專利名稱：左旋西替利嗪用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪用于制備有效治療常年性過(guò)敏性鼻炎的藥物的用途。
背景技術(shù)：
國(guó)際專利申請(qǐng)94/06429描述了一種利用左旋西替利嗪治療季節(jié)性和常年性過(guò)敏性鼻炎的方法。
現(xiàn)在人們已經(jīng)吃驚地發(fā)現(xiàn)左旋西替利嗪具有治療性，其特別用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎。這些活性在右旋西替利嗪中是觀察不到的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的涉及常年性過(guò)敏性鼻炎的治療。
本發(fā)明基于出人意料的認(rèn)識(shí)，即含有左旋西替利嗪、或其藥學(xué)可接受的鹽的藥物組合物給藥于患者可治療常年性過(guò)敏性鼻炎。
本發(fā)明包括一種治療常年性過(guò)敏性鼻炎的方法，該方法包括給予患者治療有效量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明還包括左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎的藥物的用途。
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于減輕常年性過(guò)敏性鼻炎的癥狀并改善生活質(zhì)量的藥物的用途。
另一方面，本發(fā)明涉及一種通過(guò)給予有效劑量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽治療患者的常年性過(guò)敏性鼻炎的方法。
術(shù)語(yǔ)“西替利嗪”是指[2-[4-[(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基]乙氧基]-乙酸的消旋體及其被稱作西替利嗪二鹽酸鹽的二鹽酸鹽；它的左旋和右旋對(duì)映異構(gòu)體被稱作左旋西替利嗪和右旋西替利嗪。用于制備西替利嗪、其單獨(dú)的旋光異構(gòu)體或其藥學(xué)可接受的鹽的方法在歐洲專利EP0058 146、英國(guó)專利GB2 225 320、英國(guó)專利GB2,225,321、美國(guó)專利US5,478,941、歐洲專利申請(qǐng)EP0 601 028、歐洲專利申請(qǐng)EP0 801 064和國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/37982中描述。
此處所用術(shù)語(yǔ)“左旋西替利嗪”是指西替利嗪的左旋對(duì)映異構(gòu)體。更準(zhǔn)確而言，它是指包含至少90重量％、優(yōu)選至少95重量％的其中一種單獨(dú)的西替利嗪旋光異構(gòu)體和至多10重量％、優(yōu)選至多5重量％的另外一種單獨(dú)的西替利嗪旋光異構(gòu)體的活性物質(zhì)。每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過(guò)常規(guī)方法獲得，即，從相應(yīng)的消旋混合物中解析或通過(guò)不對(duì)稱合成獲得。每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過(guò)使用如在英國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)朑B2,225,321中公開(kāi)的常規(guī)方法從它的消旋混合物中獲得。此外，每種單獨(dú)的旋光異構(gòu)體可通過(guò)酶生物催化解析從消旋混合物制備，如美國(guó)專利號(hào)US4,800,162和5,057,427中公開(kāi)的。
此處所用術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)可接受的鹽”不僅指與藥學(xué)可接受的無(wú)毒有機(jī)和無(wú)機(jī)酸，如醋酸、檸檬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、抗壞血酸、鹽酸、氫溴酸、硫酸和磷酸等的加成鹽，還指它的金屬鹽(例如，鈉鹽或鉀鹽)或銨鹽、胺鹽和氨基酸鹽。已經(jīng)使用左旋西替利嗪二鹽酸鹽獲得了最佳結(jié)果。
我們可將患者理解為兒童、青少年和成人。
