J/cm2的總光劑量和68mW/cm2的積分通量率進(jìn)行光動(dòng)力學(xué)治療。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*1勒克斯=1流明/m2治療效果用治療前和PDT治療后12周計(jì)算的病變來(lái)評(píng)分:<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>*日光組:紅光組疼痛用010范圍內(nèi)的數(shù)字級(jí)數(shù)評(píng)價(jià)，其中O為無(wú)痛，IO為最不能想像的疼痛。<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>由上表顯而易見(jiàn)的是關(guān)于病變數(shù)量的絕對(duì)減少或具有完全反應(yīng)的病變百分比，兩個(gè)照射組之間沒(méi)有明顯不同。因此，可斷定在用Metvix⑧的2.5小時(shí)治療期間將持續(xù)形成的原卟啉暴露于日光中與在用Metvix⑧培養(yǎng)3小時(shí)后用紅光照射一樣有效。日光組曝光期間的疼痛顯著較低。日光曝光密度和用Metvix⑧和日光治療部位中的病變減少之間沒(méi)有明顯聯(lián)系(p=0.66)。日光曝光密度和曝光期間的疼痛之間也沒(méi)有明顯聯(lián)系(p=0.1036)。權(quán)利要求1、一種光敏劑在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)中所用的組合物生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它們可藥用的鹽，其中所述PDT包括(a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過(guò)(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)組合使用來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt％(例如0.5～8wt％)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如5分鐘～90分鐘，優(yōu)選30分鐘～90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5～40mW/cm2)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。2、如權(quán)利要求l所述的應(yīng)用，其中所述PDT具有與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)PDT治療基本相同的治療效果。3、如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是能在活體內(nèi)形成原卟啉IX(PpIX)或任何其它光敏劑(例如PpIX衍生物)的5-ALA衍生物。4、如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中所述光敏劑是通式I的化合物或所述化合物可藥用的鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)(其中Ri表示取代或未取代、直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基；且各個(gè)W獨(dú)立表示氫原子或者取代或未取代的烴基，例如R1基)。5、如權(quán)利要求4所述的應(yīng)用，其中在通式I中，各個(gè)W表示氫原子。6、如權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中在通式I中，W表示未取代的烴基(優(yōu)選Q-8的烴基，例如C"6的烴基)或者芳基取代的烴基(例如C卜2的烴基，特別是d的烴基)。7、如權(quán)利要求4或權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R"表示芳基取代的或者未被芳基取代的C,-2的烴基(優(yōu)選d的烴基)。8、如權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸曱酯、氨基酮戊酸千酯或取代的氨基酮戊酸千酯。9、如權(quán)利要求4~6中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R!表示芳基(例如苯基)取代的烴基(例如d-2的烴基，特別是d的烴基)。10、如權(quán)利要求4~6中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在通式I中，R/表示芳基取代的C卜4的烴基(優(yōu)選d—2的烴基，例如d的烴基)，優(yōu)選其中所述芳基包括至多20個(gè)碳原子(例如至多12個(gè)碳原子)且所述芳基自身可以是取代或未取代的，且各個(gè)R2如權(quán)利要求4限定(例如各個(gè)R2為氫)。11、如權(quán)利要求IO所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸千酯或取代的氨基酮戊酸芐酯(例如氨基酮戊酸4-硝基芐酯或氨基酮戊酸4-氯芐酯)。12、如權(quán)利要求4~6中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中在通式I中，W表示未取代的烴基(優(yōu)選d-8的烴基，例如C卜6的烴基)。13、如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸曱酯、氨基酮戊酸乙酯、氨基酮戊酸丙酯、氨基酮戊酸丁酯、氨基酮戊酸戊酯、氨基酮戊酸己酯、氨基酮戊酸辛酯、氨基酮戊酸2-曱基戊酯、氨基酮戊酸4-曱基戊酯、氨基酮戊酸l-乙基丁酯、3,3-二曱基-1-丁基氨基酮戊酸酯。14、如權(quán)利要求12所述的應(yīng)用，其中所述化合物選自氨基酮戊酸甲酯、氨基酮戊酸己酯和氨基酮戊酸4-曱基戊酯(優(yōu)選氨基酮戊酸曱酯)。15、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述組合物進(jìn)一步包括第二光敏劑。16、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述組合物包括所述光壽文劑，所述光敏劑是濃度為1~8wt%,例如24wt。/。的5-ALA的衍生物。17、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)在所述光壽文化之前將所述組合物施藥5分鐘~60分鐘(例如20分鐘~40分鐘)來(lái)防止或減輕。18、如前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)用積分通量率為5~40mW/cm2，優(yōu)選10~35mW/cm2的光源光敏化來(lái)防止或減輕。