專利名稱：用于治療促炎細(xì)胞因子水平升高相關(guān)性疾病的方法與藥物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及免疫炎性疾病的治療。
免疫炎性疾病的特征是機(jī)體免疫防御的不恰當(dāng)活化。免疫應(yīng)答靶向并損害機(jī)體自身組織或移植組織，而不是靶向感染性入侵者。隨疾病的不同，免疫系統(tǒng)所靶向的組織也不同。例如，在多發(fā)性硬化中，免疫應(yīng)答針對神經(jīng)元組織，而在節(jié)段性回腸炎(Crohn′s disease)中則靶向消化道。免疫炎性疾病侵襲數(shù)以百萬計的個體，包括的病癥例如哮喘、過敏性眼內(nèi)炎性疾病、關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、特應(yīng)性濕疹、糖尿病、溶血性貧血、炎性皮膚病、炎性腸病或腸胃病(例如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎)、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、瘙癢/炎癥、銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。
目前對于免疫炎性疾病的治療方案通常依賴于免疫抑制劑。這些藥物的療效不同，并且它們的應(yīng)用常伴有毒副作用。因此，需要可用于治療免疫炎性疾病的改進(jìn)的治療藥物和方法。
發(fā)明概述在一方面，本發(fā)明的特征為一種組合物，所述組合物包含選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)(或其類似物或代謝物)和皮質(zhì)類固醇，其總用量足以治療有需要的患者的免疫炎性疾病。如有需要，所述組合物可以包括一種或多種額外的化合物(例如糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物或5-氨基水楊酸)。所述組合物可配制成例如供局部給藥或系統(tǒng)給藥用。
在另一方面，本發(fā)明的特征為一種減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和皮質(zhì)類固醇，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和皮質(zhì)類固醇，其用量足以治療所述患者。
在任一上述方法中，也可給予所述患者一種或多種額外的化合物(例如糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、NSAID、COX-2抑制劑、DMARD、生物制劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物或5-氨基水楊酸)。
如有需要，可以按低劑量或高劑量給予SSRI和/或皮質(zhì)類固醇。所述藥物適合在10天內(nèi)分別給予，更好在5天內(nèi)分別給予，甚至更好在24小時內(nèi)分別給予或者甚至一齊給予(即同時給予)。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同時給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和皮質(zhì)類固醇，其總用量比在沒有SSRI時給予皮質(zhì)類固醇對治療免疫炎性疾病來說更有效。
在又一相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同時給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和皮質(zhì)類固醇，其總用量比在沒有皮質(zhì)類固醇時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
在再一相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述患者皮質(zhì)類固醇；和給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)；其中(i)同時給予皮質(zhì)類固醇和SSRI和(ii)給予所述患者皮質(zhì)類固醇和SSRI各自的劑量比在沒有SSRI時給予皮質(zhì)類固醇或者在沒有皮質(zhì)類固醇時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
本發(fā)明的特征也為一種單位劑型的藥用組合物，所述組合物包括皮質(zhì)類固醇；和SSRI或其類似物或代謝物，其中當(dāng)給予所述患者時，皮質(zhì)類固醇和SSRI的用量比在沒有SSRI時給予皮質(zhì)類固醇或者在沒有皮質(zhì)類固醇時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
本發(fā)明的特征也為一種藥盒，所述藥盒包括(i)組合物，所述組合物包括SSRI或其類似物或代謝物，以及皮質(zhì)類固醇；和(ii)說明書，該說明書指示將所述組合物給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI(或其類似物或代謝物)；(ii)皮質(zhì)類固醇；和(iii)說明書，該說明書指示將SSRI和皮質(zhì)類固醇給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
如有需要，可以用糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑替代本發(fā)明的方法、組合物和藥盒中的皮質(zhì)類固醇。
因此，在另一方面，本發(fā)明的特征為一種組合物，所述組合物包括SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其總用量足以治療有需要的患者的免疫炎性疾病。如有需要，所述組合物可以包括一種或多種額外的化合物。所述組合物可配制成例如供局部給藥或系統(tǒng)給藥用。
在另一方面，本發(fā)明的特征為一種用于減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
在另一方面，本發(fā)明的特征為一種用于減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其用量足以治療所述患者。所述藥物適合在10天內(nèi)分別給予，更好在5天內(nèi)分別給予，甚至更好在24小時內(nèi)分別給予或者甚至一齊給予(即同時給予)。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同時給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其總用量比在沒有SSRI時給予糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑對治療免疫炎性疾病來說更有效。
在又一相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括同時給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其總用量比在沒有糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
在再一相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療有需要的患者的免疫炎性疾病的方法，所述方法包括給予所述患者糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；以及給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)；其中(i)同時給予糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和SSRI和(ii)給予所述患者糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和SSRI各自的用量比在沒有SSRI時給予糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或者在沒有糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
本發(fā)明的特征也為一種單位劑型的藥用組合物，所述組合物包括糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；以及SSRI(或其類似物或代謝物)，其中當(dāng)給予所述患者時，糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑和SSRI的用量比在沒有SSRI時給予糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或者在沒有糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑時給予SSRI對治療免疫炎性疾病來說更有效。
本發(fā)明的特征也為一種藥盒，所述藥盒包括(i)組合物，所述組合物包括SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；和(ii)說明書，該說明書指示將所述組合物給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI，或其類似物或代謝物；(ii)糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑；和(iii)說明書，該說明書指示將SSRI和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
如本文所述，在沒有皮質(zhì)類固醇時，SSRI或其類似物或代謝物也具有抗炎活性。因此，本發(fā)明的特征也為一種用于抑制有需要的患者體內(nèi)一種或多種促炎細(xì)胞因子分泌的方法，所述方法包括給予所述患者SSRI，其用量足以抑制所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌。
在一個相關(guān)方面，本發(fā)明的特征為一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者SSRI(或其類似物或代謝物)，其用量和持續(xù)時間足以治療所述患者。
本發(fā)明的特征也為一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI(或其類似物或代謝物)和(ii)說明書，該說明書指示將SSRI給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
在另一方面，本發(fā)明的特征為一種藥用組合物，所述組合物包含SSRI(或其類似物或代謝物)和選自以下的第二化合物黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物或5-氨基水楊酸。
本發(fā)明的特征也為一種用于抑制需要這種治療的患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌的化合物組合的鑒定方法，所述方法包括(a)使細(xì)胞在體外接觸SSRI(或其類似物或代謝物)和候選化合物；和(b)相對于接觸SSRI但不接觸所述候選化合物的細(xì)胞或者接觸所述候選化合物但不接觸SSRI的細(xì)胞，確定SSRI和所述候選化合物的組合是否降低受刺激分泌細(xì)胞因子的血細(xì)胞中所述細(xì)胞因子的水平，其中從所述細(xì)胞因子水平的降低鑒別出可用于治療需要這種治療的患者的聯(lián)合藥物。
用于本發(fā)明的化合物包括呈任何其藥學(xué)上可接受的形式的本文所述化合物，包括其非對映體和對映體等異構(gòu)體、鹽、酯、溶劑合物和多晶型物，以及本文所述化合物的外消旋混合物和純的異構(gòu)體。
“SSRI”是指具有以下特性的化合物的任何成員(i)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元對5-羥色胺的攝取，(ii)其抑制常數(shù)(Ki)為10nM或10nM以下，和(iii)對5-羥色胺的選擇性大于去甲腎上腺素(即Ki(去甲腎上腺素)與Ki(5-羥色胺))的比值大于100。當(dāng)SSRI用作抗抑郁藥時，其給藥劑量通常大于10mg/天。本文描述了用于本發(fā)明的示例性SSRI。
“皮質(zhì)類固醇”是指以氫化甾環(huán)系為特征的任何天然存在的或合成的化合物，其具有免疫抑制和/或抗炎活性。天然存在的皮質(zhì)類固醇通常由腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生。合成的皮質(zhì)類固醇可被鹵化。本文提供了皮質(zhì)類固醇的實例。
“非甾體親免素依賴性免疫抑制劑”或“NsIDI”是指減少促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生或分泌、結(jié)合親免素或引起促炎反應(yīng)下調(diào)的任何非甾體藥物。NsIDI包括環(huán)孢菌素、他克莫司、子囊霉素、吡美莫司等神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，以及抑制神經(jīng)鈣蛋白的磷酸酶活性的其它藥物(肽、肽片段、化學(xué)修飾肽或肽模擬物)。NsIDI也包括雷帕霉素(西羅莫司)和依維莫司，這些藥物與FK506結(jié)合蛋白、FKBP-12結(jié)合，并阻斷白細(xì)胞的抗原誘導(dǎo)性增殖和細(xì)胞因子的分泌。
“低劑量”是指比配制用于治療任何人類疾病或病癥的特定給藥途徑的具體化合物的最低標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量至少低5％(例如至少低10％、20％、50％、80％、90％或者甚至低95％)。例如，配制供吸入給藥用皮質(zhì)類固醇低劑量與配制供口服給藥用皮質(zhì)類固醇低劑量不同。
“高劑量”是指比用于治療任何人類疾病或病癥的特定給藥途徑的具體化合物的最高標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量至少高5％(例如至少高10％、20％、50％、100％、200％或者甚至高300％)。
“中等劑量”是指介于低劑量和高劑量之間的劑量。
“相當(dāng)于潑尼松龍劑量的劑量”是指皮質(zhì)類固醇與給定劑量的SSRI或其類似物或代謝物聯(lián)用時的劑量，該劑量與潑尼松龍劑量聯(lián)用時在患者體內(nèi)產(chǎn)生相同的抗炎效應(yīng)。
“治療”是指給予或指定藥用組合物用于治療或預(yù)防免疫炎性疾病。
“患者”是指任何動物(例如人)。可用本發(fā)明的方法、組合物和藥盒治療的其它動物包括馬、狗、貓、豬、山羊、兔、倉鼠、猴、豚鼠、大鼠、小鼠、蜥蜴、蛇、綿羊、牛、魚和鳥類。在本發(fā)明的一個實施方案中，接受本文所述治療的患者沒有臨床抑郁癥、焦慮癥或恐慌病、強(qiáng)迫性障礙、酒精中毒、進(jìn)食障礙、注意力不集中癥、邊緣人格病、睡眠障礙、頭痛、經(jīng)前綜合征、不規(guī)則心跳、精神分裂癥、圖雷特綜合征(Tourette’s syndrome)或恐怖癥。
“足夠的劑量”是指在本發(fā)明的聯(lián)合用藥中，以臨床相關(guān)方式治療或預(yù)防免疫炎性疾病所需要的化合物的用量。在本發(fā)明的實踐中用于治療性治療由免疫炎性疾病引起的或者引起免疫炎性疾病的病癥的活性化合物的足夠的劑量將隨給藥方式、患者的年齡、體重和一般健康狀況的不同而變化。最終，由有處方權(quán)的醫(yī)生決定合適劑量和給藥方案。此外，有效量可以是本發(fā)明組合中化合物的劑量，按照法定管理部門(例如美國食品及藥品管理局)的確定和批準(zhǔn)，所述組合比每種藥物單用來說在治療患有免疫炎性疾病的患者時更安全、更有效。
“更有效”是指對所比較的其它療法而言，治療表現(xiàn)出更大功效，或者更小毒性、更安全、更方便，或者更便宜。技術(shù)人員可采用適合于給定適應(yīng)癥的任何標(biāo)準(zhǔn)方法來測定功效。
術(shù)語“免疫炎性疾病”包括各種病癥，包括自身免疫病、增生性皮膚病和炎性皮膚病。免疫炎性疾病由于炎性過程、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂和不想要的細(xì)胞增殖而導(dǎo)致健康組織被破壞。免疫炎性疾病的實例是尋常痤瘡；急性呼吸窘迫綜合征；艾迪生病(Addison′sdisease)；過敏性鼻炎；過敏性眼內(nèi)炎性疾病，ANCA相關(guān)性小血管性脈管炎；關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎；關(guān)節(jié)炎，哮喘；動脈粥樣硬化；特應(yīng)性皮炎；自身免疫性溶血性貧血；自身免疫性肝炎；貝赫切特綜合征(Behcet′s disease)；面神經(jīng)麻痹(Bell′s palsy)；大皰性類天皰瘡；腦缺血；慢性阻塞性肺部疾?。豢聘C合征(Cogan′s syndrome)；接觸性皮炎；COPD；節(jié)段性回腸炎；庫欣綜合征(Cushing′s syndrome)；皮肌炎；糖尿病；盤狀紅斑狼瘡；嗜酸性筋膜炎；結(jié)節(jié)性紅斑；剝脫性皮炎；纖維性肌痛；局灶性腎小球硬化癥；巨細(xì)胞性動脈炎；痛風(fēng)；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；移植物抗宿主??；手濕疹；亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura)；妊娠皰疹；多毛癥；特發(fā)性角膜-鞏膜炎；特發(fā)性肺纖維化；特發(fā)性血小板減少性紫癜；炎性腸病或胃腸疾病，炎性皮膚?。槐馄教μ\；狼瘡性腎炎；淋巴瘤性氣管支氣管炎；斑點(diǎn)性水腫；多發(fā)性硬化；重癥肌無力；肌炎；骨關(guān)節(jié)炎；胰腺炎；妊娠性類天皰瘡；尋常性天皰瘡；結(jié)節(jié)性多動脈炎；風(fēng)濕性多肌痛；陰囊瘙癢；瘙癢/炎癥，銀屑??；銀屑病性關(guān)節(jié)炎；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；復(fù)發(fā)性多軟骨炎；結(jié)節(jié)病所致酒渣鼻；硬皮病所致酒渣鼻；斯威特綜合征(Sweet′s syndrome)所致酒渣鼻；系統(tǒng)性紅斑狼瘡所致酒渣鼻；蕁麻疹所致酒渣鼻；帶狀皰疹疼痛所致酒渣鼻；結(jié)節(jié)??；硬皮病；節(jié)段性腎小球硬化癥；敗血癥性休克綜合征；肩腱炎或滑囊炎；斯耶格倫綜合征(Sjogren′s syndrome)；斯蒂爾病(Still′s disease)；中風(fēng)導(dǎo)致的腦細(xì)胞死亡；斯威特綜合征；系統(tǒng)性紅斑狼瘡；系統(tǒng)性硬化；無脈病(Takayasu′s arteritis)；顳動脈炎；毒性表皮壞死溶離；結(jié)核病；I型糖尿?。粷冃越Y(jié)腸炎；色素層炎；脈管炎；和韋格納肉芽腫癥(Wegener′s granulomatosis)。
“非皮膚性炎性疾病”包括例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、哮喘和慢性阻塞性肺部疾病。
“皮膚性炎性疾病”或“炎癥性皮膚病”包括例如銀屑病、急性熱性嗜中性白細(xì)胞皮膚病、濕疹(例如干性濕疹、汗皰、手足水皰性濕疹)、漿細(xì)胞性局限性龜頭炎、龜頭包皮炎、貝赫切特病、離心性環(huán)形紅斑、持久性變色紅斑、多形紅斑、環(huán)形肉芽腫、光澤苔蘚、扁平苔蘚、硬化萎縮苔蘚、單純慢性苔蘚、小棘苔蘚、錢幣形皮炎、壞疽性膿皮癥、結(jié)節(jié)病、角質(zhì)層下膿皰皮膚病、蕁麻疹和短暫性棘層松解皮膚病。
“增生性皮膚病”是指以表皮或真皮加速細(xì)胞分裂為特征的良性或惡性疾病。增生性皮膚病的實例是銀屑病、特應(yīng)性皮炎、非特應(yīng)性皮炎、刺激物原發(fā)性接觸性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、皮膚的基細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、板層狀魚鱗病、表皮松解性角化過度癥、惡化前角化病、痤瘡和脂溢性皮炎。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，一種特定疾病、障礙或病癥可以以增生性皮膚病和炎性皮膚病為特征。所述疾病的實例是銀屑病。
“緩釋”或“控釋”是指治療活性成分以受控速率從制劑中釋放出來，使得該成分治療有益的血液水平(但低于毒性水平)保持一段較長時間，其時間范圍例如約12小時至約24小時，因此，提供例如12小時或24小時的劑型。
在本發(fā)明化合物上位描述中，取代基中具體種類的原子數(shù)通常會給出范圍，例如含有1-7個碳原子的烷基或C1-7烷基。至于所述范圍預(yù)期包括具體涉及在指定范圍內(nèi)每一種具有整數(shù)數(shù)目原子的基團(tuán)。例如，1-7個碳原子的烷基分別包括C1、C2、C3、C4、C5、C6和C7。C1-7雜烷基，例如除了包括一個或多個雜原子以外，還包括1-7個碳原子。其它原子數(shù)和其它種類的原子可按相似方式來表示。
“?；笔侵妇哂惺絉-C(O)-的化學(xué)部分，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“烷氧基”是指式-OR的化學(xué)取代基，其中R選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基或C1-7雜烷基。
“芳氧基”是指式-OR的化學(xué)取代基，其中R為C6-12芳基。