術(shù)語(yǔ)“過(guò)敏性鼻炎”，我們理解為在鼻粘膜與過(guò)敏原接觸后，由IgE-介導(dǎo)的炎癥誘導(dǎo)的鼻的癥狀性疾病。過(guò)敏性鼻炎的癥狀包括鼻溢、鼻堵塞、鼻瘙癢、打噴嚏、眼瘙癢。此處所用術(shù)語(yǔ)“常年性過(guò)敏性鼻炎”是指癥狀每周持續(xù)超過(guò)4天且持續(xù)超過(guò)4周的疾病。它被細(xì)分為輕度和中-重度鼻炎。睡眠正常或正常的每日活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、休閑、正常的工作和學(xué)習(xí)沒(méi)有受到影響，或沒(méi)有不舒服的癥狀即為“輕度”。睡眠不正常，或每日活動(dòng)、運(yùn)動(dòng)、休閑、或工作或?qū)W習(xí)的情況受到影響，或有不舒服的癥狀即為“中-重度”。
治療有效量的左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽用于治療或減輕常年性過(guò)敏性鼻炎的影響。劑量主要取決于特定的給藥方法和治療目的。單獨(dú)劑量的多少和給藥方案可以相關(guān)病例的單獨(dú)評(píng)估為基礎(chǔ)最優(yōu)確定。確定相關(guān)因素所需的方法為專家所熟悉。
優(yōu)選的每日劑量提供約0.0005mg-約2mg左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽/kg患者體重。特別優(yōu)選的每日劑量是約0.001-約2mg/kg患者體重。使用約0.005-1mg/kg患者體重的每日劑量已經(jīng)獲得了最佳結(jié)果。所述劑量可每天給予一次，或分成更小的劑量，例如每天1-4次，且優(yōu)選每天1-3次，并在約24小時(shí)的時(shí)間周期內(nèi)給藥，以達(dá)到總的規(guī)定劑量。將本發(fā)明的組合物每天兩次給予兒童；和每天一次5mg給予成人已經(jīng)獲得最佳結(jié)果。給予組合物的準(zhǔn)確劑量可根據(jù)使用類型、使用方式、患者需要等由有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師確定給藥?；颊叩臏?zhǔn)確劑量可由有經(jīng)驗(yàn)的人在考慮到疾病的嚴(yán)重程度、所用的特定制劑、及所包含的其它藥物而具體改變。
本發(fā)明所用的藥物組合物可通過(guò)任何常規(guī)方式給藥。給藥途徑包括皮內(nèi)、透皮、緩釋給藥、肌內(nèi)、口服和鼻內(nèi)途徑。還可使用任何其它適合的給藥途徑，例如通過(guò)上皮或粘膜皮膚內(nèi)層吸收。
本發(fā)明的藥物形式可按照常規(guī)方法由藥物師制備。所述形式可與其它組分或生物活性劑、藥學(xué)可接受的表面活性劑、賦形劑、載體、稀釋劑和介質(zhì)一起給藥。
本發(fā)明的藥物組合物包括任何常規(guī)的治療惰性載體。所述藥物組合物可包含惰性且藥動(dòng)學(xué)活性的添加劑。液體組合物可，例如，采用與水混溶的無(wú)菌溶液形式。此外，還可包含常規(guī)用作防腐、穩(wěn)定、保濕、和乳化劑的物質(zhì)以及改變滲透壓的物質(zhì)，如鹽、用于改變pH的物質(zhì)，如緩沖液、和其它添加劑。如果需要，藥物組合物中還可包含抗氧化劑。用于組合物的藥學(xué)可接受的賦形劑或載體包括生理鹽水、緩沖生理鹽水、葡萄糖或水。組合物還可包含特定的穩(wěn)定劑如糖，包括甘露糖和甘露糖醇。載體物質(zhì)和稀釋劑可以是無(wú)機(jī)或有機(jī)的物質(zhì)，例如，水、明膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠、聚亞烷基二醇等。先決條件是用于制造藥物組合物的所有助劑和物質(zhì)都是無(wú)毒的。
藥物組合物可通過(guò)噴霧吸入給藥?？墒褂糜糜趪婌F吸入給藥的任何常規(guī)藥物組合物。另一優(yōu)選的給藥方式是利用氣溶膠。
本發(fā)明的藥物組合物還可配制用于局部使用。局部使用的組合物可以是水溶液、洗劑或凝膠、油質(zhì)溶液或混懸液或含脂肪的或乳狀軟膏。
本發(fā)明的藥物組合物還可用于利用聚合物基質(zhì)形式的透皮治療系統(tǒng)緩慢延遲釋放或利用適宜制劑用于口服緩慢釋放。
本發(fā)明的藥物組合物還可口服或直腸給藥。它們還可通過(guò)鼻滴注、氣溶膠或油膏或霜?jiǎng)┑男问浇o藥?？捎糜诳诜o藥的藥物組合物可以是固體或液體，例如，未包衣或包衣的片劑、丸劑、糖錠、明膠膠囊、溶液、糖漿等的形式。就通過(guò)直腸途徑給藥而言，含有本發(fā)明化合物的組合物通常以栓劑的形式使用。
