專利名稱：含有5-氨基酮戊酸的固態(tài)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變及非癌病變的光動力診斷方法的固態(tài)組合物及固態(tài)藥物制品。該固態(tài)藥物組合物及藥物制品含有活性成份，所述活性成分為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前體或衍生物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及下胃腸道的癌癥、癌前病變及非癌病變的光動力診斷方法，其中使用了該固態(tài)藥物組合物及藥物制品。
背景技術(shù)：
光動力診斷(I3DD)是一種相對較新的用于診斷癌前病變、癌癥和非癌病變的技術(shù)。PDD涉及到將光敏劑或其前體施用于治療位置。該光敏劑或其前體被細(xì)胞吸收，在這里光敏劑的前體被轉(zhuǎn)化為光敏劑。當(dāng)治療位置接觸到光線時，該光敏劑被激發(fā)并相應(yīng)地發(fā)出被檢測的熒光。光敏劑優(yōu)先在代謝旺盛的組織中聚集，如炎癥或腫瘤組織；因此該類組織會從健康組織中區(qū)分開。這其中的機理還未能完全解釋清楚，但研究表明聚集并不是基于癌細(xì)胞的選擇性攝取。事實上，所有類型的細(xì)胞攝取量都相似，但代謝旺盛的細(xì)胞(如腫瘤組織)中的轉(zhuǎn)化和消失過程同其他細(xì)胞不一樣，從而導(dǎo)致形成了例如炎癥或腫瘤組織同普通組織間的濃度梯度。目前幾種已知并在文獻(xiàn)中描述過的光敏劑包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它們都是光敏劑的前體并都可被轉(zhuǎn)化為原卟啉，例如卟啉IX(PpIX)。目前，一種含有5-ALA己酯的藥物制品，由光治療ASA (Oslo，Norway)開發(fā)的Hexvix 已被臨床用于光動力診斷膀胱癌及癌前病變。在PDD過程中，Hexvix以水溶液的形式被施用于膀胱，該溶液通過5-ALA己酯的凍干粉末及溶劑現(xiàn)場制備。這是基于5-ALA和5-ALA酯在水溶液中的不穩(wěn)定性，該不穩(wěn)定性也限制了它們所在的含水藥物制品的保質(zhì)期。人們采用了一系列不同的策略試圖克服這一問題。例如Galderma S. A的Metvix ,—種用于光動力治療光化性角化病和基底細(xì)胞癌的水包油型乳膠(乳霜)，是儲存在低溫下的。由DUSA藥業(yè)開發(fā)的Levulan Kerastick ,—種含有5-ALA、用于光動力治療皮膚疾病的產(chǎn)品，以2室制劑方式出售，其中一室含有凍干的5-ALA，而5-ALA溶液是在使用前由該2室制劑現(xiàn)場制備。然而，這些方法具有缺點。例如，不總能方便地在冷藏條件下運輸和貯存藥品。此夕卜，還通常優(yōu)選提供即用型藥物組合物，因為這對于職業(yè)醫(yī)生最為方便。供應(yīng)即用型還能以可靠且準(zhǔn)確的濃度制備組合物。這對于包括癌癥在內(nèi)的大多數(shù)疾病的治療和診斷非常重要，其中服用正確劑量的治療劑非常關(guān)鍵。US 2003/125388描述了提供穩(wěn)定5-ALA制劑的可選方法，其中將5-ALA或其衍生物溶解或分散在作為穩(wěn)定劑的非水性液體中，其中所述非水性液體在25°C具有小于80的介電常數(shù)。設(shè)想非水性液體的應(yīng)用有利于形成烯醇形式的5-ALA，從而阻止其降解。但目前還沒有任何穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。US2003/125388中提出適合的非水性液體的實例包括甘油及其C1-C2tl羰基酸的單、雙和三酯，聚丙二醇，醇，酮，酯，聚(烷撐二醇)，磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此組合物可組成用于治療或診斷引用的試劑盒的一部分。試劑盒的其他部分是包含水的組合物。在這種情況下，在使用前將試劑盒的兩部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有與Levulan Kerastick 相同的缺點，即通常不期望提供需要由職業(yè)醫(yī)生配制實際施用的藥物產(chǎn)品的藥物劑型。下胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸，可能發(fā)生一系列嚴(yán)重并威脅生命的疾病，如結(jié)腸炎，大腸癌，克羅恩病，腸易激病及各種局部感染。其中大腸癌可能是它們中最嚴(yán)重的疾病。目前大腸癌的診斷方法包括監(jiān)測臨床癥 狀如便血、下腹部疼痛或體重減輕，內(nèi)窺鏡以及基于X射線的成像方法。大腸癌病人的預(yù)后同多數(shù)其它形式癌癥一樣取決于診斷時的疾病階段，特別是病人是否已發(fā)生轉(zhuǎn)移。現(xiàn)今有幾種治療藥物臨床應(yīng)用于大腸癌的治療，但是現(xiàn)有藥物都有它們的臨床局限性，因此目前仍有早期診斷治療制度和替代方法的醫(yī)學(xué)需求。B. Mayinger et al.在 Endoscopy 40,106-109, 2008 種描述了一項使用突光內(nèi)鏡檢測結(jié)腸的癌前病變的臨床研究，這里他們將5-ALA己酯溶于無菌磷酸鹽緩沖溶液中作為灌腸劑。作者顯示使用PDD可以比使用白光內(nèi)鏡成像多檢測到28%的息肉。E. Endlicher et al.在 Gastrointestinal Endoscopy 60 (3) ,449-454, 2004 種將5-ALA及各種5-ALA酯如甲酯、芐酯和己酯應(yīng)用于在患有慢性結(jié)腸炎的老鼠模型中利用熒光檢測非典型增生病變。該5-ALA及5-ALA酯衍生物是無菌溶液并作為現(xiàn)場探測劑使用。該實驗的靈敏性及特異性取決于所用的酯類。例如5-ALA己酯的靈敏性是60%而特異性為51%。上述灌腸劑和現(xiàn)場使用的探測劑在用于診斷下胃腸系統(tǒng)的病變時有幾項缺點。這涉及到它們的保質(zhì)期穩(wěn)定性及施用方式?，F(xiàn)場施用探測劑和灌腸劑的施用都要求衛(wèi)生工作人員如護(hù)士和/或醫(yī)生在施用及(例如灌腸)培養(yǎng)期時在場。而當(dāng)5-ALA和5-ALA酯作為前體應(yīng)用于PDD時需要被轉(zhuǎn)換為光敏劑也就是原卟啉，這并不是一個快速過程。因此在該前體的施用和光活化進(jìn)而診斷的過程中間會有以培養(yǎng)期形式存在的延遲。為了得到最好的診斷結(jié)果，該灌腸劑或現(xiàn)場施用探測劑需要在培養(yǎng)期內(nèi)與結(jié)腸壁接觸，而對于一些患者來說不太可能在這一期間內(nèi)將灌腸劑保持在他們的結(jié)腸內(nèi)。因此目前仍有用于光動力診斷下胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸，的5-ALA和5-ALA酯及含有5-ALA和5-ALA酯的可藥用鹽的替代組合物的需求。WO 2009/074811中描述了用于光動力診斷下胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸的固態(tài)藥物制品。所述固態(tài)藥物制品可以是口服或栓劑的形式?？诜虘B(tài)藥物制品可以是膠囊劑、小丸、散劑、片劑、粒劑、丸劑或迷你片劑的形式，所述迷你片劑、散劑、粒劑或小丸可以進(jìn)一步被裝于膠囊內(nèi)或壓縮為片劑。

發(fā)明內(nèi)容
我們已驚人發(fā)現(xiàn)用于下半部胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸的PDD的含有5-ALA或其衍生物(如ALA酯)的新型替代固態(tài)組合物。該新型固態(tài)制品在室溫下穩(wěn)定，相對于灌腸劑和局部探針，更便于衛(wèi)生工作人員操作，為患者提供了更多的方便。它們也可很容易地傳送至下半部胃腸系統(tǒng)，特別是小腸最下部及整個結(jié)腸和直腸。因此，該類制品克服了現(xiàn)有技術(shù)的上述缺點，并可以在治療位置，即下胃腸道部分，提供有效濃度的5-ALA或其衍生物，這至關(guān)重要，還可在上述治療位置提供基本均勻(即均一)分布的5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)。因而，一方面，本發(fā)明提供了一種用于下胃腸道中癌癥、癌前病變及非癌病變的光動力診斷的固態(tài)藥物制品，它含有a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；