“C6-12芳基”是指具有含共軛π電子的碳原子的環(huán)系的芳基(例如苯基)。所述芳基具有6-12個碳原子。芳基可任選包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)，其中每個環(huán)最好是5元環(huán)或6元環(huán)。所述芳基可被取代或不被取代。示例性的取代基包括烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷硫基、芳硫基、鹵基、氟代烷基、羧基、羥基烷基、羧基烷基、氨基、氨基烷基、一取代氨基、二取代氨基和季銨基。
“酰氨基”是指式-NRR′的化學(xué)取代基，其中氮原子是酰胺鍵的一部分(例如-C(O)-NRR′)，且其中R和R′各自獨(dú)立選自C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C2-6雜環(huán)基、C6-12芳基、C7-14烷芳基、C3-10烷雜環(huán)基和C1-7雜烷基，或者-NRR′形成如上定義但含有至少一個氮原子的C2-6雜環(huán)基，例如哌啶子基、嗎啉代和氮雜雙環(huán)基。
“鹵”或“鹵基”是指溴、氯、碘或氟。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”代表在合理的藥療判斷范圍內(nèi)適用于接觸人體組織和低等動物組織而沒有過度的毒性、刺激性、變態(tài)反應(yīng)等其它問題并且具有相當(dāng)合理的利益/風(fēng)險比的鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間原位制備所述鹽，或者通過將其游離堿官能團(tuán)與合適的有機(jī)酸反應(yīng)經(jīng)分離制備所述鹽。代表性的酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、葡糖二酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚糖酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、乳二糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽(mesylate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性的堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等，以及無毒銨鹽、季銨鹽和胺陽離子，包括但不限于銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、乙胺等的鹽。
用于本發(fā)明的化合物包括呈任何其藥學(xué)上可接受的形式的本文所述化合物，包括其非對映體和對映體等異構(gòu)體、鹽、酯、酰胺、硫酯、溶劑合物和多晶型物，以及本文所述化合物的外消旋混合物和純的異構(gòu)體。作為實例，“帕羅西汀”是指游離堿及其任何藥學(xué)上可接受的鹽(例如馬來酸帕羅西汀、鹽酸帕羅西汀半水合物和甲磺酸帕羅西汀)。
從以下詳述和權(quán)利要求書中可清楚地了解本發(fā)明的其它特點(diǎn)和優(yōu)勢。
發(fā)明詳述本發(fā)明的特征為用于給予有效量的單獨(dú)的SSRI或其類似物或代謝物、或者聯(lián)合給予SSRI或其類似物或代謝物以及皮質(zhì)類固醇或其它化合物以治療免疫炎性疾病的方法、組合物和藥盒。
在本發(fā)明的一個實施方案中，通過給予需要這種治療的患者SSRI(或其類似物)和皮質(zhì)類固醇，來治療免疫炎性疾病。
下面將會更詳細(xì)地描述本發(fā)明。
選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑本發(fā)明的方法、組合物和藥盒使用SSRI或其結(jié)構(gòu)類似物或功能類似物。合適的SSRI包括西立氯胺(例如鹽酸西立氯胺)；西酞普蘭(例如氫溴酸西酞普蘭)；氯伏胺；氰度硫平(cyanodothiepin)；達(dá)泊西?。灰浪諄?草酸依他普侖)；非莫西汀(例如鹽酸非莫西汀)；氟西汀(例如鹽酸氟西汀)；氟伏沙明(例如馬來酸氟伏沙明)；伊福西汀；吲達(dá)品(例如鹽酸吲達(dá)品)；茚洛秦(例如鹽酸茚洛秦)；利托西汀；米那普侖(例如鹽酸米那普侖)；帕羅西汀(例如鹽酸帕羅西汀半水合物；馬來酸帕羅西??；甲磺酸帕羅西汀)；舍曲林(例如鹽酸舍曲林)；鹽酸他美曲林；維喹啉；和齊美定(例如鹽酸齊美定)。
西立氯胺西立氯胺具有以下結(jié)構(gòu) 西立氯胺結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為C1-C4烷基，R2為H或C1-4烷基，R3為H、C1-4烷基、C2-4烯基、苯基烷基或具有3-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基烷基、烷?；⒈交轷；蚓哂?-6個環(huán)碳原子的環(huán)烷基羰基，或者R2和R3與連接它們的氮原子一起形成雜環(huán)，所述雜環(huán)被其可以具有氧、硫或氮的5-7個鏈鍵所飽和，同時第二個雜原子不直接連接到該氮原子上，而后面的氮雜原子可能攜帶有C2-4烷基。
示例性的西立氯胺結(jié)構(gòu)類似物是2-甲基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-戊基-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-甲氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇、2-甲基-2-二甲氨基-3-(3，4-二氯苯基)-丙醇；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
西酞普蘭西酞普蘭具有以下結(jié)構(gòu) 西酞普蘭結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R2各自獨(dú)立選自溴、氯、氟、三氟甲基、氰基和R-CO-，其中R為C1-4烷基。
示例性的西酞普蘭結(jié)構(gòu)類似物(因此是本發(fā)明的SSRI結(jié)構(gòu)類似物)是1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-溴酞烷(phthalane)；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-溴苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基-酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氟酞烷；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-氯酞烷；1-(4′-氰基苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-三氟甲基酞烷；1-(4′-氟苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-酞烷甲腈；1-(4′-氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-紫羅蘭基酞烷；1-(4-(氯苯基)-1-(3-二甲氨基丙基)-5-丙酰酞烷；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
氯伏胺氯伏胺具有以下結(jié)構(gòu) 氯伏胺結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中Hal為氯基、溴基或氟基，R為氰基、甲氧基、乙氧基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙氧基或氰基甲基。
示例性的氯伏胺結(jié)構(gòu)類似物是4′-氯-5-乙氧基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6甲氧基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6-乙氧基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-(2-甲氧基乙氧基)苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-甲氧基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-6-氰基苯己酮O-(2-氨乙基)肟；4′-氯-5-氰基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；4′-溴-5-氰基苯戊酮O-(2-氨乙基)肟；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
非莫西汀非莫西汀具有以下結(jié)構(gòu) 非莫西汀結(jié)構(gòu)類似物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1代表C1-4烷基或C2-4炔基，或任選被以下基團(tuán)取代的苯基C1-4烷基、C1-4烷硫基、C1-4烷氧基、溴、氯、氟、硝基、?；被⒓谆酋；喖锥趸蛩臍漭粱?，R2代表C1-4烷基或C2-4炔基，R3代表氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟烷基、羥基、溴、氯、氟、甲硫基或芳烷氧基。
示例性的非莫西汀結(jié)構(gòu)類似物公開于美國專利第3,912,743號的實施例7-67，所述專利文獻(xiàn)通過引用結(jié)合到本文中。
氟西汀氟西汀具有以下結(jié)構(gòu) 氟西汀結(jié)構(gòu)類似物是具有下式的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中每個R1獨(dú)立地為氫或甲基；R為萘基或 其中R2和R3各自獨(dú)立地為溴、氯、氟、三氟甲基、C1-4烷基、C1-3烷氧基或C3-4烯基；且n和m各自獨(dú)立地為0、1或2。當(dāng)R為萘基時，它可以是α-萘基或β-萘基。
示例性的氟西汀結(jié)構(gòu)類似物是3-(對異丙氧基苯氧基)-3-苯基丙胺甲磺酸酯、3-(3′，4′-二甲氧基苯氧基)-3-苯基丙胺對羥基苯甲酸N，N-二甲酯、溴化N，N-二甲基3-(α-萘氧基)-3-苯基丙胺、碘化N，N-二甲基3-(β-萘氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺、3-(2′-甲基-4′，5′-二氯苯氧基)-3-苯基丙胺硝酸酯、3-(對叔丁基苯氧基)-3-苯基丙胺戊二酸酯、3-(2′-氯-對甲苯氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺乳酸N-甲酯、3-(2′，4′-二氯苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺檸檬酸酯、3-(間茴香基氧基)-3-苯基-1-甲基丙胺馬來酸N，N-二甲酯、3-(對甲苯氧基)-3-苯基丙胺硫酸N-甲酯、3-(2′，4′-二氟苯氧基)-3-苯基丙胺2，4-二硝基苯甲酸N，N-二甲酯、3-(鄰乙基苯氧基)-3-苯基丙胺磷酸二氫鹽、3-(2′-氯-4′-異丙基苯氧基)-3-苯基-2-甲基丙胺馬來酸N-甲酯、3-(2′烷基-4′-氟苯氧基)-3-苯基-丙胺琥珀酸N，N-二甲酯、3-(鄰異丙氧基苯氧基)-3-苯基-丙胺苯乙酸N，N-二甲酯、3-(鄰溴苯氧基)-3-苯基-丙胺β-苯基丙酸N，N-二甲酯、3-(對碘苯氧基)-3-苯基-丙胺丙酸N-甲酯和3-(3-正丙基苯氧基)-3-苯基-丙胺癸酸N-甲酯。
氟伏沙明氟伏沙明具有以下結(jié)構(gòu) 氟伏沙明結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R為氰基、氰基甲基、甲氧基甲基或乙氧基甲基。
吲達(dá)品吲達(dá)品具有以下結(jié)構(gòu) 吲達(dá)品結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫原子、C1-C4烷基或其烷基具有1個或2個碳原子的芳烷基，R2為氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基、氯、溴、氟、三氟甲基、硝基、羥基或氨基，后者任選被一個或兩個以下基團(tuán)取代C1-4烷基、?；駽1-4烷基磺?；?；A代表-CO或-CH2-基團(tuán)；且n為0、1或2。
示例性的吲達(dá)品結(jié)構(gòu)類似物是吲哚基-3(哌啶基-4甲基)酮；(甲氧基-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(氯-5-吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；(吲哚基-3)-1(哌啶基-4)-3丙酮，吲哚基-3哌啶基-4酮；(甲基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮，(芐基-1吲哚基-3)(哌啶基-4甲基)酮；[(甲氧基-5吲哚基-3)-2乙基]-哌啶，[(甲基-1吲哚基-3)-2乙基]-4-哌啶；[(吲哚基-3)-2乙基-4哌啶；(吲哚基-3甲基)-4哌啶，[(氯-5吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；[(吲哚基-b 3)-3丙基]-4哌啶；[(芐基-1吲哚基-3)-2乙基]-4哌啶；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
茚洛秦茚洛秦具有以下結(jié)構(gòu) 茚洛秦結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1和R3各自代表氫、C1-4烷基或苯基；R2代表氫、C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基、苯基或芐基；虛線中的一個是指單鍵，而另一個是指雙鍵，或其互變異構(gòu)體的混合物。
示例性的茚洛秦結(jié)構(gòu)類似物是2-(7-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；4-丁基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-甲基嗎啉；4-乙基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-丙基嗎啉；4-環(huán)己基-2-(7-茚基氧基甲基)嗎啉；4-芐基-2-(7-茚基氧基甲基)-嗎啉；2-(7-茚基氧基甲基)-4-苯基嗎啉；2-(4-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)-嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-7-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-4-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(3-甲基-5-茚基氧基甲基)嗎啉；4-異丙基-2-(1-甲基-3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉；2-(5-茚基氧基甲基)-4-異丙基-嗎啉，2-(6-茚基氧基甲基)-4-異丙基嗎啉；和4-異丙基-2-(3-苯基-6-茚基氧基甲基)嗎啉；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
米那普侖米那普侖具有以下結(jié)構(gòu) 米那普侖結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中每個R獨(dú)立代表氫、溴、氯、氟、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羥基、硝基或氨基；R1和R2各自獨(dú)立代表氫、C1-4烷基、C6-12芳基或C7-14烷基芳基，它們?nèi)芜x被溴、氯或氟取代(最好在對位取代)，或者R1和R2與相鄰氮原子一起形成具有5元或6元的雜環(huán)；R3和R4代表氫或C1-4烷基，或者R3和R4與相鄰氮原子一起形成具有5元或6元的雜環(huán)，該雜環(huán)任選還含有選自氮、硫和氧的雜原子。
示例性的米那普侖結(jié)構(gòu)類似物是1-苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-乙氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基1-二乙氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(4′-氯苯基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(4′-氯芐基)環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基2-二甲氨基甲基N-(2-苯乙基)環(huán)丙烷甲酰胺；(3，4-二氯-1-苯基)2-二甲氨基甲基N，N-二甲基環(huán)丙烷甲酰胺；1-苯基1-吡咯烷基羰基2-嗎啉基甲基環(huán)丙烷；1-對氯苯基1-氨基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；1-鄰氯苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-對羥基苯基1-氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-對硝基苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-對氨基苯基1-二甲氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-對甲苯基1-甲氨基羰基2-二甲氨基甲基環(huán)丙烷；1-對甲氧基苯基1-氨基甲基羰基2-氨基甲基環(huán)丙烷；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
帕羅西汀帕羅西汀具有以下結(jié)構(gòu) 帕羅西汀結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1代表氫或C1-4烷基，且氟原子可位于任一可用的位置上。
舍曲林舍曲林具有以下結(jié)構(gòu) 舍曲林結(jié)構(gòu)類似物具有下式結(jié)構(gòu) 其中R1選自氫和C1-4烷基；R2為C1-4烷基；X和Y各自選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基、C1-3烷氧基和氰基；W選自氫、氟、氯、溴、三氟甲基和C1-3烷氧基。優(yōu)選的舍曲林類似物呈順式異構(gòu)體構(gòu)型。術(shù)語“順式異構(gòu)體”是指環(huán)己烯環(huán)上NR1R2和苯基部分的相對取向(即它們都位于該環(huán)的同側(cè))。因為1-碳和4-碳都被不對稱取代，所以每種順式化合物均具有兩種旋光對映體形式，表示為(對于1-碳)順式-(1R)對映體和順式-(1S)對映體。
呈(1S)-對映體形式或(1S)(1R)外消旋體形式和它們的藥學(xué)上可接受的鹽的下列化合物特別有用順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4-溴苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N-甲基-4-(3-三氟甲基-4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N，N-二甲基-4-(4-氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；順式-N，N-二甲基-4-(3-三氟甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺；和順式-N-甲基-4-(4-氯苯基)-7-氯-1，2，3，4-四氫-1-萘胺。順式-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氫-1-萘胺的(1R)-對映體也是有價值的。
齊美定齊美定具有以下結(jié)構(gòu) 齊美定結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中所述吡啶核與相鄰碳原子在鄰位、間位或?qū)ξ唤Y(jié)合，其中R1選自H、氯、氟和溴。
示例性的齊美定類似物是(e)-和(z)-3-(4′-溴苯基-3-(2″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(3″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；3-(4′-溴苯基)-3-(4″-吡啶基)-二甲基烯丙胺；及所有上述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
本文認(rèn)為任何上述SSRI的結(jié)構(gòu)類似物都是SSRI類似物，因此都可用于任何本發(fā)明的方法、組合物和藥盒。
代謝物任何上述SSRI的藥理學(xué)活性代謝物也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒。示例性的代謝物是二去甲西酞普蘭、去甲西酞普蘭、去甲舍曲林和諾氟西汀。