19、如權(quán)利要求118任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)(iii)與(i)和/或(ii)組合使用來(lái)防止或減輕。20、如權(quán)利要求118任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)使用(iii)和(i)或使用(iii)和(ii)來(lái)防止或減輕。21、如權(quán)利要求118任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)(m)與(i)和(ii)組合使用來(lái)防止或減輕。22、如權(quán)利要求1~18任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)Uv)與(i)和/或(ii)組合使用來(lái)防止或減輕。23、如權(quán)利要求118任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)使用(iv)和(i)或使用(iv)和(ii)來(lái)防止或減輕。24、如權(quán)利要求1~18任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT的副作用通過(guò)(iv)與(i)和(ii)組合使用來(lái)防止或減輕。25、如前述任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT用于癌癥(例如基底細(xì)胞癌(bcc)、腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌(scc)、鮑溫病)、皮膚病(例如銀屑病、光化性角化病和痤掩)和感染(例如細(xì)菌、病毒或真菌感染，例如皰滲病毒感染)的治療。26、如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述PDT用于痤瘡的治療。27、如權(quán)利要求1~25中任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT用于除痤瘡以外的疾病治療(例如癌癥)。28、如前述任意一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述PDT用于臉部、頭皮或頸部疾病的治療。29、一種防止或減輕動(dòng)物中光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法，其中所述PDT包括(a)將包括權(quán)利要求1~16中任意一項(xiàng)限定的所述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過(guò)(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)組合使用來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt%(例如0.58wtQ/0)的所述光每文劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如5分鐘~90分鐘，優(yōu)選30分鐘~90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。30、一種產(chǎn)品或試劑盒，用于防止或減輕對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)的副作用(例如疼痛和/或紅斑)的方法中，包括(a)容納有權(quán)利要求1~16中任意一項(xiàng)限定的所述的組合物的容器，以及(b)用于進(jìn)行權(quán)利要求1和17~24中任意一項(xiàng)限定的所述PDT的說(shuō)明。31、一種藥物組合物，包括如權(quán)利要求1~15中任意一項(xiàng)限定的所述光敏劑及可藥用的載體、稀釋劑或賦形劑，其中所述光敏劑的濃度為2~8wt%(例如2~4.5wt%)。32、一種如權(quán)利要求31所述的用于治療(例如PDT)的組合物。33、一種如權(quán)利要求1~16中任意一項(xiàng)限定的所述的組合物，所述組合物用于權(quán)利要求1和17~28中任意一項(xiàng)限定的所述的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)的方法中。34、光敏劑在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)中所用組合物的生產(chǎn)中的應(yīng)用，所述光敏劑為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或它們可藥用的鹽；其中所述PDT包括(a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過(guò)使用(i)~(iv)中的一步或多步來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt%(例如0.5-8wty。)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如5分鐘~90分鐘，優(yōu)選30分鐘~90分鐘)，(iii)所述光壽文化用積分通量率小于50mW/cm2(例如5~40mW/cm2)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。全文摘要本發(fā)明提供一種光敏劑在對(duì)動(dòng)物進(jìn)行的光動(dòng)力學(xué)療法(PDT)中所用的組合物的生產(chǎn)中的應(yīng)用，其中，所述光敏劑是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的衍生物(例如酯)，或者它們可藥用的鹽；所述PDT包括(a)將包括所述光敏劑的組合物施藥給所述動(dòng)物；和(b)光敏化所述光敏劑，且其中所述PDT的副作用(例如疼痛和/或紅斑)通過(guò)使用(i)～(iv)中的一步或多步來(lái)防止或減輕(i)所述組合物包括濃度小于10wt％(例如0.5～8wt％)的所述光敏劑，(ii)所述組合物在所述光敏化之前施藥小于2小時(shí)(例如30分鐘～90分鐘)，(iii)所述光敏化用積分通量率小于50mW/cm²(例如5～40mW/cm²)的光源進(jìn)行，(iv)所述光敏化用日光進(jìn)行。優(yōu)選地，通過(guò)(iii)或(iv)與(i)和/或(ii)組合使用來(lái)防止或減輕PDT的副作用。文檔編號(hào)A61K31/221GK101631541SQ200880002124公開(kāi)日2010年1月20日申請(qǐng)日期2008年1月11日優(yōu)先權(quán)日2007年1月11日發(fā)明者喬·克拉韋內(nèi)斯,漢斯·克里斯丁·武爾夫,阿斯拉克·戈達(dá)爾申請(qǐng)人:光治療Asa公司