b) 一種或多種甘油三酯；和c) 一種或多種乳化劑。術(shù)語“固態(tài)”是指該藥物制品的物理狀態(tài)，即不是液態(tài)或氣態(tài)而是固態(tài)。因此液體、分散體和溶液不包括于該術(shù)語中。另外，半固體如凝膠、乳膏、糊劑和霜劑也不包含于該術(shù)語中。本發(fā)明所述的該固態(tài)藥物制品的代表性實例包括膠囊劑、片劑、小丸、粒劑、散劑和栓劑。術(shù)語“藥物制品”是指實際給藥至受試者，如人類或非人類動物的實體。術(shù)語“癌前病變”是指如若不治療會轉(zhuǎn)化為癌癥的疾病、綜合征或癥狀。它是可以與顯著增加的癌癥風(fēng)險相關(guān)的廣義狀態(tài)。癌前病變可以通過例如細(xì)胞的廣泛/異常增殖來顯示,如增生和腫瘤。術(shù)語“非癌病變”包括如結(jié)腸炎、克羅恩氏病、腸易激病等病癥及其他病毒、細(xì)菌或真菌感染或下胃腸道的炎癥。術(shù)語“活性成分”是指5-ALA及其可藥用的鹽、5-ALA的前體及其可藥用的鹽以及5-ALA的衍生物及其可藥用的鹽。術(shù)語“5-ALA”是指5_氨基酮戊酸，即5_氨基_4_氧代戊酸。術(shù)語“5-ALA的前體”是指可以被代謝轉(zhuǎn)換為5-ALA的化合物，因此與其本質(zhì)相同。因此術(shù)語“5-ALA的前體”包括在血紅素生物合成代謝途徑中的原卟啉的生物學(xué)前體。術(shù)語“5-ALA的衍生物”包括化學(xué)改性過的5-ALA，例如酯。術(shù)語“可藥用的鹽”是指適宜用于固態(tài)藥物制品并滿足相關(guān)要求如安全性、生物利用度和耐受性的鹽(參見，例如 P. H. Stahl et al. (eds)Handbook of PharmaceuticalSalts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Surich,2002)。本發(fā)明中的藥物制品在給藥于對象如人類或非人類動物時為固體。本發(fā)明中優(yōu)選的固態(tài)藥物制品在至少18°C的溫度下，更優(yōu)選至少25°C的溫度下，進(jìn)一步更優(yōu)選至少30°C的溫度下為固體。如果上述固態(tài)藥物制品不是以栓劑的形式存在，本發(fā)明中的該固態(tài)藥物制品最優(yōu)選在至少40°C的溫度下為固體。如果固態(tài)藥物制品是以栓劑的形式存在，本發(fā)明中的該固態(tài)藥物制品最優(yōu)選在室溫下為固體并在其施用對象如人類或非人類動物的體溫下熔化/溶解。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品用于下胃腸道，優(yōu)選結(jié)腸和直腸中的癌癥和癌前病變的光動力診斷。將5-ALA及其衍生物，如5-ALA酯用于PDT和PDD在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已知，實例如，WO 96/28412，WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO02/10120, WO 2003/041673和US 6，034，267，其內(nèi)容通過引用合并于此。所有該5-ALA衍生物及其可藥用鹽適用于此處所述方法。
5-ALA的合成在該技術(shù)領(lǐng)域中是已知的。而且5-ALA及其可藥用的鹽可以商購，例如從SigmaAldrich公司商購。根據(jù)本發(fā)明有用的5-ALA衍生物可以是能在活體內(nèi)形成原卟啉，如PpIX或PpIX衍生物的任何5-ALA衍生物。通常，這些衍生物在血紅素的生物合成途徑中將是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前體，因此它們在活體給藥后能促使PpIX聚集。PpIX或PpIX衍生物的適宜前體包括5-ALA藥物前體，它能在活體內(nèi)形成5-ALA作為PpIX生物合成的中間體，或者它能轉(zhuǎn)變(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作為中間體。5-ALA酯和其可藥用鹽都是用于此處所述發(fā)明的優(yōu)選化合物。優(yōu)選N-取代或未取代的5-ALA的酯用于本發(fā)明。特別優(yōu)選那些5_氨基未被取代的化合物(即5-ALA酯)。這類化合物通常是已知的并在文獻(xiàn)中有說明，例如，參見光治療ASA的W096/28412和W002/10120，其內(nèi)容通過引用合并于此。具有取代或未取代的烷醇的5-ALA的酯，即烷基酯和取代烷基酯，及其可藥用的鹽是特別優(yōu)選用于本發(fā)明的5-ALA衍生物。這些化合物的實例包括通式I的那些化合物及其可藥用的鹽R22N-Ch2CoCh2-Ch2CO-OR1(I)其中R1代表取代或未取代的烷基；且各個R2獨立地表示氫原子或R1基。如此處所用，除非另作說明，術(shù)語“烷基”包括任何長鏈或短鏈、環(huán)狀、直鏈或支鏈的飽和或不飽和脂族烴基。不飽和烷基可以是單不飽和或多不飽和，并包括烯基和炔基。除非另作說明，這些烷基可包含至多40個碳原子，但優(yōu)選包含至多30個碳原子，優(yōu)選至多10個碳原子，更優(yōu)選至多8個碳原子，特別優(yōu)選至多6個碳原子。在通式I的化合物中，R1基是取代或未取代的烷基。如果R1是取代的烷基，一個或多個取代基可以連接在燒基上和/或中斷該燒基。連接到燒基的適宜取代基選自輕基、燒氧基、酰氧基、燒氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、氨基、芳香基、硝基、氧代、氟代、-SR3> -NR32和-PR32，其中R3是氫原子或Cu的烷基。中斷上述烷基的適宜取代基選自-O-、-NR3-、-S-或-PR3-。在優(yōu)選的實施方式中，R1是被一個或多個芳香取代基，即芳基取代的烷基，優(yōu)選被一個芳基取代。如此處所用，術(shù)語“芳基”是指含有或不含有例如氮、氧或硫等雜原子的芳族基團(tuán)。優(yōu)選不含雜原子的芳基。優(yōu)選的芳基包含至多20個碳原子，更優(yōu)選至多12個碳原子，例如10個或6個碳原子。芳基的優(yōu)選實施方式是苯基和萘基，特別是苯基。另外，芳基可選擇地由一個或多個，更優(yōu)選一個或兩個取代基取代。優(yōu)選的芳基是間位或?qū)ξ蝗〈?，最?yōu)選為對位取代。適宜的取代基包括鹵代烷基，例如三氟甲基、烷氧基，優(yōu)選包含I到6個碳原子的烷氧基，鹵代，例如碘代、溴代、氯代或氟代,優(yōu)選氯代和氟代,硝基和Cu烷基，優(yōu)選CV4烷基。優(yōu)選的Cu燒基基團(tuán)包括甲基、異丙基和叔丁基，特別是甲基。特別優(yōu)選的芳基取代基是氯代和硝基。但更優(yōu)選未取代的芳基。優(yōu)選的這種芳基取代的R1基為芐基、4-異丙基芐基、4-甲基芐基、2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-叔丁基芐基、4-三氟甲基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二氯代芐基、4-氯代芐基、4-氟代芐基、2-氟代芐基、3-氟代芐基、2，3,4,5,6-五氟代芐基、3-硝基芐基、4-硝基節(jié)基、2-苯乙基、4_苯丁基、3_卩比淀基甲基、4_ _■苯基甲基和節(jié)基-5-[ (I-乙酸氧基乙氧基)-羰基]。更優(yōu)選的這種R1基為芐基，4-異丙基芐基，4-甲基芐基，4-硝基芐基和4-氯代芐基。最優(yōu)選為芐基。如果R1是取代的烷基，則優(yōu)選一個或多個含氧取代基。優(yōu)選這些基團(tuán)為被一個或多個含氧基團(tuán)，優(yōu)選一至五個含氧基團(tuán)取代的直鏈C4_12烷基。上述含氧基團(tuán)優(yōu)選在取代的烷基中以交替順序存在，即產(chǎn)生短鏈的聚乙二醇取代基。優(yōu)選的該基團(tuán)實例包括3，6-二氧雜_1_羊基和3,6,9- 二氧雜_1-癸基。如果R1是未取代的烷基，優(yōu)選R1基是飽和直鏈或支鏈烷基。如果R1是飽和直鏈烷基，優(yōu)選C1,直鏈烷基。適宜的直鏈烷基的代表性實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基。特別優(yōu)選Ch6直鏈烷基，最特別優(yōu)選甲基和正己基。如果R1是飽和支鏈烷基，該支鏈烷基優(yōu)選由4至8個直鏈碳原子，優(yōu)選5至8個直鏈碳原子的直鏈組成，且上述主鏈包含一個或多個(；_6烷基，優(yōu)選Cm烷基的支鏈。該飽和支鏈烷基實例包括
2-甲基戍基、4_甲基戍基、I-乙基丁基、3,3_ _■甲基_1-丁基。在通式I的化合物中，各個R2獨立表示氫原子或R1基。特別優(yōu)選用于本發(fā)明的是那些至少一個R2表示氫原子的那些通式I的化合物。在特別優(yōu)選的化合物中，每個R2都表不氫原子。通式I的化合物及其可藥用的鹽優(yōu)選用于本發(fā)明的固態(tài)藥物制品中，其中R1是甲基或己基，更優(yōu)選正己基，且兩個R2都表示氫，即5-ALA甲酯，5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽。用于本發(fā)明藥物制品的優(yōu)選化合物是5-ALA己酯及其可藥用的鹽，優(yōu)選鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生物鹽。用于本發(fā)明的5-ALA酯及其可藥用的鹽可用本領(lǐng)域可用的任意常規(guī)方法制備，如WO 96/28412和WO 02/10120中所述的。簡單來講，5-ALA酯可以通過讓5-ALA與適宜的醇類在催化劑，例如酸的作用存在下反應(yīng)制備得到。5-ALA酯的可藥用的鹽可以通過上述5-ALA的可藥用的鹽的反應(yīng)制備得到，如5-ALA鹽酸鹽與適宜的醇類反應(yīng)?；蛘撸糜诒景l(fā)明中的化合物，如5-ALA甲酯或5-ALA己酯可以商購，例如從挪威光治療ASA公司商購。用于本發(fā)明的5-ALA酯可以是自由胺的形式，如-NH2, -NHR2或-NR2R2,或優(yōu)選可藥用的鹽的形式。該鹽類優(yōu)選通過為與加入可藥用的有機或無機酸制備的酸加成鹽。適宜的酸包括，例如，鹽酸、硝酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物，后一種如光治療ASA的WO 2005/092838中所述，其內(nèi)容通過引用合并于此。優(yōu)選的酸為氫氯化物酸、HC1、磺酸和磺酸衍生物。用于鹽形成的方法是本領(lǐng)域的常規(guī)方法。另外，本發(fā)明的優(yōu)選實施方式是用于下胃腸道中的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力診斷的固態(tài)藥物制品，所述固態(tài)藥物制品包含a) 5-ALA的衍生物或其可藥用的鹽，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用的鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c) 一種或多種乳化劑。在優(yōu)選實施方式中，上述5-ALA酯是通式I的化合物或其可藥用鹽，其中R1表示未取代的烷基，優(yōu)選未取代的飽和直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選未取代的飽和直鏈C1,烷基。更優(yōu)選上述5-ALA酯是5-ALA己酯，且在更優(yōu)選的實施方式中，上述5-ALA己酯的可藥用的鹽是鹽酸鹽或磺酸鹽或磺酸衍生鹽，例如甲磺酸、對甲苯磺酸或萘磺酸(napsylate)。