類似物SSRI的功能類似物也可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒。下面提供了示例性的SSRI功能類似物。一類SSRI類似物是SNRI(選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素重攝取抑制劑)，其包括文拉法辛和度洛西汀。
文拉法辛文拉法辛具有以下結(jié)構(gòu) 文拉法辛結(jié)構(gòu)類似物是具有下式結(jié)構(gòu)的那些化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽
其中A為下式部分 或 其中虛線表示任選的不飽和；R1為氫或烷基；R2為C1-4烷基；R4為氫、C1-4烷基、甲酰基或烷?；籖3為氫或C1-4烷基；R5和R6獨(dú)立地為氫、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷?；趸?、氰基、硝基、烷基巰基、氨基、C1-4烷基氨基、二烷基氨基、C1-4烷酰氨基、鹵基、三氟甲基，或者結(jié)合在一起為亞甲二氧基；且n為0、1、2、3或4。
度洛西汀度洛西汀具有以下結(jié)構(gòu)
度洛西汀結(jié)構(gòu)類似物是美國專利第4,956,388號中公開的化合物，所述專利通過引用結(jié)合到本文中。
其它SSRI類似物是1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-1-萘胺鹽酸鹽；1，2，3，4-四氫-N-甲基-4-苯基-(E)-1-萘胺鹽酸鹽；N，N-二甲基-1-苯基-1-酞烷丙胺鹽酸鹽；γ-(4-(三氟甲基)苯氧基)-苯丙胺鹽酸鹽；BP554；CP53261；O-去甲文拉法辛；WY 45,818；WY 45,881；N-(3-氟丙基)帕羅西汀；和Lu 19005。
標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量示例性的SSRI的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量見下表1。其它標(biāo)準(zhǔn)劑量在以下文獻(xiàn)中提供例如Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MHBeers等，Merck & Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical Economics Staff等，Medical Economics Co.，2002)。
表1
皮質(zhì)類固醇如有需要，在本發(fā)明的方法中可給予一種或多種皮質(zhì)類固醇，或者可在本發(fā)明的組合物中與SSRI或其類似物或代謝物一起配制。合適的皮質(zhì)類固醇包括11-α，17-α，21-三羥基孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥孕-4-烯-3，20-二酮；11-β，16-α，17，21-四羥孕-1，4-二烯-3，20-二酮；11-β，17-α，21-三羥基-6-α-甲基孕-4-烯-3，20-二酮；11-脫氫皮質(zhì)酮；11-脫氧皮質(zhì)醇；11-羥基-1，4-雄甾二烯-3，17-二酮；11-酮基睪酮；14-羥基雄甾-4-烯-3，6，17-三酮；15，17-二羥孕酮；16-甲基氫化可的松；17，21-二羥基-16-α-甲基孕-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕-4-烯-3，20-二酮；17-α-羥基孕烯諾龍；17-羥基-16-β-甲基-5-β-孕-9(11)-烯-3，20-二酮；17-羥基-4，6，8(14)-孕三烯-3，20-二酮；17-羥基孕-4，9(11)-二烯-3，20-二酮；18-羥基皮質(zhì)酮；18-羥基可的松；18-氧代皮質(zhì)醇；21-脫氧醛甾酮；21-脫氧可的松；2-脫氧蛻皮素；2-甲基可的松；3-脫氫蛻皮素；4-孕烯-17-α，20-β，21-三醇-3，11-二酮；6，17，20-三羥基孕-4-烯-3-酮；6-α-羥基皮質(zhì)醇；6-α-氟潑尼松龍，6-α-甲潑尼龍，6-α-甲潑尼龍21-醋酸酯，6-α-甲潑尼龍21-半琥珀酸鈉鹽，6-β-羥基皮質(zhì)醇，6-α，9-α-二氟潑尼松龍21-醋酸酯17-丁酸酯，6-羥基皮質(zhì)酮；6-羥基地塞米松；6-羥基潑尼松龍；9-氟可的松；二丙酸阿氯米松；醛甾酮；阿爾孕酮；1％氫化可的松乳膏；阿馬地酮；安西奈德；阿那孕酮；雄烯二酮；醋酸阿奈可他；倍氯米松；二丙酸倍氯米松；二丙酸倍氯米松一水合物；17-戊酸倍他米松；倍他米松醋酸鈉；倍他米松磷酸鈉；戊酸倍他米松；勃拉睪酮；布地奈德；卡普睪酮；氯地孕酮；氯潑尼松；醋酸氯潑尼松；膽固醇；氯倍他索；丙酸氯倍他索；氯倍他松；氯可托龍；新戊酸氯可托龍；氯孕酮；氯潑尼醇；皮質(zhì)酮；皮質(zhì)醇；醋酸皮質(zhì)醇；丁酸皮質(zhì)醇；環(huán)戊丙酸皮質(zhì)醇；辛酸皮質(zhì)醇；皮質(zhì)醇磷酸鈉；皮質(zhì)醇琥珀酸鈉；戊酸皮質(zhì)醇；可的松；醋酸可的松；可托多松；daturaolone；地夫可特，21-脫氧皮質(zhì)醇，脫氫表雄酮；地馬孕酮；脫氧皮質(zhì)酮；地潑羅酮；地西龍；地奈德；去羥米松；dexafen；地塞米松；21-醋酸地塞米松；醋酸地塞米松；地塞米松磷酸鈉；二氯松；二氟拉松；雙醋二氟拉松；二氟可龍；二氫噴瓜苦素a；多潑尼酯；多倍他索；蛻皮素；蛻皮甾酮；恩甲羥松；甘草次酸；flucinolone；氟氫可的松；醋酸氟氫可的松；氟孕酮；氟米松；新戊酸氟米松；氟莫奈德；氟尼縮松；氟輕松；氟輕松；醋酸氟輕松；9-氟可的松；氟可龍；氟羥基雄烯二酮；氟米龍；醋酸氟米龍；氟甲睪酮；氟潑尼定；氟潑尼龍；氟氫縮松；氟替卡松；丙酸氟替卡松；甲酰勃龍；福美坦；福莫可他；孕諾酮；glyderinine；哈西奈德；hyrcanoside；鹵米松；鹵潑尼松；鹵孕酮；環(huán)戊丙酸氫化可的松；氫化可的松；氫化可的松21-丁酸酯；醋丙氫可的松；醋酸氫可的松；氫化可的松丁丙酸酯；氫化可的松丁酸酯；環(huán)戊丙酸氫化可的松；氫化可的松半琥酯；氫化可的松probutate；氫化可的松磷酸鈉；氫化可的松琥珀酸鈉；戊酸氫化可的松；羥孕酮；牛膝甾酮；異氟潑尼龍；醋酸異氟潑尼龍；異潑尼定；甲氯松；mecortolon；美屈孕酮；甲羥孕酮；甲羥松；甲地孕酮；醋酸甲地孕酮；美侖孕酮；甲潑尼松；美雄酮；甲潑尼龍；醋丙甲潑尼龍；醋酸甲潑尼龍；半琥珀酸甲潑尼龍；琥鈉甲潑尼龍；甲睪酮；美曲勃龍；莫米松；莫米松糠酸酯；莫米松糠酸酯一水合物；nisone；諾美孕酮；諾孕美特；諾乙烯酮；羥甲睪酮；帕拉米松；醋酸帕拉米松；松甾酮；潑尼索酯；潑尼松龍；潑尼松龍21-半琥珀酸酯；醋酸潑尼松龍；法尼酸潑尼松龍；半琥珀酸潑尼松龍；潑尼松龍-21(β-D-葡糖苷酸)；潑尼松龍間磺基苯甲酸酯；潑尼松龍磷酸鈉；司替潑尼松龍；潑尼松龍叔丁乙酯；潑尼松龍四氫鄰苯二甲酸酯；潑尼松；強(qiáng)的松龍戊酸酯；潑尼立定；孕烯諾龍；普西奈德；曲洛奈德；黃體酮；普美孕酮；rhapontisterone；利美索龍；羅昔勃龍；rubrosterone；stizophyllin；替可的松；托普雄酮；曲安西龍；曲安奈德；曲安奈德21-棕櫚酸酯；雙醋曲安西龍；己曲安奈德；曲美孕酮；土克甾酮；和渥曼青霉素。
各種類固醇/疾病組合所用的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量見下表2。
表2-標(biāo)準(zhǔn)推薦的皮質(zhì)類固醇劑量
例如在以下文獻(xiàn)中提供了皮質(zhì)類固醇的其它標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量Merck Manual of Diagnosis & Therapy(第17版，MH Beers等，Merck &Co.)和Physicians′Desk Reference 2003(第57版，Medical EconomicsStaff等，Medical Economics Co.，2002)。在一個實施方案中，如本文定義，給予的皮質(zhì)類固醇劑量相當(dāng)于潑尼松龍劑量的劑量。例如，低劑量的皮質(zhì)類固醇被認(rèn)為是相當(dāng)于低劑量潑尼松龍的劑量。
類固醇受體調(diào)節(jié)劑類固醇受體調(diào)節(jié)劑(例如拮抗劑和激動劑)可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合用藥，并且提供將其用于治療免疫炎性疾病的方法。
可用于本發(fā)明的方法、組合物和藥盒的糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑包括下列文獻(xiàn)中描述的化合物美國專利第6,380,207，6,380,223，6,448,405、6,506,766和6,570,020號，美國專利申請公布號20030176478、20030171585、20030120081、20030073703、2002015631、20020147336、20020107235、20020103217和20010041802，以及PCT公布號WO00/66522，每個所述文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。下列文獻(xiàn)描述了也可用于本發(fā)明方法、組合物和藥盒的其它類固醇受體調(diào)節(jié)劑美國專利第6,093,821、6,121,450、5,994,544、5,696,133、5,696,127、5,693,647、5,693,646、5,688,810、5,688,808和5,696,130號，每個所述文獻(xiàn)都通過引用結(jié)合到本文中。
其它化合物可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑的其它化合物包括A-348441(Karo Bio)、腎上腺皮質(zhì)提取物(GlaxoSmithKline)、阿沙克肽(Aventis)、安布可特(Schering AG)、阿洛米松(Taisho)、ATSA(Pfizer)、比托特羅(Elan)、CBP-2011(InKinePharmaceutical)、西巴西坦(Novartis)、CGP-13774(Kissei)、環(huán)索奈德(Altana)、ciclometasone(Aventis)、丁酸氯倍他松(Glaxo SmithKline)、氯潑尼醇(Hoffmann-La Roche)、collismycin A(Kirin)、葫蘆素E(NIH)、地夫可特(Aventis)、丙酸地潑羅酮(SSP)、乙呋地塞米松(Schering-Plough)、亞油酸地塞米松(GlaxoSmithKline)、戊酸地塞米松(Abbott)、二氟潑尼酯(Pfizer)、多潑尼酯(Hoffmann-La Roche)、依比拉肽(Aventis)、etiprednol dicloacetate(IVAX)、氟扎可特(Vicuron)、氟莫奈德(Hoffmann-La Roche)、氟可丁酯(Schering AG)、氟可龍一水合物(Schering AG)、GR-250495X(GlaxoSmithKline)、鹵米松(Novartis)、鹵潑尼松(Dainippon)、HYC-141(Fidia)、醋丁艾可米(Hovione)、伊曲奈德(AstraZeneca)、L-6485(Vicuron)、Lipocort(DraxisHealth)、地西洛可龍(Aventis)、甲氯松(Schering-Plough)、萘非可特(Bristol-Myers Squibb)、NCX-1015(NicOx)、NCX-1020(NicOx)、NCX-1022(NicOx)、煙可奈德(Yamanouchi)、NIK-236(NikkenChemicals)、NS-126(SSP)、Org-2766(Akzo Nobel)、Org-6632(AkzoNobel)、P16CM、丙基美睪酮(Schering AG)、RGH-1113(GedeonRichter)、羅氟奈德(AstraZeneca)、棕櫚酸羅氟奈德(AstraZeneca)、RPR-106541(Aventis)、RU-26559(Aventis)、Sch-19457(Schering-Plough)、T25(Matrix Therapeutics)、TBI-PAB(Sigma-Tau)、丙酸替卡貝松(Hoffmann-La Roche)、替氟朵(Solvay)、替莫貝松(Hoffmann-LaRoche)、TSC-5(Takeda)和ZK-73634(Schering AG)。
治療本發(fā)明的特征為用于抑制促炎細(xì)胞因子分泌的方法，所述方法可作為治療以下疾病的方法免疫炎性疾病、增生性皮膚病、器官移植排斥或移植物抗宿主病。通過給予一種或多種SSRI，任選與一種或多種類固醇組合，可以抑制細(xì)胞因子的分泌。盡管實施例描述了單用SSRI和單用類固醇，但是人們知道，常常期望多種藥物的組合。例如甲氨蝶呤、羥氯喹和柳氮磺吡啶一般聯(lián)合用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。下面描述其它療法。
慢性阻塞性肺部疾病在一個實施方案中，本發(fā)明的方法、組合物和藥盒用于治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。如有需要，一種或多種通常用于治療COPD的藥物可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。所述藥物包括黃嘌呤(例如茶堿)、抗膽堿能化合物(例如異丙托銨、噻托銨)和β受體激動劑/支氣管擴(kuò)張藥(例如硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅(pirbuterol scetate)、沙美特羅昔萘酸酯和特布他林)。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和支氣管擴(kuò)張藥的聯(lián)合用藥，并且提供用其治療COPD的方法。
銀屑病本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用于治療銀屑病。如有需要，一種或多種通常用于治療銀屑病的抗銀屑病藥可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。所述藥物包括生物制劑(例如alefacept、英夫利昔單抗(inflixamab)、adelimumab、efalizumab、依那西普和CDP-870)、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、維生素D類似物(例如卡泊三烯、卡泊三醇)、補(bǔ)骨脂素(例如甲氧沙林)、視黃醛衍生物(例如阿維A、tazoretene)、DMARD(例如甲氨蝶呤)和地蒽酚。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和抗銀屑病藥的聯(lián)合用藥，并且提供用其治療銀屑病的方法。
炎性腸病本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用于治療炎性腸病。如有需要，一種或多種通常用于治療炎性腸病的藥物可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。所述藥物包括生物制劑(例如英夫利昔單抗、adelimumab和CDP-870)、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARD(例如甲氨蝶呤和硫唑嘌呤)和阿洛司瓊。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和任何上述藥物的聯(lián)合用藥，并且提供用其治療炎性腸病的方法。
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。如有需要，一種或多種通常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。所述藥物包括NSAID(例如奈普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸(雙水揚(yáng)酯)、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和魯米考昔(lumiracoxib))、生物制劑(例如英夫利昔單抗、adelimumab、依那西普和CDP-870)、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司和ISAtx247)、5-氨基水楊酸(例如美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉和奧沙拉秦鈉)、DMARD(例如甲氨蝶呤、來氟米特、二甲胺四環(huán)素、金諾芬、金硫丁二鈉、金硫葡糖和硫唑嘌呤)、硫酸羥氯喹和青霉胺。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和任何上述藥物的聯(lián)合用藥，并且提供用其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
哮喘本發(fā)明的方法、組合物和藥盒可用于治療哮喘。如有需要，一種或多種通常用于治療哮喘的藥物可用作本發(fā)明方法、組合物和藥盒中皮質(zhì)類固醇的代用品或附加劑。所述藥物包括β2激動劑/支氣管擴(kuò)張藥/白三烯調(diào)節(jié)劑(例如扎魯司特、孟魯司特和齊留通)、生物制劑(例如omalizumab)、抗膽堿能化合物、黃嘌呤、麻黃堿、愈創(chuàng)甘油醚、色甘酸二鈉、奈多羅米鈉和碘化鉀。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為SSRI(或其類似物或代謝物)和任何上述藥物的聯(lián)合用藥，并且提供用其治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的方法。
非甾體親免素依賴性免疫抑制劑在一個實施方案中，本發(fā)明的特征為使用SSRI和非甾體親免素依賴性免疫抑制劑(NsIDI)、任選與皮質(zhì)類固醇或本文所述其它藥物聯(lián)用的方法、組合物和藥盒。
在健康個體中，免疫系統(tǒng)利用B細(xì)胞和T細(xì)胞等細(xì)胞效應(yīng)器來靶向感染性微生物和異常細(xì)胞種類，而不會針對正常細(xì)胞。在患有自身免疫病的個體或具有移植器官的個體中，活化T細(xì)胞損傷健康組織。神經(jīng)鈣蛋白抑制劑(例如環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司)和雷帕霉素靶向包括T細(xì)胞在內(nèi)的多種類型的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，并抑制器官移植和自身免疫病中的免疫應(yīng)答。
環(huán)孢菌素環(huán)孢菌素是真菌代謝物，其包含一類用作免疫抑制劑的環(huán)狀寡肽。環(huán)孢菌素A及其氘化類似物ISAtx247是由11個氨基酸組成的疏水性環(huán)狀多肽。環(huán)孢菌素A與胞內(nèi)受體環(huán)孢菌素結(jié)合蛋白結(jié)合并形成復(fù)合物。環(huán)孢菌素/環(huán)孢菌素結(jié)合蛋白復(fù)合物結(jié)合并抑制神經(jīng)鈣蛋白(一種Ca2+-鈣調(diào)蛋白依賴性絲氨酸-蘇氨酸-特異性蛋白磷酸酶)。神經(jīng)鈣蛋白介導(dǎo)T細(xì)胞活化所需的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)事件(綜述參見Schreiber等，Cell 70365-368，1991)。環(huán)孢菌素及其功能類似物和結(jié)構(gòu)類似物通過抑制抗原觸發(fā)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而抑制T細(xì)胞依賴性免疫應(yīng)答。這種抑制降低IL-2等促炎細(xì)胞因子的表達(dá)。
真菌可產(chǎn)生多種環(huán)孢菌素(例如環(huán)孢菌素A、B、C、D、E、F、G、H和I)。環(huán)孢菌素A是市售的，其商品名為NEORAL，由Novartis生產(chǎn)。環(huán)孢菌素A結(jié)構(gòu)類似物和功能類似物包括具有一個或多個氟化氨基酸的環(huán)孢菌素(描述于例如美國專利第5,227,467號)；具有修飾氨基酸的環(huán)孢菌素(描述于例如美國專利第5,122,511和4,798,823號)；和氘化環(huán)孢菌素，例如ISAtx247(描述于美國專利公布號20020132763)。其它環(huán)孢菌素類似物描述于美國專利第6,136,357、4,384,996、5,284,826和5,709,797號。環(huán)孢菌素類似物包括但不限于D-Sar(α-SMe)3Val2-DH-Cs(209-825)、Allo-Thr-2-Cs、正纈氨酸-2-Cs、D-Ala(3-乙酰氨基)-8-Cs、Thr-2-Cs和D-MeSer-3-Cs、D-Ser(O-CH2CH2-OH)-8-Cs和D-Ser-8-Cs，這些類似物描述于Cruz等(Antimicrob.Agents Chemother.44143-149，2000)。
環(huán)孢菌素高度疏水，在有水的情況下易沉淀(例如接觸到體液時)。以下文獻(xiàn)描述了提供具有改進(jìn)的生物利用度的環(huán)孢菌素制劑的方法美國專利第4,388,307、6,468,968、5,051,402、5,342,625、5,977,066和6,022,852號。環(huán)孢菌素微乳劑組合物描述于美國專利第5,866,159、5,916,589、5,962,014、5,962,017、6,007,840和6,024,978號。