藥物形式，如片劑、滴劑、栓劑等是通過(guò)常規(guī)制藥方法制備的。本發(fā)明的化合物可與固體或液體、無(wú)毒且藥學(xué)可接受的載體混合且還可與分散劑、崩解劑、穩(wěn)定劑等混合。如果適宜，它還可加入防腐劑、甜味劑、著色劑等。
優(yōu)選，本發(fā)明的藥物組合物以用于口服給藥的傳統(tǒng)形式給藥，如薄膜包衣片劑、酊劑、糖錠，和口服液體制劑如糖漿。
使用口服給藥形式，特別是液體制劑，如兒童用的糖漿，和成人用的薄膜包衣片劑已經(jīng)獲得最佳結(jié)果。例如，患者可接受2個(gè)劑量的0.25mg/kg(總的每日劑量0.50mg/kg/天)左旋西替利嗪二鹽酸鹽口服溶液10mg/ml/天；1ml溶液包含20滴且1滴左旋西替利嗪二鹽酸鹽溶液包含0.5mg。
作為本發(fā)明組合物的其中一個(gè)例子，優(yōu)選下列薄膜包衣片劑制品左旋西替利嗪二鹽酸鹽、硬脂酸鎂、纖維素、乳糖和二氧化硅。
作為本發(fā)明組合物的其中一個(gè)例子，優(yōu)選下列糖漿制品左旋西替利嗪二鹽酸鹽、尼泊金甲酯-和尼泊金丙酯、糖精、和凈化水。
本發(fā)明的藥物組合物用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎。這些組合物可減輕常年性過(guò)敏性鼻炎的影響。
本發(fā)明另一優(yōu)點(diǎn)是該方法改善生活質(zhì)量和常年性過(guò)敏性鼻炎所有癥狀的能力。
據(jù)信本發(fā)明的方法特別適合于在易患常年性過(guò)敏性鼻炎的患者中使用。
本發(fā)明另一優(yōu)點(diǎn)是左旋西替利嗪二鹽酸鹽對(duì)鼻炎的作用長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
左旋西替利嗪二鹽酸鹽已經(jīng)顯示出對(duì)生活質(zhì)量的作用長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月。
左旋西替利嗪二鹽酸鹽已經(jīng)顯示出在3個(gè)月后對(duì)鼻充血仍有作用。它可持續(xù)3個(gè)月。
參考下列實(shí)施例進(jìn)一步定義本發(fā)明。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例相對(duì)于左旋西替利嗪二鹽酸鹽臨床作用的研究目的是根據(jù)治療(ITT人群)意向，與安慰劑相比，建立6個(gè)月左旋西替利嗪二鹽酸鹽的治療是否可改善生活質(zhì)量和患有常年性過(guò)敏性鼻炎的成年患者的臨床癥狀。就臨床癥狀而言，認(rèn)為降低1個(gè)點(diǎn)值是臨床相關(guān)的。就健康-相關(guān)的生活質(zhì)量而言，認(rèn)為降低0.36個(gè)點(diǎn)值是相關(guān)的。功效的二級(jí)參數(shù)包括不同的治療持續(xù)時(shí)間、不同的癥狀、不同生活質(zhì)量的調(diào)查問(wèn)卷、被懷疑與過(guò)敏性鼻炎有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率和藥物-經(jīng)濟(jì)變量。而且還評(píng)估了用左旋西替利嗪二鹽酸鹽進(jìn)行這種長(zhǎng)期治療的安全性。
該例子的目標(biāo)人群包括患有常年性過(guò)敏性鼻炎、年齡超過(guò)18歲的成人[WHO Initiative on Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma(ARIA)，2000，S147-S149頁(yè)]。為了加入，受治療者需要在選擇期內(nèi)具有充分的鼻炎癥狀。排除在初次門診之前的2周內(nèi)，具有ENT或眼睛感染的患者。
所述研究是一種使用左旋西替利嗪二鹽酸鹽進(jìn)行的、預(yù)期、隨機(jī)、雙盲、平行組和安慰劑-對(duì)照的研究。
臨床癥狀的嚴(yán)重程度通過(guò)T5SS(打噴嚏、鼻溢、鼻瘙癢、眼瘙癢和鼻堵塞)評(píng)估，每個(gè)的評(píng)估值從0到3。對(duì)于健康相關(guān)的生活質(zhì)量的影響是使用Rhinocon junctivitis Quality of Life Questionnaire(RQLQ)(E.JUNIPER和G.H.GUYATT，Development and testing of a new measureof health status for clinical trials in rhinoconjunctivitis，Clinical and Experimental Allergy 1991；2177-83；E.JUNIPER，Measuring Health Related Quality of Life in rhinitis，J.AllergyClin.Immunol.1997；99S742-9)測(cè)量的。