上述化合物可以任何常規(guī)方式用于制備本發(fā)明的固態(tài)藥物制品。本發(fā)明的藥物制品中的5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的所需濃度取決于若干因素，包括化合物的性質(zhì)、包含該化合物的制品的性質(zhì)及形式，以及希望的給藥模式和要治療的對象，即人類或非人類動物。然而，通常5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前體或其可藥用的鹽的濃度可以為成分a) +b) +c)的總重量的I 50wt%的范圍內(nèi)，優(yōu)選I 40wt%,如2 35wt%,更優(yōu)選5 30wt %。本發(fā)明的固態(tài)藥物制品含有一種或多種甘油三酯(即三酰甘油)。甘油三酯由一個甘油分子和三個脂肪酸分子構(gòu)成。這三個脂肪酸分子可以是相同或不同的脂肪酸。該甘油三酯在室溫下，即約18°C到約25°C的溫度下，可以是固態(tài)或液態(tài)。固態(tài)甘油三酯通常被定義為脂肪，液態(tài)甘油三酯通常被定義為油。如果使用固態(tài)甘油三酯，所述固態(tài)甘油三酯的熔點優(yōu)選低于或等于施用該固態(tài)藥物制品的人類或非人類動物的體溫。在優(yōu)選實施方式中，該固態(tài)藥物制品給藥于人類，且所述藥物制品中含有的固態(tài)甘油三酯的熔
點在約26°C到37°C之間。甘油三酯可以是合成的、半合成的或具有由動物或植物提取的源。甘油三酯可以是提純/分離出的的甘油三酯或是混合物的一部分，例如甘油三酯、單甘油酯和/或甘油二酯和/或自由脂肪酸和/或未皂化脂的混合物。這些混合物通常可以從由在動物和/或植物而來來源的食用油中提取發(fā)現(xiàn)。如果甘油三酯屬于混合物的一部分，那么它們他們最好是優(yōu)選構(gòu)成上述混合物的主要成分部分。后下文中，上述混合物也被統(tǒng)稱為“甘油三酯”。由于甘油三酯是被用于本發(fā)明中的藥物制品中，并用于人類或非人類動物，因此它們需要達(dá)到醫(yī)藥級純度用級別并滿足這些產(chǎn)品的生理可接受性、耐受性、安全性的要求和標(biāo)準(zhǔn)。上述甘油三酯應(yīng)該是化合物，即不與活性成分a)反應(yīng)的化合物或不促使活性成分分解的化合物。術(shù)語“一種或多種甘油三酯”是指本發(fā)明的半固體藥物制品含有一種甘油三酯或幾種不同的甘油三酯。例如，上述半固體藥物制品可能會含有三辛酸甘油酯(辛酸甘油三酯)或三辛精和辛酸/癸酸甘油三酯。另外，例如半固體藥物制品可含有大豆油，它是α -亞麻酸、亞麻酸、油酸、硬脂酸和棕櫚酸的甘油三酯的混合物。優(yōu)選的液體甘油三酯可選自動物和/或植物來源的可食用油和/或其級分，如大豆油、棕櫚油、棕櫚仁油、玉米油、橄欖油、杏仁油、紅花油、花生油、椰子油、葵花籽油、蓖麻油、松油、荷荷芭油(jojoba oil)、可可脂及棕櫚脂。其它優(yōu)選的甘油三酯實例是霧冰草脂、牛油果脂、可可脂、燭果油、婆羅雙樹脂(sal butter)和其它天然油或其級分。其它優(yōu)選的甘油三酯的實例包括部分或全部氫化的甘油三酯，選自部分或全部氫化的大豆油、菜籽油、棉籽油、葵花籽油、椰子油及其級分。該甘油三酯還可以是合成或半合成的甘油三酯，例如中鏈甘油三酯(MCT)。在優(yōu)選的實施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，優(yōu)選與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯且最優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更優(yōu)選的實施方式中，上述甘油三酯是甘油與三個相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步更優(yōu)選與三個相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選與三個相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。最優(yōu)選的固態(tài)甘油三酯是可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯(hydrogenatedcoco-glyceride)、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精和三肉豆蘧精。如果固態(tài)藥物制品是栓齊U，則特別優(yōu)選該固態(tài)甘油三酯。對栓劑來說，優(yōu)選氫化椰油甘油酯，可選地與甘油蓖麻醇酸酯混合，如以“Witepsol ”和“Massa Estarinum ”為名出售的產(chǎn)品；更優(yōu)選那些具有低羥值且熔點在31°c和38°C之間的氫化椰油甘油酯，即Wit印sol H 32, Witepsol H 35，Witepsol H 37 和 Massa Kst^rinnm(R) 299。最優(yōu)選的液態(tài)甘油三酯是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；部分該甘油三酯以“Miglyol ”為名出售，例如，Miglyol 812是辛酸/癸酸甘油三酯，Miglyol 808是辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯，而Miglyol 808是三辛精。生產(chǎn)這些甘油三酯的廠家例如為德國維騰Sasol。通常，本發(fā)明中的藥物制品中甘油三酯的含量為成分a)+b)+c)之和的總重量的50 90wt %,更優(yōu)選 60 80wt %。用于本發(fā)明中的甘油三酯可通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法和流程制備，但很多可以從不同廠家商購，例如Salsol, Croda, Gattefosse等。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品含有一種或多種乳化劑。乳化劑也叫表面活性劑、表面活性材料或乳化劑，它是能穩(wěn)定乳液的物質(zhì)。制藥行業(yè)中使用多種乳化劑來制備乳液。術(shù)語“一種或多種乳化劑”是指本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品含有一種乳化劑或幾種不同的乳化劑。用于本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品中的乳化劑在室溫，即約18°C到約25°C的溫度下為固態(tài)或液態(tài)。在優(yōu)選實施方式中，乳化劑是非離子型乳化劑。優(yōu)選的非離子乳化劑選自短鏈的部分甘油酯的組，即甘油與短鏈脂肪酸的酯；從而只有一部分含有的羥基被酯化，即C6-Cltl脂肪酸的單甘酯或甘油二酯或單甘酯和甘油二酯的混合物。其它優(yōu)選的非離子乳化劑為甘油與脂肪酸和α -羥基酸的酯，例如硬脂酸檸檬酸甘油酯、檸檬酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯、椰油酸/檸檬酸/乳酸甘油酯和異硬脂酸甘油酯。其它優(yōu)選的非離子型乳化劑為脂肪醇和/或乙氧基化的脂肪醇，如十八十六醇(cetostearyl alcohol)或西托馬哥(cetomacrogol)。其它優(yōu)選的非離子型乳化劑為乙氧基化的脂肪酸，如乙氧基化的蓖麻油。其它優(yōu)選的非離子型乳化劑為山梨醇與脂肪酸的非乙氧基化的或乙氧基化的酯，以“Span”和“Tween”為名出售，即聚山梨醇酯，優(yōu)選(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單月桂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單棕櫚酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單硬脂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇單油酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三硬脂酸酯或(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三油酸酯。其它優(yōu)選的非離子型乳化劑是卵磷脂，如蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂或從卵磷脂中衍生的磷脂，優(yōu)選磷脂酰膽堿。