環(huán)孢菌素可經(jīng)靜脈內(nèi)或口服給予，但優(yōu)選口服給藥。為了降低環(huán)孢菌素A的疏水性，通常在給藥前，將靜脈用環(huán)孢菌素A溶于乙醇-聚氧乙基化蓖麻油溶媒中。環(huán)孢菌素A可以是例如25mg或100mg片劑的微乳劑，或者是100mg/ml口服溶液劑(NEORALTM)。
通常，患者口服環(huán)孢菌素的劑量隨所述患者的病癥而變化。但是本文提供了一些現(xiàn)有技術(shù)治療方案中的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。經(jīng)歷器官移植的患者通常接受口服環(huán)孢菌素A的起始劑量在12mg/kg/天和15mg/kg天之間。然后每周將劑量逐漸降低5％，直至達(dá)到7-12mg/kg/天的維持劑量。對于靜脈內(nèi)給藥，對大多數(shù)患者優(yōu)選2-6mg/kg/天。對于經(jīng)診斷患有節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的患者，通常給予劑量為6-8mg/kg/天。對于經(jīng)診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者，通常給予劑量為2.2-6.0mg/kg/天。對于銀屑病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，通常的劑量為0.5-4mg/kg/天。其它有效劑量包括0.5-5mg/kg/天、5-10mg/kg/天、10-15mg/kg/天、15-20mg/kg/天或20-25mg/kg/天。通常將環(huán)孢菌素與糖皮質(zhì)激素等其它免疫抑制劑組合。其他信息見下表3。
表3-NsIDI
符號說明CsA＝環(huán)孢菌素ARA＝類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎UC＝潰瘍性結(jié)腸炎SLE＝系統(tǒng)性紅斑狼瘡他克莫司他克莫司(PROGRAF，F(xiàn)ujisawa)也稱為FK506，是靶向T細(xì)胞胞內(nèi)細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的免疫抑制劑。他克莫司結(jié)合胞內(nèi)蛋白FK506結(jié)合蛋白(FKBP-12)，所述蛋白與環(huán)孢菌素結(jié)合蛋白沒有結(jié)構(gòu)相關(guān)性(Harding等，Nature 341758-7601，1989；Siekienka等，Nature 341755-757，1989；和Soltoff等，J.Biol.Chem.26717472-17477，1992)。FKBP/FK506復(fù)合物與神經(jīng)鈣蛋白結(jié)合并抑制神經(jīng)鈣蛋白的磷酸酶活性。這種抑制阻止脫磷酸化和NFAT向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，NFAT是一種起始淋巴因子(例如IL-2，γ干擾素)的產(chǎn)生和T細(xì)胞活化所需基因轉(zhuǎn)錄的核成分。因此，他克莫司抑制T細(xì)胞活化。
他克莫司是由Streptomyces tsukubaensis產(chǎn)生的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。它抑制免疫系統(tǒng)并延長移植器官的存活時間。目前可用的有口服和注射制劑。他克莫司膠囊在明膠膠囊殼中含有0.5mg、1mg或5mg無水他克莫司。注射制劑含有溶于蓖麻油和乙醇的5mg無水他克莫司，所述制劑在注射前用9％氯化鈉或5％葡萄糖稀釋。盡管優(yōu)選口服給藥，但是不能口服膠囊的患者可接受注射用他克莫司。移植后6小時，就應(yīng)該通過連續(xù)靜脈內(nèi)輸注給予起始劑量他克莫司和他克莫司類似物在以下文獻(xiàn)中有描述Tanaka等(J.Am.Chem.Soc.，1095031，1987)，和美國專利第4,894,366、4,929,611和4,956,352號。包括FR-900520、FR-900523和FR-900525在內(nèi)的FK506相關(guān)化合物，描述于美國專利第5,254,562號；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,250,678、532,248、5,693,648號；氨基O-芳基大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,262,533號；亞烷基大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,284,840號；N-雜芳基、N-烷基雜芳基、N-烯基雜芳基和N-炔基雜芳基大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,208,241號；氨基大環(huán)內(nèi)酯及其衍生物，描述于美國專利第5,208,228號；氟代大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,189,042號；氨基O-烷基、O-烯基和O-炔基大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,162,334號；和鹵代大環(huán)內(nèi)酯，描述于美國專利第5,143,918號。
盡管推薦劑量隨患者病癥而改變，但是下面提供了現(xiàn)有技術(shù)治療方案采用的標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。給予經(jīng)診斷患有節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎的患者0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。具有移植器官的患者通常接受的劑量為0.1-0.2mg/kg/天口服他克莫司。治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的患者通常接受的劑量為1-3mg/天口服他克莫司。對于治療銀屑病，給予患者0.01-0.15mg/kg/天口服他克莫司。通過一天兩次在受感染部位涂抹含有0.03-0.1％他克莫司的乳膏劑，可治療特應(yīng)性皮炎。接受口服他克莫司膠囊的患者通常接受的第一次給藥，是在移植后6小時給予，或者在靜脈內(nèi)輸注他克莫司停止后8-12小時給予。其它推薦的他克莫司劑量包括0.005-0.01mg/kg/天、0.01-0.03mg/kg/天、0.03-0.05mg/kg/天、0.05-0.07mg/kg/天、0.07-0.10mg/kg/天、0.10-0.25mg/kg/天或0.25-0.5mg/kg/天。
他克莫司被混合功能的氧化酶系統(tǒng)充分代謝，具體地講，被細(xì)胞色素P-450系統(tǒng)代謝。代謝的主要機(jī)制是去甲基化和羥基化。盡管各種他克莫司代謝物可能顯示出免疫抑制生物活性，但是據(jù)報道，13-去甲基代謝物具有與他克莫司相同的活性。
吡美莫司和子囊霉素衍生物子囊霉素是FK506的結(jié)構(gòu)類似物，是有效的免疫抑制劑。它與FKBP-12結(jié)合并抑制其脯氨酸旋轉(zhuǎn)異購酶活性。子囊霉素-FKBP復(fù)合物抑制神經(jīng)鈣蛋白(一類2B磷酸酶)。
吡美莫司(也稱為SDZ ASM-981)是子囊霉素的33-表-氯衍生物。它是由菌株Streptomyces hygroscopicus var.ascomyceitus產(chǎn)生的。與他克莫司類似，吡美莫司(ELIDELTM，Novartis)結(jié)合FKBP-12，抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活性并通過阻斷細(xì)胞因子早期轉(zhuǎn)錄而抑制T細(xì)胞活化。具體地講，吡美莫司抑制IL-2的產(chǎn)生和其它促炎細(xì)胞因子的釋放。
吡美莫司結(jié)構(gòu)類似物和功能類似物描述于美國專利第6,384,073號。吡美莫司在治療特應(yīng)性皮炎中特別有用。目前可用的吡美莫司是1％乳膏劑。盡管個體劑量將隨所述患者的病癥不同而改變，但是下面提供了一些標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。可以按40-60mg/天的劑量口服給予吡美莫司，用于治療銀屑病或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對于治療節(jié)段性回腸炎或潰瘍性結(jié)腸炎，可以給予吡美莫司的劑量為80-160mg/天?？梢越o予具有器官移植的患者160-240mg/天吡美莫司。經(jīng)診斷患有系統(tǒng)性紅斑狼瘡的患者可給予40-120mg/天吡美莫司。吡美莫司其它有效劑量包括0.5-5mg/天、5-10mg/天、10-30mg/天、40-80mg/天、80-120mg/天或者甚至120-200mg/天。
雷帕霉素雷帕霉素(Rapamunet西羅莫司，Wyeth)是由吸水鏈霉菌(Steptomyces hygroscopicus)產(chǎn)生的環(huán)狀內(nèi)酯，是抑制T淋巴細(xì)胞活化和增殖的免疫抑制劑。與環(huán)孢菌素、他克莫司和吡美莫司類似，雷帕霉素與親免素FKBP-12形成復(fù)合物，但是雷帕霉素-FKBP-12復(fù)合物并不抑制神經(jīng)鈣蛋白磷酸酶活性。雷帕霉素-親免素復(fù)合物結(jié)合并抑制哺乳動物體內(nèi)雷帕霉素的靶(mTOR)結(jié)合，該靶是一種細(xì)胞周期進(jìn)程所需的激酶。抑制mTOR激酶活性則阻斷了T淋巴細(xì)胞增殖和淋巴因子的分泌。
雷帕霉素結(jié)構(gòu)類似物和功能類似物包括一?；投；着撩顾匮苌?美國專利第4,316,885號)；雷帕霉素水溶性前體藥物(美國專利第4,650,803號)；甲酸酯(PCT公布號WO 92/05179)；氨基甲酸酯(美國專利第5,118,678號)；酰胺酯(美國專利第5,118,678號)；生物素酯(美國專利第5,504,091號)；氟化酯(美國專利第5,100,883號)；縮醛(美國專利第5,151,413號)；甲硅烷基醚(美國專利第5,120,842號)；二環(huán)衍生物(美國專利第5,120,725號)；雷帕霉素二聚體(美國專利第5,120,727號)；O-芳基、O-烷基、O-烯基和O-炔基衍生物(美國專利第5,258,389號)；和氘化雷帕霉素(美國專利第6,503,921號)。其它雷帕霉素類似物描述于美國專利第5,202,332和5,169,851號。
依維莫司(40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素；CERTICANTM；Novartis)是與雷帕霉素結(jié)構(gòu)相關(guān)的免疫抑制性大環(huán)內(nèi)酯，并已發(fā)現(xiàn)當(dāng)其與環(huán)孢菌素A聯(lián)用時在預(yù)防急性器官移植排斥中特別有效。
目前供口服給藥用的雷帕霉素是液體制劑或片劑制劑。RAPAMUNETM液體制劑含有1mg/mL雷帕霉素，在給藥前，用水或橙汁稀釋。也可以使用含有1mg或2mg雷帕霉素的片劑。最好在移植后盡快地每天給予雷帕霉素一次?？诜o藥后，其吸收迅速而完全。盡管患者的雷帕霉素劑量通常隨所述患者的病癥不同而改變，但是下面提供了一些標(biāo)準(zhǔn)推薦劑量。雷帕霉素的起始負(fù)荷劑量每天為6mg。隨后的維持劑量通常每天是2mg。或者，可使用的負(fù)荷劑量每天為3mg、5mg、10mg、15mg、20mg或25mg，而維持劑量每天為1mg、3mg、5mg、7mg或10mg。當(dāng)患者體重小于40kg時，雷帕霉素劑量通?？砂大w表面積進(jìn)行調(diào)整；通常為3mg/m2/天的負(fù)荷劑量和1mg/m2/天的維持劑量。
肽部分肽、肽模擬物、肽片段，無論是天然的、合成的或經(jīng)化學(xué)修飾的，只要能降低神經(jīng)鈣蛋白介導(dǎo)的脫磷酸化和NFAT向核內(nèi)轉(zhuǎn)移，就適合用于本發(fā)明的實踐。以下文獻(xiàn)描述了通過抑制NFAT活化和NFAT轉(zhuǎn)錄因子而起到神經(jīng)鈣蛋白抑制劑作用的肽的實例例如Aramburu等，Science 2852129-2133，1999和Aramburu等，Mol.Cell 1627-637，1998。作為一類神經(jīng)鈣蛋白抑制劑，這些藥物可用于本發(fā)明的方法。
給藥在任何本發(fā)明方法的具體實施方案中，在10天內(nèi)、5天內(nèi)、24小時內(nèi)分別給予或同時給予所述化合物。所述化合物可配制在一起成為一種組合物，或者可分別配制和給予。一種或兩種化合物可按低劑量或高劑量給予，這兩種劑量如本文定義。理想的是可以給予所述患者其它化合物，例如皮質(zhì)類固醇、NSAID(例如奈普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、阿司匹林、舒林酸、二氟尼柳、吡羅昔康、吲哚美辛、布洛芬、萘丁美酮、三水楊酸膽堿鎂、水楊酸鈉、雙水楊酸、非諾洛芬、氟比洛芬、酮洛芬、甲氯芬那酸鈉、美洛昔康、噁丙嗪、舒林酸和托美汀)、COX-2抑制劑(例如羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔和魯米考昔)、糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑或DMARD。本發(fā)明的聯(lián)合療法在與下列其它藥物聯(lián)用時對治療免疫炎性疾病尤其有用抗細(xì)胞因子藥物，或調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答以便正面影響疾病的藥物(例如影響細(xì)胞粘附的藥物)，或者生物制劑(即阻斷IL-6、IL-1、IL-2、IL-12、IL-15或TNFα的作用的藥物(例如依那西普、adelimumab、英夫利昔單抗或CDP-870))。在該實例(藥物阻斷TNFα的作用)中，聯(lián)合療法減少了細(xì)胞因子的產(chǎn)生，作用于炎性細(xì)胞因子剩余部分的依那西普或英夫利昔單抗提供了增強(qiáng)的療效。
可單獨(dú)進(jìn)行或與其它療法一起進(jìn)行本發(fā)明的治療，并且可以在家里、在醫(yī)生辦公室、診所、醫(yī)院門診部或醫(yī)院內(nèi)提供治療。治療任選在醫(yī)院開始，以便醫(yī)生能仔細(xì)觀察治療效果并作出必要的調(diào)整，或者治療可在門診部開始。治療的持續(xù)時間取決于待治療疾病或障礙的種類、患者年齡和病癥、患者疾病的時期和種類以及患者對所述治療的反應(yīng)情況。此外，有發(fā)生炎性疾病較大危險的患者(例如經(jīng)歷年齡相關(guān)激素變化的患者)可接受治療，以抑制或延遲癥狀的發(fā)作。
不同實施方案的給藥途徑包括但不限于局部、經(jīng)皮和系統(tǒng)給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、吸入、直腸、口腔含化、陰道、腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼部或口服給藥)。本文所用的“系統(tǒng)給藥”是指所有非皮膚給藥途徑，具體不包括局部給藥途徑和經(jīng)皮給藥途徑。
在聯(lián)合療法中，可獨(dú)立控制聯(lián)合用藥中每種成分的給藥劑量和頻率。例如，一種化合物可每天給予3次，而第二種化合物可每天給予1次。聯(lián)合療法可在間斷的周期內(nèi)給予，其中包括休養(yǎng)期，使所述患者身體有機(jī)會從任何無法預(yù)知的副作用中得到恢復(fù)。所述化合物也可配制在一起，以便一次給予2種化合物。
藥用組合物制劑本發(fā)明聯(lián)合療法可以按導(dǎo)致抑制靶部位促炎細(xì)胞因子水平的任何合適方式給藥。所述化合物可在任何合適載體物質(zhì)中含有任何合適的劑量，并且通常占所述組合物總重量的1-95％(重量)的量。所述組合物可呈適合以下途徑的劑型口服、胃腸外(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi))、直腸、皮膚、鼻腔、陰道、吸入、皮膚(貼劑)或眼部給藥途徑。因此，所述組合物可呈以下形式例如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、混懸劑、乳劑、溶液劑、包括水凝膠在內(nèi)的凝膠劑、糊劑、軟膏劑、乳膏劑、硬膏劑、浸液(drench)、等滲釋藥裝置、栓劑、灌腸劑、注射劑、植入物、噴霧劑或氣霧劑。所述藥用組合物可按照常規(guī)制藥準(zhǔn)則配制(參見例如RemingtonThe Science and Practice ofPharmacy，第20版，2000，A.R.Gennaro，Lippincott Williams & Wilkins編著，Philadelphia，and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology，J.Swarbrick和J.C.Boylan編著，1988-1999，Marcel Dekker，New York)。
聯(lián)合療法中的每種化合物可按本領(lǐng)域已知的不同方式配制。例如，第一和第二藥物可配制在一起或者分開配制。最好將第一和第二藥物配制在一起用于同時或幾乎同時給予所述藥物。所述共配制組合物可以包括配制在一起呈丸劑、膠囊劑、液體制劑等的SSRI和類固醇。人們知道，當(dāng)涉及“SSRI/類固醇組合”制劑時，所用的制劑技術(shù)也可用于配制聯(lián)合用藥中的單個藥物，以及本發(fā)明的其它組合(例如SSRI/糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑組合)。隨著對不同藥物使用不同的制劑策略，可以適宜地匹配每種藥物的藥代動力學(xué)特性。
單獨(dú)或分別配制的藥物可作為藥盒包裝在一起。非限制性實例包括盛有例如兩種丸劑、一種丸劑和一種粉劑、一種栓劑和一種盛于小瓶的液體制劑、兩種局部用乳膏劑等的藥盒。所述藥盒可以包括有助于將單位劑量給予患者的任選成分，例如用于重建粉針劑形式的小瓶，用于注射的注射器、定制的靜脈給藥系統(tǒng)、吸入器等。此外，單位劑量藥盒可以包括所述組合物的制備和給藥說明書?？蓪⑺鏊幒兄瞥捎糜谝晃换颊咭淮问褂玫膯挝粍┝?、一個具體患者多次使用(按恒定劑量，或其中單獨(dú)的化合物可以按治療進(jìn)程而改變效力)；或者所述藥盒可以包括適合于多位患者給藥的多劑量(“大包裝”)。所述藥盒的成分可裝入紙盒、泡眼包裝、瓶、管等中。
控釋制劑本發(fā)明SSRI/類固醇組合的給藥可用于當(dāng)SSRI或類固醇具有以下特點(diǎn)時，其中將一種或兩種活性藥物配制成緩釋藥物(i)較窄的治療指數(shù)(例如產(chǎn)生毒副作用或毒性反應(yīng)的血漿濃度與產(chǎn)生治療作用的血漿濃度之間的差異很小；通常，治療指數(shù)TI定義為半數(shù)致死劑量(LD50)與半數(shù)有效劑量(ED50)的比值)；(ii)胃腸道中具有窄的吸收窗口；(iii)較短的生物半壽期；或(iv)每種成分當(dāng)一起使用時，必須將其藥代動力學(xué)特性調(diào)整到最佳發(fā)揮每種藥物的分布，使其用量對細(xì)胞因子的抑制具有治療有效性。因此，緩釋制劑可用于避免為了維持藥物在血漿中的治療水平而頻繁給藥。例如，在本發(fā)明優(yōu)選的口服藥用組合物中，對于本發(fā)明組合的一種或兩種藥物，觀察到的半壽期和平均滯留時間從10小時到20小時。
可以采取許多策略獲得控制釋放，其中治療性化合物的釋放速率超過其代謝速率。例如，可通過適當(dāng)選擇制劑參數(shù)和成分(例如合適的控釋組合物和包衣)，以達(dá)到控制釋放。實例包括單一單位或多單位片劑組合物或膠囊組合物、油性溶液劑、混懸劑、乳劑、微囊劑、微球體、納米粒、貼劑和脂質(zhì)體?？梢钥刂漆尫艡C(jī)制，以便SSRI和/或類固醇按周期時間間隔釋放，這樣的釋放可以同時，或者當(dāng)優(yōu)選早期先釋放一種具體藥物時，可以讓組合中的一種藥物延遲釋放。
控釋制劑可以包括可降解或不可降解的聚合物、水凝膠、有機(jī)凝膠或其它改變了藥物的生物吸收、半壽期或生物降解的物理結(jié)構(gòu)?？蒯屩苿┛梢允且环N材料，該材料可以涂布于或施用于所需要的表面，無論是內(nèi)表面或是外表面。在一個實例中，本發(fā)明提供一種生物可降解的大丸劑或植入物，其可以經(jīng)外科手術(shù)嵌入到目標(biāo)部位或其附近(例如靠近關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)處)。在另一個實例中，所述控釋制劑植入物可以嵌入到器官內(nèi)，例如在腸道下段，用于治療炎性腸病。
在本發(fā)明SSRI/類固醇組合的控釋制劑中，可以使用水凝膠。所述聚合物由大分子單體形成，具有可聚合、不可降解區(qū)，所述區(qū)被至少一個可降解區(qū)所分隔開。例如，水溶性的不可降解區(qū)可形成大分子單體的中心，具有與該中心連接的至少兩個可降解區(qū)，當(dāng)降解時，不可降解區(qū)(特別是聚合凝膠)被分隔開，如美國專利第5,626,863號所述。水凝膠可以包括丙烯酸酯，它可以通過例如伊紅染料、紫外線或可見光等一些引發(fā)系統(tǒng)，容易地聚合。水凝膠也可以包括高度親水并具有生物相容性的聚乙二醇(PEG)。水凝膠也可以包括低聚乙醇酸，它是聚(α-羥基酸)，其酯鍵易被水解成乙醇酸(一種無毒代謝物)。其它鏈延伸可以包括聚乳酸、聚己酸內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酐或多肽。整個網(wǎng)絡(luò)可以膠凝成生物可降解的網(wǎng)絡(luò)，用于捕獲和均勻分散本發(fā)明的SSRI/類固醇組合，而以受控速率遞藥。