研究治療持續(xù)6個(gè)月。治療期后，患者進(jìn)入1-周的隨訪期。
功效的第一終點(diǎn)是在第一個(gè)4周內(nèi)，T5SS值降低至少1個(gè)單位。生活質(zhì)量的第一終點(diǎn)是4周后，RQLQ總值降低至少0.36個(gè)單位。
功效的二級(jí)參數(shù)包括所述研究不同時(shí)間點(diǎn)的T5SS，、RQLQ和SF-36調(diào)查問(wèn)卷、6個(gè)月內(nèi)挽救療法的發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間。
功效的考察參數(shù)包括所述研究不同時(shí)間點(diǎn)的每個(gè)單獨(dú)的鼻炎值、每個(gè)RQLQ域和SF-36調(diào)查問(wèn)卷的每個(gè)數(shù)值范圍的平均值、4周和6個(gè)月后的Global Evaluation Scale、6個(gè)月內(nèi)懷疑與過(guò)敏性鼻炎有關(guān)的并發(fā)癥的發(fā)生率和藥物-經(jīng)濟(jì)的直接和間接成本。
證實(shí)了8次隨訪中每一次的日記簿條目(T5SS、RQLQ、SF-36、間接成本藥物-經(jīng)濟(jì)參數(shù)、伴行療法、門診病人會(huì)診和副作用)并將其轉(zhuǎn)換成Clinical Record Form，記錄直接成本藥物-經(jīng)濟(jì)參數(shù)?；颊哌M(jìn)行體檢，包括生命體征的測(cè)量。在研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，他們還進(jìn)行了安全性實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，包括女性妊娠試驗(yàn)，且在隨訪4和7中，他們填寫了Global評(píng)估數(shù)值范圍。
由患者在日記卡片上記錄副作用并在每次隨訪中與研究人員討論。嚴(yán)重的副作用必須立即報(bào)告。
使用1片左旋西替利嗪二鹽酸鹽(5mg)，和其外觀、形狀和味道類似的匹配的安慰劑。建議的研究劑量為1片/天。
樣品大小是以RQLQ調(diào)查問(wèn)卷中與安慰劑相比的40％相對(duì)改善為基礎(chǔ)的，假設(shè)較之安慰劑基線改善了0.9。就該調(diào)查問(wèn)卷而言，這相當(dāng)于與安慰劑相比的0.36差異。
兩個(gè)治療組的基線特征，包括人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)是可比的。
研究表明用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善常年性過(guò)敏性鼻炎的癥狀(第一個(gè)4周內(nèi)T5SS的差異1.14，p＜0.001；整個(gè)研究期間均維持該差異)和QOL(第一個(gè)4周內(nèi)與RQLQ Overall Score基線相比的變化0.48，p＜0.001；整個(gè)研究期間均維持該差異)。在所有時(shí)間點(diǎn)，還觀察到打噴嚏、鼻溢、鼻瘙癢和眼瘙癢的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性改善。此外，還觀察到鼻堵塞的改善，其與前3個(gè)月相比在統(tǒng)計(jì)學(xué)上是不同的(對(duì)安慰劑的差異0.15，p＝0.009)。此外，左旋西替利嗪的長(zhǎng)期給藥沒(méi)有特殊的對(duì)安全性的擔(dān)心。
該研究提供左旋西替利嗪對(duì)常年性過(guò)敏性鼻炎有效的證據(jù)。在長(zhǎng)期治療(等于或超過(guò)3個(gè)月)后，左旋西替利嗪顯示對(duì)鼻堵塞有效。
表I治療第一個(gè)4周的平均T5SS(ITT人群)

(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽(Lctz)5mg。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表I中，顯示用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善常年性過(guò)敏性鼻炎的癥狀。
表II治療第一個(gè)4周后，自RQLQ Overall Score基線的變化(ITT人群)