其它優(yōu)選的非離子型乳化劑是聚乙二醇類的化合物，如聚乙二醇400單硬脂酸酯。其它優(yōu)選的非離子乳化劑是乙氧基化的甘油酯，如乙氧基化辛酰基己酸甘油酯，或由聚乙二醇與天然或氫化的油類，如棕櫚仁油、氫化棕櫚仁油、蓖麻油、氫化蓖麻油、杏仁油、杏桃仁油及相似物反應(yīng)得到的產(chǎn)物。更優(yōu)選之后的這些的非離子型乳化劑，且優(yōu)選的實例為月桂酰聚乙二
醇-32 甘油酯，Gelucire 44/14 (Gattefosse);硬脂酰聚乙二醇甘油酯，Gelucire 50/13 (Gattefosse) ;PEG_50 蓖麻油，Emalex C-50 (Nihon Emulsion) ； Eumulgin HRE40 (Cognis) ;PEG_45 氫化蓖麻油，PEG-8 辛酸 / 癸酸甘油酯，Labrasol (Gattefosse)；可以為一種或與其他乳化劑的混合物。在優(yōu)選實施方式中，混合幾種G e I u c i r e s，如Gelucire 44/14 與 Gelucire 50/02 (飽和聚乙二醇化的甘油酯)，或 Gelucire 33/01 (C8-C18飽和脂肪酸的甘油酯)。其它更優(yōu)選的非離子乳化劑是泊洛沙姆，即由聚氧丙烯疏水性中間鏈，兩邊為兩個親水性聚氧乙烯鏈組成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆還已知為商品名Pluronics 。最優(yōu)選的泊洛沙姆是PH低于7的液體，優(yōu)選pH低于6，如Pluronic L43，HLB 7 12或Pluronic L44，HLB 12 18，其中的一種或與其它乳化劑的混合物，優(yōu)選與其它泊洛沙姆如Pluronic F68的混合物。如果活性成分a)是5-ALA的C1-Cltl烷基酯或其可藥用鹽，則優(yōu)選使用具有高親水-親油平衡值(HLB值)的非離子乳化劑，優(yōu)選HLB值不低于7，更優(yōu)選HLB值不低于12，特別優(yōu)選HLB值在約12 18。如果使用多于一種乳化劑，HLB值低于7或高于18的乳化劑也可以使用，前提是所得乳化劑混合物的HLB值不低于7，優(yōu)選HLB值為約12 18。一般來講，半固體藥物制品中的乳化劑含量為使得該半固體藥物制品在施用部位，如結(jié)腸和直腸中均勻分布所需的量。乳化劑的適宜用量取決于甘油三酯的用量。乳化劑在本發(fā)明中的藥物制品中的含量優(yōu)選為固態(tài)藥物制品的總重量的約O. 5 50wt%，優(yōu)選I 35wt %,更優(yōu)選2 30wt %。本發(fā)明中使用的乳化劑可以通過本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方式和流程制備，但多數(shù)可由不同廠家商購，如 Sasol, Croda, Cognis, Gattefoss6, American Lecithin Company, BASF,Cytec 等。該固態(tài)藥物制品還含有d)可選的一種或多種粘附劑；e)可選的除了 b)和c)之外的一種或多種可藥用的賦形劑；f)可選的一種或多種表面滲透劑；和g)可選的一種或多種螯合劑。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品可選地含有一種或多種粘附劑，即一種粘附劑或幾種不同的粘附劑。術(shù)語“粘附劑”是指對黏膜表面具有親和力的物質(zhì)，即通過形成鍵粘附在表面上，該鍵通常為非共價鍵，且與黏膜和/或底層細(xì)胞作用形成。在本發(fā)明文中，黏膜表面是指下胃腸道的黏膜表面，特別是結(jié)腸和直腸的黏膜。優(yōu)選的可選存在于本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品的粘附劑是不會被降解或被下胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸的細(xì)菌和非細(xì)菌酶代謝掉的粘附劑?？捎糜诒景l(fā)明的固態(tài)藥物制品中的粘附劑可以是天然或合成的化合物，為多陰離子、多陽離子或中性，水溶性或非水溶性；但優(yōu)選大分子(如分子量為500kDa到3000kDa，如IOOOkDa到2000kDa)，非水溶性交聯(lián)的(如含有以聚合物在任何水合前的總重計O. 05 2wt%的交聯(lián)劑)，能形成氫鍵的可水溶脹的聚合物。優(yōu)選的這種粘附劑化合物具有大于100的粘附力，特別優(yōu)選大于120，尤其優(yōu)選大于150，這里的百分點是相對于活體外標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù) Smart et al.，1984, J. Pharm. Pharmacol. ,36, pp 295-299 中的方法估算。優(yōu)選的粘附劑化合物選自多 糖，優(yōu)選葡聚糖、果膠、支鏈淀粉或瓊脂；膠類，優(yōu)先為瓜兒豆膠或刺槐豆膠；褐藻酸鹽，優(yōu)選褐藻酸鈉或褐藻酸鎂；聚丙烯酸，和聚丙烯酸與聚丙烯酸的衍生物如鹽和酯如卡波姆(卡波普)的交聯(lián)或非交聯(lián)共聚物。當(dāng)加入后，粘附劑的濃度可適宜在以其所在的固態(tài)藥物制品的總重計的O. 05 50wt%的范圍內(nèi)，優(yōu)選O. I 25wt%,如O. 2 IOwt %。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品可選地含有一種或多種與賦形劑b)、c)和可選的賦形劑d)不同的可藥用賦形劑。這些可選的一種或多種可藥用賦形劑可選自防粘附劑、填充劑、粘結(jié)劑、色素、氣味增強劑、助流劑、潤滑劑、崩解劑、擴散劑、溶劑或防腐劑的組。技術(shù)人員可以根據(jù)如所選給藥方式等選擇合適的賦形劑?？捎糜谖闹兴鏊幬镏破返钠胀ㄙx形劑列舉在多種手冊中(如D. E. Bugay and W. P. Findlay (Eds)Pharmaceutical excipients(Marcel Dekker, New York,1999), E_M Hoepfner, A. Rengand P. C. Schmidt (Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals,Cosmetics and Related Areas(Edition Cantor, Munich,2002)and H. P. Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstoffe fiir Pharmazie,Kosmetik und angrenezende Gebiete(EditionCantor Aulendorf,1989))。如果本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品可選地含有一種或多種可藥用溶劑，那么這種溶劑可以是自由脂肪酸、自由脂肪醇、水溶液如緩沖溶液或水。但優(yōu)選本發(fā)明的固態(tài)藥物制品不含任何水，即無水。所謂無水是指該固態(tài)藥物制品中沒有加入水，而任何該藥物制品中可檢測到的水是來自于成份a) g)中任意一種可能含有的水。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品可選地含有一種或多種表面滲透助劑。這種助劑可以在增強5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有有益作用。因此，在該制品中可包含表面滲透助劑，尤其是二烷基亞砜如二甲亞砜(DMSO)。這種表面滲透助劑可以是藥學(xué)文獻(xiàn)中描述過的任何表皮滲透助劑，如螯合劑(如EDTA)，表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉)，非表面活性劑，膽鹽(脫氧膽酸鈉)，脂肪酸(如油酸)。適宜的表面滲透助劑的實例包括異丙醇、1-(2-癸硫代乙基)氮雜環(huán)戊-2-酮(Hisamitsu的HPE-101) ,DMSO和其他二烷基亞砜，特別是正癸基甲基亞砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、肉豆蘧酸異丙酯、油醇和油酸、各種吡咯烷酮的衍生物(Woodford et al. , J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5 :167-177)和Azone (Stoughton et al. , Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983,9 :725-744)或其混合物。二醇，如丙二醇，不推薦作為表面滲透助劑使用，因為它會導(dǎo)致本發(fā)明的固態(tài)藥物制品中的活性成分a)分解。該表面滲透助劑的濃度適宜為其所在的藥物制品的總重量的0. 2 50wt%的范圍內(nèi)，如為其所在的藥物制品的總重量的O. 5 5wt%的范圍內(nèi)。本發(fā)明的固態(tài)藥物制品可選地含有一種或多種螯合劑。這些螯合劑也在增強本發(fā)明的藥物制品中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前體的光敏性上具有積極作用。舉例來說，可包含螯合劑以促進(jìn)PpIX的聚集，因為鐵與螯合劑的螯合防止其在酶亞鐵螯合酶的作用下與PpIX 結(jié)合形成血紅素，因此促進(jìn)了 PpIX的積聚，進(jìn)而增強了光敏作用。適合加入固態(tài)藥物制品中的螯合劑包括氨基多元羧酸，如在關(guān)于防止金屬氧化螯合劑或核磁共振成像造影劑中的順磁性金屬離子螯合的文獻(xiàn)中描述的任何螯合劑。