殼聚糖以及殼聚糖和羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)混合物已用作藥物緩釋的載體，如Inouye等，Drug Design and Delivery 1297-305，1987所述。這些化合物的混合物和本發(fā)明SSRI/類固醇組合的藥物，在200kg/cm2下壓制成片劑，給予患者后，活性藥物即可從中緩慢釋放出來?？梢酝ㄟ^改變殼聚糖、CMC-Na和活性藥物的比率，來改變釋放特性。所述片劑也可含有其它添加劑，包括乳糖、CaHPO4二水合物、蔗糖、結(jié)晶纖維素或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。一些實例見下表4。
表4
Baichwal在美國專利第6,245,356號中描述了緩釋口服固體劑型，所述劑型包括非晶形形式的治療活性藥物(例如本發(fā)明的SSRI/類固醇組合或其組分)的凝集顆粒、膠凝劑、可電離的膠凝強(qiáng)度增強(qiáng)劑和惰性稀釋劑。所述膠凝劑可以是黃原膠和刺槐豆膠混合物，當(dāng)所述膠接觸環(huán)境液體時刺槐豆膠能與黃原膠交聯(lián)?？呻婋x的膠凝強(qiáng)度增強(qiáng)劑最好能起到增強(qiáng)黃原膠和刺槐豆膠之間交聯(lián)強(qiáng)度的作用，并因此延長制劑中藥物成分的釋放。除了黃原膠和刺槐豆膠之外，也可使用的可接受的膠凝劑包括本領(lǐng)域眾所周知的膠凝劑。實例包括天然膠或改性天然膠，例如藻酸鹽、角叉菜膠、果膠、瓜爾膠、改性淀粉、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素材料或聚合物，例如羧甲基纖維素鈉和羥丙基纖維素和上述組分的混合物。
在用于本發(fā)明組合的另一制劑中，Baichwal和Staniforth在美國專利第5,135,757號中描述了用作藥用賦形劑的自由流動的緩釋顆粒，所述賦形劑包括約20％至約70％或70％以上(重量)的親水性材料，以及約30％(重量)至約80％(重量)的惰性藥用填充劑(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、木糖醇、果糖或其混合物)，所述親水性材料包括雜多糖(例如黃原膠或其衍生物)和在水溶液存在下能與該雜多糖交聯(lián)的多糖材料(例如半乳甘露聚糖，最優(yōu)選刺槐豆膠)。將賦形劑與本發(fā)明的SSRI/類固醇組合或組合藥物混合后，將所述混合物直接壓制成片劑等固體劑型。因此，當(dāng)攝入并接觸胃液時，如此形成的片劑緩慢釋放藥物。改變賦形劑相對于藥物的用量，可得到緩釋特性。
在另一個用于本發(fā)明組合的制劑中，Shell在美國專利第5,007,790號中描述了緩釋口服藥物劑型，所述劑型在溶液中按該藥物溶解度控制的速率來釋放藥物。所述劑型包含片劑或膠囊劑，所述制劑包括分散在親水的、水溶脹的、交聯(lián)聚合物中的大量有限溶解度的藥物顆粒(所述藥物例如潑尼松龍、帕羅西汀或本發(fā)明SSRI/類固醇組合的任何其它藥物)，它們在給藥期間保持物理完整性、但給藥后迅速溶出。一旦被攝取，則顆粒溶脹，以促使其在胃內(nèi)滯留并允許胃液滲透到顆粒中，溶解藥物并從顆粒中瀝濾，以保證這些藥物以溶解狀態(tài)(該狀態(tài)比起固態(tài)來說對胃的損害更小)到達(dá)胃中。聚合物程序化最終溶出取決于該聚合物的性質(zhì)和交聯(lián)程度。聚合物在其未交聯(lián)狀態(tài)時是非原纖維化的且基本上是水溶性的，其交聯(lián)程度足以保證讓聚合物在所需時間內(nèi)保持不溶性，通常的時間是至少約4小時至8小時，至多12小時，其選擇取決于摻入的藥物和涉及的藥物治療?？捎糜诒景l(fā)明的合適交聯(lián)聚合物實例是明膠、白蛋白、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙烯醇和殼多糖。按照聚合物的不同，可通過加熱或輻射處理或者通過使用交聯(lián)劑來完成交聯(lián)，所述交聯(lián)劑例如乙醛、多聚氨基酸、金屬離子等。
以下文獻(xiàn)描述了用于本發(fā)明SSRI/類固醇組合制劑的用pH控制胃腸給藥的硅酮微球體Carelli等，Int.J.Pharmaceutics 17973-83，1999。所述微球體是pH敏感性半互穿聚合物水凝膠，是由不同比例的甲基丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit L100或Eudragit S100)和交聯(lián)聚乙二醇8000制成，將它們以500-1000μm的大小范圍包入硅酮微球體中。
緩釋制劑可以包括一層不易溶于水、但可被水緩慢浸蝕而去除的包衣層，或者水可通過包衣而緩慢滲透。因此，例如可以在描述于以下文獻(xiàn)的連續(xù)流化條件下，將本發(fā)明SSRI/類固醇組合用粘合劑溶液噴霧包衣Kitamori等，美國專利第4,036,948號。水溶性粘合劑的實例包括預(yù)膠化淀粉(例如預(yù)膠化玉米淀粉、預(yù)膠化白馬鈴薯淀粉)、預(yù)膠化改性淀粉、水溶性纖維素(例如羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、糊精、阿拉伯膠和明膠，可溶于有機(jī)溶劑的粘合劑，例如纖維素衍生物(例如醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙基纖維素)。
也可通過噴霧干燥技術(shù)，配制具有緩釋特性的本發(fā)明組合或其組分。在一個實例中，按照Espositio等，Pharm.Dev.Technol.5267-78，2000所述，用190型微型噴霧干燥器(Buchi，Laboratorium TechnikAG，F(xiàn)lawil，德國)，將潑尼松龍包入到甲基丙烯酸酯微顆粒(EudragitRS)中。微顆粒制劑的最佳條件是含50mg潑尼松龍的10mL乙腈溶液的進(jìn)料(泵)速度為0.5mL/min，霧狀空氣流速為600L/hr，干燥空氣溫度在80℃加熱，干燥空氣的抽氣流速為28m3/hr。
可通過將組合藥物顆粒在膜上的微囊化，制備緩釋SSRI/類固醇組合的又一種形式，所述膜作為微透析小室。在這樣的制劑中，胃液滲透該微囊壁并使微囊溶脹，讓活性藥物滲出(參見例如Tsuei等，美國專利第5,589,194號)。一種此類市售緩釋系統(tǒng)包括具有阿拉伯膠/明膠/乙醇膜的微囊劑。該產(chǎn)品得自Eurand Limited(法國)，商品名為DiffucapsTM。如此制備的微囊劑可包入常規(guī)明膠膠囊劑中或者制成片劑。
SSRI和皮質(zhì)類固醇的緩釋和/或控釋制劑是已知的。例如PaxilCR，是GlaxoSmithKline的市售產(chǎn)品，是在可降解聚合基質(zhì)中的鹽酸帕羅西汀的緩釋形式(GEOMATRIXTM，也參見美國專利第4,839,177、5,102,666和5,422,123號)，它也可具有腸溶衣，以延遲藥物釋放的開始，直到該片劑通過胃以后。例如美國專利第5,102,666號中描述了聚合的控釋組合物，所述組合物包含通過以下化合物相互作用形成的反應(yīng)復(fù)合物，所述反應(yīng)在在選自SSRI(例如帕羅西汀)的活性藥物的存在下進(jìn)行(1)聚卡波非鈣成分，所述成分是水溶脹但卻是水不溶性的、纖維狀交聯(lián)羧基官能團(tuán)的聚合物，所述聚合物含有(a)至少約80％的含有至少一個羧基官能團(tuán)的大量重復(fù)單元，和(b)約0.05％-約1.5％基本上不含聚烯基聚醚的交聯(lián)劑，該百分比分別以未聚合重復(fù)單元和交聯(lián)劑的重量為基準(zhǔn)，和(2)水。聚卡波非鈣的用量為約0.1％至約99％(重量)，例如約10％?；钚运幬锏挠昧繛榧s0.0001％至約65％(重量)，例如在約5％和20％之間。水的用量為約5％至約200％(重量)，例如在約5％和10％之間。該相互作用在pH約為3至約10之間(例如約6-7)進(jìn)行。聚卡波非鈣起先呈鈣鹽形式，其含有約5％至約25％的鈣。
其它緩釋制劑的實例描述于美國專利第5,422,123號。因此，用于SSRI活性物質(zhì)(例如帕羅西汀)的控釋系統(tǒng)包含(a)貯庫片心，所述片心包含有效量的活性物質(zhì)并具有確定幾何形式，和(b)用于貯庫片心的支持平臺，其中所述貯庫片心至少含有活性物質(zhì)和至少一個選自以下的膜(1)聚合材料和可膠凝聚合材料，所述聚合材料在接觸水或水性液體時可溶脹，其中可溶脹聚合材料與可膠凝聚合材料之比的范圍為1∶9至9∶1，和(2)單一聚合材料，所述材料既具有可溶脹性又具有膠凝特性，并且其中支持平臺是用于所述貯庫片心的彈性支持體，使之可以部分覆蓋所述貯庫片心表面并因貯庫片心的水合作用而隨之改變，并且在水性液體中緩慢溶解和/或緩慢膠凝。所述支持平臺可包含羥丙基甲基纖維素等聚合物、甘油酯等增塑劑、聚乙烯吡咯烷酮等粘合劑、乳糖和硅石等親水性試劑和/或硬脂酸鎂和甘油酯等疏水性試劑。所述聚合物通常由30-90％(重量)、例如約35-40％的支持平臺組成。增塑劑可由至少2％(重量)、例如約15-20％的支持平臺組成。粘合劑、親水性試劑和疏水性試劑通常合計占支持平臺的約50％(重量)，例如約40-50％。
在另一個實例中，一種文拉法辛的緩釋制劑(Effexor XR)是Wyeth Pharmaceuticals的市售產(chǎn)品。該制劑包括用乙基纖維素和羥丙基甲基纖維素混合物包衣的鹽酸文拉法辛、微晶纖維素和羥丙基甲基纖維素(參見美國專利第6,403,120和6,419,958號)。一種用于治療炎性腸病的布地奈德控釋制劑(3mg膠囊)是AstraZeneca的市售產(chǎn)品(作為“EntocortTM”售賣)。美國專利第5,792,476號中也描述了一種用于皮質(zhì)類固醇的緩釋制劑，其中所述制劑包括2.5-7mg作為活性物質(zhì)的糖皮質(zhì)激素的控釋制劑，使得當(dāng)所述糖皮質(zhì)激素進(jìn)入患者小腸后約1-3小時開始，至少90％(重量)的糖皮質(zhì)激素在約40-80分鐘的時間內(nèi)釋放。為了能制備這些低劑量水平的活性物質(zhì)，將活性物質(zhì)(即潑尼松龍或潑尼松等糖皮質(zhì)激素)微粉化，與淀粉和乳糖等已知稀釋劑適當(dāng)?shù)鼗旌?，并與PVP(聚乙烯吡咯烷酮)一起造粒。然后，將所述顆粒用耐受pH6.8的緩釋內(nèi)層和耐受pH1.0的緩釋外層包衣。內(nèi)層由EudragitRL(丙烯酸和甲基丙烯酸酯與少量季銨基團(tuán)的共聚物)構(gòu)成，而外層由EudragitL(由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯合成的陰離子型聚合物)構(gòu)成。
可以配制用于本發(fā)明SSRI/類固醇組合的雙層片劑，其中可以制備該組合的每種藥物的不同的常規(guī)顆粒，而且兩種藥物可以壓制在雙層上以形成一種片劑。例如可將制成控釋制劑的12.5mg、25mg、37.5mg或50mg帕羅西汀(使帕羅西汀的t1/2為15-20小時)與3mg潑尼松龍的同一片劑組合，潑尼松龍配制成其t1/2約為帕羅西汀的t1/2。在美國專利第6,548,084號中，可以找到包括用于雙層片劑在內(nèi)的帕羅西汀緩釋制劑的實例。除了控制潑尼松龍的體內(nèi)釋放速率外，還可以包括腸溶包衣和延遲釋放包衣，以延遲藥物開始釋放，使?jié)娔崴升埖腡max約為帕羅西汀的Tmax(即5至10小時)。
環(huán)糊精是含有的天然D(+)-吡喃葡萄糖單元以α-(1，4)鍵連接的環(huán)狀多糖。最常用的是分別含有6、7或8個吡喃葡萄糖單元的α-、β-和γ-環(huán)糊精，其合適的實例描述于WO91/11172、WO94/02518和WO98/55148。從結(jié)構(gòu)上看，環(huán)糊精的環(huán)狀性質(zhì)形成具有內(nèi)部無極性或疏水性空穴的環(huán)面或不規(guī)則環(huán)的形狀，其仲羥基位于環(huán)糊精環(huán)面的一側(cè)，而伯羥基位于另一側(cè)。仲羥基所在的一側(cè)與伯羥基所在的一側(cè)相比，直徑更寬。環(huán)糊精內(nèi)部空穴的疏水性使其能包合多種化合物。(Comprehensive Supramolecular Chemistry，第3卷，J.L Atwood等編著，Pergamon Press(1996)；Cserhati，Analytical Biochemistry 225328-32，1995；Husain等，Applied Spectroscopy 46652-8，1992。通過與適于環(huán)糊精疏水性空穴的各種藥物形成包合配合物，或者通過與其它生物活性分子形成非共價締合配合物，環(huán)糊精已用于作為各種治療性化合物的遞藥載體。美國專利第4,727,064號描述了由水溶性差的藥物與基于非晶形、水溶性環(huán)糊精的混合物組成的藥物制劑，其中所述藥物與混合物中的環(huán)糊精形成包合配合物。
藥物-環(huán)糊精復(fù)合物的形成可以改變藥物的溶解度、溶出速率、生物利用度和/或穩(wěn)定性。例如，以下文獻(xiàn)描述了用于改進(jìn)潑尼松龍生物利用度的環(huán)糊精Uekama等，J.Pharm Dyn.6124-7，1983。通過將β-環(huán)糊精和潑尼松龍加入到水中并于25℃攪拌7天，制備β-環(huán)糊精/潑尼松龍復(fù)合物?；厥盏乃贸恋硎?∶2潑尼松龍/環(huán)糊精復(fù)合物。
磺丁基醚-β-環(huán)糊精(SBE-β-CD，是CyDex，Inc，Overland Park，KA，USA的市售產(chǎn)品，以CAPTISOL的商品名售賣)，也可用作制備本發(fā)明組合藥物緩釋制劑的助劑。例如，可以制備包括壓制在羥丙基甲基纖維素基質(zhì)中的潑尼松龍和SBE-β-CD的緩釋片劑(參見Rao等，J.Pharm.Sci.90807-16，2001)。在使用不同環(huán)糊精的另一個實例中，EP1109806 B1描述了環(huán)糊精與帕羅西汀的復(fù)合物，其中可得到藥物與環(huán)糊精之比為1∶0.25-1∶20的α-、γ-或β-環(huán)糊精[包括eptakis(2-6-二-O-甲基)-β-環(huán)糊精、(2，3，6-三-O-甲基)-β-環(huán)糊精、單琥珀酰eptakis(2，6-二-O-甲基)-環(huán)糊精或2-羥丙基-β-環(huán)糊精]的無水形式或水合形式的復(fù)合物。
也可按以下文獻(xiàn)所述，制備聚合環(huán)糊精美國專利申請順序號10/021,294和10/021,312。如此形成的環(huán)糊精聚合物可用于配制本發(fā)明組合的藥物。這些多官能聚合環(huán)糊精是Insert Therapeutics，Inc.，Pasadena，CA，USA的市售產(chǎn)品。
作為與藥物直接復(fù)合的替代方法，環(huán)糊精可用作輔助添加劑，例如作為載體、稀釋劑或增溶劑?？赏ㄟ^本文所述制備環(huán)糊精制劑的類似方法，制備包括環(huán)糊精和本發(fā)明組合(即SSRI和/或類固醇)的其它藥物的制劑。
脂質(zhì)體制劑本發(fā)明SSRI/類固醇組合的一種或兩種成分或這兩種成分的混合物可摻入到給藥用脂質(zhì)體載體中。所述脂質(zhì)體載體由3類通用囊泡形成脂質(zhì)成分組成。第一類包括在脂質(zhì)體中形成大量囊泡結(jié)構(gòu)的囊泡形成脂質(zhì)。通常，這些囊泡形成脂質(zhì)包括具有疏水性和極性頭部基團(tuán)部分的任何兩親性脂質(zhì)，并且所述脂質(zhì)(a)以磷脂為例，可在水中自發(fā)形成雙層囊泡，或(b)穩(wěn)定摻入到脂質(zhì)雙層中，其疏水部分接觸內(nèi)部，即雙層膜的疏水區(qū)，而其極性頭部基團(tuán)部分朝向外部，即膜的極性表面。
此類囊泡形成脂質(zhì)最好是具有兩條烴鏈(通常是?；?和一個極性頭部基團(tuán)的脂質(zhì)。此類脂質(zhì)包括磷脂，例如磷脂酰膽堿(PC)、PE、磷脂酸(PA)、磷脂酰肌醇(PI)和神經(jīng)鞘磷脂(SM)，其中這兩條烴鏈的長度通常約為14-22個碳原子，并具有各種不飽和度。其?；溇哂胁煌柡投鹊纳鲜鲋|(zhì)和磷脂可以是市售的，或者可按照公開的方法制備?？梢园ㄔ诒景l(fā)明中的其它脂質(zhì)是糖脂和固醇，例如膽固醇。
第二類通用成分包括囊泡形成脂質(zhì)，所述脂質(zhì)與聚合物鏈衍生，使在其組成中形成聚合物層?？捎米鞯诙愅ㄓ媚遗菪纬芍|(zhì)成分的囊泡形成脂質(zhì)是任何第一類通用囊泡形成脂質(zhì)所述成分。優(yōu)選具有二酰基鏈的囊泡形成脂質(zhì)，例如磷脂。一種示例性磷脂是磷脂酰乙醇胺(PE)，其提供便于與活化聚合物偶聯(lián)的活性氨基。一種示例性的PE是二硬脂酰PE(DSPE)。
衍生脂質(zhì)中優(yōu)選的聚合物是聚乙二醇(PEG)，優(yōu)選PEG鏈的分子量在1,000道爾頓和15,000道爾頓之間，更優(yōu)選在2,000道爾頓和10,000道爾頓之間，最優(yōu)選在2,000道爾頓和5,000道爾頓之間。其它適合的親水性聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚甲基噁唑啉、聚乙基噁唑啉基、聚羥丙基甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺和聚二甲基丙烯酰胺、聚乳酸、聚乙醇酸和衍生纖維素，例如羥甲基纖維素或羥乙基纖維素。
此外，這些聚合物(特別是包括PEG片段)的嵌段共聚物或無規(guī)共聚物是合適的。用親水性聚合物(例如PEG)衍生的脂質(zhì)的制備方法是眾所周知的，例如描述于美國專利第5,013,556號。
任選的第三類通用囊泡形成脂質(zhì)成分是脂質(zhì)錨，通過該脂質(zhì)錨，將靶向部分經(jīng)錨上的聚合物鏈錨定在所述脂質(zhì)上。此外，靶向基團(tuán)定位在聚合物鏈的遠(yuǎn)端，以此方式使得靶向部分的生物活性不會喪失。該脂質(zhì)錨具有疏水部分、極性頭部基團(tuán)和游離(外部)聚合物端；所述疏水部分使其錨定于脂質(zhì)體雙層表面外層的脂質(zhì)上，所述聚合物內(nèi)端與極性頭部基團(tuán)是共價連接的，而游離(外部)聚合物端因靶向部分的共價偶聯(lián)而活化、或者可以因靶向部分的共價偶聯(lián)而活化。下面描述了制備這類脂質(zhì)錨分子的方法。
用于形成脂質(zhì)體的脂質(zhì)成分的摩爾比最好是約70-90％囊泡形成脂質(zhì)、1-25％聚合物衍生脂質(zhì)和0.1-5％脂質(zhì)錨。一個示例性制劑包括50-70摩爾百分?jǐn)?shù)的未衍生PE、20-40摩爾百分?jǐn)?shù)的膽固醇、0.1-1摩爾百分?jǐn)?shù)的PE-PEG(3500)聚合物(其化學(xué)活性基團(tuán)在其用于偶聯(lián)靶向部分的游離端)、5-10摩爾百分?jǐn)?shù)的用PEG 3500聚合物鏈衍生的PE，以及1摩爾百分?jǐn)?shù)α-生育酚。
最好是制備在所選大小范圍內(nèi)大小基本均一的脂質(zhì)體，通常在約0.03-0.5微米之間。一種有效測量REV和MLV大小的方法包括將所述脂質(zhì)體的水性懸浮液從具有選定相同孔徑的一系列聚碳酸酯膜中擠出，所述選定相同孔徑范圍為0.03-0.2微米，通常為0.05微米、0.08微米、0.1微米或0.2微米。膜的孔徑大致相當(dāng)于通過過膜擠出而產(chǎn)生的脂質(zhì)體的最大尺寸，特別是當(dāng)制劑通過同一膜擠出兩次或多次時。勻漿方法也可用于將脂質(zhì)體的大小縮小到100nm或100nm以下。
本發(fā)明的脂質(zhì)體制劑包括至少一種表面活性劑。用于本文所述SSRI/類固醇組合制劑的合適表面活性劑包括屬于以下種類的化合物聚乙氧基化脂肪酸、PEG-脂肪酸二酯、PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、醇-油酯交換產(chǎn)物、脂肪酸聚甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、丙二醇酯和甘油酯混合物、單甘油酯和二甘油酯、固醇和固醇衍生物、聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯、聚乙二醇烷基醚、糖酯、聚乙二醇烷基酚、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、脫水山梨醇脂肪酸酯、低級醇脂肪酸酯和離子型表面活性劑。下面提供市售的各類賦形劑的實例。