(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽5mg。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表II中，顯示用左旋西替利嗪二鹽酸鹽治療可改善生活質(zhì)量。
表III治療第一周和第一個(gè)4周、3、4.5和6個(gè)月內(nèi)評(píng)價(jià)的鼻堵塞癥狀(ITT人群)

(a)相對(duì)于基線值和地區(qū)校準(zhǔn)的平均值。
(b)安慰劑減左旋西替利嗪二鹽酸鹽。
(c)p-值是從ANCOVA獲得的，其中基線值作為協(xié)方差且地區(qū)和治療作為因子。
在表III中，顯示左旋西替利嗪二鹽酸鹽在長(zhǎng)期治療后對(duì)鼻堵塞有效。
下列縮寫詞用于實(shí)施例中T5SS全部5個(gè)癥狀的值ITT 意向-治療N 數(shù)值SD 標(biāo)準(zhǔn)偏差SE 平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差Diff. 差異
vs. 對(duì)CI 置信區(qū)間P 所觀察到的差異僅為偶然的概率RQLQ鼻炎生活質(zhì)量問(wèn)卷ANCOVA 協(xié)方差的分析ENT 耳-鼻-喉SF-36 醫(yī)療結(jié)果調(diào)查簡(jiǎn)表(Medical Outcomes Survey ShortForm)36Lctz左旋西替利嗪二鹽酸鹽記錄作用的長(zhǎng)期持續(xù)時(shí)間。試驗(yàn)陽(yáng)性是由于缺少快速減敏，即，沒(méi)有“調(diào)整”6個(gè)月內(nèi)所需的給藥方案。建議的劑量在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中持續(xù)有效。
在試驗(yàn)過(guò)程中，清楚記錄了生活質(zhì)量的(QoL)改善。這對(duì)于ARIA是很重要的。藥物能夠改變患者的QoL達(dá)這么長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間這是第一次。這與“緩和疾病”的作用接近。
在試驗(yàn)過(guò)程中治療鼻堵塞。有趣的是，在試驗(yàn)過(guò)程中出現(xiàn)鼻堵塞是一種癥狀的緩解，即作用是逐漸的，這與QoL改善的觀察結(jié)果一致。
證實(shí)了只要給藥，左旋西替利嗪二鹽酸鹽就能夠治療常年性鼻炎，而且能夠改善患者的每日活動(dòng)，超出迄今為止在較短持續(xù)時(shí)間內(nèi)觀察到的單純性癥狀緩解。
權(quán)利要求
1.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎的藥物的用途。
2.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于減輕常年性過(guò)敏性鼻炎的癥狀并改善生活質(zhì)量的藥物的用途。
3.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻溢的藥物的用途。
4.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻堵塞的藥物的用途。
5.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療鼻癢的藥物的用途。
6.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療打噴嚏的藥物的用途。
7.左旋西替利嗪或其藥學(xué)可接受的鹽制備用于治療眼瘙癢的藥物的用途。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述鹽是左旋西替利嗪二鹽酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物適于以每日劑量約0.0005mg-約2mg所述左旋西替利嗪或其所述藥學(xué)可接受的鹽/kg患者體重給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋西替利嗪用于治療常年性過(guò)敏性鼻炎的藥用用途。
文檔編號(hào)A61P37/00GK1713912SQ03825544
公開(kāi)日2005年12月28日 申請(qǐng)日期2003年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月3日
發(fā)明者C·萊維隆 申請(qǐng)人:Ucb法奇姆股份有限公司