特別提到的是EDTA，⑶TA (環(huán)己烷三胺四乙酸)，DTPA和DOTA及其已知衍生物和類似物。特別優(yōu)選EDTA和DTPA。其余適宜的螯合劑是去鐵胺和鐵載體，而它們既可以單獨使用也可以與氨基多元羧酸螯合劑如EDTA結(jié)合使用。部分上述螯合劑也同時具有表面滲透助劑的性能，如EDTA。如果加入，螯合劑的使用濃度可適宜為固態(tài)藥物制品的總重量的O. 01 12wt%，如 O. I IOwt % ο本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品既可用于口服或用于直腸給藥，優(yōu)選用于口服給藥。用于直腸給藥(直腸插入)，本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品優(yōu)選以栓劑形式提供。優(yōu)選地，以栓劑形式提供的本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品(此后述為“本發(fā)明中的栓劑”)含有作為一種或多種甘油三酯b)的熔點低于或等于被給藥該栓劑的人類或非人類動物體溫的一種或多種固態(tài)甘油三酯。在優(yōu)選實施方式中，上述栓劑施用于人體且所述一種或多種固態(tài)甘油三酯的熔點在約26°c到37°C間。優(yōu)選的該固態(tài)甘油三酯為可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯，更優(yōu)選氫化椰油甘油酯，如以“Witepsol ”和“Massa Estarinum ”(如來自Sasol)為名出售的產(chǎn)品，特別更優(yōu)選具有低羥值且熔點在31°C到38°C間的氫化椰油甘油酯，即 Witepsol H 32, Witepsol H 35, Witepsol H 37 和 Massa Estarinum 299。熔點高于體溫的固態(tài)甘油三酯，如氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精或三豆蘧精，可以與液態(tài)或固態(tài)甘油三酯的混合物使用，只要該混合物的熔點在約26°C到37°C間。優(yōu)選地，以栓劑形式提供的本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品(此后述為“本發(fā)明中的栓劑”)含有一種或多種乳化劑卵磷脂、磷脂酰膽堿、泊洛沙姆、乙氧基化的脂肪醇或由聚乙二醇與天然油或氫化油反應(yīng)得到的產(chǎn)物。該栓劑可通過任何常規(guī)方法制備，如直接壓制化合物a) c)及可選的化合物d) h)、在造粒之后壓制或模制，如將該一種或多種固態(tài)甘油三酯熔化，將其與活性成分、一種或多種乳化劑及可選的其他化合物混合并將該混合物倒入鑄型模具中冷卻和硬化。如果固態(tài)藥物制品是用于直腸給藥的栓劑，那么活性成分則需要在溫度等于或略低于栓劑施用對象，如人類或非人類動物的體溫時從栓劑中釋放。因此優(yōu)選的栓劑形式的固態(tài)藥物制品在低于施用對象體溫的溫度下為固體，更優(yōu)選在至少30°C下為固體且在較高溫度下，如在31°C到約42°C的范圍內(nèi)熔化。如果施用對象為人類，則優(yōu)選在約31°C到約37 °C的范圍內(nèi)熔化的固態(tài)藥物制品。用于口服給藥的本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品以傳統(tǒng)固體形式提供，如散劑、粒劑、小丸、片劑或膠囊，此處所述膠囊含有散劑、粒劑、小丸、迷你片劑或半固態(tài)或液態(tài)形式的成分a) c)及可選的成分d) g)。
在一個優(yōu)選實施方式中，以膠囊形式提供的本發(fā)明的固態(tài)藥物制品所含有的一種或多種甘油三酯b)為一種或多種液態(tài)甘油三酯，優(yōu)選選自甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯，而最優(yōu)選辛酸/癸酸甘油三酯。為了制備固態(tài)藥物制品，即為了填充膠囊，該一種或多種液態(tài)甘油三酯可以與活性成分、一種或多種乳化劑及可選的其它化合物d) g) —起混合。優(yōu)選的乳化劑為卵磷脂、磷脂酰膽堿、乙氧基化的甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、磺基琥拍酸鈉二辛酯、十二燒基硫酸鈉、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氫化油反應(yīng)得到的產(chǎn)物。在另一個優(yōu)選實施方式中，以膠囊形式提供的本發(fā)明的固態(tài)藥物制品所含有的一種或多種甘油三酯b)為一種或多種固態(tài)甘油三酯，其熔點低于或等于該膠囊劑所給藥的人類或非人類動物的體溫。在優(yōu)選實施方式中，該膠囊劑被給藥于人體，且所述一種或多種固態(tài)甘油三酯的熔點在約26°C到37°C之間。優(yōu)選的該固態(tài)甘油三酯為可可脂、牛脂、硬脂、
氫化椰油甘油酯、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精或三豆蘧精，更優(yōu)選可選地與甘油蓖麻醇酸酯混合的氫化椰油甘油酯，如以“Witepsol ”和“Massa Estarinum ”為名出售的產(chǎn)品，更優(yōu)選具有低羥值及熔點在31°C到38°C之間的氫化椰油甘油酯，即Witepsol H 32，Witepsol H 35, Witepsol H 37 和 Massa Estarinum 299。為了制備固態(tài)藥物制品，即為了填充膠囊，該一種或多種固態(tài)甘油三酯可以被熔化并將熔化的甘油三酯與活性成分以及一種或多種乳化劑及可選的其他化合物d) g)混合在一起。優(yōu)選的乳化劑選自卵磷脂、磷脂酰膽堿、乙氧基化的甘油酯、聚乙氧基山梨醇酐單油酸酯、磺基琥珀酸鈉二辛酯、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氫化油反應(yīng)得到的產(chǎn)物。在另一個優(yōu)選實施方式中，以膠囊形式提供的本發(fā)明的固態(tài)藥物制品含有的幾種甘油三酯b)為液態(tài)和固態(tài)，如一種固態(tài)甘油三酯和一種液態(tài)甘油三酯。該固態(tài)甘油三酯的熔點低于或等于該膠囊給藥于的人類或非人類動物的體溫。該膠囊劑優(yōu)選施用于人類且上述固態(tài)甘油三酯的熔點在約26°C到37°C之間。優(yōu)選的液態(tài)甘油三酯選自甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯，而最優(yōu)選辛酸/癸酸甘油三酯。優(yōu)選的固態(tài)甘油三酯為可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精或三豆蘧精，更優(yōu)選可選地與甘油蓖麻醇酸酯混合的氫化椰油甘油酯，如以“Witepsol ”和“Massa Estarinum ”為名出售的產(chǎn)品，更優(yōu)選具有低羥值及熔點在31°C到38°C之間的氫化椰油甘油酯，即Witepsol H32, Witepsol H 35, Witepsol H 37 和 Massa Estarinum 299。為了制備該固態(tài)藥物制品，即為了填充膠囊，一種或多種固態(tài)甘油三酯可以被熔化并與一種或多種液態(tài)甘油三酯、活性成分、一種或多種乳化劑和可選的其它化合物d) g)混合。優(yōu)選的乳化劑選自卵磷脂、磷脂酰膽堿、乙氧基化的甘油酯、聚乙氧基山梨醇酐單油酸酯、磺基琥珀酸鈉二辛酯、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氫化油及乙氧基化脂肪醇反應(yīng)得到的產(chǎn)物。
在更優(yōu)選的實施方式中，以膠囊形式提供的本發(fā)明的固態(tài)藥物制品含有液態(tài)甘油三酯b)和非離子型乳化劑，該液態(tài)甘油三酯選自甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，進(jìn)一步優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最優(yōu)選與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯，而最優(yōu)選辛酸/癸酸甘油三酯；該乳化劑優(yōu)選泊洛沙姆或由聚乙二醇與天然油或氫化油反應(yīng)得到的產(chǎn)物，更優(yōu)選Pluronic L43, Pluronic L44,聚乙二醇32月桂酸甘油酯，Gelucire 44/14 (Gattefosse);或聚乙二醇硬脂酸甘油酯,Gelucire 50/13 (Gattefosse)。為了制備該固態(tài)藥物制品，即為了填充膠囊，該一種或多種固態(tài)甘油三酯可以被熔化并與一種或多種液態(tài)甘油三酯、活性成分、一種或多種乳化劑及可選的其它化合物d) g)混合?；蛘撸撘簯B(tài)甘油三酯、乳化劑和可選的其它化合物d) g)可形成為小丸、迷你片劑或粒劑，并加入可用于形成該類小丸、迷你片劑或粒劑的該領(lǐng)域中已知的賦形劑如粘度增強劑或填充劑等。之后將所形成的小丸、迷你片劑或粒劑填充到膠囊中。如果用于口服給藥，則本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品以散齊U、粒劑、片劑、小丸、膠囊劑