聚乙氧基化脂肪酸可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售聚乙氧基化脂肪酸單酯表面活性劑的實例包括PEG 4-100單月桂酸酯(Crodet L系列，Croda)、PEG 4-100單油酸酯(Crodet O系列，Croda)、PEG 4-100單硬脂酸酯(Crodet S系列，Croda和Myrj系列，Atlas/ICI)、PEG 400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)、PEG100、200或300單月桂酸酯(Cithrol ML系列，Croda)、PEG 100、200或300單油酸酯(Cithrol MO系列，Croda)、PEG 400二油酸酯(Cithrol4DO系列，Croda)、PEG 400-1000單硬脂酸酯(Cithrol MS系列，Croda)、PEG-1硬脂酸酯(Nikkol MYS-1EX，Nikko和Coster K1，Condea)、PEG-2硬脂酸酯(Nikkol MYS-2，Nikko)、PEG-2油酸酯(NikkolMYO-2，Nikko)、PEG-4月桂酸酯(Mapeg 200 ML，PPG)、PEG-4油酸酯(Mapeg 200 MO，PPG)、PEG-4硬脂酸酯(Kessco PEG 200 MS，Stepan)、PEG-5硬脂酸酯(Nikkol TMGS-5，Nikko)、PEG-5油酸酯(Nikkol TMGO-5，Nikko)、PEG-6油酸酯(Algon OL 60，AuschemSpA、PEG-7油酸酯(Algon OL 70，Auschem SpA)、PEG-6月桂酸酯(Kessco PEG300 ML，Stepan)、PEG-7月桂酸酯(Lauridac 7，Condea)、PEG-6硬脂酸酯(Kessco PEG300 MS，Stepan)、PEG-8月桂酸酯(Mapeg 400 ML，PPG)、PEG-8油酸酯(Mapeg 400 MO，PPG)、PEG-8硬脂酸酯(Mapeg 400 MS，PPG)、PEG-9油酸酯(Emulgante A9，Condea)、PEG-9硬脂酸酯(Cremophor S9，BASF)、PEG-10月桂酸酯(Nikkol MYL-10，Nikko)、PEG-10油酸酯(Nikkol MYO-10，Nikko)、PEG-12硬脂酸酯(Nikkol MYS-10，Nikko)、PEG-12月桂酸酯(KesscoPEG 600 ML，Stepan)、PEG-12油酸酯(Kessco PEG 600 MO，Stepan)、PEG-12蓖麻油酸酯(CAS #9004-97-1)、PEG-12硬脂酸酯(Mapeg 600 MS，PPG)、PEG-15硬脂酸酯(Nikkol TMGS-15，Nikko)、PEG-15油酸酯(Nikkol TMGO-15，Nikko)、PEG-20月桂酸酯(KesscoPEG 1000 ML，Stepan)、PEG-20油酸酯(Kessco PEG 1000 MO，Stepan)、PEG-20硬脂酸酯(Mapeg 1000 MS，PPG)、PEG-25硬脂酸酯(Nikkol MYS-25，Nikko)、PEG-32月桂酸酯(Kessco PEG 1540 ML，Stepan)、PEG-32油酸酯(Kessco PEG 1540 MO，Stepan)、PEG-32硬脂酸酯(Kessco PEG 1540 MS，Stepan)、PEG-30硬脂酸酯(Myrj 51)、PEG-40月桂酸酯(Crodet L40，Croda)、PEG-40油酸酯(Crodet O40，Croda)、PEG-40硬脂酸酯(Emerest 2715，Henkel)、PEG-45硬脂酸酯(Nikkol MYS-45，Nikko)、PEG-50硬脂酸酯(Myrj 53)、PEG-55硬脂酸酯(Nikkol MYS-55，Nikko)、PEG-100油酸酯(Crodet O-100，Croda)、PEG-100硬脂酸酯(Ariacel 165，ICI)、PEG-200油酸酯(Albunol200 MO，Taiwan Surf)、PEG-400油酸酯(LACTOMUL，Henkel)和PEG-600油酸酯(Albunol 600 MO，Taiwan Surf)。本發(fā)明SSRI/類固醇組合中一種或兩種成分的制劑可以包括上述一種或多種聚乙氧基化脂肪酸。
聚乙二醇脂肪酸二酯也可用作本文所述SSRI/類固醇組合的賦形劑。市售聚乙二醇脂肪酸二酯的實例包括PEG-4二月桂酸酯(Mapeg200 DL，PPG)、PEG-4二油酸酯(Mapeg 200 DO，PPG)、PEG-4二硬脂酸酯(Kessco 200 DS，Stepan)、PEG-6二月桂酸酯(Kessco PEG300 DL，Stepan)、PEG-6二油酸酯(Kesseo PEG 300 DO，Stepan)、PEG-6二硬脂酸酯(Kessco PEG 300 DS，Stepan)、PEG-8二月桂酸酯(Mapeg 400 DL，PPG)、PEG-8二油酸酯(Mapeg 400 DO，PPG)、PEG-8二硬脂酸酯(Mapeg 400 DS，PPG)、PEG-10二棕櫚酸酯(Polyaldo 2PKFG)、PEG-12二月桂酸酯(Kessco PEG 600 DL，Stepan)、PEG-12二硬脂酸酯(Kessco PEG 600 DS，Stepan)、PEG-12二油酸酯(Mapeg 600 DO，PPG)、PEG-20二月桂酸酯(Kessco PEG1000 DL，Stepan)、PEG-20二油酸酯(Kessco PEG 1000 DO，Stepan)、PEG-20二硬脂酸酯(Kessco PEG 1000 DS，Stepan)、PEG-32二月桂酸酯(Kessco PEG 1540 DL，Stepan)、PEG-32二油酸酯(Kessco PEG1540 DO，Stepan)、PEG-32二硬脂酸酯(Kessco PEG 1540 DS，Stepan)、PEG-400二油酸酯(Cithrol 4DO系列，Croda)和PEG-400二硬脂酸酯(Cithrol 4DS系列，Croda)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚乙二醇脂肪酸二酯。
PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物的實例包括PEG 4-150單月桂酸酯、二月桂酸酯(Kessco PEG 200-6000單月桂酸酯、二月桂酸酯，Stepan)，PEG 4-150單油酸酯、二油酸酯(KesscoPEG 200-6000單油酸酯、二油酸酯，Stepan)和PEG 4-150單硬脂酸酯、二硬脂酸酯(Kessco 200-6000單硬脂酸酯、二硬脂酸酯，Stepan)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種PEG-脂肪酸單酯和二酯混合物。
另外，聚乙二醇甘油脂肪酸酯可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售聚乙二醇甘油脂肪酸酯的實例包括PEG-20甘油月桂酸酯(Tagat L，Goldschmidt)、PEG-30甘油月桂酸酯(Tagat L2，Goldschmidt)、PEG-15甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-40甘油月桂酸酯(Glycerox L系列，Croda)、PEG-20甘油硬脂酸酯(Capmul EMG，ABITEC)和Aldo MS-20 KFG，Lonza)、PEG-20甘油油酸酯(Tagat O，Goldschmidt)和PEG-30甘油油酸酯(Tagat O2，Goldschmidt)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚乙二醇甘油脂肪酸酯。
醇-油酯交換產(chǎn)物也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售醇-油酯交換產(chǎn)物的實例包括PEG-3蓖麻油(Nikkol CO-3，Nikko)、PEG-5、9和16蓖麻油(ACCONON CA系列，ABITEC)、PEG-20蓖麻油(Emalex C-20，Nihon Emulsion)、PEG-23蓖麻油(EmulganteEL23)、PEG-30蓖麻油(Incrocas 30，Croda)、PEG-35蓖麻油(Incrocas-35，Croda)、PEG-38蓖麻油(Emulgante EL 65，Condea)、PEG-40蓖麻油(Emalex C-40，Nihon Emulsion)、PEG-50蓖麻油(Emalex C-50，NihonEmulsion)、PEG-56蓖麻油(Eumulgin PRT 56，Pulcra SA)、PEG-60蓖麻油(Nikkol CO-60TX，Nikko)、PEG-100蓖麻油，PEG-200蓖麻油(Eumulgin PRT 200，Pulcra SA)、PEG-5氫化蓖麻油(Nikkol HCO-5，Nikko)、PEG-7氫化蓖麻油(Cremophor WO7，BASF)、PEG-10氫化蓖麻油(Nikkol HCO-10，Nikko)、PEG-20氫化蓖麻油(Nikkol HCO-20，Nikko)、PEG-25氫化蓖麻油(Simulsol 1292，Seppic)、PEG-30氫化蓖麻油(Nikkol HCO-30，Nikko)、PEG-40氫化蓖麻油(Cremophor RH 40，BASF)、PEG-45氫化蓖麻油(Cerex ELS 450，Auschem Spa)、PEG-50氫化蓖麻油(Emalex HC-50，Nihon Emulsion)、PEG-60氫化蓖麻油(Nikkol HCO-60，Nikko)、PEG-80氫化蓖麻油(Nikkol HCO-80，Nikko)、PEG-100氫化蓖麻油(Nikkol HCO-100，Nikko)、PEG-6玉米油(Labrafil M 2125 CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1966CS，Gattefosse)、PEG-6杏仁油(Labrafil M 1944 CS，Gattefosse)、PEG-6橄欖油(Labrafil M 1980 CS，Gattefosse)、PEG-6花生油(Labrafil M 1969 CS，Gattefosse)、PEG-6氫化棕櫚仁油(Labrafil M2130 BS，Gattefosse)、PEG-6棕櫚仁油(Labrafil M 2130 CS，Gattefosse)、PEG-6三油酸甘油酯(Labrafil M 2735 CS，Gattefosse)、PEG-8玉米油(Labrafil WL 2609 BS，Gattefosse)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40，Croda)、PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40，Croda)、PEG-25三油酸酯(TAGAT TO，Goldschmidt)、PEG-40棕櫚仁油(Crovol PK-70)、PEG-60玉米甘油酯(Crovol M70，Croda)、PEG-60杏仁甘油酯(Crovol A70，Croda)、PEG-4三(辛酸/癸酸)甘油酯(LabrafacHydro，Gattefosse)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯(Labrasol，Gattefosse)、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(SOFTIGEN 767，Huls)、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯(GELUCIRE 44/14，Gattefosse)、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(GELUCIRE 50/13，Gattefosse)、植物油和山梨醇的單、二、三、四酯(SorbitoGlyceride，Gattefosse)、季戊四醇四異硬脂酸酯(Crodamol PTIS，Croda)、季戊四醇二硬脂酸酯(Albunol DS，Taiwan Surf)、季戊四醇四油酸酯(Liponate PO-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四硬脂酸酯(LiponatePS-4，Lipo Chem.)、季戊四醇四辛酸四癸酸酯(LiponatePE-810，LipoChem.)和季戊四醇四辛酸酯(Nikkol Pentarate 408，Nikko)。這類表面活性劑還包括作為油的是脂溶性維生素，例如維生素A、D、E、K等。因此，這些維生素的衍生物例如生育酚PEG-1000琥珀酸酯(TPGS，Eastman的市售產(chǎn)品)也是合適的表面活性劑。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種醇-油酯交換產(chǎn)物。
脂肪酸聚甘油酯也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售脂肪酸聚甘油酯的實例包括硬脂酸聚甘油(2)酯(NikkolDGMS，Nikko)、油酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGMO，Nikko)、異硬脂酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGMIS，Nikko)、油酸聚甘油(3)酯(Caprol 3GO，ABITEC)、油酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 1-O，Nikko)、硬脂酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 1-S，Nikko)、油酸聚甘油(6)酯(Drewpol 6-1-O，Stepan)、月桂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-L，Nikko)、油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-O，Nikko)、硬脂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-S，Nikko)、蓖麻油酸聚甘油(6)酯(Nikkol HexaglynPR-15，Nikko)、亞油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 1-LN，Nikko)、五油酸聚甘油(6)酯(Nikkol Hexaglyn 5-O，Nikko)、二油酸聚甘油(3)酯(Cremophor GO32，BASF)、二硬脂酸聚甘油(3)酯(Cremophor GS32，BASF)、五油酸聚甘油(4)酯(Nikkol Tetraglyn 5-O，Nikko)、二油酸聚甘油(6)酯(Caprol 6G20，ABITEC)、二油酸聚甘油(2)酯(Nikkol DGDO，Nikko)、三油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 3-O，Nikko)、五油酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 5-O，Nikko)、七油酸聚甘油(10)酯(NikkolDecaglyn 7-O，Nikko)、四油酸聚甘油(10)酯(Caprol 10G4O，ABITEC)、十異硬脂酸聚甘油(10)酯(Nikkol Decaglyn 10-IS，Nikko)、十油酸聚甘油(101)酯(Drewpol 10-10-O，Stepan)、單油酸聚甘油(10)酯、二油酸聚甘油(10)酯(Caprol PGE 860，ABITEC)和聚蓖麻油酸聚甘油酯(Polymuls，Henkel)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種脂肪酸聚甘油酯。
另外，丙二醇脂肪酸酯可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售丙二醇脂肪酸酯的實例包括丙二醇單辛酸酯(Capryol 90，Gattefosse)、丙二醇單月桂酸酯(Lauroglycol 90，Gattefosse)、丙二醇油酸酯(Lutrol OP2000，BASF)、丙二醇肉豆蔻酸酯(Mirpyl)、丙二醇單硬脂酸酯(LIPO PGMS，Lipo Chem.)、丙二醇羥基硬脂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯(PROPYMULS，Henkel)、丙二醇異硬脂酸酯、丙二醇單油酸酯(Myverol P-O6，Eastman)、丙二醇二辛酸二癸酸酯(Captex200，ABITEC)、丙二醇二辛酸酯(Captex 800，ABITEC)、丙二醇辛酸癸酸酯(LABRAFAC PG，Gattefosse)、丙二醇二月桂酸酯、丙二醇二硬脂酸酯(Kessco PGDS，Stepan)、丙二醇二辛酸酯(Nikkol Sefsol228，Nikko)和丙二醇二癸酸酯(Nikkol PDD，Nikko)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種丙二醇脂肪酸酯。
丙二醇酯和甘油酯混合物也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。一種優(yōu)選的混合物由丙二醇和甘油的油酸酯(Arlacel 186)組成。這些表面活性劑的實例包括油酸酯(ATMOS 300，ARLACEL186，ICI)和硬脂酸酯(ATMOS 150)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種丙二醇酯和甘油酯混合物。
此外，單甘油酯和二甘油酯可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售單甘油酯和二甘油酯的實例包括單棕櫚油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、單反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)、單己酸甘油酯(C6)(Larodan)、單辛酸甘油酯(Larodan)、單癸酸甘油酯(Larodan)、單月桂酸甘油酯(Larodan)、單肉豆蔻酸甘油酯(C14)(NikkolMGM，Nikko)、單油酸甘油酯(C18:1)(PECEOL，Gattefosse)、單油酸甘油酯(Myverol，Eastman)、單油酸/亞油酸甘油酯(OLICINE，Gattefosse)、單亞油酸甘油酯(Maisine，Gattefosse)、蓖麻油酸甘油酯(Sofdgen 701，Huls)、單月桂酸甘油酯(ALDOL MLD，Lonza)、單棕櫚酸甘油酯(Emalex GMS-P，Nihon)、單硬脂酸甘油酯(CapmulGMS，ABITEC)、單油酸和二油酸甘油酯(Capmul GMO-K，ABITEC)、棕櫚酸/硬脂酸甘油酯(CUTINA MD-A，ESTAGEL-G18)、乙酸甘油酯(Lamegin EE，Grunau GmbH)、月桂酸甘油酯(Imwitort312，Huls)、檸檬酸/乳酸/油酸/亞油酸甘油酯(Imwitor 375，Huls)、辛酸甘油酯(Imwitor 308，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(CapmulMCM，ABITEC)、辛酸單甘油酯和二甘油酯(Imwitor 988，Huls)、辛酸/癸酸甘油酯(Imwitor 742，Huls)、一乙?；投阴；瘑胃视王?Myvacet9-45，Eastman)、單硬脂酸甘油酯(Aldo MS，Arlacel 129，ICI)、乳酸單甘油酯和二甘油酯(LAMEGIN GLP，Henkel)、二己酸甘油酯(C6)(Larodan)、二癸酸甘油酯(C10)(Larodan)、二辛酸甘油酯(C8)(Larodan)、二肉豆蔻酸甘油酯(C14)(Larodan)、二棕櫚酸甘油酯(C16)(Larodan)、二硬脂酸甘油酯(Larodan)、二月桂酸甘油酯(C12)(CapmulGDL ABITEC)、二油酸甘油酯(Capmul GDO，ABITEC)、脂肪酸甘油酯(GELUCIRE 39/01，Gattefosse)、二棕櫚油酸甘油酯(C16:1)(Larodan)、1，2和1，3-二油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)、二反油酸甘油酯(C18:1)(Larodan)和二亞油酸甘油酯(C18:2)(Larodan)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種單甘油酯和二甘油酯。
固醇和固醇衍生物也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售固醇和固醇衍生物的實例包括膽固醇、谷甾醇、羊毛甾醇、PEG-24膽固醇醚(Solulan C-24，Amerchol)、PEG-30膽甾烷醇(Phytosterol GENEROL系列，Henkel)、PEG-2 5植物甾醇(NikkolBPSH-25，Nikko)、PEG-5大豆甾醇(Nikkol BPS-5，Nikko)、PEG-10大豆甾醇(Nikkol BPS-10，Nikko)、PEG-20大豆甾醇(Nikkol BPS-20，Nikko)和PEG-30大豆甾醇(Nikkol BPS-30，Nikko)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種固醇和固醇衍生物。
聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯的實例包括PEG-10脫水山梨醇月桂酸酯(Liposorb L-10，Lipo Chem.)、PEG-20脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween 20，Atlas/ICI)、PEG-4脫水山梨醇單月桂酸酯(Tween 21，Atlas/ICI)、PEG-80脫水山梨醇單月桂酸酯(HodagPSML-80，Calgene)、PEG-6脫水山梨醇單月桂酸酯(Nikkol GL-1，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Tween 40，Atlas/ICI)、PEG-20脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween 60，Atlas/ICI)、PEG-4脫水山梨醇單硬脂酸酯(Tween 61，Atlas/ICI)、PEG-8脫水山梨醇單硬脂酸酯(DACOL MSS，Condea)、PEG-6脫水山梨醇單硬脂酸酯(NikkolTS-106，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇三硬脂酸酯(Tween 65，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)、PEG-60脫水山梨醇四硬脂酸酯(Nikkol GS-460，Nikko)、PEG-5脫水山梨醇單油酸酯(Tween 81，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇單油酸酯(NikkolTO-106，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單油酸酯(Tween 80，Atlas/ICI)、PEG-40脫水山梨醇油酸酯(Emalex ET 8040，NihonEmulsion)、PEG-20脫水山梨醇三油酸酯(Tween 85，Atlas/ICI)、PEG-6脫水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-4，Nikko)、PEG-30脫水山梨醇四油酸酯(Nikkol GO-430，Nikko)、PEG-40脫水山梨醇酯四油酸酯(NikkolGO-440，Nikko)、PEG-20脫水山梨醇單異硬脂酸酯(Tween 120，Atlas/ICI)、PEG山梨醇六油酸酯(Atlas G-1086，ICI)、聚山梨酯80(Tween 80，Pharma)、聚山梨酯85(Tween 85，Pharma)、聚山梨酯20(Tween 20，Pharma)、聚山梨酯40(Tween 40，Pharma)、聚山梨酯60(Tween 60，Pharma)和PEG-6山梨醇六硬脂酸酯(Nikkol GS-6，Nikko)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚乙二醇脫水山梨醇脂肪酸酯。