或迷你片劑的形式提供，上述產(chǎn)品含有的一種或多種甘油三酯為固態(tài)和/或液態(tài)甘油三酯。片劑、散劑、粒劑、小丸或迷你片劑可以通過任何常規(guī)方法制備。片劑和迷你片劑優(yōu)選通過直接壓制化合物a) c)和可選性d) g)制備,或通過在造粒后壓制制備。由于該口服固態(tài)藥物制品是用于下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力治療或診斷，該藥物制品需要到達(dá)下胃腸系統(tǒng)，也就是說活性成分不能被過早釋放。為了被成功的輸送到下胃腸道，該活性成分需要被保護(hù)以免被吸收和/或受到上消化道環(huán)境如胃和小腸上部的影響，之后在下胃腸道，即小腸尾端和盲腸被釋放?；钚猿煞衷谡麄€下胃腸道的均勻(即均一)分布是一項優(yōu)點。這既需要活性成分被釋放于下胃腸道，即小腸尾端和盲腸，也需要該活性成分從釋放位置分布/擴散到結(jié)腸和直腸的較遠(yuǎn)端。這可以通過延緩釋放達(dá)到，即令活性成分在小腸尾端和盲腸開始釋放，該釋放被延緩而不是中斷，以便活性成分可以在藥物制品通過結(jié)腸時被緩慢釋放。在另一實施方式中，這也可以通過使用兩種或更多種具有不同釋放曲線(profile)的本發(fā)明中的口服固態(tài)藥物制品來實現(xiàn)，或者使用一種含有具有不同釋放曲線的迷你片劑、小丸或粒劑等的口服固態(tài)藥物制品如膠囊劑。目前有多種已知用于藥物活性成分的口服結(jié)腸給藥的方法和系統(tǒng)，它們是基于含有一種或多種控制活性成分的釋放的藥物賦形劑的口服式藥物制品和/或使用可提供這種時控釋放的包衣包裹口服藥物制品。壓力控制系統(tǒng)利用了腔內(nèi)容物(luminal content)內(nèi)的增壓來影響活性成分的釋放。在一個實施方式中，活性成分與一種或多種乳化劑一起分散于可在體溫下熔解的熔化的固態(tài)甘油三酯中(栓劑基質(zhì))，該混合物被冷卻以形成本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品。該固態(tài)藥物制品以乙基纖維素為包衣。當(dāng)該藥物被吞服后，體溫使栓劑基質(zhì)熔化進(jìn)而使得包衣內(nèi)體積增加，因此充滿液體的乙基纖維素形成氣球。該氣球可以在小腸內(nèi)保持完整，但當(dāng)在結(jié)腸內(nèi)遇到更強烈的收縮作用和更高粘度的腔內(nèi)容物時會破裂。時控系統(tǒng)(脈沖釋放系統(tǒng))是基于將藥物釋放時間延遲直到該系統(tǒng)由口腔轉(zhuǎn)移到結(jié)腸的原理。脈沖釋放系統(tǒng)被設(shè)計為可以在一個特定時間段的滯后時間內(nèi)藥物不會被釋放，而之后所裝載藥物則被快速完全釋放或延緩釋放。通常認(rèn)為足夠的滯后時間是5小時，因為小腸傳輸是約3 4小時，該時間會保持相對恒定且不受所施用藥物的性質(zhì)影響。在一個實施方式中，口服式固態(tài)藥物制品包覆有脂質(zhì)屏障如巴西棕櫚蠟和/或蜂蠟，以及表面活性劑如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯。當(dāng)該藥品接觸到水介質(zhì)時其包衣會在一定滯后時間后乳化或被侵蝕，滯后時間取決于包衣的厚度。該系統(tǒng)的滯后時間不受消化道蠕動、pH、酶和胃停留時間的影響。在另一個實施方式中，將藥物制品(液態(tài)或固態(tài))填充于用可溶脹的水凝膠塞密封的不溶性膠囊體外殼中。在接觸到消化道液體后，該膠塞會溶脹并在滯后時間后將其自身推出膠囊，這取決于膠塞的位置和尺寸。該膠塞可由以下材料制成(i)包覆有不溶但可透過的聚合物的可溶脹材料，如聚甲基丙烯酸酯；(ii)可被侵蝕的壓制過的聚合物，如HPMC，聚乙烯醇，聚環(huán)氧乙烷；(iii)凝結(jié)熔化了的聚合物如甘油單油酸酯或由酶控制的可被侵蝕的聚合物如果膠。在優(yōu)選實施方式中，為了適應(yīng)不同胃停留時間，該膠囊包覆有腸溶包衣。細(xì)菌響應(yīng)輸送(bacteria responsive delivery)是基于下胃腸道,特別是結(jié)腸內(nèi)
細(xì)菌的酶活性，其中細(xì)菌數(shù)量為近端胃腸道內(nèi)的約一千萬倍。被輸送到結(jié)腸的藥物由可以被結(jié)腸細(xì)菌所產(chǎn)生和分泌的酶降解的化合物或基質(zhì)確定(formulate)。在一個實施方式中，本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品的包衣是天然多糖，優(yōu)選直鏈淀粉。直鏈淀粉在玻璃態(tài)下具有良好的成膜性能且不會被小腸內(nèi)的胰腺酶降解。當(dāng)與可減少親水性直鏈淀粉的溶脹和其活性成分的釋放的非水溶性聚合物，如乙基纖維素結(jié)合使用時，該膜狀包衣可被用于制成片劑或小丸或填充有液體或小丸或粒劑的膠囊劑的固態(tài)藥物制品中。pH依賴系統(tǒng)優(yōu)選用于本發(fā)明中的口服固態(tài)藥物制品活性成分的控釋。小腸內(nèi)pH值會離口地增加(increase aborally),因此對pH敏感且溶解閥值在pH 6. 5到pH 7. 5的范圍內(nèi)(遠(yuǎn)端小腸，即回腸末端)的可藥用賦形劑和包衣可適用于希望被輸送于下腸道如結(jié)腸的藥物的PH值控釋中?；啬c末端的PH值比盲腸內(nèi)的高約I至2個pH單位，而對pH敏感的可藥用賦形劑和包衣在回腸末端/盲腸區(qū)域內(nèi)開始不穩(wěn)定并分解。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明中的口服式固態(tài)藥物制品是一種提供活性成分a)在pH 6.5到pH 7.5的范圍內(nèi)進(jìn)行PH值控釋的口服式固態(tài)藥物制品。該固態(tài)藥物制品優(yōu)選包覆有一種或多種腸溶包衣以達(dá)到此目的。適宜用于該包衣的材料的代表性實例包括醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯及聚乙?；彵蕉姿嵋蚁?polyvinylacetophthalate)的共聚物。其他適宜的包衣包括鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)，乙基纖維素，鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯。在優(yōu)選的實施方式中，腸溶包衣是含有甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯(Eudmgit )的陰離子聚合物的腸溶包衣。能緩釋的Eudmgit 聚合物也特別適合用作包衣材料。它們是基于以季銨基作為官能團(tuán)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，和具有中性酯基的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。該聚合物具有不溶性和可滲透性，且其釋放曲線可通過不同混合比例和/或包衣厚度改變。適宜的Eudmgit 聚合物包括Eudmgit S型和L型。在更優(yōu)選的實施方式中，該固態(tài)藥物制品具有第一層和第二層腸溶包衣，其中使用選自醋酸纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙酰基鄰苯二甲酸乙烯酯、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、乙基纖維素、鄰苯二甲酸二丁酯和鄰苯二甲酸二乙酯的所述第一層腸溶包衣材料，而其中所述第二層包衣由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的陰離子聚合物組成。
如上所述，人們希望使活性成分在下胃腸系統(tǒng)中達(dá)到一個較高的且基本均勻(即均一)的濃度。這種所希望的均勻覆蓋可通過控制活性成分在結(jié)腸中釋放的時間和位置并選擇適宜的甘油三酯/乳化劑的組合來達(dá)到。適宜用于該目的是以下劑型或給藥方案，其包括多個單位劑量，如本發(fā)明中以片齊U、膠囊或小丸混合物形式的藥物制品，這些制品形式在給藥后可以以不同速度和/或在不同時間間隔內(nèi)釋放活性成分。該單位劑量可包含在單次劑型中，如大量納米顆粒、微粒子、小丸、小片劑、粒劑或迷你片劑都可被裝于單個片劑或膠囊中，其中每個微粒、小丸、片齊U、粒劑或迷你片劑都可提供不同的活性成分釋放曲線。這通常被叫做“多顆粒體系”。另一方面，該劑量可以含有一個或多個單次劑型，優(yōu)選數(shù)個，如一種或多種可分別或同時給藥的片劑或膠囊劑，其中每個單次劑型都具有不同的釋放曲線。在檢測患者時，可以設(shè)想給藥了兩個或更多個含有活性成分的不同劑型(如膠囊劑或片劑)，它們具有不同的釋放曲線。例如，當(dāng)使用三種不同膠囊時，可使其分別定位于結(jié)腸的始端、中部和尾端。該不同劑型會隨著結(jié)腸的蠕動進(jìn)一步向結(jié)腸下部移動，進(jìn)而保證了活性成分更好和更均勻的分布。對于
包含多于一個單次單位劑量的給藥方案來說，其不同單位劑量可以被同時或在不同時間間隔內(nèi)給藥。目標(biāo)釋放曲線可以是延遲釋放曲線，而無論是一個單次劑型中每個粒劑如小丸的還是多個單次劑型的這種不同釋放曲線都可以通過上述任何一種方法達(dá)到，例如改變甘油三酯、乳化劑和可選的可藥用賦形劑的性質(zhì)、組成和/或濃度，或使用適宜的包衣。當(dāng)使用包衣時，該包衣材料的性質(zhì)、厚度和/或包衣中成分的濃度都可按需求改變以得到希望的延遲釋放曲線。當(dāng)使用相同的包衣材料包裹小丸、片劑或膠囊劑時，可以通過逐步增加用來包裹藥劑的包衣劑濃度來改變包衣的厚度進(jìn)而導(dǎo)致釋放曲線的變化來得到不同的釋放曲線。當(dāng)帶有包衣的小丸或粒劑被填充于膠囊中或被壓制在一起形成片劑時，該制劑被認(rèn)為是多粒劑劑型。這里，該含有帶有包衣的小丸或粒劑的片劑或膠囊劑可以再被例如適宜的腸溶包衣包覆，該包衣可以與小丸和粒劑的包衣相同或不同?；蛘撸焖籴尫藕途徛尫诺膭┬偷慕M合可以被用于提供所需釋放曲線。例如，適宜的給藥方案可以包含幾種含有不同釋放劑的膠囊劑或片劑的給藥。舉例來說，此處所述口服劑量制劑可以包括具有不同釋放曲線的多個單位劑量的包裝提供。為了便于使用，上述單位劑量(如膠囊)可以使用不同顏色進(jìn)行顏色編碼。該包裝也屬于本發(fā)明的一部分。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品的優(yōu)點是它們很穩(wěn)定。特別是本發(fā)明中的藥物制品中含有的活性成分不易降解和/或分解。因此該藥物制品可以在例如室溫和環(huán)境濕度下儲存至少六個月，更優(yōu)選至少12個月，進(jìn)一步更優(yōu)選至少24個月或更久，如至多36個月。本發(fā)明中的固態(tài)藥物制品可以口服給藥或從直腸中插入給藥。優(yōu)選的給藥方式取決于一系列因素，包括所診斷的癌癥、癌前病變或非癌病變的嚴(yán)重性和性質(zhì)、其所在位置以及活性成分的性質(zhì)。下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和肺癌病癥的光動力診斷通常通過下胃腸道，即結(jié)腸和遠(yuǎn)端小腸的內(nèi)窺鏡檢測來實施，此時一個裝在軟管上的攝像頭會穿過進(jìn)行內(nèi)窺鏡檢測的人類或非人類動物對象的肛門。除了診斷，它也為活檢或摘除可疑病變或息肉提供了選擇。
為了使PDD正常進(jìn)行，結(jié)腸內(nèi)不能有固體物質(zhì)。預(yù)訂了 PDD的對象，即非人類動物或人類即患者，在一到三天的時間內(nèi)被要求只能允許進(jìn)食低纖維或流體食物。在I3DD的前一天需要對腸道進(jìn)行清理，也就是通常所說的腸道準(zhǔn)備程序(bowel prep) 0目前有幾種溶液形式或片劑形式的腸道準(zhǔn)備劑。腸道準(zhǔn)備片劑含有化合物如比沙可啶，而腸道準(zhǔn)備溶液含有化合物如磷酸鈉或聚乙二醇和電解質(zhì)。在內(nèi)窺鏡檢查的標(biāo)準(zhǔn)方案中，所攝取的腸道準(zhǔn)備溶液的量為約4升。在PDD檢查的當(dāng)天，優(yōu)選在內(nèi)窺鏡檢查前4 12小時，將本發(fā)明中的口服固體藥物制品根據(jù)規(guī)定的給藥方案給藥，如一個單位的單次劑量或數(shù)個單位的單次劑量或多次劑量。患者可允許進(jìn)食流體。如果該固態(tài)藥物制品是栓劑，則該栓劑被放置于檢查位置。如果是進(jìn)行全部下胃腸道的檢測，則栓劑被放置于遠(yuǎn)端結(jié)腸，如盲腸。給藥與包括光活化，即令檢查位置曝光的內(nèi)窺鏡檢查之間的時間段取決于藥物制品的性質(zhì)、形式和活性成分的性質(zhì)。通常需要在光活化前將所述藥物制品中的活性成分轉(zhuǎn)化為光敏劑并在檢查位置達(dá)到一個有效組織濃度。在優(yōu)選實施方式中，患者會被施用液體，優(yōu)選腸道準(zhǔn)備溶液，作為“助推液體(booster) ”，以利于藥物制品中的活性成分分布在整個下胃腸道中。助推液體的用量通常在250ml到750ml之間，優(yōu)選約500ml，且助推液體在施用了本發(fā)明中的藥物制品后約15分鐘到90分鐘內(nèi)施用，優(yōu)選約30到60分鐘。在另一實施方式中，第二批助推液體，優(yōu)選腸道準(zhǔn)備溶液，可以在施用藥物制品后約120分鐘到150分鐘時對患者施用。為了進(jìn)一步促進(jìn)活性成分的均勻分布，可以令患者走動或從一邊翻到另一邊，如向右躺十分鐘，翻身后仰臥十分鐘，翻身后向左躺十分鐘。在內(nèi)窺鏡檢查中，檢測部位在適合光活化的光線下曝光，即達(dá)到所需光動力效果。檢測部位通常在波長在380-450nm的范圍內(nèi)的藍(lán)光下曝光。照射通常以以下劑量進(jìn)行，當(dāng)使用激光時所用的輻射劑量水平為10到lOOJ/cm2而強度為20 200mW/cm2，或當(dāng)使用燈光時所用劑量為10 lOOJ/cm2而強度為50 150mW/cm2。然后，用發(fā)出的熒光(635nm)選擇性檢測感染的癌變組織或癌前病變或非癌病癥如炎癥。適宜的內(nèi)窺鏡，即結(jié)腸鏡，是最先進(jìn)的結(jié)腸鏡，其被設(shè)計為除了白光外還可以發(fā)射上述藍(lán)光，如通過裝配主要通過藍(lán)光的內(nèi)部濾鏡裝置。腳踏開關(guān)可實現(xiàn)白光和藍(lán)光之間的便利轉(zhuǎn)換。光源可以是激光器或燈。內(nèi)窺鏡可以裝有可阻擋大部分被反射的藍(lán)光的集成濾鏡以顯示熒光。攝像頭，如改裝的彩色電荷耦合元件(CCD)攝像頭，可用于捕捉下胃腸道內(nèi)成像，而常規(guī)彩色顯示器可用于顯示下胃腸道內(nèi)成像。優(yōu)選進(jìn)行輻射5到30分鐘?？梢允褂脝我惠椛?，或使用分光劑量，其中該分光劑量以許多部分輸送，如輻射間隔幾分鐘到幾小時。多重輻射也可以使用。檢測部位可以在藍(lán)光輻射之前、之中或之后進(jìn)一步通過白光來檢測。通過熒光檢測到的息肉、癌變組織或癌前病變可以在輻射中或在白光下被移除。第二方面，本發(fā)明提供了以下成分在生產(chǎn)用來光動力診斷下胃腸道的癌癥、癌前病變和非癌病變的固態(tài)組合物或固態(tài)藥物制品中的應(yīng)用a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA、5_ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c) 一種或多種乳化劑。
在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供了以下成分在生產(chǎn)用來光動力診斷下胃腸道，特別是結(jié)腸和直腸的癌癥、癌前病變的固態(tài)組合物或固態(tài)藥物制品中的應(yīng)用a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c) 一種或多種乳化劑。另一方面，本發(fā)明提供了一種用于光動力診斷下胃腸道的癌癥、癌前病變和非癌病變的方法，所述方法含有以下步驟(a)將此處所述固態(tài)藥物制品或固態(tài)組合物給藥于受試者，如人類或非人類動物；(b)等待一段時間，以使得所述藥物制品中的活性成分轉(zhuǎn)化為光敏劑并在下胃腸道內(nèi)的目標(biāo)位置達(dá)到有效的組織濃度；(C)光活化上述光敏劑；和(d)檢測由上述光敏劑發(fā)出的指示癌癥、癌前病變和非癌病變的熒光。該固態(tài)藥物制品是新型的，因此在另一方面，本發(fā)明提供了一種固態(tài)組合物，其含有a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c) 一種或多種乳化劑。所述固態(tài)組合物的優(yōu)選實施方式與之前所述的用于光動力診斷下胃腸道內(nèi)的癌癥、癌前病變和非癌病變的固態(tài)藥物制品的優(yōu)選實施方式相同，即之前所述優(yōu)選的化合物a)、b)和c)及其優(yōu)選組合。在另一個優(yōu)選實施方式中，所述固態(tài)組合物由以下成分組成a)活性成分，選自5-ALA，5-ALA的前體或5-ALA的衍生物及其可藥用鹽；b) 一種或多種甘油三酯；和c) —種或多種乳化劑。在優(yōu)選實施方式中，上述固態(tài)組合物為栓劑的形式。在本發(fā)明中優(yōu)選的固態(tài)組合物中，其中活性成分為5-ALA的衍生物，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用鹽，一種或多種甘油三酯為固態(tài)甘油三酯或液態(tài)甘油三酯，所述固態(tài)甘油三酯選自可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精和三肉豆蘧精，所述液態(tài)甘油三酯選自甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，特別是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；且所述一種或多種乳化劑為由聚乙二醇和天然油或氫化油反應(yīng)得到的非離子型乳化劑。優(yōu)選的固態(tài)組合物是無水的。在一個優(yōu)選實施方式中，所述固態(tài)組合物包括填充于固態(tài)膠囊中的化合物a) c)的液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)混合物，優(yōu)選填充于包覆有一種或多種腸溶包衣的所述膠囊中，而更優(yōu)選填充于包覆有可以在pH 6. 5到pH 7. 5的范圍內(nèi)提供活性成分a)的pH值控釋的一種或多種腸溶包衣的所述膠囊中。另一方面，本發(fā)明提供了一種包含化合物a) c)的液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)混合物的膠囊。優(yōu)選所述膠囊被一種或多種腸溶包衣包覆，而更優(yōu)選被包覆于可以在PH 6. 5到pH7. 5的范圍內(nèi)提供活性成分a)的pH值控釋的一種或多種腸溶包衣中。另一方面，本發(fā)明提供了一種含有化合物a)_c)的液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)混合物的膠囊劑。優(yōu)選的所述膠囊劑被一種或多種腸溶包衣包覆，更優(yōu)選被一種或多種可以在PH6. 5到pH 7. 5的范圍內(nèi)提供活性成分a)的pH控釋的腸溶包衣。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供了一種含有由化合物a) c)組成的液態(tài)、半固態(tài)或固態(tài)混合物的膠囊。優(yōu)選所述膠囊被一種或多種腸溶包衣包覆，更優(yōu)選被一種或多種可以在PH 6. 5到pH 7. 5的范圍內(nèi)提供活性成分a)的pH值控釋的腸溶包衣。另一方面，本發(fā)明提供了用作藥品的上述固態(tài)組合物或膠囊。在優(yōu)選實施方式中，