另外，聚乙二醇烷基醚可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售聚乙二醇烷基醚的實例包括PEG-2油基醚即油基聚氧乙烯(2)醚(Brij 92/93，Atlas/ICI)、PEG-3油基醚即油基聚氧乙烯(3)醚(Volpo 3，Croda)、PEG-5油基醚即油基聚氧乙烯(5)醚(Volpo 5，Croda)、PEG-10油基醚即油基聚氧乙烯(10)醚(Volpo 10，Croda)、PEG-20油基醚即油基聚氧乙烯(20)醚(Volpo 20，Croda)、PEG-4月桂基醚即月桂基聚氧乙烯(4)醚(Brij 30，Atlas/ICI)、PEG-9月桂基醚、PEG-23月桂基醚即月桂基聚氧乙烯(23)醚(Brij 35，Atlas/ICI)、PEG-2鯨蠟基醚(Brij 52，ICI)、PEG-10鯨蠟基醚(Brij 56，ICI)、PEG-20鯨蠟基醚(BriJ 58，ICI)、PEG-2硬脂基醚(Brij 72，ICI)、PEG-10硬脂基醚(Brij76，ICI)、PEG-20硬脂基醚(Brij 78，ICI)和PEG-100硬脂基醚(Brij 700，ICI)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚乙二醇烷基醚。
糖酯也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售糖酯的實例包括蔗糖二硬脂酸酯(SUCRO ESTER 7，Gattefosse)、蔗糖二硬脂酸酯/單硬脂酸酯(SUCRO ESTER 11，Gattefosse)、蔗糖二棕櫚酸酯、蔗糖單硬脂酸酯(Crodesta F-160，Croda)、蔗糖單棕櫚酸酯(SUCRO ESTER 15，Gattefosse)和蔗糖單月桂酸酯(蔗糖單月桂酸酯1695，Mitsubisbi-Kasei)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種糖酯。
聚乙二醇烷基酚也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售聚乙二醇烷基酚的實例包括PEG-10-100壬基酚系列(TritonX系列，Rohm & Haas)和PEG-15-100辛基酚醚系列(Triton N系列，Rohm & Haas)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚乙二醇烷基酚。
聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。這些表面活性劑是市售的，具有不同的商品名，包括一種或多種Synperonic PE系列(ICI)、Pluronic系列(BASF)、Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。這些共聚物的通用名稱為“泊洛沙姆(poloxamer)”(CAS 9003-11-6)。這些聚合物具有下式(X)結(jié)構(gòu)HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH(X)其中“a”和“b”分別表示聚氧乙烯單元數(shù)和聚氧丙烯單元數(shù)。這些共聚物分子量范圍在1000-15000道爾頓是可用的，并且其中環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷比例在0.1和0.8(重量)之間。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
PEG 300、PEG 400和PEG 600等聚氧乙烯可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。
脫水山梨醇脂肪酸酯也可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。市售脫水山梨醇脂肪酸酯的實例包括脫水山梨醇單月桂酸酯(Span-20，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單棕櫚酸酯(Span-40，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單油酸酯(Span-80，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單硬脂酸酯(Span-60，Atlas/ICI)、脫水山梨醇三油酸酯(Span-85，Atlas/ICI)、脫水山梨醇倍半油酸酯(Arlacel-C，ICI、脫水山梨醇三硬脂酸酯(Span-65，Atlas/ICI)、脫水山梨醇單異硬脂酸酯(Crill 6，Croda)和脫水山梨醇倍半硬脂酸酯(Nikkol SS-15，Nikko)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種脫水山梨醇脂肪酸酯。
低級醇(C2-C4)和脂肪酸(C8-C18)的酯是適用于本發(fā)明的表面活性劑。這些表面活性劑的實例包括油酸乙酯(Crodamol EO，Croda)、肉豆蔻酸異丙酯(Crodamol IPM，Croda)、棕櫚酸異丙酯(Crodamol IPP，Croda)、亞油酸乙酯(Nikkol VF-E，Nikko)和亞油酸異丙酯(Nikkol VF-IP，Nikko)。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種低級醇脂肪酸酯。
另外，離子型表面活性劑可用作本文所述SSRI/類固醇組合制劑的賦形劑。有用的離子型表面活性劑的實例包括己酸鈉、辛酸鈉、癸酸鈉、月桂酸鈉、肉豆蔻酸鈉、肉豆蔻腦酸鈉、棕櫚酸鈉、棕櫚油酸鈉、油酸鈉、蓖麻油酸鈉、亞油酸鈉、亞麻酸鈉、硬脂酸鈉、月桂基(十二烷基)硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十二烷基肌氨酸鈉、二辛基磺化琥珀酸鈉、膽酸鈉、牛磺膽酸鈉、甘膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、脫氧?；悄懰徕c、脫氧甘膽酸鈉、烏索脫氧膽酸鈉、鵝脫氧膽酸鈉、鵝脫氧?；悄懰徕c、鵝脫氧甘膽酸鈉、sodium cholylsarcosinate、N-甲基?；悄懰徕c、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、卵磷脂、羥基化卵磷脂、溶血磷脂酰膽堿、心磷脂、神經(jīng)鞘磷脂、磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、二乙醇胺、磷脂、聚氧乙烯-10油基醚磷酸酯、脂肪醇或脂肪醇乙氧基化物與磷酸或酸酐的酯化產(chǎn)物、醚羧酸酯(通過乙氧基化脂肪醇末端OH基團(tuán)的氧化)、琥珀酰化單甘油酯、硬脂酰富馬酸鈉、硬脂酰丙二醇琥珀酸氫鹽、單/二乙?；剖岬膯胃视王ズ投视王ァ幟仕岬膯胃视王ズ投视王?、脂肪酸的乳酸甘油酯、酰基乳酸酯、脂肪酸的乳酸酯、硬脂酰-2-乳酸鈉、硬脂酰乳酸鈉、藻酸鹽、丙二醇藻酸鹽、乙氧基化硫酸烷基酯、烷基苯砜、α-烯烴磺酸酯、羥乙磺酸酰基酯、?；撬狨；?、甘油醚磺酸烷基酯、辛基磺基琥珀酸鈉、十一烯酰胺-MEA-磺基琥珀酸鈉、六癸基溴化三銨、癸基三甲基溴化銨、鯨蠟基三甲基溴化銨、十一烷基氯化銨、烷基芐基二甲基銨鹽、二異丁基苯氧基乙氧基二甲基芐基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、甜菜堿(三烷基甘氨酸)、月桂基甜菜堿(N-月桂基，N，N-二甲甘氨酸)和乙氧基胺(聚氧乙烯-15椰子胺)。簡單地講，以上提供了常用的抗衡離子。然而，本領(lǐng)域技術(shù)人員知道，可使用生物可接受的任何抗衡離子。例如，盡管所示的脂肪酸是鈉鹽形式，但是也可使用其它陽離子抗衡離子，例如堿金屬陽離子或銨。本發(fā)明的SSRI/類固醇組合制劑可以包括上述一種或多種離子型表面活性劑。
本發(fā)明制劑中賦形劑的用量使得載體在脂質(zhì)體內(nèi)形成SSRI、類固醇或SSRI/類固醇組合的澄清或乳白色水性分散體。采用已知方法來確定制備脂質(zhì)體或固體液體納米粒制劑所需表面活性賦形劑的相對用量。例如，可通過各種技術(shù)制備脂質(zhì)體，例如描述于Szoka等，1980?？赏ㄟ^簡單的脂-膜水合技術(shù)，形成多層囊泡(MLV)。在該方法中，將上述脂質(zhì)體形成脂質(zhì)混合物溶于合適的有機(jī)溶劑，在容器中蒸發(fā)形成薄膜，然后被水性介質(zhì)覆蓋。脂膜水合物形成MLV，通常大小在約0.1-10微米之間。
可按需要采用其它已確定的脂質(zhì)體制備技術(shù)。例如，脂質(zhì)體促進(jìn)細(xì)胞攝取的應(yīng)用描述于美國專利第4,897,355和4,394,448號。
劑量通常，當(dāng)口服給予人時，SSRI的劑量通常每天約為0.001mg-200mg/天，優(yōu)選約1mg-100mg，更優(yōu)選每天約5mg-50mg。必要時，劑量可高達(dá)200mg/天。對于SSRI的注射給藥，劑量通常每天約為1mg-250mg，優(yōu)選每天約5mg-200mg，更優(yōu)選每天約10mg-150mg。最好是每天注射給予1-4次。
當(dāng)系統(tǒng)給予人時，用于與SSRI聯(lián)用的皮質(zhì)類固醇的劑量通常每天約為0.1mg-1500mg，優(yōu)選每天約0.5mg-10mg，更優(yōu)選每天約0.5mg-5mg。
組合中的每種藥物可每天獨(dú)立給予患者1-4次，持續(xù)1天至1年，甚至患者需終生給藥。在許多病例中，需要長期給藥。
其它應(yīng)用采用本領(lǐng)域眾所周知的測定(其實例如本文所述)，本發(fā)明的化合物可用于免疫調(diào)節(jié)或機(jī)制測定，以確定其它組合或單獨(dú)的藥物在抑制促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生中、或者在調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中是否與所述組合同樣有效。例如，候選化合物可與SSRI(或其代謝物或類似物)或皮質(zhì)類固醇聯(lián)用，并且用來刺激PBMC。過了一段合適的時間，檢查細(xì)胞的細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生、或者其它合適的免疫應(yīng)答。比較藥物單用和彼此聯(lián)用的相對效果，然后鑒定出有效的化合物及其組合。
本發(fā)明的組合在闡述有關(guān)參與炎癥的生物途徑機(jī)制方面的信息中也是有用的工具。這樣的信息能指導(dǎo)人們開發(fā)用于抑制由促炎細(xì)胞因子引起的炎癥的新的藥物及其組合?？梢圆捎帽绢I(lǐng)域已知用于測定生物途徑的方法，來確定生物途徑或途徑的網(wǎng)絡(luò)，所述方法包括使本發(fā)明化合物接觸受刺激而產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子的細(xì)胞，從而影響生物途徑或途徑的網(wǎng)絡(luò)。所述方法可以包括在與本發(fā)明化合物接觸之后，分析表達(dá)或受抑制的細(xì)胞組分，并將其與未處理細(xì)胞、陽性或陰性對照化合物和/或新的藥物及其組合進(jìn)行比較，或者分析所述細(xì)胞的一些其它代謝活性，例如酶活性、營養(yǎng)物攝取和增殖。所分析的細(xì)胞組分可以包括基因轉(zhuǎn)錄物和蛋白質(zhì)表達(dá)物。合適的方法可以包括標(biāo)準(zhǔn)生物化學(xué)技術(shù)、對本發(fā)明的化合物進(jìn)行放射性標(biāo)記(例如14C或3H標(biāo)記)，并觀察所述化合物與蛋白的結(jié)合，例如使用2d凝膠、基因表達(dá)型分析。一旦被鑒定出來，則所述化合物可用于進(jìn)一步建立方法的體內(nèi)模型，或者用于開發(fā)新的抗炎藥物。
下面的實施例用于說明本發(fā)明，而決不是以任何方式來限制本發(fā)明。
實施例1促炎細(xì)胞因子抑制活性的測定如下所述，測定化合物稀釋液矩陣對IFNγ、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5和TNFα的抑制。
IFNγ通過用終濃度為10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL離子霉素(Sigma，I-0634)進(jìn)行處理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀釋的人白細(xì)胞懸液分泌IFNγ。在刺激時，加入不同濃度的每種試驗化合物。在濕潤培養(yǎng)箱中于37℃孵育16-18小時后，將該板離心，上清液轉(zhuǎn)移到包被了抗IFNγ抗體(Endogen，#M-700A-E)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時孵育后，將該板用含有0.1％吐溫20(聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯)的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)洗滌(Tecan PowerWasher 384)，并與另外的用生物素標(biāo)記的抗IFNγ抗體(Endogen，M701B)和偶聯(lián)鏈霉抗生物素的辣根過氧化物酶(HRP)(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小時。該板用0.1％吐溫20/PBS洗滌后，每孔加入HRP-發(fā)光底物，用LJL Analyst板發(fā)光計測定光強(qiáng)度。
IL-1β通過用終濃度為2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)進(jìn)行處理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀釋的人白細(xì)胞懸液分泌IL-1β。在刺激時，加入不同濃度的每種試驗化合物。在濕潤培養(yǎng)箱中于37℃孵育16-18小時后，將該板離心，上清液轉(zhuǎn)移到包被了抗IL-1β抗體(R&D，#MAB-601)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時孵育后，將該板用含有0.1％吐溫20的PBS洗滌(Tecan PowerWasher 384)，并與另外的用生物素標(biāo)記的抗IL-1β抗體(R&D，BAF-201)和偶聯(lián)鏈霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小時。該板用0.1％吐溫20/PBS洗滌后，每孔加入HRP-發(fā)光底物，用LJL Analyst板發(fā)光計測定光強(qiáng)度。
IL-2通過用終濃度為10ng/mL佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(Sigma，P-1585)和750ng/mL離子霉素(Sigma，I-0634)進(jìn)行處理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀釋的人白細(xì)胞懸液分泌IL-2。在刺激時，加入不同濃度的每種試驗化合物。在濕潤培養(yǎng)箱中于37℃孵育16-18小時后，將該板離心，上清液轉(zhuǎn)移到包被了抗IL-2抗體(PharMingen，#555051)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時孵育后，將該板用含有0.1％吐溫20的PBS洗滌(Tecan PowerWasher 384)，并與另外的用生物素標(biāo)記的抗IL-2抗體(Endogen，M600B)和偶聯(lián)鏈霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小時。該板用0.1％吐溫20/PBS洗滌后，每孔加入HRP--發(fā)光底物，用LJL Analyst板發(fā)光計測定光強(qiáng)度。
IL4和IL-5用BD PharMingen Cytometric 6 Bead Array系統(tǒng)，按照生產(chǎn)商的說明書，分析IL-4和IL-5細(xì)胞因子表達(dá)。簡而言之，將來自淺黃色包被測定板的上清液與標(biāo)記的細(xì)胞因子測定珠混合物一起孵育。然后洗滌樣品，重懸浮并在BD Pharmingen FACsCalibur流式細(xì)胞儀上讀數(shù)。然后用BD Pharmingen CBA 6 Bead分析軟件來分析數(shù)據(jù)。
TNFα通過用終濃度為2μg/mL脂多糖(Sigma L-4130)進(jìn)行處理，以刺激聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc)各孔盛放的100μL稀釋的人白細(xì)胞懸液分泌TNFα。在刺激時，加入不同濃度的每種試驗化合物。在濕潤培養(yǎng)箱中于37℃孵育16-18小時后，將該板離心，上清液轉(zhuǎn)移到包被了抗TNFα抗體(PharMingen，#551220)的白色不透明聚苯乙烯384孔板(NalgeNunc，Maxisorb)中。2小時孵育后，將該板用含有0.1％吐溫20的PBS洗滌(Tecan PowerWasher 384)，并與另外的用生物素標(biāo)記的抗TNFα抗體(PharMingen，#554511)和偶聯(lián)鏈霉抗生物素的HRP(PharMingen，#13047E)一起再孵育1小時。該板用0.1％吐溫20/PBS洗滌后，每孔加入HRP-發(fā)光底物，用LJL Analyst板發(fā)光計測定光強(qiáng)度。
實施例2化合物的制備配制溶于二甲亞砜(DMSO)中含有皮質(zhì)類固醇或SSRI的貯液，其終濃度在0μM和40μM之間。制備含有上述化合物貯液的稀釋液的主板。將主板密封并于-20℃貯存待用。
通過用Packard Mini-Trak液體處理器，從具體主板中將1μL貯液轉(zhuǎn)移到含有100μL培養(yǎng)基(RPMI；Gibco BRL，#11875-085)、10％胎牛血清(Gibco BRL，#25140-097)、2％青霉素/鏈霉素(Gibco BRL，#15140-122))的稀釋板中，產(chǎn)生最終單一藥物板。然后將該稀釋板混合，并將5μL試樣轉(zhuǎn)移到最終測定板中，該最終測定板預(yù)先已裝入含有激活I(lǐng)FNγ、IL-1β、IL-2或TNFα分泌的合適刺激物的50μL/孔RPMI培養(yǎng)基(參見實施例1，參見上文)。
實施例3SSRI、類似物和代謝物對促炎細(xì)胞因子抑制活性的試驗測試單一藥物抑制受刺激白細(xì)胞分泌IFNγ、IL-1β、IL-2和TNFα的能力，確定相對于未經(jīng)處理受刺激白細(xì)胞來說的細(xì)胞因子分泌的抑制百分率。數(shù)據(jù)見下表5-14。
表5-氟西汀
表6-氟伏沙明
表7-帕羅西汀
表8-舍曲林
表9-文拉法辛
表10-諾氟西汀
表11-R(+)氟西汀
表12-S(+)氟西汀
表13-齊美定
表14-西酞普蘭
實施例4SSRI對TNFα抑制活性的試驗測試SSRI和皮質(zhì)類固醇組合抑制受刺激白細(xì)胞分泌TNFα的能力，確定相對于未經(jīng)處理受刺激白細(xì)胞來說的細(xì)胞因子分泌的抑制百分率。數(shù)據(jù)見下表15-22。
表15
表16
表17
表18
表19
表20
表21
表22
也測試了潑尼松龍和帕羅西汀組合對體外抑制IL-4和IL-5分泌的能力。結(jié)果見下表23和表24。
表23-IL-4
表24-IL-5
實施例5環(huán)孢菌素A和舍曲林組合在體外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定IL-2的分泌。將不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林和舍曲林與環(huán)孢菌素A組合的效果與對照孔進(jìn)行比較。用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激這些孔，但不給予環(huán)孢菌素A或舍曲林。
實驗結(jié)果見下表25。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為IL-2分泌的抑制百分率。
表25