本發(fā)明提供了用作藥品的上述固態(tài)組合物。另一方面，本發(fā)明提供了用于光動力診斷下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和非癌病變的如前所述的固態(tài)組合物、膠囊或栓劑。在優(yōu)選實施方式中，本發(fā)明提供了用于光動力診斷下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和非癌病變的如前所述的固態(tài)組合物。


圖Ia顯示了 6位服用了含有用11In放射性標(biāo)記的水溶液的Enterion 膠囊的對象在活發(fā)兩小時后的胃腸道Y掃描圖像。使膠囊活化以在回腸/盲腸末端釋放其內(nèi)容物。圖Ib顯示了上述6位對象在活化六小時后的胃腸道Y掃描圖像。圖Ic顯示了上述6位對象在活化12小時后的胃腸道Y掃描圖像。圖2a顯示了 4位服用了含有用11In放射性標(biāo)記的組合物的Enterion 膠囊的對象在活化兩小時后的胃腸道Y掃描圖像，該組合物由在200mg Miglyol 812中的IOOmgHAL HCl和IOOmgGelucire 44/14組成。使膠囊活化以在回腸/盲腸末端釋放其內(nèi)容物。圖2b顯示了上述4位對象在活化六小時后的胃腸道Y掃描圖像。圖2c顯示了上述4位對象在活化12小時后的胃腸道Y掃描圖像。圖3a顯示了 6位服用了含有用11In放射性標(biāo)記的組合物的腸溶包衣膠囊的對象在釋放兩小時后的胃腸道Y掃描圖像，該組合物由在200mgMiglyol 812中的IOOmg HALHCl和IOOmg Gelucire 44/14組成。膠囊在pH彡6. 5時被分解。圖3b顯示了上述6位對象在活化六小時后的胃腸道Y掃描圖像。圖3c顯示了上述6位對象在活化12小時后的胃腸道Y掃描圖像。
具體實施例方式下文將通過實例進(jìn)一步描述本發(fā)明實施例I :本發(fā)明中的固杰組合物含有正己基氨基酮戊酸酯(HAL)鹽酸鹽(HAL HCl)的包衣膠囊(光治療ASAjJ威)通過將列在“膠囊組合物”下的化合物在高于其熔點的溫度下混合來制備。該混合物被倒入HPMC膠囊內(nèi)并使用HPMC (3. Img)、結(jié)冷膠(O. 015mg)和檸檬酸三鈉(O. 05mg)的在水中的混合物封邊(banded)。此膠囊被防潮包衣(6. 3mg/cm2)和歐巴代(AMB)包覆，隨后被腸溶包衣(8mg/cm2，為 80% 的Eudragit L 30D-55 和 20%Eudragit FS 30D 的混合物，均分散于水中)包覆，以形成可在PH 6. 5及以上分解的pH敏感膜。
權(quán)利要求
1.固態(tài)藥物制品，用于下胃腸道的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力診斷，所述固態(tài)藥物制品含有 a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA、5-ALA的前體或5-ALA的衍生物，及它們的可藥用鹽； b)一種或多種甘油三酯；和 c)一種或多種乳化劑。
2.如權(quán)利要求I所述的固態(tài)藥物制品，其中所述活性成分為5-ALA的衍生物，優(yōu)選5-ALA酯，或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求I和2所述的固態(tài)藥物制品，其中所述活性成分為通式I的化合物或其可藥用鹽 R22N-Ch2CoCh2-Ch2CO-OR1(I) 其中， R1代表取代或未取代的烷基；且 每個R2獨立地代表氫原子或R1基。
4.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述一種或多種甘油三酯是甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
5.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述一種或多種甘油三酯為固態(tài)甘油三酯或液態(tài)甘油三酯，所述固態(tài)甘油三酯選自可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精和三肉豆蘧精，所述液態(tài)甘油三酯選自三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亞油酸甘油三酯。
6.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述一種或多種乳化劑為非尚子型。
7.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述一種或多種乳化劑為通過聚乙二醇與天然油或氫化油反應(yīng)得到的非離子型乳化劑。
8.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，所述固態(tài)藥物制品還含有 d)可選的一種或多種粘附劑； e)可選的除b)、c)和d)之外的一種或多種可藥用賦形劑； f)可選的一種或多種表面滲透劑；和 g)可選的一種或多種螯合劑。
9.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述制品為栓劑或含有一種或多種腸溶包衣的口服固態(tài)藥物制品，所述制品提供活性成分a)在pH 6.5到pH 7.5范圍內(nèi)的pH控釋。
10.如上述權(quán)利要求中任意一項所述的固態(tài)藥物制品，其中所述固態(tài)藥物制品為無水的。
11.固態(tài)組合物，含有 a)活性成分，所述活性成分選自5-ALA、5-ALA的前體或5-ALA的衍生物，及它們的可藥用鹽；b)一種或多種甘油三酯；和 c)一種或多種乳化劑。
12.如權(quán)利要求11所述的固態(tài)組合物，其中所述活性成分為5-ALA的衍生物，優(yōu)選5-ALA酯或其可藥用鹽，所述一種或多種甘油三酯為固態(tài)甘油三酯或液態(tài)甘油三酯，所述固態(tài)甘油三酯選自可可脂、牛脂、硬脂、氫化椰油甘油酯、氫化棕櫚油、三硬脂精、三棕櫚精和三肉豆蘧精，所述液態(tài)甘油三酯選自甘油與三個相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特別更優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選甘油與三個相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且所述一種或多種乳化劑為由聚乙二醇和天然油或氫化油反應(yīng)得到的非離子型乳化劑。
13.如權(quán)利要求11和12所述的固態(tài)組合物，用作藥品。
14.如權(quán)利要求11和12所述的固態(tài)組合物，用于下胃腸道的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力診斷。
15.如權(quán)利要求I到10所述的固態(tài)藥物制品，或如權(quán)利要求11到14所述的固態(tài)組合物，用于下胃腸道的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力診斷方法中，所述方法包含以下步驟 (a)將如權(quán)利要求I到10所述的固態(tài)藥物制品或如權(quán)利要求11到14所述的固態(tài)組合物給藥于受試者，如人類或非人類動物； (b)等待一段時間，以使得所述藥物制品中的活性成分轉(zhuǎn)化為光敏劑并在下胃腸道內(nèi)的目標(biāo)位置達(dá)到有效的組織濃度； (c)光活化所述光敏劑；和 (d)檢測由所述光敏劑發(fā)出的指示癌癥、癌前病變和非癌病變的熒光。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于下半部胃腸系統(tǒng)的癌癥、癌前病變和非癌病變的光動力診斷方法中的固態(tài)組合物及固態(tài)藥物制品。該固態(tài)藥物組合物及藥物制品含有活性成分，所述活性成分為5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前體或衍生物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及光動力診斷下胃腸道的癌癥、癌前病變及非癌病變的方法，其中使用了該固態(tài)藥物組合物及藥物制品。
文檔編號A61K9/20GK102802612SQ201080025607
公開日2012年11月28日 申請日期2010年6月11日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月11日
發(fā)明者歐迪維格·塞萊格·赫蘭, 格雷·斯滕斯魯?shù)? 比約恩·克萊姆, 喬恩·埃瑞克·布倫德恩, 阿斯拉克·戈達(dá)爾, 喬·克拉韋內(nèi)斯 申請人:光治療Asa公司