實施例6環(huán)孢菌素A和舍曲林組合在體外降低IFNγ的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定IFNγ的分泌。將不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林和環(huán)孢菌素A與舍曲林組合的效果與不經(jīng)環(huán)孢菌素A或舍曲林刺激的對照孔進(jìn)行比較。實驗結(jié)果見下表26。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為IFNγ分泌的抑制百分率。
表26
實施例7環(huán)孢菌素A和舍曲林組合在體外降低TNFα的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定TNFα的分泌。將不同濃度的環(huán)孢菌素A、舍曲林和環(huán)孢菌素A與舍曲林組合的效果與不經(jīng)環(huán)孢菌素A或舍曲林刺激的對照孔進(jìn)行比較。結(jié)果見下表27。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為TNFα分泌的抑制百分率。
表27
實施例8環(huán)孢菌素A和氟西汀組合在體外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定IL-2的分泌。將不同濃度的環(huán)孢菌素A、氟西汀和環(huán)孢菌素A與氟西汀組合的效果與不經(jīng)環(huán)孢菌素A或氟西汀刺激的對照孔進(jìn)行比較。實驗結(jié)果見下表28。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為IL-2分泌的抑制百分率。
表28
實施例9他克莫司和氟伏沙明組合在體外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定IL-2的分泌。將不同濃度的他克莫司、氟伏沙明和他克莫司與氟伏沙明組合的效果與不經(jīng)他克莫司或氟伏沙明刺激的對照孔進(jìn)行比較。實驗結(jié)果見下表29。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為IL-2分泌的抑制百分率。
表29
實施例10環(huán)孢菌素A和帕羅西汀組合在體外降低IL-2的分泌如上所述，在用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯和離子霉素刺激后，用ELISA測定IL-2的分泌。將不同濃度的環(huán)孢菌素A、帕羅西汀和環(huán)孢菌素A與帕羅西汀組合的效果與不經(jīng)環(huán)孢菌素A或帕羅西汀刺激的對照孔進(jìn)行比較。實驗結(jié)果見下表30。藥物單用和聯(lián)用的效果表示為IL-2分泌的抑制百分率。
表30
其它實施方案在不偏離本發(fā)明的范圍和精神的情況下，本發(fā)明描述的方法和系統(tǒng)的各種修改和變化對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將會是顯而易見的。盡管采用具體優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但是人們知道，要求保護(hù)的本發(fā)明不應(yīng)認(rèn)為受到所述具體實施方案的不適當(dāng)限制。實際上，對于醫(yī)藥、免疫學(xué)、藥理學(xué)、內(nèi)分泌學(xué)或相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的本發(fā)明描述的實施方式的各種修改全都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含選擇性5-羥色胺重攝取抑制劑(SSRI)和皮質(zhì)類固醇，其總用量足以在體內(nèi)減少促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普蘭、氯伏胺、氰度硫平、達(dá)泊西汀、依他普侖、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲達(dá)品、茚洛秦、利托西汀、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、他美曲林、維喹啉或齊美定。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是潑尼松龍、可的松、布地奈德、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或二氟拉松。
4.權(quán)利要求1的組合物，其中所述SSRI是氟西汀或帕羅西汀，而所述皮質(zhì)類固醇是潑尼松龍。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述SSRI或所述皮質(zhì)類固醇在所述組合物中以低劑量存在。
6.權(quán)利要求1的組合物，其中所述SSRI或所述皮質(zhì)類固醇在所述組合物中以高劑量存在。
7.權(quán)利要求1的組合物，所述組合物還包括NSAID、COX-2抑制劑、生物制劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述NSAID是布洛芬、雙氯芬酸或奈普生。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述COX-2抑制劑是羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或魯米考昔。
10.權(quán)利要求7的組合物，其中所述生物制劑是adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
11.權(quán)利要求7的組合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或來氟米特。
12.權(quán)利要求7的組合物，其中所述黃嘌呤是茶堿。
13.權(quán)利要求7的組合物，其中所述抗膽堿能化合物是異丙托銨或噻托銨。
14.權(quán)利要求7的組合物，其中所述β受體激動劑是硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
15.權(quán)利要求7的組合物，其中所述非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑是環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
16.權(quán)利要求7的組合物，其中所述維生素D類似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
17.權(quán)利要求7的組合物，其中所述補(bǔ)骨脂素是甲氧沙林。
18.權(quán)利要求7的組合物，其中所述視黃醛衍生物是阿維A或tazoretene。
19.權(quán)利要求7的組合物，其中所述5-氨基水楊酸是美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
20.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物配制成供局部給藥用。
21.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物配制成供系統(tǒng)給藥用。
22.一種用于減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI和皮質(zhì)類固醇，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
23.一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI和皮質(zhì)類固醇，其用量足以治療所述患者。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述免疫炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、銀屑病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎或銀屑病性關(guān)節(jié)炎。
25.權(quán)利要求23的方法，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普蘭、氯伏胺、氰度硫平、達(dá)泊西汀、依他普侖、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲達(dá)品、茚洛秦、利托西汀、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、他美曲林、維喹啉或齊美定。
26.權(quán)利要求23的方法，其中所述皮質(zhì)類固醇是潑尼松龍、布地奈德、可的松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、氟替卡松、潑尼松、曲安西龍或二氟拉松。
27.權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括給予所述患者NSAID、COX-2抑制劑、生物制劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述NSAID是布洛芬、雙氯芬酸或奈普生。
29.權(quán)利要求27的方法，其中所述COX-2抑制劑是羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或魯米考昔。
30.權(quán)利要求27的方法，其中所述生物制劑是adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
31.權(quán)利要求27的方法，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或來氟米特。
32.權(quán)利要求27的方法，其中所述黃嘌呤是茶堿。
33.權(quán)利要求27的方法，其中所述抗膽堿能化合物是異丙托銨或噻托銨。
34.權(quán)利要求27的方法，其中所述β受體激動劑是硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
35.權(quán)利要求27的方法，其中所述非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑是環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
36.權(quán)利要求27的方法，其中所述維生素D類似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
37.權(quán)利要求27的方法，其中所述補(bǔ)骨脂素是甲氧沙林。
38.權(quán)利要求27的方法，其中所述視黃醛衍生物是阿維A或tazoretene。
39.權(quán)利要求27的方法，其中所述5-氨基水楊酸是美沙拉秦、柳氮磺吡啶、巴柳氮二鈉或奧沙拉秦鈉。
40.權(quán)利要求23的方法，其中所述SSRI或所述皮質(zhì)類固醇是以低劑量給予。
41.權(quán)利要求23的方法，其中所述SSRI或所述皮質(zhì)類固醇是以高劑量給予。
42.權(quán)利要求23的方法，其中所述SSRI和所述皮質(zhì)類固醇是在10天內(nèi)分別給予。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述SSRI和所述皮質(zhì)類固醇是在5天內(nèi)分別給予。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述SSRI和所述皮質(zhì)類固醇是在24小時內(nèi)分別給予。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述SSRI和所述皮質(zhì)類固醇是同時給予。
46.一種組合物，所述組合物包含SSRI和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其總用量足以減少促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
47.權(quán)利要求46的組合物，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普蘭、氯伏胺、氰度硫平、達(dá)泊西汀、依他普侖、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲達(dá)品、茚洛秦、利托西汀、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、他美曲林、維喹啉或齊美定。
48.權(quán)利要求46的組合物，所述組合物還包括選自以下的化合物NSAID、COX-2抑制劑、生物制劑、DMARD、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸。
49.一種用于減少患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌或產(chǎn)生的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
50.一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者的方法，所述方法包括同時給予或者在14天內(nèi)分別給予所述患者SSRI和糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑，其用量足以治療所述患者。
51.權(quán)利要求50的方法，其中所述免疫炎性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、風(fēng)濕性多肌痛、巨細(xì)胞性動脈炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、特應(yīng)性皮炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、銀屑病、關(guān)節(jié)強(qiáng)硬性脊椎炎或銀屑病性關(guān)節(jié)炎。
52.權(quán)利要求50的方法，其中所述SSRI是西立氯胺、西酞普蘭、氯伏胺、氰度硫平、達(dá)泊西汀、依他普侖、非莫西汀、氟西汀、氟伏沙明、伊福西汀、吲達(dá)品、茚洛秦、利托西汀、米那普侖、帕羅西汀、舍曲林、他美曲林、維喹啉或齊美定。
53.權(quán)利要求50的方法，所述方法還包括給予所述患者COX-2抑制劑、NSAID、皮質(zhì)類固醇、DMARD、生物制劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物或5-氨基水楊酸。
54.權(quán)利要求50的方法，其中所述SSRI和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是在10天內(nèi)分別給予。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述SSRI和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是在5天內(nèi)分別給予。
56.權(quán)利要求55的方法，其中所述SSRI和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是在24小時內(nèi)分別給予。
57.權(quán)利要求56的方法，其中所述SSRI和所述糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑是同時給予。
58.一種藥用組合物，所述組合物包含(i)SSRI和(ii)選自以下的第二化合物黃嘌呤、抗膽堿能化合物、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、生物制劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中所述NSAID是布洛芬、雙氯芬酸或奈普生。
60.權(quán)利要求58的組合物，其中所述COX-2抑制劑是羅非考昔、塞來考昔、伐地考昔或魯米考昔。
61.權(quán)利要求58的組合物，其中所述生物制劑是adelimumab、依那西普或英夫利昔單抗。
62.權(quán)利要求58的組合物，其中所述DMARD是甲氨蝶呤或來氟米特。
63.權(quán)利要求58的組合物，其中所述黃嘌呤是茶堿。
64.權(quán)利要求58的組合物，其中所述抗膽堿能化合物是異丙托銨或噻托銨。
65.權(quán)利要求58的組合物，其中所述β受體激動劑是硫酸異丁特羅、甲磺酸比托特羅、腎上腺素、富馬酸福莫特羅、異丙腎上腺素、鹽酸左沙丁胺醇、硫酸奧西那林、醋酸吡布特羅、沙美特羅昔萘酸酯或特布他林。
66.權(quán)利要求58的組合物，其中所述非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑是環(huán)孢菌素、他克莫司、吡美莫司或ISAtx247。
67.權(quán)利要求58的組合物，其中所述維生素D類似物是卡泊三烯或卡泊三醇。
68.權(quán)利要求58的組合物，其中所述補(bǔ)骨脂素是甲氧沙林。
69.權(quán)利要求58的組合物，其中所述視黃醛衍生物是阿維A或
70.一種用于抑制有需要的患者體內(nèi)一種或多種促炎細(xì)胞因子分泌的方法，所述方法包括給予所述患者(i)SSRI和(ii)選自以下的第二化合物黃嘌呤、抗膽堿能化合物、生物制劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸，其用量足以減少所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌或產(chǎn)生。
71.一種用于抑制有需要的患者體內(nèi)一種或多種促炎細(xì)胞因子分泌的方法，所述方法包括給予所述患者SSRI，其用量足以抑制所述患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子的分泌。
72.一種用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者的方法，所述方法包括給予所述患者SSRI，其用量和持續(xù)時間足以治療所述患者。
73.一種藥盒，所述藥盒包括(i)包含SSRI和皮質(zhì)類固醇的組合物；和(ii)說明書，該說明書指示將所述組合物給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者。
74.一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI；(ii)皮質(zhì)類固醇；和(iii)說明書，該說明書指示將所述SSRI和所述皮質(zhì)類固醇系統(tǒng)給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者。
75.一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI和(ii)說明書，該說明書指示將所述SSRI給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病的患者。
76.一種藥盒，所述藥盒包括(i)SSRI；(ii)選自以下的第二化合物糖皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑、黃嘌呤、抗膽堿能化合物、生物制劑、NSAID、DMARD、COX-2抑制劑、β受體激動劑、支氣管擴(kuò)張藥、非甾體神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、維生素D類似物、補(bǔ)骨脂素、視黃醛衍生物和5-氨基水楊酸；和(iii)說明書，該說明書指示將所述SSRI和所述第二化合物給予經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者。
77.一種鑒定用于抑制需要這種治療的患者體內(nèi)促炎細(xì)胞因子分泌的化合物組合的方法，所述方法包括如下步驟(a)使細(xì)胞在體外接觸SSRI和候選化合物；和(b)相對于接觸所述SSRI但不接觸所述候選化合物的細(xì)胞或者接觸所述候選化合物但不接觸SSRI的細(xì)胞，確定所述SSRI和所述候選化合物的組合是否降低受刺激分泌細(xì)胞因子的血細(xì)胞中所述細(xì)胞因子的水平，其中從所述細(xì)胞因子水平的降低鑒別出可用于治療需要這種治療的患者的聯(lián)合藥物。
全文摘要
本發(fā)明的特征為用于治療經(jīng)診斷患有免疫炎性疾病或者有發(fā)生免疫炎性疾病危險的患者的方法，所述方法包括給予所述患者SSRI或其類似物或代謝物，以及任選皮質(zhì)類固醇或其他化合物。本發(fā)明的特征也為含有SSRI或其類似物或代謝物及皮質(zhì)類固醇或其它化合物的藥用組合物，所述藥用組合物用于治療或預(yù)防免疫炎性疾病。
文檔編號A61K31/56GK1700921SQ03825315
公開日2005年11月23日 申請日期2003年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月24日
發(fā)明者帕拉尼揚(yáng)迪·曼尼瓦薩卡姆, 布倫丹·史密斯, 賈森·方, 本杰明·A·奧斯皮茲, M·詹姆斯·尼科爾斯, 柯蒂斯·凱思, 格蘭特·R·齊默爾曼, 布雷德利·B·布拉謝爾, 諾亞·薩奇斯, 托德·W·查佩爾, E·R·約斯特－普里斯, D·格勞 申請人:康賓納特克斯公司, 帕拉尼揚(yáng)迪·曼尼瓦薩卡姆, 布倫丹·史密斯, 賈森·方, 本杰明·A·奧斯皮茲, M·詹姆斯·尼科爾斯, 柯蒂斯·凱思, 格蘭特·R·齊默爾曼, 布雷德利·B·布拉謝爾, 諾亞·薩奇斯, 托德·W·查佩爾